一种合成3,3’联中氮茚类化合物的方法.pdf

本发明提供了一种合成3，3’-联中氮茚类化合物的方法，是一种有效的以二价钯为催化剂，由中氮茚类化合物合成3，3’-联中氮茚类化合物的方法。与已有方法相比，该方法可适底物范围广，催化剂方便易得，反应条件温和，操作简便，而且反应效率高，是一种有潜在应用价值的合成方法。

1.  一种合成取代的3，3’-联中氮茚类化合物的方法，其特征是在有机溶剂中和25℃～140℃下，在碱和氧化剂的存在下，以中氮茚类化合物为原料，二价钯催化剂催化中氮茚类化合物1-96小时制得3，3’-联中氮茚类化合物；
所述的中氮茚类化合物、二价钯、氧化剂、碱的摩尔比为1∶0.01～0.05∶1～2∶1～5；
所述的中氮茚类化合物结构式为；其中，R¹或R²是H、C₁-C₁₆的烷基、C₃-C₁₆的环烷基、氨基或R³取代的胺基、烷氧基、卤素原子、酰基、C₅～C₁₀的含N、O或S的杂环基或者杂芳基、R⁴取代的芳基；R¹，R²可以单独成键或者相互成键；
所述R⁴取代基为C₁-C₁₈的烷基或C₁-C₁₈的烷氧基；R³取代基为C₁-C₁₆的烷基、芳基、R⁴取代芳基或者C₅～C₁₀的含N、O或S的杂环芳基或者杂环烷基；
所述的二价钯为醋酸钯或三氟醋酸钯；
所述的氧化剂为醋酸铜、氧化银、碳酸银、醋酸银、苯醌或氧气；
所述的碱是三乙胺、1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一碳-7-烯、1，5-二氮杂二环[4，3，0]壬-5-烯、二异丙基乙基胺、二(三甲基硅基)氨基钠、二(三甲基硅基)氨基锂、二(三甲基硅基)氨基钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸铯、磷酸钾或者碳酸钾。

2.  根据权利要求1所述的合成3，3’-联中氮茚类化合物的方法，其特征是所述的中氮茚合物类化合物、二价钯、氧化剂和碱的摩尔比为1∶0.05∶1.5∶2。

3.  根据权利要求1所述的3，3’-联中氮茚类化合物的方法，其特征是所述产物结构式为其中R¹、R²如权利要求1所述。

4.  如权利要求1所述的合成3，3’-联中氮茚类化合物的方法，其特征是所述有机溶剂是苯、四氯化碳、石油醚、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、二甲苯、环己烷、正己烷、正庚烷、二氧六环或乙腈。

