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本发明涉及通式(I)化合物或其盐，优选其可药用盐，其中R，R1，R2，R3，Q，m和n具有说明书中详细解释的含义，*表示不对称碳原子，还涉及它们的制备方法以及这些化合物作为药物，尤其是芳香酶抑制剂的用途。

1.  通式(I)化合物或其盐，优选其可药用盐

其中
R是氘、卤素或氢；
R¹是芳基-C₀-C₄-烷基或者杂环基-C₀-C₄-烷基，它们可以被下述基团取代：1-4个C₁-C₈烷氧基、C₁-C₈烷氧基羰基、C₁-C₈烷基、C₀-C₈烷基羰基、C₁-C₈烷基磺酰基、可任选取代的芳基、芳基-C₀-C₄烷氧基羰基、氰基、卤素、可任选取代的杂环基、羟基、硝基、氧化物、氧代、三-C₁-C₄烷基硅烷基、三氟甲氧基或者三氟甲基；
R²是a)氘、卤素、羟基、氰基或者氢；或者
b)C₂-C₈链烯基、C₂-C₈炔基、C₁-C₈烷氧基、C₁-C₄烷氧基羰基-C₁-C₄烷基、C₁-C₈烷基、C₀-C₄烷基羰基、芳基-C₀-C₄烷基、羧基-C₁-C₄烷基、C₃-C₈环烷基或者杂环基-C₀-C₄烷基，它们可以被下述基团取代：1-4个C₁-C₈烷氧基、C₁-C₈烷氧基羰基、C₁-C₈烷基、C₀-C₈烷基羰基、C₁-C₈烷基磺酰基、可任选取代的芳基、芳基-C₀-C₄烷氧基羰基、氰基、卤素、可任选取代的杂环基、羟基、硝基、氧化物、氧代、三-C₁-C₄烷基硅烷基、三氟甲氧基或者三氟甲基；
R³是C₁-C₈烷基；
Q是氧或者硫；
m是0、1或者2的数；
n是0、1或者2的数；
其中，如果R²是氢，则R¹不是C₁-C₈烷基-取代的芳基，所述化合物显示出高于围绕标示“^*”所示不对称碳原子的相对构型的式(I)物质至少10倍，优选20倍，或者更优选40倍的抑制活性。

2.  权利要求1或2的化合物，其中R是氘或者氢。

3.  权利要求1或2任一项的化合物，其中R¹是可任选取代的苯基、可任选取代的萘基、苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、苯并咪唑基、苯并[d]异噻唑基、苯并[d]异噁唑基、苯并[b]噻吩基、咪唑基、吲唑基、噁唑基、吡啶基、吡咯基、噻唑基或者噻吩基。

4.  权利要求1-3任一项的化合物，其中R²是C₁-C₈烷氧基、羟基、C₁-C₈烷基、可任选取代的芳基-C₀-C₄烷基、氘、卤素、氰基或者氢。

5.  权利要求1-4任一项的化合物，其中Q是氧。

6.  权利要求1-5任一项的通式(I)化合物或其可药用盐制备药物的用途。

7.  权利要求1-5任一项的通式(I)化合物或其可药用盐用于制备人的预防、延缓或者治疗对芳香酶抑制作用具有响应的疾病或者适应症，尤其是增殖性疾病或其发展的药物的用途。

8.  一种预防、延缓或者治疗对芳香酶抑制作用具有响应的疾病或者适应症，尤其是增殖性疾病或者其发展的方法，其中使用治疗有效量的权利要求1-5任一项的通式(I)化合物或者其可药用盐。

9.  一种药品，包含权利要求1-5任一项的通式(I)化合物或者其可药用盐和常规赋形剂。

作为芳香酶抑制剂的稠合的咪唑衍生物
技术领域
本发明涉及新的杂环化合物，制备所述化合物的方法，包含所述化合物的药品和它们作为活性药物成分，尤其是作为芳香酶抑制剂的用途。
发明详述
首先，本发明涉及通式(I)化合物及其盐，优选其可药用盐

