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取代的氨基吡唑并吡啶类及其盐、它们的制备及包含它们的药物组合物.pdf

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  • 文档编号：1269439
  • 上传时间：2018-04-11
  • 格式：PDF
  • 页数：243
  • 大小：8.62MB
    • 摘要
    申请专利号：

    CN200780030210.3

    		 申请日：

    2007.06.12
    公开号：

    CN101528742A

    		 公开日：

    2009.09.09
    当前法律状态：

    撤回

    		 有效性：

    无权
    法律详情：

    发明专利申请公布后的视为撤回IPC(主分类):C07D 471/04公开日:20090909|||实质审查的生效|||公开
    IPC分类号：

    C07D471/04; A61K31/437; A61P9/00; A61P35/00; C07D213/85; C07F5/00

    		 主分类号：

    C07D471/04
    申请人：

    拜耳先灵医药股份有限公司
    发明人：

    I·哈通; S·英斯; G·克特绍; K-H·蒂尔巴赫; H·布里姆; U·伯默
    地址：

    德国柏林
    优先权：

    2006.6.13 EP 06090109.7; 2007.2.15 EP 07090020.4
    专利代理机构：

    永新专利商标代理有限公司

    		 代理人：

    张晓威
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    内容摘要

    本发明涉及通式(I)的取代的吡唑并吡啶类及其盐，其中A、B、D、E、Ra、R1、R2、R3、R4、R5和q如权利要求中所定义，本发明涉及包含所述取代的吡唑并吡啶化合物的药物组合物，涉及制备所述取代的吡唑并吡啶类的方法，还涉及其用于制备治疗血管生长失调疾病或伴有血管生长失调的疾病的药物组合物的用途，其中所述化合物有效地干扰Tie2信号转导。

    权利要求书

    1.  通式(I)的化合物：

    或其盐或N-氧化物，
    其中：
    R1代表H或-C(O)Rb，或者选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基，其中所述残基未被取代或者彼此独立地被R6取代一次或多次；
    R2代表氢、-NRd1Rd2、-C(O)Rb，或者选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基、芳基、杂芳基，其中所述残基未被取代或者彼此独立地被R7单取代或多取代；
    R3选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、羟基、氨基、卤素、氰基；
    R4、R5、R6、R7、
    R8彼此独立地选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、芳基、杂芳基、羟基、氨基、卤素、氰基、硝基、-C(O)Rb、-S(O)2Rb、-ORc、-NRd1Rd2、-OP(O)(ORc)2，其中R4、R5、R6和R7的C1-C6-烷基、C3-C10-杂环烷基和C3-C10-环烷基任选被R8取代一次或多次，且其中R8的C1-C6-烷基、C3-C10-杂环烷基和C3-C10-环烷基任选被R8取代一次；
    Ra选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢或C1-C6-烷基；
    Rb选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：羟基、-ORc、-SRc、-NRd1Rd2和C1-C6-烷基；
    Rc选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、-C(O)Rb、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基，其中C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基任选以相同或不同的方式被羟基、卤素、芳基或-NRd1Rd2取代一次或多次，且其中C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基任选被-ORc或-OP(O)(ORc)2取代一次；
    Rd1、Rd2彼此独立地选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基、芳基、杂芳基，或选自基团-C(O)Rc、-S(O)2Rb或-C(O)NRd1Rd2，其中C1-C6-烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基任选以相同或不同的方式被以下基团取代一次或多次：卤素、羟基或-ORc、-C(O)Rb、-S(O)2Rb、-OP(O)(ORc)2基团，且其中C1-C6-烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基任选被-NRd1Rd2基团取代一次；或者
    Rd1和Rd2与它们所连接的氮原子一起形成3-10元杂环烷基环，其中该杂环烷基环的碳主链任选以相同或不同的方式被包括以下基团、优选由以下基团组成的组的成员间断一次或多次：NH、NRd1、氧或硫，并任选以相同或不同的方式被以下基团间断一次或多次：-C(O)-、-S(O)-和/或-S(O)2-基团，并任选包含一个或多个双键；
    A选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：-C(O)-、-C(S)-、-C(＝NRa)-、-C(O)NRa-、-C(＝NRa)NRa-、-S(O)2-、-S(O)(＝NRa)-、-S(＝NRa)2-、-C(S)NRa-、-C(O)C(O)-、-C(O)C(O)NRa-、-C(O)NRaC(O)-、-C(S)NRaC(O)-和-C(O)NRaC(S)-；
    B为键或选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组的基团：C1-C6-亚烷基、C3-C10-亚环烷基、C3-C10-亚杂环烷基；
    D、E彼此独立地为亚芳基或亚杂芳基；
    且
    q代表0、1或2的整数；
    其中，当Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2或R8中的一个或多个存在于该分子的一个位置以及该分子的一个或多个其他位置时，所述Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2或R8彼此独立地在所述分子的第一位置与在所述分子的第二或其他位置具有相同的如上文所定义的含义，在单个分子中Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2或R8的两次或多次出现可能相同或不同。