5.  如权利要求1所述的合成3，3’-联中氮茚类化合物的方法，其特征是所得产物经过重结晶、薄层层析、柱层析或减压蒸馏进行分离。

一种合成3，3’-联中氮茚类化合物的方法
技术领域
本发明涉及一种合成3，3’-联中氮茚类化合物的方法，该方法是以中氮茚类化合物为原料，在二价钯盐的催化下进行。该反应可以高效、高选择性地合成3，3’-联中氮茚类化合物。
背景技术
中氮茚类化合物是一类重要的杂环化合物，是广泛存在于具有生物活性的天然产物以及合成药物中的结构单元。上个世纪五十年代以来，关于中氮茚化合物的合成与研究获得了化学界的广泛关注。相比而言，3，3’-联中氮茚类化合物作为可循环的氧化还原体系，在理论研究和材料合成方面都有应用，同时他们又可以作为合成环芳烃和轴手性化合物的原料之一。[a)S.Hünig，F.Linhart，Liebigs Ann.Chem.1976，317；b)V.V.Yanilkin，V.A.Mamedov，A.V.Toropchina，A.A.Kalinin，N.V.Nastapova，V.I.Morozov，R.P.Shekurov，O.G.Isaikina，Russ.J.Electrochem.2006，42，212；c)T.Kreher，H.Sonnenschein，B.Costisella，M.Schneider，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1997，3451；d)M.B.Leitner，T.Kreher，H.Sonnenschein，B.Costisella，J.Springer.J.Chem.Soc.Perkin Trans.2，1997，377；e)H.Sonnenshein，T.Kreher，E.Gründemann，R.-P.Krüger，A.Kunath，V.Zabel，J.Org.Chem.1996，61，710；f)H.Sonnenschein，F.Theil，T.Kreher，A.，Chem.Commun.1997，551；g)A.，H.Sonnenschein，S.Bischoff，F.Theil，J.Gloede，Phosphorus，Sulfur Silicon Relat.Elem.1998，132，15.]目前文献中对3，3’-联中氮茚类化合物的合成报道寥寥可数，这些方法主要集中于使用脱氢试剂，比如钯碳，铂碳，六氰基铁酸钾，且底物比较有限。[a)A.Kakehi，S.Ito，A.Hamaguchi，T.Okano，Bull.Chem.Soc.Jpn.1981，54，2833；b)T.Kreher，H.Sonnenschein，L.Schmidt，S.Hünig，Liebigs Ann.Chem.1994，1173；c)H.Sonnenschein，H.Kosslick，F.Tittelbach，Synthesis 1998，1596；d)S.Hünig，F.Linhart，Tetrahedron Lett.1971，17，1273；e)R.Andruzzi，L.Cardellini，L.Greci，P.Stipa，M.Poloni，A.Trazza，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1988，3067；f)L.Cardellini，P.Carloni，L.Greci，G.Tosi，R.Andruzzi，G.Marrosu，A.Trazza，J.Chem.Soc.Perkin Trans.2，1990，2117.]因而发展一种操作方便，条件温和，底物适用范围广而且效率高的合成3，3’-联中氮茚类化合物是有机合成中的一个重点和难点。本发明人发展的利用以中氮茚化合物为原料，以二价钯为催化剂，以醋酸铜，氧气等为氧化剂，在碱的存在下合成3，3’-联中氮茚类化合物，弥补了文献报道的不足，为一种有潜在应用价值的合成方法。
发明内容
本发明目的是要提供一种高效的合成3，3’-联中氮茚类化合物的方法。
本发明的方法是一种高效的合成3，3’-联中氮茚类化合物的方法。该方法是以二价钯为催化剂，以醋酸铜，氧气等为氧化剂，在碱的存在下进行的。
本发明的方法所合成的3，3’-联中氮茚类化合物分子通式是：

式中：其中R¹或R²是H、C₁-C₁₆的烷基、C₃-C₁₆的环烷基、氨基或R³取代的胺基、烷氧基、卤素原子、酰基、C₅～C₁₀的含N、O或S的杂环基或者杂芳基、R⁴取代的芳基；R¹，R²可以单独成键或者相互成键；
所述R⁴取代基为C₁-C₁₈的烷基或C₁-C₁₈的烷氧基；R³取代基为C₁-C₁₆的烷基、芳基、R⁴取代芳基或者C₅～C₁₀的含N、O或S的杂环芳基或者杂环烷基。
本发明的3，3’-联中氮茚类化合物是在有机溶剂中和25℃～140℃下，在碱和氧化剂的存在下，二价钯催化剂催化中氮茚合物类化合物1-96小时制得3，3’-联中氮茚类化合物；
所述的中氮茚合物类化合物、二价钯、氧化剂、碱的摩尔比为1∶0.01～0.05∶1～2∶1～5；推荐中氮茚合物类化合物、二价钯、氧化剂和碱的摩尔比为1∶0.05∶1.5∶2。
可用下式表示：

其中，DMF表示二甲基甲酰胺，equiv表示当量.
所述的中氮茚类化合物结构式为其中R¹，和R²如前所述；
所述的二价钯为醋酸钯或三氟醋酸钯；
所述的氧化剂为醋酸铜、氧化银、碳酸银、醋酸银、苯醌或氧气；
所述的碱是三乙胺、1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一碳-7-烯、1，5-二氮杂二环[4，3，0]壬-5-烯、二异丙基乙基胺、二(三甲基硅基)氨基钠、二(三甲基硅基)氨基锂、二(三甲基硅基)氨基钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸铯、磷酸钾或者碳酸钾。
本发明方法中，所述有机溶剂可以是极性或非极性溶剂。如苯、四氯化碳、石油醚、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、二甲苯、环己烷、正己烷、正庚烷、二氧六环或乙腈等。
采用本发明方法所得产物可以经过重结晶、薄层层析、柱层析或减压蒸馏等方法加以分离。如用重结晶的方法，推荐溶剂为极性溶剂与非极性溶剂的混合溶剂。如二氯甲烷-正己烷、异丙醇-石油醚、乙酸乙酯-石油醚、乙酸乙酯-正己烷或异丙醇-乙酸乙酯-石油醚等混合溶剂。用薄层层析和柱层析方法，所用的展开剂为极性溶剂与非极性溶剂的混合溶剂。推荐溶剂可为异丙醇-石油醚、乙酸乙酯-石油醚、乙酸乙酯-正己烷或异丙醇-乙酸乙酯-石油醚等混合溶剂，其体积比可以分别是：极性溶剂∶非极性溶剂＝1∶0.1-500。例如：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶0.1-50，异丙醇∶石油醚＝1∶0.1-500。
本发明提供了一些3，3’-联中氮茚类化合物的方法，其特征是所述产物结构为R¹或，R²如前所述。
本发明提供了一种合成3，3’-联中氮茚类化合物的方法，是一种有效的以二价钯作为催化剂，由由中氮茚类化合物合成3，3’-联中氮茚类化合物的方法。与文献方法相比，该方法可适底物范围广，催化剂方便易得，反应条件温和，操作简便，而且反应效率高，是一种有潜在应用价值的合成方法。
具体实施方式
通过下述实施例将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。
实施例1：中氮茚类化合物在醋酸钯催化下的自偶联反应