其中
R是氘、卤素或氢；
R¹是芳基-C₀-C₄-烷基或者杂环基-C₀-C₄-烷基，它们可以被下述基团取代：1-4个C₁-C₈烷氧基、C₁-C₈烷氧基羰基、C₁-C₈烷基、C₀-C₈烷基羰基、C₁-C₈烷基磺酰基、可任选取代的芳基、芳基-C₀-C₄烷氧基羰基、氰基、卤素、可任选取代的杂环基、羟基、硝基、氧化物、氧代、三-C₁-C₄烷基硅烷基、三氟甲氧基或者三氟甲基；
R²是a)氘、卤素、羟基、氰基或者氢；或者
b)C₂-C₈链烯基、C₂-C₈炔基、C₁-C₈烷氧基、C₁-C₄烷氧基羰基-C₁-C₄烷基、C₁-C₈烷基、C₀-C₄烷基羰基、芳基-C₀-C₄烷基、羧基-C₁-C₄烷基、C₃-C₈环烷基或者杂环基-C₀-C₄烷基，它们可以被下述基团取代：1-4个C₁-C₈烷氧基、C₁-C₈烷氧基羰基、C₁-C₈烷基、C₀-C₈烷基羰基、C₁-C₈烷基磺酰基、可任选取代的芳基、芳基-C₀-C₄烷氧基羰基、氰基、卤素、可任选取代的杂环基、羟基、硝基、氧化物、氧代、三-C₁-C₄烷基硅烷基、三氟甲氧基或者三氟甲基；
R³是C₁-C₈烷基；
Q是氧或者硫；
m是0、1或者2的数；
n是0、1或者2的数；
其中，如果R²是氢，则R¹不是C₁-C₈烷基-取代的芳基。
式(I)化合物是应理解为具有围绕标示“^*”所示不对称碳原子的特定构型的化合物。如果采用获得外消旋化合物的合成方法，则按照常规方法，例如通过手性HPLC柱，进行外消旋体拆分。本发明所述式(I)化合物表现出显著的芳香酶抑制活性。该活性十分容易通过如下所述的方法，采用市售的Cyp 19酶抑制试剂盒，优选Cyp 19/甲氧基-4-三氟甲基-香豆素(MFC)高通量抑制试剂盒(Becton Dickinson Biosciences，San Jose，CA，USA)进行测定。上述酶抑制测试中，式(I)化合物显示出高于围绕标示“^*”所示不对称碳原子的相对构型的式(I)物质至少10倍，优选20倍，或者更优选40倍的抑制活性。较高的抑制活性对应于较低的IC₅₀值。
术语芳基表示符合Hückel规则的单、双或者三环的芳族烃基，它们通常包含6-14个，优选6-10个碳原子，它们是例如苯基、萘基如1-或者2-萘基、或者蒽基。具有6-10个碳原子的芳基，尤其是苯基或者1-或2-萘基是优选的。所述基团可以是未取代的或者被取代一次或者多次，如一或两次，在任何情况下取代基都可以位于任何位置，例如位于苯基的邻、间或者对位或者位于1-或者2-萘基的3或4位，还可以存在多个相同或者不同的取代基。芳基或者优选的苯基或者萘基上的取代基实例是：C₁-C₈烷氧基、C₁-C₈烷氧基羰基、C₁-C₈烷基、C₀-C₈烷基羰基、C₁-C₈烷基磺酰基、可任选取代的芳基、芳基-C₀-C₄烷氧基羰基、氰基、卤素、可任选取代的杂环基、羟基、硝基、三-C₁-C₄烷基硅烷基、三氟甲氧基或者三氟甲基。
芳基-C₀-C₄烷基是例如苯基、萘基或者苄基。
术语杂环基表示饱和的、部分饱和的或者不饱和的4-8元、尤其优选5元的单环环系，饱和的、部分饱和的或者不饱和的7-12元、尤其优选9-10元的双环环系，还表示部分饱和的或不饱和的9-12元三环环系，它们的至少一个环中包含N、O或者S原子，在同一个环中还可以存在其他的N、O或者S原子。所述基团可以是未取代的或者被取代一次或者多次，如一或两次，并且还可以存在多个相同或者不相同的基团。杂环基上的取代基的实例是：C₁-C₈烷氧基、C₁-C₈烷氧基羰基、C₁-C₈烷基、C₀-C₈烷基羰基、C₁-C₈烷基磺酰基、可任选取代的芳基、芳基-C₀-C₄烷氧基羰基、氰基、卤素、可任选取代的杂环基、羟基、硝基、氧化物、氧代、W-C₁-C₄烷基硅烷基、三氟甲氧基或者三氟甲基。
饱和的杂环基-C₀-C₄烷基是例如氮杂环庚烷基(azepanyl)、氮杂环丁烷基、氮杂环丙烷基、3，4-二羟基-吡咯烷基、2，6-二甲基吗啉基、3，5-二甲基吗啉基、二噁烷基、[1，4]二氧杂环庚烷基(dioxepanyl)、二氧杂环戊烷基、4，4-二氧代硫代吗啉基、二噻烷基(dithianyl)、二硫杂环戊烷基(dithiolanyl)、2-羟基甲基吡咯烷基、4-羟基哌啶基、3-羟基吡咯烷基、4-甲基哌嗪基、1-甲基哌啶基、1-甲基-吡咯烷基、吗啉基、氧硫杂环己烷基、氧杂环庚烷基、2-氧代-氮杂环庚烷基、2-氧代-咪唑烷基、2-氧代-噁唑烷基、2-氧代-哌啶基、4-氧代-哌啶基、2-氧代-吡咯烷基、2-氧代-四氢-嘧啶基、4-氧代-硫代吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢硫代苯基、四氢硫代吡喃基、硫杂环庚烷基或者硫代吗啉基。
部分饱和的双环的杂环基-C₀-C₄烷基四例如3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基、4，5，6，7-四氢苯并呋喃基或者4，5，6，7-四氢苯并噻唑基。
