制备THOC的新方法.pdf

一种用于制备吲哚，例如1，2，3，9-四氢-咔唑-4-酮及其衍生物的方法。

1.  一种用于制备通式I的化合物的方法，

其中两个R⁷独立地是C₁-C₆烷基，或一起是-CH₂-CH₂-CH₂-；
该方法包括在0.00001至小于5mol％的量的钯催化剂存在下使通式II的化合物环化：

其中两个R⁷独立地是C₁-C₆烷基，或一起是-CH₂-CH₂-CH₂-；Hal是卤素。

2.  根据权利要求1的方法，其中在通式I和II中两个R⁷一起是-CH₂-CH₂-CH₂-。

3.  根据权利要求1的方法，其中钯催化剂以0.00001-1mol％的量存在。

4.  根据权利要求3的方法，其中钯催化剂以0.001-0.9mol％的量存在。

5.  根据权利要求4的方法，其中钯催化剂以0.01-0.5mol％的量存在。

6.  根据权利要求5的方法，其中钯催化剂以0.15mol％的量存在。

7.  一种用于制备根据权利要求1的通式I的化合物的方法，包括在钯催化剂存在下使其中Hal是Cl的、根据权利要求1的通式II的化合物环化。

8.  根据权利要求7的方法，其中钯催化剂是双(乙腈)-氯化钯(II)。

9.  一种用于制备根据权利要求1的通式I的化合物的方法，包括在C₁-C₄链烷醇中的钯催化剂、钯盐或在固体载体上的钯催化剂存在下，使其中Hal是I或Br的、根据权利要求1的通式II的化合物环化。

10.  一种用于制备根据权利要求1的通式II的化合物的方法，其中两个R⁷独立地是C₁-C₆烷基，或一起是-CH₂-CH₂-CH₂-，该方法包括使通式III的化合物与通式IV的化合物反应，接着结晶：

其中Hal是卤素；

其中两个R⁷独立地是C₁-C₆烷基，或者一起是-CH₂-CH₂-CH₂-。

11.  一种用于制备根据权利要求1的通式I的化合物的方法，
其中
(a)在酸或酸与有机溶剂的混合物存在下使通式III的化合物与通式IV的化合物反应，

其中Hal是卤素，例如Cl、Br或I；

其中两个R⁷独立地是C₁-C₆烷基，或者一起是-CH₂-CH₂-CH₂-；
(b)接着任选加入另外的溶剂，并用碱中和，和
(c)在金属催化剂和碱存在下环化。

12.  根据权利要求11的方法，其中在通式I和IV中两个R⁷一起是-CH₂-CH₂-CH₂-。

13.  根据权利要求11的方法，其中钯催化剂是Pd(PPh₃)₄，其中Ph是苯基，反式-二(μ-乙酸)双[邻-(二-邻-甲苯基膦基)苄基]二钯(II)，双(乙腈)-氯化钯(II)，钯盐或在固体载体上的钯催化剂。

14.  根据权利要求11的方法，其中将钯催化剂在中和之后加入到反应混合物中。

15.  一种组合物，含有根据权利要求1的通式I的化合物和痕量Pd或钯盐。

16.  如前所述的本发明。

制备THOC的新方法
本发明涉及一种用于制备吲哚，例如1，2，3，9-四氢-咔唑-4-酮及其衍生物的方法。
1，2，3，9-四氢-咔唑-4-酮(THOC)及其衍生物可以在用于制备例如医药中有价值的活性物质的方法中用作中间体，例如在用于制备如下通式的咔唑基-(4)-氧基丙醇胺衍生物，例如(1-(咔唑-4-基氧基-3-((2-(邻-甲氧基苯氧基)乙基)氨基)-2-丙醇(例如EP 004,920)或卡维地洛的方法中用作中间体，