    2.      根据权利要求1的化合物，其中：
    R1代表H或-C(O)Rb，或者选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基，其中所述残基未被取代或者彼此独立地被R6取代一次或多次；
    R2代表氢、-NRd1Rd2、-C(O)Rb，或者选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基、芳基、杂芳基，其中所述残基未被取代或者彼此独立地被R7单取代或多取代；
    R3选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、羟基、氨基、卤素；
    R4、R5、R6、R7、
    R8彼此独立地选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、羟基、氨基、卤素、-C(O)Rb、-S(O)2Rb、ORc、NRd1Rd2、OP(O)(ORc)2，其中R4、R5、R6和R7的C1-C6-烷基、C3-C10-杂环烷基和C3-C10-环烷基任选被R8取代一次或多次，且其中R8的C1-C6-烷基、C3-C10-杂环烷基和C3-C10-环烷基任选被R8取代一次；
    Ra选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢或C1-C6-烷基；
    Rb选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：羟基、ORc、SRc、NRd1Rd2；
    Rc选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、-C(O)Rb、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基，其中C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基任选以相同或不同的方式被以下基团取代一次或多次：羟基、卤素、芳基或-NRd1Rd2，且其中C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基任选被-ORc或-OP(O)(ORc)2取代一次；
    Rd1、Rd2彼此独立地选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基、C6-C11-芳基、C5-C10-杂芳基，或者选自基团-C(O)Rc、-S(O)2Rb或C(O)NRd1Rd2，其中C1-C6-烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基任选以相同或不同的方式被以下基团取代一次或多次：卤素、羟基或-ORc、-C(O)Rb、-S(O)2Rb、-OP(O)(ORc)2基团，且其中C1-C6-烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基任选被-NRd1Rd2基团取代一次；或
    Rd1和Rd2与它们所连接的氮原子一起形成3-10元杂环烷基环，其中该杂环烷基环的碳主链任选以相同或不同的方式被包括以下基团、优选由以下基团组成的组的成员间断一次或多次：NH、NRd1、氧或硫，并任选以相同或不同的方式被以下基团间断一次或多次：-C(O)-、-S(O)-和/或-S(O)2-基团，并任选包含一个或多个双键；
    A选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：-C(O)-、-C(O)NRa-、-S(O)2-、-S(O)(＝NRa)-、-C(S)NRa-、-C(O)C(O)-、-C(O)C(O)NRa-、-C(O)NRaC(O)-、-C(S)NRaC(O)-和-C(O)NRaC(S)-；
    B为键或选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组的基团：C1-C6-亚烷基、C3-C10-亚环烷基、C3-C10-亚杂环烷基；
    D为亚苯基；
    E为亚苯基或者5-或6-元亚杂芳基；
    且
    q代表0或1的整数；
    其中，当Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2或R8中的一个或多个存在于该分子的一个位置以及该分子的一个或多个其他位置时，所述Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2或R8彼此独立地在所述分子的第一位置与在所述分子的第二或其他位置具有相同的如上文所定义的含义，在单个分子中Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2或R8的两次或多次出现可能相同或不同。

    3.      根据权利要求1或2的化合物，其中：
    R1代表H或-C(O)Rb，或者选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基，其中所述残基未被取代或者彼此独立地被R6取代一次或多次；
    R2代表氢、-NRd1Rd2、-C(O)Rb，或者选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基、芳基、杂芳基，其中所述残基未被取代或者彼此独立地被R7单取代或多取代；
    R3选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、羟基、氨基、卤素；
    R4、R5、R6、R7、
    R8彼此独立地选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、羟基、氨基、卤素、-C(O)Rb、-S(O)2Rb、ORc、NRd1Rd2、OP(O)(ORc)2，其中R4、R5、R6和R7的C1-C6-烷基、C3-C10-杂环烷基和C3-C10-环烷基任选被R8取代一次或多次，且其中R8的C1-C6-烷基、C3-C10-杂环烷基和C3-C10-环烷基任选被R8取代一次；
    Ra选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢或C1-C6-烷基；
    Rb选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：羟基、ORc、SRc、NRd1Rd2；
    Rc选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、-C(O)Rb、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基，其中C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基任选以相同或不同的方式被以下基团取代一次或多次：羟基、卤素、芳基或-NRd1Rd2，且其中C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基任选被-ORc或-OP(O)(ORc)2取代一次；
    Rd1、Rd2彼此独立地选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基、C6-C11-芳基、C5-C10-杂芳基，或者选自基团-C(O)Rc、-S(O)2Rb或C(O)NRd1Rd2，其中C1-C6-烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基任选以相同或不同的方式被以下基团取代一次或多次：卤素、羟基或-ORc、-C(O)Rb、-S(O)2Rb、-OP(O)(ORc)2基团，且其中C1-C6-烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基任选被-NRd1Rd2基团取代一次；或
    Rd1和Rd2与它们所连接的氮原子一起形成3-10元杂环烷基环，其中该杂环烷基环的碳主链任选以相同或不同的方式被包括以下基团、优选由以下基团组成的组的成员间断一次或多次：NH、NRd1、氧或硫，并任选以相同或不同的方式被以下基团间断一次或多次：-C(O)-、-S(O)-和/或-S(O)2-基团，并任选包含一个或多个双键；
    A选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：-C(O)-、-C(O)NRa-、-S(O)2-；
    B为键或选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组的基团：C1-C6-亚烷基、C3-C10-亚环烷基；
    D为亚苯基；
    E为亚苯基或者5-或6-元亚杂芳基；
    且
    q代表0或1的整数；
    其中，当Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2或R8中的一个或多个存在于该分子的一个位置以及该分子的一个或多个其他位置时，所述Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2或R8彼此独立地在所述分子的第一位置与在所述分子的第二或其他位置具有相同的如上文所定义的含义，在单个分子中Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2或R8的两次或多次出现可能相同或不同。