不饱和的双环的杂环基-C₀-C₄烷基是例如苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并[d]异噻唑基、苯并[d]异噁唑基、苯并[b]噻吩基、喹啉基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、吲唑基、吲哚基或者异喹啉基。
不饱和的单环的杂环基-C₀-C₄烷基是例如咪唑基、噁唑基、吡啶基、吡咯基、四唑基、噻唑基或者噻吩基。
C₂-C₈链烯基是例如乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、仲丁烯基、叔丁烯基或者戊烯基、己烯基或庚烯基。
C₂-C₈炔基是例如乙炔基、丙炔基、丁炔基或者戊炔基、己炔基或庚炔基。
C₁-C₈烷氧基是例如C₁-C₅烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基或者戊氧基，但也可以是己氧基或庚氧基。
C₁-C₈烷氧基羰基优选是C₁-C₄烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基或者叔丁氧基羰基。
C₁-C₄烷氧基羰基-C₁-C₄烷基是例如甲氧基羰基甲基或者乙氧基羰基甲基、2-甲氧基羰基乙基或者2-乙氧基羰基乙基、3-甲氧基羰基丙基或者3-乙氧基羰基丙基或者4-乙氧基羰基丁基。
C₁-C₈烷基可以是直链或者支链的和/或桥连的，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基或者戊基、己基或者庚基。
C₀-C₈烷基羰基或者优选的C₀-C₄烷基羰基是例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丙基羰基、异丙基羰基、丁基羰基、异丁基羰基、仲丁基羰基或者叔丁基羰基。
羧基-C₁-C₄烷基是例如羧基甲基、2-羧基乙基、2-或者3-羧基丙基、2-羧基-2-甲基丙基、2-羧基-2-乙基丁基或者4-羧基丁基，尤其是羧基甲基。
C₃-C₈环烷基优选是3-、5-或者6-元环烷基，例如环丙基、环戊基、环己基。
卤素是例如氟、氯、溴或碘。
上述化合物的基团应认为是非封闭的；相反，部分这些化合物的基团可以有意义地彼此替代或者被上述定义取代，或者可以省略，例如以更具体的定义替代一般含义。所述定义适用通用化学原理范围的一般含义，例如原子的常规价。
R优选是氘或者氢。
R¹优选是芳基，尤其优选是单-、二-或者三-取代的苯基或者单-、二-或者三-取代的萘基，或者杂环基，尤其优选是任选单-、二-或者三-取代的苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、苯并咪唑基、苯并[d]异噻唑基、苯并[d]异噁唑基、苯并[b]噻吩基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、噁唑基、吡啶基、吡咯基、噻唑基或者噻吩基。
R²优选是C₁-C₈烷氧基、羟基、C₁-C₈烷基、可任选取代的芳基-C₀-C₄烷基、氘、卤素、氰基或者氢。
R³优选是C₁-C₄烷基。
n优选是0或者1的数。n尤其优选是1。
芳基或者杂环基的优选取代基是C₁-C₈烷氧基、C₁-C₈烷基、C₁-C₈烷基-羰基、C₁-C₈烷基磺酰基、可任选取代的芳基、氰基、卤素、可任选取代的杂环基、硝基、氧化物、三氟甲基、三氟甲氧基或者三甲基硅烷基。芳基或者杂环基的尤其优选的取代基是乙酰基、溴、氯、氰基、氟、甲磺酰基、甲氧基、硝基、噁唑基、氧化物、可任选取代的苯基、可任选取代的四唑基、可任选取代的噻唑基或者可任选取代的噻吩基。
R¹同样优选是单-、二-或者三-取代的不饱和的杂环基取代基，其中取代基优选选自：C₁-C₈烷基、C₁-C₈烷氧基、C₁-C₈烷氧基羰基、C₀-C₈烷基羰基、C₁-C₈烷基磺酰基、可任选取代的芳基、芳基-C₀-C₄烷氧基羰基、氰基、卤素、可任选取代的杂环基、羟基、硝基、氧化物、氧代、三-C₁-C₄烷基硅烷基、三氟甲氧基和三氟甲基。
具有第二个不对称碳原子的化合物可以以光学纯的非对映体、非对映体混合物、非对映的外消旋体、非对映的外消旋体的混合物或者内消旋化合物形式存在。本发明包括所有这些形式。非对映体、非对映的外消旋体、非对映的外消旋体的混合物的混合物可通过常规方法，例如外消旋体拆分、柱色谱、薄层色谱、HPLC等分馏。
术语“可药用盐”包括与有机酸或者无机酸形成的盐，例如与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。包含成盐基团的化合物的盐是，例如酸加成盐、与碱等形成的盐，如果适合存在两个或者多个成盐基团，则可以是混合的盐或者内盐。
式(I)化合物可以以类似于JP 63145286文献中本身公开的制备方法，然后分离为标示“^*”碳原子的对映体的方式制备(方案)。

