合成普卢利沙星的新方法.pdf

本发明涉及合成式(I)普卢利沙星“化学名称为：6-氟-1-甲基-7-[4-(5-甲基-2-氧代1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基-1-哌嗪基]-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸”的方法。本发明的方法是适合工业化生产、工艺简单、纯度高、收率高的制备普卢利沙星的合成方法。

1.  一种合成下式(I)的普卢利沙星的方法，

包括以下步骤：
(a)以下式(II)的化合物4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮作为起始原料，

将其与镁反应生成格氏试剂后，再与下式(III)的乙醛进行反应，

生成下式(IV)的化合物5-甲基-4-丙酮基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮，

(b)以下式(V)的化合物6，7-二氟-1-甲基-4-氧代-4H-(1，3)硫氮杂环丁烷并(3，2-a)-喹啉-3-羧酸乙酯为原料，

将其与下式(VI)的哌嗪进行加成反应，

生成相应的式(VII)的化合物6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-4H-(1，3)硫氮杂环丁烷(3，2-a)并喹啉-3-羧酸，

(c)将得到的所述式(IV)的化合物与所述式(VII)的化合物进行催化反应，从而得到所述式(I)的化合物。

2.  根据权利要求1所述的方法，进一步包括(d)对所述步骤(c)获得的所述式(I)的化合物进行精制。

3.  根据权利要求2所述的方法，其中，所述步骤(d)中的精制包括在过量乙腈中进行重结晶。

4.  根据权利要求1中任一项所述的方法，其中，在所述步骤(b)和(c)中将反应的pH控制在6.0-7.0的范围内。

5.  根据权利要求1所述的方法，其中，在所述步骤(c)的催化反应中使用的催化剂包括有机钯化合物和有机镍化合物中的至少一种。

6.  根据权利要求5所述的方法，其中，所述有机钯化合物为醋酸钯、钯碳和氯化钯中的至少一种。

7.  根据权利要求5所述的方法，其中，所述有机镍化合物是氯化镍。

8.  根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中，所用的溶剂是包括乙腈、丙酮、DMF中的至少一种的非质子性溶剂。

合成普卢利沙星的新方法
技术领域
本发明总体上涉及喹诺酮类抗菌药物的新型合成方法，更具体地，本发明涉及一种合成下式(I)普卢利沙星(prulifloxacin)【化学命名为：6-氟-1-甲基-7-[4-(5-甲基-2-氧代1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基-1-哌嗪基]-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸】的新方法。

背景技术
喹诺酮类抗菌药物自20世纪60年代问世以来，已成为广泛应用于临床的一大类常用抗感染治疗药物。由于该类药物具有抗菌谱广、抗菌力强、结构简单、给药方便，与其它常用抗菌药物无交叉耐药性，疗效价格比高等优势，因而日益受到重视，已成为抗感染药物研究开发领域的热点之一。
普卢利沙星是日本新药公司和明治制果公司共同研发的第四代喹诺酮类抗感染药，该药于2002年7月在日本首次批准，剂型为片剂，规格为132mg(相当于普卢利沙星活性成分100mg)，临床用于治疗革兰氏阳性菌及阴性菌引起的呼吸道感染、泌尿生殖系统感染、耳鼻科感染、胆道感染、感染性肠炎、细菌性痢疾、皮肤软组织感染及外科感染等。
目前文献报道，普卢利沙星的合成路线按起始原料不同主要可分为三类：
一类：以2，4，5-三氟苯甲酸为起始原料，按常规程序依次经酰氯化、丙二酸酯化和部分水解并脱羧，然后在K₂CO₃存在下与CS₂加成，接着乙基化得到二乙硫基亚甲基物，该二乙硫基亚甲基物经部分氨解后在KHCO₃作用下环合，环合物依次经羟基保护、氯代和在碱(NaOAe或LiOH)作用下脱HCl的同时，脱保护基获得关键中间体，与哌嗪缩合后经酯水解。水解物与4-溴甲基-5-甲基-1，3二氧杂环戊烯-2-酮反应即得普卢利沙星，即第一条路线：

缺点：该第一条路线反应步骤长，在合成过程中需要使用特殊试剂EtOMgCH(CO₂Et)₂；同时该路线对环境污染也较大。
二类：以2-氨基-4，5-二氟苯甲酸为起始原料，先在Et₃N存在下对CS₂加成反应后，再在HOAc中加热环合，于-78℃在n-C₄H₉Li和(i-C₃H₇)₂NH作用下与CH₃CO₂Et反应，经环合反应，环合物与CH₃CHBr₂进行缩环反应得关键中间体，该中间体与哌嗪缩合后经酯水解。水解物与4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮反应即得普卢利沙星，即第二条路线：