在一干燥的反应管中加入中氮茚(0.4mmol)、醋酸钯(0.02mmol)、醋酸铜(0.6mmol)、碳酸钾(0.8mmol)和DMF(2mL)，60℃下反应。反应结束后，自然冷至室温。反应混合物过硅藻土短柱，DCM(60mL)洗涤。滤液浓缩，溶于Et₂O(30mL)，依次水洗(2×30mL)，饱和食盐水洗(30mL)，无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂后残留物柱层析分离得产物(乙酸乙酯/石油醚＝1/10，v/v)；
P1：3，3’-联中氮茚-1，1’-二甲酸甲酯

白色固体，99％产率。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ3.94(s，6H)，6.74(dd，J＝6.6，7.2Hz，2H)，7.17(dd，J＝8.7，6.9Hz，2H)，7.47(s，2H)，7.83(d，J＝7.2Hz，2H)，8.31(d，J＝8.7Hz，2H)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ51.0，104.0，113.1，114.6，118.6，120.0，123.2，123.8，136.5，165.0；IR(film)2920，1683，1510，1235，1051，782，743cm^-1；MS(EI)m/z 348(100)[M]⁺；元素分析计算值(Anal.Calcd.For)C₂₀H₁₆N₂O₄：C，68.96；H，4.63；N，8.04.实测值(Found)：C，68.98；H，4.97；N，7.91.mp：213-215℃.
P2：3，3’-联中氮茚-1，1’-二甲酸乙酯

乙酸乙酯/石油醚＝1/12，v/v；白色固体，93％产率。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.44(t，J＝7.2Hz，6H)，4.41(q，J＝7.2Hz，4H)，6.74(dd，J＝6.3，6.9Hz，2H)，7.17(dd，J＝8.4，6.9Hz，2H)，7.49(s，2H)，7.82(d，J＝6.6Hz，2H)，8.32(d，J＝9.0Hz，2H)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ14.6，59.6，104.3，113.0，114.5，118.7，120.0，123.1，123.8，136.4，164.7；IR(film)2975，1683，1511，1238，1049，780，748cm^-1；MS(ESI)m/z 377[M+H]⁺；Anal.Calcd.for C₂₂H₂₀N₂O₄：C，70.20；H，5.36；N，7.44.Found：C，70.13；H，5.51；N，7.44.mp：211-213℃.
P3：3，3’-联中氮茚-1，1’-二甲酸叔丁酯

乙酸乙酯/石油醚＝1/20，v/v；白色固体，80％产率。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.66(s，18H)，6.70(dd，J＝6.3，6.9Hz，2H)，7.12(dd，J＝7.8，7.8Hz，2H)，7.44(s，2H)，7.77(d，J＝6.6Hz，2H)，8.26(d，J＝9.0Hz，2H)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ28.6，79.9，106.0，112.8，114.4，119.0，120.1，122.8，123.8，136.0，164.3；IR(film)2977，1679，1516，1390，1238，1027，780，742cm^-1；MS(EI)m/z 432(18.20)[M]⁺，320(100)；HRMS(EI)calcd for C₂₆H₂₈N₂O₄ 432.2049，Found 432.2054；mp：150-152℃.
P4：3，3’-联中氮茚-1，1’-二甲酸苯丙酯

乙酸乙酯/石油醚＝1/10，v/v；白色固体，67％产率。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ2.10-2.19(m，4H)，2.82(t，J＝8.1Hz，4H)，4.39(t，J＝6.6Hz，4H)，6.75(dd，J＝7.2，7.5Hz，2H)，7.14-7.32(m，12H)，7.49(s，2H)，7.81(d，J＝7.2Hz，2H)，8.32(d，J＝9.0Hz，2H)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ30.6，32.4，63.1，104.2，113.1，114.6，118.8，120.0，123.3，123.9，125.9，128.4，128.4，136.5，141.3，164.7；IR(film)2954，1691，1513，1218，1037，744，699cm^-1；MS(EI)m/z 556(100)[M]⁺；HRMS(EI)calcd for C₃₆H₃₂N₂O₄556.2362，Found 556.2353.
P5：7，7’-二甲基-3，3’-联中氮茚-1，1’-二甲酸乙酯