其中，
X是键、-CH₂-、氧或硫原子；
Ar是苯基、萘基、茚满基或四氢萘基；
R¹是氢、C₁-C₆烷基、苯基或萘基；
R²是氢、C₁-C₆烷基或选自苄基、苯乙基和苯丙基的芳C₁-C₆烷基；
R³是氢或C₁-C₆烷基；
R⁴是氢或C₁-C₆烷基，或当X是氧原子时，R⁴与R⁵一起是-CH₂O-；
R⁵和R⁶各自独立地是氢、卤素、羟基、C₁-C₆烷基、-CONH₂-、C₁-C₆烷氧基、苄氧基、C₁-C₆烷硫基、C₁-C₆烷基亚磺酰基或C₁-C₆烷基磺酰基；或
R⁵和R⁶一起表示亚甲二氧基，
用于患高血压或充血性心力衰竭的患者治疗的含有卡维地洛的药物是市购可得的，例如以商品名Dilatrend。
在本发明的一个实施方案中，提供了一种用于制备通式I的化合物的方法，

其中两个R⁷独立地是C₁-C₆烷基，或者一起是-CH₂-CH₂-CH₂-；
该方法包括在0.00001到低于5mol％的量的钯催化剂存在下使通式II的化合物环化，

其中两个R⁷独立地是C₁-C₆烷基，或者一起是-CH₂-CH₂-CH₂-；并且Hal是卤素，例如I、Br或Cl。
钯催化剂的实例包括Pd有机化合物，如Pd(PPh₃)₄，其中Ph是苯基，反式-二(μ-乙酸)双[邻-(二-邻-甲苯基膦基)苄基]二钯(II)，和双(乙睛)-氯化钯(II)，钯盐如PdCl₂或另外的没有配体加成的盐，例如乙酸钯；和在固体载体上的钯催化剂，如聚合物结合的Pd(PPh₃)₄，例如从供应商如Aldrich市购可得的，例如目录号511579，和5％Pd/C，例如5％Pd/C 50％H₂OE105CA/W型，或E10N/W型；由供应商Heraeus和Degussa市购可得的10％Pd/C，例如10％Pd/C 50％H₂O K-0220型；以及微胶囊化的钯催化剂。
微胶囊化的钯催化剂的实例包括在可渗透性聚合物微胶囊壳内部通过流动性钯，例如胶态钯或乙酸钯，任选地与活化配体一起制备的催化剂。例如，微胶囊化的催化剂可以通过如下制备：将催化剂溶解或分散在第一相(例如有机相)中，将第一相分散在第二连续相(例如，水相)中以形成乳液，使一种或多种微胶囊壁形成材料在分散的第一相和连续的第二相之间的界面处反应以形成包封分散的第一相芯部的微胶囊聚合物壳并任选地由连续相回收微胶囊。被包封的催化剂可以从反应介质中回收和再循环，如例如WO2003006151中所述，例如在高度交联的聚脲基质内，例如Pd(0)EnCat^TMNP(30％基质含量，0.4mmol Pd/g)，其由Sigma-Aldrich市购够可得，例如以目录号65,366-7。
反应可以在溶剂如NMP、DMF、乙醇或乙醇中的H₂O中发生。
反应可以在碱如NaOH和有机碱如三乙胺和三丙胺存在下或在有机酸或无机酸的盐如乙酸钠、NaHCO₃或Na₂CO₃存在下进行。
该方法可以在从室温(RT)到对应于所用溶剂的沸点的范围的温度下进行，例如在135℃或140℃。
该方法可以在1小时到72小时期间内进行，例如进行20小时或14小时，例如过夜。
该方法可以在另外的额外配体，例如四苯基氯化鏻存在下进行。
催化剂可以通过熟练技术人员已知的程序从反应混合物中除去，例如通过萃取或抽吸。该除去可以在从RT到低于相应的沸点的温度下进行，例如在80-90℃下进行。除去的催化剂可以用溶剂洗涤一次或数次，例如用反应中使用的溶剂，例如用NMP洗涤。
通过上述方法，可以以35-100％，例如60-90％，例如70-90％，例如80-90％的产率获得通式I的化合物。例如，通式I的化合物可以由其中Hal是Br或I的通式II的化合物得到，产率为70-100％，例如80-90％；或者通式I的化合物可以由其中Hal是Cl的通式II的化合物得到，产率为35-100％，例如35-70％。
通过上述方法，可以以50-99.5％(HPLC)，例如90-99.5％(HPLC)，例如98-99.5％(HPLC)的纯度得到通式I的化合物。
通过例如在有机溶剂中、在有机溶剂与水的混合物中、或在水中，例如在乙醇或乙醇/水或水中，搅拌或煎煮或结晶进行纯化，可以以98-100％(HPLC)的纯度，例如99.5-100％(HPLC)的纯度得到通过上述方法制备的通式I的化合物。
在本发明的另一个实施方案中，提供了一种用于制备通式I的化合物的方法，包括在0.00001-低于5mol％量的钯催化剂存在下，使通式II的化合物环化，其中在通式I和II中，两个R⁷一起是-CH₂-CH₂-CH₂-。
在本发明的另一个实施方案中，提供了一种用于制备通式I的化合物的方法，包括在0.00001-1mol％，例如0.001-0.9mol％，例如0.01-0.5mol％，例如0.1-0.2mol％量的钯催化剂存在下，使通式II的化合物环化。
在本发明的另一个实施方案中，提供了一种用于制备通式I的化合物的方法，包括在钯催化剂存在下使其中Hal是Cl的通式II的化合物环化。在本发明的又一个实施方案中，提供了一种用于制备通式I的化合物的方法，包括在双(乙腈)-氯化钯(II)存在下使其中Hal是Cl的通式II的化合物环化。
在本发明的另一个实施方案中，提供了一种用于制备通式I的化合物的方法，包括在C₁-C₄链烷醇中的钯催化剂；钯盐；或固体载体上的钯盐的存在下在使其中Hal是I或Br的通式II的化合物环化。
在C₁-C₄链烷醇中的钯催化剂的实例包括C₁-C₄链烷醇中的Pd(PPh₃)₄，其中Ph是苯基，和C₁-C₄链烷醇中的反式-二(μ-乙酸)双[邻-(二-邻-甲苯基膦基)苄基]二钯(II)。C₁-C₄链烷醇的实例包括甲醇、乙醇、丙醇及其异构体、以及丁醇及其异构体。
在本发明的另一个实施方案中，提供了一种含有通式I的化合物和痕量Pd或钯盐，例如0.001-1μg Pd/mg THOC(I)的组合物。
通式II的化合物可以通过熟练技术人员已知的程序制备，或通过下面的程序制备。
在本发明的另一个实施方案中，提供了一种用于制备通式II的化合物的方法，其中两个R⁷独立地是C₁-C₆烷基，或一起是-CH₂-CH₂-CH₂-，该方法包括使通式III的化合物与通式IV的化合物反应，接着结晶：