    4.      根据权利要求1-3中任一项的化合物，其中：
    R1代表H或-C(O)Rb，或者选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-杂环烷基，其中所述残基未被取代或者彼此独立地被R6取代一次或多次；
    R2代表氢或选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-杂环烷基、芳基、杂芳基，其中所述残基未被取代或者彼此独立地被R7单取代或多取代；
    R3选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、羟基、氨基、卤素；
    R4选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、羟基、氨基、卤素、ORc，其中C1-C6-烷基任选被R8取代一次或多次；
    R5选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C3-C6-杂环烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、羟基、氨基、卤素、-C(O)Rb、-S(O)2Rb、ORc、NRd1Rd2，其中C1-C6-烷基和C3-C6-杂环烷基任选被R8取代一次或多次；
    R6选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、C3-C6-杂环烷基、C1-C6-卤代烷氧基、羟基、氨基、-C(O)Rb、-S(O)2Rb、ORc、NRd1Rd2，其中C3-C6-杂环烷基任选被R8取代一次或多次；
    R7选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C3-C6-杂环烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、羟基、氨基、-C(O)Rb、-S(O)2Rb、ORc、NRd1Rd2，其中C1-C6-烷基和C3-C6-杂环烷基任选被R8取代一次或多次；
    R8选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：C1-C6-卤代烷氧基、羟基、氨基、卤素、-C(O)Rb、-S(O)2Rb、ORc、NRd1Rd2；
    Ra为氢；
    Rb选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：ORc、NRd1Rd2；
    Rc选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-杂环烷基，其中C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-杂环烷基任选以相同或不同的方式被-NRd1Rd2取代一次或多次，且其中C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-杂环烷基任选被-ORc取代一次；
    Rd1、Rd2彼此独立地选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基，或者选自基团-C(O)Rc或C(O)NRd1Rd2，其中C1-C6-烷基和C3-C6-环烷基任选以相同或不同的方式被以下基团取代一次或多次：-ORc或-C(O)Rb基团，且其中C1-C6-烷基和C3-C6-环烷基任选被-NRd1Rd2基团取代一次；或
    Rd1和Rd2与它们所连接的氮原子一起形成3-6元杂环烷基环，其中该杂环烷基环的碳主链任选以相同或不同的方式被包括以下基团、优选由以下基团组成的组的成员间断一次或多次：NH、NRd1和氧；
    A选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：-C(O)-、-C(O)NRa-、
    -S(O)2-；
    B为键或选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组的基团：C1-C3-亚烷基、C3-亚环烷基；
    D和E为亚苯基；
    且
    q代表整数0；
    其中，当Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2或R8中的一个或多个存在于该分子的一个位置以及该分子的一个或多个其他位置时，所述Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2或R8彼此独立地在所述分子的第一位置与在所述分子的第二或其他位置具有相同的如上文所定义的含义，在单个分子中Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2或R8的两次或多次出现可能相同或不同。