乙酸乙酯/石油醚＝1/10，v/v；白色固体，91％产率。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ2.42(s，6H)，3.93(s，6H)，6.58(dd，J＝1.5，7.2Hz，2H)，7.38(s，2H)，7.72(d，J＝6.9Hz，2H)，8.09(s，2H)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ21.3，50.9，102.4，114.2，115.7，118.4，118.4，123.3，134.4，137.1，165.2；IR(film)2947，1682，1515，1236，1075，777cm^-1；MS(EI)m/z 376(100)[M]⁺；HRMS(EI)calcd for C₂₂H₂₀N₂O₄376.1423，Found 376.1410；mp：206-208℃.
P6：3，3’-吡咯并异喹啉-1，1’-二甲酸甲酯

乙酸乙酯/石油醚＝1/20，v/v；白色固体，89％产率。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ3.97(s，6H)，6.96(d，J＝6.9Hz，2H)，7.51(s，2H)，7.54-7.59(m，4H)，7.66(d，J＝6.9Hz，4H)，9.92(d，J＝8.4Hz，2H)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)51.6，108.7，114.2，116.1，119.8，121.7，125.6，126.7，127.2，127.9，128.0，129.0，133.3，165.5；IR(film)2924，1702，1193，1085，787，758cm^-1；MS(EI)m/z 448(58.61)[M]⁺，57(100)；HRMS(EI)calcd for C₂₈H₂₀N₂O₄ 448.1423，Found 448.1434；mp：246-248℃.
P7：2，2’-二甲基-3，3’-联中氮茚-1，1’-二甲酸甲酯

乙酸乙酯/石油醚＝1/10，v/v；白色固体，34％产率。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ2.33(s，6H)，3.96(s，6H)，6.67(dd，J＝6.6，7.2Hz，2H)，7.12-7.17(m，2H)，7.35(d，J＝7.5Hz，2H)，8.31(d，J＝9.0Hz，2H)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ12.2，50.7，102.7，112.7，119.8，123.1，123.5，131.2，137.3，165.9；IR(film)2920，1676，1508，1231，1086，784，751cm^-1；MS(ESI)m/z 377(100)[M]⁺；HRMS(EI)calcd forC₂₂H₂₀N₂O₄ 376.1423，Found 376.1419；mp：187-189℃.
P8：3，3’-联中氮茚-1，1’-二乙酮

乙酸乙酯/石油醚＝1/4，v/v；白色固体，99％产率。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ2.59(s，6H)，6.83(dd，J＝6.9，6.6Hz，2H)，7.27(dd，J＝6.3，9.6Hz，2H)，7.41(s，2H)，7.70(d，J＝6.9Hz，2H)，8.60(d，J＝8.4Hz，2H)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ27.9，113.6，114.2，119.6，121.1，123.6，124.7，136.1，192.8；IR(film)2922，1622，1504，1240，933，743cm^-1；MS(EI)m/z 316(100)[M]⁺；HRMS(EI)calcd forC₂₀H₁₆N₂O₂ 316.1212，Found 316.1208；mp：232-234℃.
P9：N¹，N¹，N¹′，N¹′-四甲基-3，3’-联中氮茚-1，1’-二甲酰胺

乙酸乙酯/石油醚＝1/10，v/v；白色固体，57％产率。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ3.24(s，12H)，6.63-6.67(m，2H)，6.99-7.04(m，2H)，7.15(s，2H)，7.61(d，J＝7.2Hz，2H)，8.03(d，J＝9.0Hz，2H)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ37.4，107.3，112.5，113.4，117.1，120.1，121.1，123.2，135.3，167.3；IR(film)2926，1616，1513，1392，1173，1023，769，743cm^-1；MS(EI)m/z 374(81.36)[M]⁺，330(100)；HRMS(EI)calcd for C₂₂H₂₂N₄O₂ 374.1743，Found 374.1735；mp：203-205℃.
P10：N¹，N¹，N¹′，N¹′-四苄基-3，3’-联中氮茚-1，1’-二甲酰胺