实施例描述了具体制备的详细变化。
对映体的分离可通过本身已知的方法进行，优选在合成的前期，通过与光学活性的酸，例如(+)-或者(-)-苦杏仁酸形成盐，然后通过分级结晶分离非对映体盐，或者优选在合成的最后阶段，通过用手性助剂，例如(+)-或者(-)-莰基氯化物，衍化，通过色谱和/或结晶分离对映体产物，随后裂解与手性助剂相连的键。可采用单晶X-射线光学仪代表的一种特别适合的方法，通过光谱方法，分析测定纯的非对映体盐和衍生物中存在化合物的绝对构型。
盐主要是式(I)化合物的可药用的或者无毒的盐。这类盐可例如由包含酸基，如羧基或者磺基的式(I)化合物形成，是例如其与适宜的碱形成的盐，如由元素周期表的Ia、Ib、IIa和IIb族的金属衍生的无毒的盐，例如碱金属盐，尤其是锂、钠或者钾盐，碱土金属盐，例如镁或钙盐，还有锌盐或铵盐，再有与有机胺形成的盐，例如未取代的或者羟基-取代的一-、二-或者三-烷基胺，尤其是一-、二-或者三-低级烷基胺，或者与季铵碱形成的的盐，例如甲基-、乙基-、二乙基-或者三乙基胺，一-、二-或者三(2-羟基-低级烷基)胺，例如乙醇胺、二乙醇胺或者三乙醇胺、三(羟基甲基)甲胺或者2-羟基-叔丁胺、N，N-二-低级烷基-N-(羟基-低级烷基)胺，如N，N-二-N-二甲基-N-(2-羟基乙基)胺，或者N-甲基-D-葡糖胺，或者季铵氢氧化物，如四丁基氢氧化铵。包含碱基如氨基的式(I)化合物可与适宜的无机酸，例如氢卤酸如盐酸、氢溴酸形成酸加成盐，或者与硫酸置换一个或者多个质子，与磷酸例如正磷酸或偏磷酸置换一个或者多个质子，或者焦磷酸置换一个或者多个质子，或者与有机羧酸、磺酸或者膦酸或者N-取代的氨基磺酸，如乙酸、丙酸、羟基乙酸、琥珀酸、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、葡糖酸、葡糖二酸、葡糖醛酸柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、苦杏仁酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、双羟萘酸、烟酸、异盐酸，还有氨基酸如早些时候特别说明的α-氨基酸，还有甲磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、苯磺酸、4-甲苯磺酸、萘-2-磺酸、2-或3-磷酸甘油酯、葡萄糖6-磷酸酯、N-环己基氨基磺酸(形成环己基氨基磺酸盐)，或者与其他酸性有机化合物，例如抗坏血酸形成的盐。包含酸性基团和碱性基团的式(I)化合物还可以形成内盐。
也可使用非药用盐进行分离和纯化。
式(I)化合物还包括其中一个和多个原子被其稳定的、非放射性同位素置换，例如氘置换了氢的那些化合物。
本发明所述化合物的前药衍生物是当使用时通过化学或者生理过程体内释放出原始化合物的那些衍生物。例如当达到生理pH时，或者经过酶转化，前药可转化为原始化合物。可能的前药衍生物的例子包括游离的可利用羧酸的酯、硫醇、醇或者苯酚的S-和O-酰基衍生物，如上定义的酰基。优选的在生理介质中通过溶剂分解作用转化为原始羧酸的可药用酯是，例如低级烷基酯、环烷基酯、低级链烯基酯、苄基酯、一-或者二-取代的低级烷基酯，如低级ω-(氨基、一-或者二-烷基氨基、羧基、低级烷氧基羰基)-烷基酯或者如低级α-(链烷酰氧基、烷氧基羰基或者二烷基氨基羰基)烷基酯；戊酰氧基甲基酯和类似的酯常用作这类酯衍生物。