    5.      根据权利要求1-4中任一项的化合物，其中：
    R1代表H或-C(O)Rb，或者选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-杂环烷基，其中所述残基未被取代或者彼此独立地被R6取代一次或多次；
    R2代表氢或选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-杂环烷基、芳基、杂芳基，其中所述残基未被取代或者彼此独立地被R7单取代或多取代；
    R3选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、羟基、氨基、卤素；
    R4选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、羟基、氨基、卤素、ORc，其中C1-C6-烷基任选被R8取代一次或多次；
    R5选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C3-C6-杂环烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、羟基、氨基、卤素、-C(O)Rb、-S(O)2Rb、ORc、NRd1Rd2，其中C1-C6-烷基和C3-C6-杂环烷基任选被R8取代一次或多次；
    R6选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、C3-C6-杂环烷基、C1-C6-卤代烷氧基、羟基、氨基、-C(O)Rb、-S(O)2Rb、ORc、NRd1Rd2，其中C3-C6-杂环烷基任选被R8取代一次或多次；
    R7选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C3-C6-杂环烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、羟基、氨基、-C(O)Rb、-S(O)2Rb、ORc、NRd1Rd2，其中C1-C6-烷基和C3-C6-杂环烷基任选被R8取代一次或多次；
    R8选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：C1-C6-卤代烷氧基、羟基、氨基、卤素、-C(O)Rb、-S(O)2Rb、ORc、NRd1Rd2；
    Ra为氢；
    Rb选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：ORc、NRd1Rd2；
    Rc选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-杂环烷基，其中C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-杂环烷基任选被-NRd1Rd2取代一次或多次，且其中C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-杂环烷基任选被-ORc取代一次；
    Rd1、Rd2彼此独立地选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基，或者选自-C(O)Rc或C(O)NRd1Rd2基团，其中C1-C6-烷基和C3-C6-环烷基任选以相同或不同的方式被以下基团取代一次或多次：-ORc或-C(O)Rb基团，且其中C1-C6-烷基和C3-C6-环烷基任选被-NRd1Rd2基团取代一次；或
    Rd1和Rd2与它们所连接的氮原子一起形成3-6元杂环烷基环，其中该杂环烷基环的碳主链任选以相同或不同的方式被包括以下基团、优选由以下基团组成的组的成员间断一次或多次：NH、NRd1和氧；
    A为-C(O)NRa-；
    B为键或选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组的基团：C1-C3-亚烷基、C3-亚环烷基；
    D和E为亚苯基；
    且
    q代表整数0；
    其中，当Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2或R8中的一个或多个存在于该分子的一个位置以及该分子的一个或多个其他位置时，所述Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2或R8彼此独立地在所述分子的第一位置与在所述分子的第二或其他位置具有相同的如上文所定义的含义，在单个分子中Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2或R8的两次或多次出现可能相同或不同。

    6.      根据权利要求1-5中任一项的化合物，其中：
    R1代表H或-C(O)Rb，或者选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-杂环烷基，其中所述残基未被取代或者彼此独立地被R6取代一次或多次；
    R2代表氢或选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：C1-C6-烷基、C3-环烷基；
    R3选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、甲基、氟或氯；
    R4选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、羟基、氨基、卤素、ORc，其中C1-C6-烷基任选被R8取代一次或多次；
    R5选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C3-C6-杂环烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、羟基、氨基、卤素、-C(O)Rb、-S(O)2Rb、ORc、NRd1Rd2，其中C1-C6-烷基和C3-C6-杂环烷基任选被R8取代一次或多次；
    R6选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、C3-C6-杂环烷基、C1-C6-卤代烷氧基、羟基、氨基、-C(O)Rb、-S(O)2Rb、ORc、NRd1Rd2，其中C3-C6-杂环烷基任选被R8取代一次或多次；
    R8选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：C1-C6-卤代烷氧基、羟基、氨基、卤素、-C(O)Rb、-S(O)2Rb、ORc、NRd1Rd2；
    Ra为氢；
    Rb选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：ORc、NRd1Rd2；
    Rc选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-杂环烷基，其中C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-杂环烷基任选被-NRd1Rd2取代一次或多次，且其中C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-杂环烷基任选被-ORc取代一次；
    Rd1、Rd2彼此独立地选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基，或者选自-C(O)Rc或C(O)NRd1Rd2基团，其中C1-C6-烷基和C3-C6-环烷基任选以相同或不同的方式被以下基团取代一次或多次：-ORc或-C(O)Rb基团，且其中C1-C6-烷基和C3-C6-环烷基任选被-NRd1Rd2基团取代一次；或
    Rd1和Rd2与它们所连接的氮原子一起形成3-6元杂环烷基环，其中该杂环烷基环的碳主链任选以相同或不同的方式被包括以下基团、优选由以下基团组成的组的成员间断一次或多次：NH、NRd1和氧；
    A为-C(O)NRa-；
    B为键或选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组的基团：C1-C3-亚烷基、C3-亚环烷基；
    D和E为亚苯基；
    且
    q代表整数0；
    其中，当Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2或R8中的一个或多个存在于该分子的一个位置以及该分子的一个或多个其他位置时，所述Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2或R8彼此独立地在所述分子的第一位置与在所述分子的第二或其他位置具有相同的如上文所定义的含义，在单个分子中Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2或R8的两次或多次出现可能相同或不同。