乙酸乙酯/石油醚＝1/3，v/v；白色固体，74％产率。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ4.76(s，8H)，6.60(dd，J＝6.6，6.6Hz，2H)，6.94(s，2H)，7.02(dd，J＝6.9，9.3Hz，2H)，7.23-7.37(m，20H)，7.49(d，J＝6.9Hz，2H)，8.17(d，J＝9.3Hz，2H)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ50.1，106.7，112.6，113.5，115.9，120.2，121.4，123.1，127.3，128.7，136.0，137.3，167.6；IR(film)2922，1610，1508，1224，969，733，697cm^-1；MS(EI)m/z 678(38.19)[M]⁺，143(100)；HRMS(MALDI)calcd for[C₄₆H₃₈N₄O₂Na]⁺701.2888，Found 701.2887；mp：75-77℃.
P11：N¹，N¹′-二甲氧基-N¹，N¹′-甲基-3，3’-联中氮茚-1，1’-二甲酰胺

乙酸乙酯/石油醚＝1/1，v/v；白色固体，91％产率。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ3.43(s，6H)，3.77(s，6H)，6.73(dd，J＝6.3，6.3Hz，2H)，7.13(dd，J＝8.4，6.9Hz，2H)，7.58(s，2H)，7.70(d，J＝6.6Hz，2H)，8.56(d，J＝9.0Hz，2H)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ33.3，60.9，104.6，113.1，114.3，118.5，121.0，122.6，123.3，137.8，165.7；IR(film)2929，1609，1506，966，764，743cm^-1；MS(EI)m/z 406(44.32)[M]⁺，346(100)；HRMS(EI)calcd for C₂₂H₂₂N₄O₄ 406.1641，Found 406.1651；mp：204-206℃.
P12：1，1’-二乙酯基-3，3’-联中氮茚

乙酸乙酯/石油醚＝1/12，v/v；白色固体，66％产率。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ2.38(s，6H)，6.44-6.49(m，2H)，6.72(dd，J＝6.6，8.4Hz，2H)，6.94(s，2H)，7.31-7.35(m，2H)，7.65(d，J＝7.5Hz，2H)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ20.9，108.4，110.8，111.1，116.1，117.2，122.5，123.2，126.6，169.3；IR(film)2922，1764，1207，1077，892，737cm^-1；MS(EI)m/z 348(62.01)[M]⁺，78(100)；HRMS(EI)calcd forC₂₀H₁₆N₂O₄ 348.1110，Found 348.1100；mp：154-157℃.
P13：

乙酸乙酯/石油醚＝1/3，v/v，38％产率。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ3.78(t，J＝4.5Hz，4H)，3.86(s，4H)，4.39(br，4H)，6.87-6.92(m，2H)，7.19-7.24(m，2H)，7.54(s，2H)，7.88(d，J＝7.2Hz，2H)，8.23(d，J＝9.3Hz，2H)；¹³C NMR(75MHz，CDC₃)δ64.3，70.3，70.9，105.3，113.7，116.0，120.0，122.8，125.0，126.9，137.3，164.2；IR(film)2931，1698，1506，1214，1071，768，744cm^-1；MS(EI)m/z 434(100)[M]⁺；HRMS(MALDI)calcd for[C₂₄H₂₃N₂O₆]⁺435.1549，Found 435.1551.
P14：

乙酸乙酯/石油醚＝1/4，v/v，23％产率。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ2.46(s，3H)，3.77(s，4H)，3.85(s，4H)，4.38(br，4H)，6.72(dd，J＝1.2，7.2Hz，1H)，6.88(dd，J＝6.3，6.9Hz，1H)，7.20(dd，J＝9.0，6.6Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.52(s，1H)，7.77(d，J＝6.9Hz，1H)，7.87(d，J＝7.2Hz，1H)，8.01(s，1H)，8.21(d，J＝9.6Hz，1H)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ21.3，64.2，64.3，70.4，70.4，70.9，71.0，103.9，105.2，113.6，115.4，116.3，118.6，120.0，122.8，124.5，125.0，126.8，126.9，134.2，137.3，137.9，164.3，164.5；IR(film)2985，1734，1507，1374，1150，763，736cm^-1；MS(EI)m/z 448(100)[M]⁺；HRMS(EI)calcd for C₂₅H₂₄N₂O₆ 448.1634，Found 448.1639.
P15：N¹，N¹′-二甲基-3，3’-联中氮茚-1，1’-二甲酰胺

MS(EI)m/z 346(100)[M]⁺；
P16：N¹，N¹′-二苄基-3，3’-联中氮茚-1，1’-二甲酰胺

MS(EI)m/z 498(100)[M]⁺；
P17：7，7’-二氯-3，3’-联中氮茚-1，1’-二甲酸乙酯

MS(EI)m/z 417(100)[M]⁺；
P18：1，1’-二氰基-3，3’-联中氮茚

MS(EI)m/z 282(100)[M]⁺。