缺点：该第二条路线的反应过程中要用到-78℃超低温反应，极不利于科研和工业化大生产，不宜采用。
三类：以3，4-二氟苯胺为起始原料，可按叁种途径制备：
(1)：3，4-二氟苯胺与(乙亚磺酰基)(乙硫基)亚甲基丙二酸二乙酯缩合，接着在二甲苯中加热环合生产环合物，环合物依次经羟基保护、氯代和在碱(NaOAe或LiOH)作用下脱HCl的同时脱保护基得关键中间体，与哌嗪缩合后经酯水解.水解物与4-溴甲基-5-甲基-1，3二氧杂环戊烯-2-酮反应即得普卢利沙星，即第三条路线：

缺点：该第三条路线反应步骤虽然较短，但是却必须使用到特殊试剂N-荒酸三乙胺盐，难以满足大规模生产。
(2)3，4-二氟苯胺先在Et₃N存在下与CS₂加成反应后，接着与ClCO₂Et反应得硫代异氰酸酯，后者在KOH存在下与CH₂(CO₂Et)₂反应得硫醇钾盐，硫醇钾盐经巯基保护后在Ph₂O中加热环合，环合物脱保护基后与CH₃CHBr₂进行缩环反应获得关键中间体，与哌嗪缩合后经酯水解。水解物与4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮反应即得普卢利沙星，即第四条路线：

缺点：第四条路线在合成过程中没有特别的反应，但由于反应中用到有毒试剂氯甲基甲醚，且1，1-二溴乙烷价格昂贵；同时该路线反应收率较低，若选用这一路线则成本太高。
(3)3，4-二氟苯胺先在Et₃N存在下与CS₂加成得N-荒酸三乙胺盐，接着与ClCO₂Et反应得硫代异氰酸酯，后者在KOH存在下与CH₂(CO₂Et)₂反应得硫醇钾盐，硫醇钾盐先经乙基化巯基保护后在Ph₂O中加热环合，环合物脱保护基后与CH₃CHBr₂进行缩环反应得关键中间体，与哌嗪缩合后经酯水解。水解物与4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮反应即得普卢利沙星，即第五条路线：

第五条路线反应步骤不长，反应条件比较容易实现，所用原料国内均有工业品出售，具备工业化大生产的基本条件。但其最后一步反应，即“式(VII)经与溴化物反应合成普卢利沙星[式(I)]反应”正是日本新药公司和明治制果公司在中国已申请保护的合成路线，其专利号为“CN1033055”。
通过对该专利中的合成步骤进行深入研究后发现：以上专利路线存在着非常明显的缺陷，工业化大生产的难度非常大：
(1)溴化物不稳定，大规模生产中很难进行纯化；
(2)不可避免地过度烷基化从而产生I和II等杂质(如下图解所示)，除去这些杂质过程难度大，同时使产品收率大幅度下降；

此外，以上合成方法收率都不高，第五条合成路线虽然应用价值较大，但其存在着非常明显的缺陷，工业化大生产的难度非常大，本发明即以此为基础，经过筛选研究，找到了更好的工艺条件，解决了现有的普卢利沙星合成中的问题。
发明内容
本发明的目的在于改善现有技术，尤其是专利CN1033055中的合成路线的缺点及优化反应条件，以更好的实施产业化。本发明的目的是提供一种适合工业化生产、工艺简单、纯度高、收率高的制备普卢利沙星的合成方法来实现的。
在本发明的一个方面，提供了一种合成下式(I)的普卢利沙星的方法，

包括以下步骤：(1)以下式(II)的4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮为起始原料，

将其与镁反应生成格氏试剂，再与下式(III)的乙醛进行反应，

生成相应的下式(IV)的化合物5-甲基-4-丙酮基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮；

(2)以下式(V)的化合物6，7-二氟-1-甲基-4-氧代-4H-(1，3)硫氮杂环丁烷并(3，2-a)-喹啉-3-羧酸乙酯为原料，

将其与下式(VI)的哌嗪进行反应，

生成相应的下式(VII)的化合物6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-4H-(1，3)硫氮杂环丁烷(3，2-a)并喹啉-3-羧酸；