    7.      根据权利要求1-5中任一项的化合物，其中：
    R1代表H或C1-C6-烷基；
    R2代表氢或选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-杂环烷基、芳基、杂芳基，其中所述残基未被取代或者彼此独立地被R7单取代或多取代；
    R3选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、甲基、氟、氯；
    R4选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、羟基、氨基、卤素、ORc，其中C1-C6-烷基任选被R8取代一次或多次；
    R5选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C3-C6-杂环烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、羟基、氨基、卤素、-C(O)Rb、-S(O)2Rb、ORc、NRd1Rd2，其中C1-C6-烷基和C3-C6-杂环烷基任选被R8取代一次或多次；
    R7选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C3-C6-杂环烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、羟基、氨基、-C(O)Rb、-S(O)2Rb、ORc、NRd1Rd2，其中C1-C6-烷基和C3-C6-杂环烷基任选被R8取代一次或多次；
    R8选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：C1-C6-卤代烷氧基、羟基、氨基、卤素、-C(O)Rb、-S(O)2Rb、ORc、NRd1Rd2；
    Ra为氢；
    Rb选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：ORc、NRd1Rd2；
    Rc选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-杂环烷基，其中C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-杂环烷基任选被-NRd1Rd2取代一次或多次，且其中C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-杂环烷基任选被-ORc取代一次；
    Rd1、Rd2彼此独立地选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基，或者选自-C(O)Rc或C(O)NRd1Rd2基团，其中C1-C6-烷基和C3-C6-环烷基任选以相同或不同的方式被以下基团取代一次或多次：-ORc或-C(O)Rb基团，且其中C1-C6-烷基和C3-C6-环烷基任选被-NRd1Rd2基团取代一次；或
    Rd1和Rd2与它们所连接的氮原子一起形成3-6元杂环烷基环，其中该杂环烷基环的碳主链任选以相同或不同的方式被包括以下基团、优选由以下基团组成的组的成员间断一次或多次：NH、NRd1和氧；
    A为-C(O)NRa-；
    B为键或选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组的基团：C1-C3-亚烷基、C3-亚环烷基；
    D和E为亚苯基；
    且
    q代表整数0；
    其中，当Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2或R8中的一个或多个存在于该分子的一个位置以及该分子的一个或多个其他位置时，所述Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2或R8彼此独立地在所述分子的第一位置与在所述分子的第二或其他位置具有相同的如上文所定义的含义，在单个分子中Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2或R8的两次或多次出现可能相同或不同。

    8.      根据权利要求1-5或7中任一项的化合物，其中：
    R1代表H或C1-C6-烷基；
    R2代表氢或选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：C1-C6-烷基、C3-C6-杂环烷基、芳基、杂芳基，其中所述残基未被取代或者彼此独立地被R7单取代或多取代；
    R3选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、甲基、氟、氯；
    R4选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、羟基、氨基、卤素、ORc，其中C1-C6-烷基任选被R8取代一次或多次；
    R5选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C3-C6-杂环烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、羟基、氨基、卤素、-C(O)Rb、-S(O)2Rb、ORc、NRd1Rd2，其中C1-C6-烷基和C3-C6-杂环烷基任选被R8取代一次或多次；
    R7选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C3-C6-杂环烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、羟基、氨基、-C(O)Rb、-S(O)2Rb、ORc、NRd1Rd2，其中C1-C6-烷基和C3-C6-杂环烷基任选被R8取代一次或多次；
    R8选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：C1-C6-卤代烷氧基、羟基、氨基、卤素、-C(O)Rb、-S(O)2Rb、ORc、NRd1Rd2；
    Ra为氢；
    Rb选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：ORc、NRd1Rd2；
    Rc选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-杂环烷基，其中C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-杂环烷基任选被-NRd1Rd2取代一次或多次，且其中C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-杂环烷基任选被-ORc取代一次；
    Rd1、Rd2彼此独立地选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基，或者选自-C(O)Rc或C(O)NRd1Rd2基团，其中C1-C6-烷基和C3-C6-环烷基任选以相同或不同的方式被以下基团取代一次或多次：-ORc或-C(O)Rb基团，且其中C1-C6-烷基和C3-C6-环烷基任选被-NRd1Rd2基团取代一次；或
    Rd1和Rd2与它们所连接的氮原子一起形成3-6元杂环烷基环，其中该杂环烷基环的碳主链任选以相同或不同的方式被包括以下基团、优选由以下基团组成的组的成员间断一次或多次：NH、NRd1和氧；
    A为-C(O)NRa-；
    B为键或选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组的基团：C1-C3-亚烷基、C3-亚环烷基；
    D和E为亚苯基；
    且
    q代表整数0；
    其中，当Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2或R8中的一个或多个存在于该分子的一个位置以及该分子的一个或多个其他位置时，所述Ra、Tb、Rc、Rd1、Rd2或R8彼此独立地在所述分子的第一位置与在所述分子的第二或其他位置具有相同的如上文所定义的含义，在单个分子中Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2或R8的两次或多次出现可能相同或不同。