由于游离化合物、前药衍生物和盐化合物之间的密切关系，在可能和适合的情况下，本发明定义的化合物还包括其前药衍生物和盐形式。
天然存在的雌激素17β-雌二醇(E2)、雌酮(E1)和雌三醇(E3)是胆固醇衍生的C18甾类化合物。与脂蛋白受体结合后，胆固醇被生成类固醇的细胞摄取，贮存并移动至载体合成位点。载体骨架中A-环的芳化是雌激素形成的最后一步。该反应通过存在于滑面内质网并起脱甲基酶功能的P450芳香酶单氧合酶复合物(Cyp 19)催化。在连续的三步羟基化反应中，雌酮和雌二醇分别由其专门的前体雄烯二酮和睾酮形成。
妇女中雌二醇主要来源于卵巢的膜和颗粒细胞和这些细胞的黄体化衍生物。根据雌激素合成的“双-细胞”理论，膜细胞分泌雌激素，它们扩散到颗粒细胞被芳化为雌激素。但是，证据表明这两种细胞都能形成雄激素和雌激素。还在肌肉、脂肪、神经组织和睾丸的莱迪希细胞中检测到了芳香酶活性。性腺外组织中雌激素合成的水平随年龄和体重的函数而增加。
血清中，雌二醇可逆性地与性激素结合球蛋白，β-球蛋白结合，与白蛋白具有较低的亲和性；约2-3％未结合。雌激素通过硫酸化和葡萄苷酸化代谢，轭合物被排泄进入胆汁或者尿液中。这些轭合物通过肠道菌群水解，随后雌激素的再吸收形成肝肠循环。
雌激素刺激性器官的生长、血流和水分保持，并且还与乳腺癌和子宫内膜肿瘤的形成有关。肝脏中，雌激素增加脂蛋白受体的表达，进而降低低密度脂蛋白胆固醇的血清浓度。雌激素还通过刺激肝脏中凝血因子的产生而增加凝血的可能性。在骨骼中，破骨细胞和成骨细胞都是雌激素的直接靶细胞，总之，雌激素被划分为抗再吸收物质。
乳腺组织中，雌激素刺激导管上皮细胞的生长和分化，诱导导管柱状细胞的有时分裂活动并刺激结缔组织的生长。雌激素刺激乳腺癌细胞的生长。在患乳腺癌的绝经后妇女中，肿瘤的雌二醇浓度由于就地芳香化而升高，尽管血清雌二醇浓度较低。
本发明所述化合物具有有用的药理学特定，因为它们选择性地抑制哺乳动物，包括人的芳香酶(Cyp 19)。结果，雄激素向雌激素的代谢转化被抑制。因此，本发明化合物适于治疗雌激素依赖性疾病，包括雌激素依赖性乳腺癌，尤其是绝经后妇女中发生的。它们还可用于治疗男子女性型乳房，即男子的乳腺发育，因为类固醇的芳香化可被所述化合物抑制。
这些作用可通过使用不包括细胞的系统和细胞系体外分析测定来证明。本发明化合物的芳香酶活性的体外抑制作用可使用市售的Cyp 19酶抑制试剂盒进行证明。例如，Cyp 19/甲氧基-4-三氟甲基-香豆素(MFC)高通量抑制试剂盒(Becton Dickinson Biosciences，San Jose，CA，USA)被设计用于以96孔板筛选Cyp 19催化活性的潜在抑制剂。该试剂盒包括supersomes形式的重组人Cyp 19酶、荧光P450底物、NADPH再生系统、反应缓冲剂和终止试剂。MFC，荧光探针底物被Cyp19 supersomes转化为高荧光性产物7-羟基-4-三氟甲基香豆素(7-HFC)。根据制造商的说明，在0.2纳摩尔～20纳摩尔不同浓度的抑制剂化合物的存在下进行测定。
使用最小二乘法，拟合4-参数逻辑函数与样品的原始数据，生成抑制曲线。函数如下所示：
Y＝(d-a)/((1+(x/c)^-b)+a)
其中：
a＝最小数据值
b＝斜率
c＝IC₅₀
d＝最大数据值
x＝抑制剂浓度
本发明所述化合物在10^-3～10^-10mol/l的低浓度下显示出Cyp 19抑制特性。
CYP19抑制作用的实施例：