其中Hal是卤素，例如Cl、Br或I；

其中两个R⁷独立地是C₁-C₆烷基，或者一起是-CH₂-CH₂-CH₂-。
在本发明的又一个实施方案中，提供了一种用于制备通式II的化合物的方法，其中两个R⁷一起是-CH₂-CH₂-CH₂-，该方法包括使通式III的化合物与通式IV的化合物反应，接着结晶：

其中Hal是卤素，例如Cl、Br或I；

其中两个R⁷一起是-CH₂-CH₂-CH₂-。
反应可以在酸，例如有机酸，例如乙酸或丙酸，或其同系物存在下进行。反应混合物中酸的比率可以为0-50wt％，例如为15-25wt％。反应可以在RT到低于沸点的温度下进行，例如在60℃下。反应可以在氮气氛下进行。
通式II的化合物的结晶可以通过加入水引发。通过上述方法，可以以85％的产率到定量的产率，例如98％获得通式II的化合物。
通式III和IV的化合物使市购可得的，或者可以通过熟练技术人员已知的程序制备。
在本发明的另一个实施方案中，提供了一种用于制备通式I的化合物的方法，

其中两个R⁷独立地是C₁-C₆烷基，或者一起是-CH₂-CH₂-CH₂-；
其中
(a)使通式III的化合物在酸或酸与有机溶剂的混合物存在下与通式IV的化合物反应，