    9.      根据权利要求1-7中任一项的化合物，其中：
    R1为H或C1-C3-烷基；
    R2代表氢或选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：C1-C6-烷基、C3-环烷基；
    R3选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、甲基或氟；
    R4选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、卤素、C1-C3-烷基或C1-C3-卤代烷基；
    R5选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、-ORc、-NRd1Rd2，其中C1-C3-烷基任选被R8取代；
    R8选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：-ORc和-NRd1Rd2；
    Ra为氢；
    Rc选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢和C1-C3-烷基，其中C1-C3-烷基任选被-NRd1Rd2取代一次或多次，且其中C1-C3-烷基任选被-ORc取代一次；
    Rd1、Rd2彼此独立地选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、C1-C3-烷基，其中C1-C3-烷基任选被-ORc基团取代一次或多次，且其中C1-C3-烷基任选被-NRd1Rd2基团取代一次；或
    Rd1和Rd2与它们所连接的氮原子一起形成6元杂环烷基环，其中该杂环烷基环的碳主链任选被包括以下基团、优选由以下基团组成的组的成员间断一次：NH、NRd1和氧；
    A为-C(O)NRa-；
    B为键；
    D为对亚苯基；
    E为亚苯基；
    q代表整数0；
    其中当Ra、Rb、Rc、Rd1或Rd2中的一个或多个存在于该分子的一个位置以及该分子的一个或多个其他位置时，所述Ra、Rb、Rc、Rd1或Rd2彼此独立地在所述分子的第一位置与在所述分子的第二或其他位置具有相同的如上文所定义的含义，在单个分子中Ra、Rb、Rc、Rd1或Rd2的两次或多次出现可能相同或不同。

    10.      根据权利要求1-4中任一项的化合物，其中：
    R1代表H或-C(O)Rb，或者选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-杂环烷基，其中所述残基未被取代或者彼此独立地被R6取代一次或多次；
    R2代表氢或选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-杂环烷基、芳基、杂芳基，其中所述残基未被取代或者彼此独立地被R7单取代或多取代；
    R3选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、羟基、氨基、卤素；
    R4选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、羟基、氨基、卤素、ORc，其中C1-C6-烷基任选被R8取代一次或多次；
    R5选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C3-C6-杂环烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、羟基、氨基、卤素、-C(O)Rb、-S(O)2Rb、ORc、NRd1Rd2，其中C1-C6-烷基和C3-C6-杂环烷基任选被R8取代一次或多次；
    R6选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、C3-C6-杂环烷基、C1-C6-卤代烷氧基、羟基、氨基、-C(O)Rb、-S(O)2Rb、ORc、NRd1Rd2，其中C3-C6-杂环烷基任选被R8取代一次或多次；
    R7选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C3-C6-杂环烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、羟基、氨基、-C(O)Rb、-S(O)2Rb、ORc、NRd1Rd2，其中C1-C6-烷基和C3-C6-杂环烷基任选被R8取代一次或多次；
    R8选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：C1-C6-卤代烷氧基、羟基、氨基、卤素、-C(O)Rb、-S(O)2Rb、ORc、NRd1Rd2；
    Ra为氢；
    Rb选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：ORc、NRd1Rd2；
    Rc选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-杂环烷基，其中C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-杂环烷基任选被-NRd1Rd2取代一次或多次，且其中C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-杂环烷基任选被-ORc取代一次；
    Rd1、Rd2彼此独立地选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基，或者选自-C(O)Rc或C(O)NRd1Rd2基团，其中C1-C6-烷基和C3-C6-环烷基任选以相同或不同的方式被以下基团取代一次或多次：-ORc或-C(O)Rb
    基团，且其中C1-C6-烷基和C3-C6-环烷基任选被-NRd1Rd2基团取代一次；或
    Rd1和Rd2与它们所连接的氮原子一起形成3-6元杂环烷基环，其中该杂环烷基环的碳主链任选以相同或不同的方式被包括以下基团、优选由以下基团组成的组的成员间断一次或多次：NH、NRd1和氧；
    A为-C(O)-或-S(O)2-；
    B为键或选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组的基团：C1-C3-亚烷基、C3-亚环烷基；
    D和E为亚苯基；
    且
    q代表整数0；
    其中，当Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2或R8中的一个或多个存在于该分子的一个位置以及该分子的一个或多个其他位置时，所述Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2或R8彼此独立地在所述分子的第一位置与在所述分子的第二或其他位置具有相同的如上文所定义的含义，在单个分子中Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2或R8的两次或多次出现可能相同或不同。