(3)将得到的式(IV)的化合物与式(VII)的化合物进行催化反应，从而得到化合物(I)。
本发明改善了现有合成路线的缺点并优化了反应条件，能够更好地实施产业化，本发明带来的优点包括但不限于：
(1)反应路线中避免使用不稳定的溴化物直接参与反应，减少了副反应的发生；
(2)避免过度的烷基化，减少杂质的产生，同时使产品收率大幅度提高；
(3)使用催化剂加速反应，使原料利用率大幅度提高，同时简化了后处理步骤，缩短了生产周期，节约了成本；
(4)产品质量达到国际领先水平(含量99.5％以上，有关物质小于0.3％，右旋异构体小于0.1％)。
本发明的其他特征和优点根据以下的详细描述将更加显而易见。
具体实施方式：
下面，将描述本发明的方法，具体操作步骤如下：
步骤1：
在三口瓶中加入镁条、无水THF与碘(引发剂)，然后在加热回流下，慢慢滴加式(II)化合物4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮(作为起始原料)的THF溶液，回流搅拌。快速加入式(III)的乙醛，继续回流反应。加热浓缩，残余物冷却搅拌下缓慢加入冰水和乙酸乙酯，抽滤，滤液分层。将有机相水洗，用无水Na₂SO₄干燥过夜，浓缩。残余物用丙酮溶解，维持反应温度15-20℃下滴加琼斯试剂(Jones)，继续反应。抽滤，滤液浓缩，残余物用水溶解，氯仿萃取，并水洗，无水Na₂SO₄干燥，浓缩得到式(IV)的化合物5-甲基-4-丙酮基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮，用气相色谱(GC)控制纯度>95％。
步骤2：
依次将DMF、式(V)的化合物6，7-二氟-1-甲基-4-氧代-4H-(1，3)硫氮杂环丁烷并(3，2-a)-喹啉-3-羧酸乙酯(作为起始原料)投入反应三口瓶中，再加入式(VI)的无水哌嗪，搅拌反应。过滤，乙醇洗涤，收集固体，干燥，得到浅黄色固体产物，备用。依次将叔丁醇、水、KOH投入三口瓶，搅拌溶解后，加入上述浅黄色固体产物。在55～60℃下搅拌反应。冷却，当物料温度低于30℃时，加入冰水，用盐酸调PH值到6.5～7.0，有固体析出，过滤，水洗，收集固体。干燥，得到浅黄色固体的式(VII)的化合物6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-4H-(1，3)硫氮杂环丁烷(3，2-a)并喹啉-3-羧酸(熔点：208～215℃，水分：9～12％，HPLC控制纯度>98.5％)。
步骤3：
将乙腈投入到三口瓶中，控制室温，并依次加入式(IV)的化合物5-甲基-4-丙酮基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮、式(VII)的化合物6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-4H-(1，3)硫氮杂环丁烷(3，2-a)并喹啉-3-羧酸、以及醋酸钯，搅拌反应，HPLC跟踪反应，控制式(VII)的化合物剩余5％以下，终止反应。滤去固体，将清液倒入搅拌下的水中，用盐酸调节PH值为6～7，固体析出。过滤，固体再以乙醇浸泡后，过滤，干燥，获得式(I)的普卢利沙星粗品(HPLC控制纯度>96％)。将该粗品、活性炭悬浮在乙腈中回流，热过滤，冷却析晶，从而获得普卢利沙星产品(HPLC纯度99.5％)。
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1
1、式(IV)化合物的制备：
在500ml三口瓶中，N₂保护下加入5.3g镁条、100ml无水的THF与碘5mg，然后在加热回流下，慢慢滴加35.6g式(II)化合物的THF溶液，然后回流搅拌2小时，快速加入9.8g式(III)的乙醛，继续回流8小时，加热浓缩回收THF，残余物冷却搅拌下缓慢加入冰水和乙酸乙酯，抽滤，将滤液萃取，有机相水洗，无水Na₂SO₄干燥过夜，浓缩，残余物丙酮溶解，维持反应温度20℃下滴加琼斯试剂(Jones)，继续反应2小时，抽滤，滤液浓缩，残余物用水溶解，氯仿萃取，水洗，无水Na₂SO₄干燥，浓缩得式(IV)的化合物，GC检测纯度为：97.2％，收率75.8％。
2、式(VII)化合物的制备：
依次将320g DMF、10g式(V)的化合物加入三口瓶中，再加入15g式(VI)的无水哌嗪，在40℃下搅拌反应36小时。过滤，乙醇洗涤，收集固体，80℃干燥，得到10g浅黄色固体产物，备用。依次将60g叔丁醇、25g水、5g KOH投入烧瓶，搅拌溶解后，加入10g上述浅黄色固体产物。于60℃下搅拌反应2小时。冷却，温度低于30℃后，加入350g冰水，用盐酸调PH值到6.8，有固体析出，过滤，水洗，收集固体，60℃干燥，得到浅黄色固体9g式(VII)的化合物。经检测，熔点：208～215℃。水分：10％，HPLC纯度：98.8％，收率96.6％。
3、式(I)普卢利沙星的制备：
将40g乙腈投入到反应烧瓶中，控制温度(35℃)，并依次将9g式(VII)的化合物、6g式(IV)的化合物、以及0.45g醋酸钯投入，搅拌反应5小时，HPLC跟踪反应，式(VII)的化合物剩余在3.2％时，终止反应。滤去固体，将清液倒入搅拌下的160ml水中，调节PH值6.5，固体析出。过滤，固体再以乙醇浸泡10分钟后，过滤。干燥，得9.8g粗品(HPLC纯度：97.5％)，收率为88％。
4、式(I)的普卢利沙星的精制
将9.8g粗品以40倍体积的乙腈重结晶，得到8.3g产品(HPLC纯度：98.8％)。将8.3g产品和0.8g活性炭悬浮在330g乙腈中回流20分钟，热过滤，冷却析晶，得到产品7g(HPLC纯度99.5％)，干燥，收率84.3％。
虽然以上以本发明的优选实施方式详细描述了本发明，但是应当理解，在不背离所附权利要求限定的本发明的精神和范围的情况下，本领域技术人员可以作出各种变形和更改。