其中Hal是卤素，例如Cl、Br或I；

其中两个R⁷独立地是C₁-C₆烷基，或者一起是-CH₂-CH₂-CH₂-；
(b)接着任选添加额外的溶剂，并用碱中和，和
(c)在金属催化剂和碱存在下环化。
下文中上述方法称之为单罐反应。
在本发明的另一个实施方案中，提供了一种用于制备通式I的化合物的单罐反应，其中在通式I和IV中两个R⁷一起是-CH₂-CH₂-CH₂-。
金属催化剂的实例包括过渡金属催化剂，例如钯催化剂、铑催化剂和钌催化剂，例如如上所述的钯催化剂。
酸的实例包括有机酸，例如乙酸或丙酸，或其同系物。
碱的实例包括NaOH、无机碱性试剂如NaHCO₃和Na₂CO₃，有机酸的盐，如乙酸钠，和有机碱如三乙胺和三丙胺。
中和作用可以通过酸与矿物无机碱性试剂或有机碱的中和作用进行，例如有机酸如乙酸与无机碱性试剂如氢氧化钠、其水溶液的中和作用，或与有机碱如三乙胺或三丙胺的中和作用进行。中和之后，水可以通过熟练技术人员已知的方法，例如通过蒸馏除去。
中和步骤之后，可以向混合物中添加额外的碱。
单罐反应可以通过向反应混合物中添加溶剂如NMP、DMF、乙醇或乙醇中的H₂O来进行。溶剂可以在过程的不同阶段添加，例如在中和之前或之后。
溶剂的量可以为20-90wt％，例如为50-70wt％。
可以进行单罐反应的温度取决于催化剂是否已经加入。例如，在催化剂加入之前，温度可以为RT到100℃，例如60℃。催化剂加入之后，可以将温度升高直到对应于所用溶剂的沸点的温度，例如在135℃或140℃。
可以通过熟练技术人员已知的程序从反应混合物中除去催化剂，例如通过萃取或抽吸。除去可以在RT到低于相应的沸点的温度下进行，例如为80-90℃。除去的催化剂可以用溶剂洗涤一次或数次，例如用反应中使用的溶剂，例如用NMP洗涤。
通过单罐反应，可以以35-100％，例如60-90％，例如70-90％，例如80-90％的产率获得通式I的化合物。例如，如果在单罐反应中使用其中Hal是Br或I的通式III的化合物，可以以70-100％，例如80-90％的产率获得通式I的化合物；或者如果使用其中Hal是Cl的通式III的化合物，可以以35-100％，例如35-70％的产率获得通式I的化合物。
通过单罐反应，可以以50-99.5％(HPLC)，例如90-99.5％(HPLC)，例如97-99.5％(HPLC)的纯度获得通式I的化合物。
通过例如由在有机溶剂中，在有机溶剂和水的混合物中，或在水中，例如在乙醇或乙醇/水或水中搅拌或煎煮或结晶进行纯化，可以以98-100％(HPLC)，99-100％(HPLC)的纯度获得通过单罐反应制备的通式I的化合物。
催化剂可以在中和之后加入到反应混合物中。
实施例
整篇说明书中使用下面的缩写：RT：室温；DMF：N，N-二甲基甲酰胺；NMP：N-甲基-2-吡咯烷酮。
通式II的化合物的制备
实施例1.1：制备3-(2-溴苯胺基)-环己-2-烯酮(II，Hal＝Br，两个R⁷一起是-CH₂-CH₂-CH₂-)
在25℃氮气下将22.3g(130mmol)2-溴苯胺(III，Hal＝Br)和15.0g(134mmol)1，3-环己烷二酮(IV，两个R⁷一起是-CH₂-CH₂-CH₂-)溶解于18.5ml乙酸中。在25℃下将混合物搅拌3小时。形成均匀的悬浮液。在25℃下于30分钟内添加74ml水，将该悬浮液另外搅拌90分钟。将固体滤除，用60ml水洗涤，并在50℃下干燥12小时。产率：33.9g(98％)，熔点164-170℃。
实施例1.2：制备3-(2-氯苯胺基)-环己-2-烯酮(II，Hal＝Cl，两个R⁷一起是-CH₂-CH₂-CH₂-)
在25℃氮气下将16.5g(129mmol)2-氯苯胺(III，Hal＝Cl)和15.0g(134mmol)1，3-环己烷二酮(IV，两个R⁷一起是-CH₂-CH₂-CH₂-)溶解于18.5ml乙酸中。在25℃下将混合物搅拌3小时。形成透明的黄棕色溶液。在25℃下于30分钟内添加74ml水，将该悬浮液另外搅拌90分钟。将固体滤除，用60ml水洗涤，并在50℃下干燥12小时。产率：27.5g(96％)，熔点171-172℃。