    11.      根据权利要求1-4或10中任一项的化合物，其中：
    R1代表H或-C(O)Rb，或者选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-杂环烷基，其中所述残基未被取代或者彼此独立地被R6取代一次或多次；
    R2代表氢或选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：C1-C6-烷基、C3-环烷基；
    R3选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、甲基、氟或氯；
    R4选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、羟基、氨基、卤素、ORc，其中C1-C6-烷基任选被R8取代一次或多次；
    R5选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C3-C6-杂环烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、羟基、氨基、卤素、-C(O)Rb、-S(O)2Rb、ORc、NRd1Rd2，其中C1-C6-烷基和C3-C6-杂环烷基任选被R8取代一次或多次；
    R6选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、C3-C6-杂环烷基、C1-C6-卤代烷氧基、羟基、氨基、-C(O)Rb、-S(O)2Rb、ORc、NRd1Rd2，其中C3-C6-杂环烷基任选被R8取代一次或多次；
    R8选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：C1-C6-卤代烷氧基、羟基、氨基、卤素、-C(O)Rb、-S(O)2Rb、ORc、NRd1Rd2；
    Ra为氢；
    Rb选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：ORc、NRd1Rd2；
    Rc选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-杂环烷基，其中C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-杂环烷基任选被-NRd1Rd2取代一次或多次，且其中C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-杂环烷基任选被-ORc取代一次；
    Rd1、Rd2彼此独立地选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基，或者选自-C(O)Rc或C(O)NRd1Rd2基团，其中C1-C6-烷基和C3-C6-环烷基任选以相同或不同的方式被以下基团取代一次或多次：-ORc或-C(O)Rb基团，且其中C1-C6-烷基和C3-C6-环烷基任选被-NRd1Rd2基团取代一次；或
    Rd1和Rd2与它们所连接的氮原子一起形成3-6元杂环烷基环，其中该杂环烷基环的碳主链任选以相同或不同的方式被包括以下基团、优选由以下基团组成的组的成员间断一次或多次：NH、NRd1和氧；
    A为-C(O)-或-S(O)2-；
    B为键或选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组的基团：       C1-C3-亚烷基、C3-亚环烷基；
    D和E为亚苯基；
    且
    q代表整数0；
    其中，当Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2或R8中的一个或多个存在于该分子的一个位置以及该分子的一个或多个其他位置时，所述Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2或R8彼此独立地在所述分子的第一位置与在所述分子的第二或其他位置具有相同的如上文所定义的含义，在单个分子中Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2或R8的两次或多次出现可能相同或不同。

    12.      根据权利要求1-4或10中任一项的化合物，其中：
    R1代表H或C1-C6-烷基；
    R2代表氢或选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-杂环烷基、芳基、杂芳基，其中所述残基未被取代或者彼此独立地被R7单取代或多取代；
    R3选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、甲基、氟、氯；
    R4选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、羟基、氨基、卤素、ORc，其中C1-C6-烷基任选被R8取代一次或多次；
    R5选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C3-C6-杂环烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、羟基、氨基、卤素、-C(O)Rb、-S(O)2Rb、ORc、NRd1Rd2，其中C1-C6-烷基和C3-C6-杂环烷基任选被R8取代一次或多次；
    R7选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C3-C6-杂环烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、羟基、氨基、-C(O)Rb、-S(O)2Rb、ORc、NRd1Rd2，其中C1-C6-烷基和C3-C6-杂环烷基任选被R8取代一次或多次；
    R8选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：C1-C6-卤代烷氧基、羟基、氨基、卤素、-C(O)Rb、-S(O)2Rb、ORc、NRd1Rd2；
    Ra为氢；
    Rb选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：ORc、NRd1Rd2；
    Rc选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-杂环烷基，其中C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-杂环烷基任选被-NRd1Rd2取代一次或多次，且其中C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-杂环烷基任选被-ORc取代一次；
    Rd1、Rd2彼此独立地选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基，或者选自-C(O)Rc或C(O)NRd1Rd2基团，其中C1-C6-烷基和C3-C6-环烷基任选以相同或不同的方式被以下基团取代一次或多次：-ORc或-C(O)Rb基团，且其中C1-C6-烷基和C3-C6-环烷基任选被-NRd1Rd2基团取代一次；或
    Rd1和Rd2与它们所连接的氮原子一起形成3-6元杂环烷基环，其中该杂环烷基环的碳主链任选以相同或不同的方式被包括以下基团、优选由以下基团组成的组的成员间断一次或多次：NH、NRd1和氧；
    A为-C(O)-或-S(O)2-；
    B为键或选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组的基团：C1-C3-亚烷基、C3-亚环烷基；
    D和E为亚苯基；
    且
    q代表整数0；
    其中，当Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2或R8中的一个或多个存在于该分子的一个位置以及该分子的一个或多个其他位置时，所述Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2或R8彼此独立地在所述分子的第一位置与在所述分子的第二或其他位置具有相同的如上文所定义的含义，在单个分子中Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2或R8的两次或多次出现可能相同或不同。