由通式II的化合物起始制备通式I的化合物
实施例2.1：制备THOC(I，两个R⁷一起是-CH₂-CH₂-CH₂-)
(a)在搅拌下和氮气氛下将2.66g(10mmol)3-(2-溴苯胺基)-环己-2-烯酮(II，Hal＝Br，两个R⁷一起是-CH₂-CH₂-CH₂-)、240mg(0.2mmol)Pd(PPh₃)₄、50ml EtOH和2ml三乙胺加热到80℃。28小时后，加入1ml三乙胺并继续加热另外20小时。将混合物浓缩至25ml并冷却到0℃。将沉淀物分离，用5ml EtOH(0℃)洗涤，干燥(50℃)，用25ml水(RT)搅拌(1小时)，离析并干燥(50℃)。产率：82％THOC(I)，熔点与真正的样品相同。纯度：99.8％(HPLC)
(b)在搅拌和氮气氛下将2.66g(10mmol)3-(2-溴苯胺基)-环己-2-烯酮(II，Hal＝Br，两个R⁷一起是-CH₂-CH₂-CH₂-)、250mg(0.2mmol)聚合物结合的Pd(PPh₃)₄(0.79mmol Pd/g)、35ml EtOH、1ml水和3g(30mmol)Na₂CO₃加热到80℃。44小时后，加入125mg(0.1mmol)Pd(PPh₃)₄聚合物粘结剂(0.79mmol Pd/g)并继续加热另外22小时。将该温暖的混合物过滤，并将残余物用5ml EtOH(75℃)洗涤。将滤液冷却到0℃。将沉淀物分离，用5ml EtOH(0℃)洗涤，干燥(50℃)，用25ml水(RT)搅拌(1小时)，离析并干燥(50℃)。产率：70％THOC(I)，m.p.与真正样品的相同。纯度：99.9％(HPLC)。
(c)在搅拌和氮气氛下将8g(30mmol)3-(2-溴苯胺基)-环己-2-烯酮(II，Hal＝Br，两个R⁷一起是-CH₂-CH₂-CH₂-)、10mg(0.0446mmol)Pd(OAc)₂、12ml NMP和2.95g(36mmol)NaOAc加热到135℃持续41小时。将该温暖的混合物(85℃)过滤，并将残余物用5ml NMP洗涤。将滤液添加到30ml HCl(2m)/90ml水中。将沉淀物分离，用60ml水洗涤，干燥(50℃)，粗产率：79％THOC(I)，熔点210-212℃；通过活性炭由60ml95％的EtOH中重结晶并干燥(50℃)。产率：70％THOC(I)，m.p.与真正样品的相同。纯度：99.4％(HPLC)。
(d)在搅拌和氮气氛下将32g(120mmol)3-(2-溴苯胺基)-环己-2-烯酮(II，Hal＝Br，两个R⁷一起是-CH₂-CH₂-CH₂-)、1.6g(0.376mmol)5％Pd/C50％H₂O E105 CA/W型、48ml NMP和11.8g(144mmol)NaOAc加热到135℃20持续小时。将该温暖的混合物(85℃)过滤并将残余物用8mlNMP洗涤。将滤液添加到120ml HCl(2m)/360ml水中。将沉淀物过滤，用200ml水洗涤，干燥(50℃)；粗产率：83％THOC(I)，熔点214-216℃，纯度：98.0％(HPLC)；通过活性炭由240ml 95％的EtOH中重结晶并干燥(50℃)。产率：61％THOC(I)，m.p.与真正样品的相同。纯度：99.7％(HPLC)。
(e)在搅拌和氮气氛下将32g(120mmol)3-(2-溴苯胺基)-环己-2-烯酮(II，Hal＝Br，两个R⁷一起是-CH₂-CH₂-CH₂-)、0.188mmol Pd催化剂(表1)、50ml NMP和11.8g(144mmol)NaOAc加热到135℃持续需要的反应时间(表1)。将该温暖的混合物(85℃)过滤并将残余物用NMP洗涤。将该滤液在减压下浓缩到25ml并将该悬浮液加入到30ml HCl(2m)/90ml水中。将沉淀物过滤，用200ml水洗涤，干燥(50℃)；THOC(I)粗产率(熔点)在表1中；通过活性炭由95％的EtOH中重结晶并干燥(50℃)。产率[％](表1)，重结晶的THOC(I)的熔点与真正的样品的相同，纯度[％](表1)。
表1：