    13.      根据权利要求1-4或10-12中任一项的化合物，其中：
    R1为H或C1-C3-烷基；
    R2代表氢或选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：C1-C6-烷基、C3-环烷基；
    R3选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、甲基或氟；
    R4选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、卤素、C1-C3-烷基或C1-C3-卤代烷基；
    R5选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、-ORc、-NRd1Rd2，其中C1-C3-烷基任选被R8取代；
    R8选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：-ORc和-NRd1Rd2；
    Ra为氢；
    Rc选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢和C1-C3-烷基，其中C1-C3-烷基任选被-NRd1Rd2取代一次或多次，且其中C1-C3-烷基任选被-ORc取代一次；
    Rd1、Rd2彼此独立地选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、C1-C3-烷基，其中C1-C3-烷基任选被-ORc基团取代一次或多次，且其中C1-C3-烷基任选被-NRd1Rd2基团取代一次；或
    Rd1和Rd2与它们所连接的氮原子一起形成6元杂环烷基环，其中该杂环烷基环的碳主链任选被包括以下基团、优选由以下基团组成的组的成员间断一次：NH、NRd1和氧；
    A为-C(O)-；
    B为C1-亚烷基或C3-亚环烷基；
    D为对亚苯基；
    E为亚苯基；
    q代表整数0；
    其中，当Ra、Rb、Rc、Rd1或Rd2中的一个或多个存在于该分子的一个位置以及该分子的一个或多个其他位置时，所述Ra、Rb、Rc、Rd1或Rd2彼此独立地在所述分子的第一位置与在所述分子的第二或其他位置具有相同的如上文所定义的含义，在单个分子中Ra、Rb、Rc、Rd1或Rd2的两次或多次出现可能相同或不同。

    14.      根据权利要求1-13中任一项的化合物，其选自：
    1-[4-(6-叔丁基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-苯基]-3-(3-乙基-苯基)-脲；
    1-[4-(6-异丙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲；
    1-[4-(6-异丙基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲；
    1-[4-(1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲；
    1-(1-甲基-4-{4-[3-(3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-环丙烷羧酸乙酯；
    1-[4-(1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]-吡啶-4-基)-苯基]-3-苯基-脲；
    1-(2-氟-5-甲基-苯基)-3-[4-(1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-苯基]-脲；
    1-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-3-[4-(1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]-吡啶-4-基)-苯基]-脲；
    1-[4-(6-叔丁基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-苯基]-3-(3，4-二氟-苯基)-脲；
    1-[4-(6-叔丁基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-苯基]-3-邻甲苯基-脲；
    1-[4-(6-叔丁基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-苯基]-3-间甲苯基-脲；
    1-[4-(6-叔丁基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-苯基]-3-(3-氟-苯基)-脲；
    1-[4-(6-叔丁基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-苯基]-3-(4-氟-苯基)-脲；
    1-[4-(6-叔丁基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-苯基]-3-(3-甲氧基-苯基)-脲；
    1-[4-(6-叔丁基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-苯基]-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-脲；
    1-[4-(6-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-苯基]-3-[2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-5-三氟甲基-苯基]-脲；
    1-[4-(6-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-苯基]-3-{2-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-5-三氟甲基-苯基}-脲；
    1-[4-(6-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲；
    1-(4-三氟甲基-苯基)-环丙烷羧酸[4-(6-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-苯基]-酰胺；
    1-[4-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲；
    1-苯基-3-[4-(1H-吡唑并[3，4-b]-吡啶-4-基)-苯基]-脲；
    1-(2-氟-5-甲基-苯基)-3-[4-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-苯基]-脲；
    1-[4-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-3-三氟甲基-苯基]-3-[4-(1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-苯基]-脲；
    1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-3-[4-(1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-苯基]-脲；
    1-{4-[6-异丙基-1-(3-吗啉-4-基-丙基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]-苯基}-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲；
    1-(1-甲基-4-{4-[3-(3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-环丙烷-羧酸二甲基酰胺；
    1-(4-{1-甲基-6-[1-(吡咯烷-1-羰基)-环丙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基}-苯基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲；
    1-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-3-[4-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-苯基]-脲；
    1-[4-(1，6-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-苯基]-3-苯基-脲；
    1-[4-(1，6-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲；
    1-[4-(1，6-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-苯基]-3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲；
    1-[4-(1，6-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-苯基]-3-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲；
    1-[4-(1，6-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-苯基]-3-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-脲；
    1-[4-(1，6-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-苯基]-3-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-脲；
    1-[4-(1，6-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-苯基]-3-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-脲；
    1-[4-(1，6-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-苯基]-3-(2-吡咯烷-1-基-5-三氟甲基-苯基)-脲；
    1-[4-(1-甲基-6-吗啉-4-基甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-苯基]-3-苯基-脲；
    1-[4-(1-甲基-6-吗啉-4-基甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲；
    1-[4-(1-甲基-6-吗啉-4-基甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-苯基]-3-间甲苯基-脲；
    1-(3-乙基-苯基)-3-[4-(1-甲基-6-吗啉-4-基甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-苯基]-脲；
    1-(2-氟-5-甲基-苯基)-3-[4-(1-甲基-6-吗啉-4-基甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-苯基]-脲；
    1-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-3-[4-(1-甲基-6-吗啉-4-基甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-苯基]-脲；
    1-{4-[6-(4-羟基-哌啶-1-基甲基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]-苯基}-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲；
    1-(2-氟-5-甲基-苯基)-3-{4-[6-(4-羟基-哌啶-1-基甲基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]-苯基}-脲；
    1-{4-[4-(3-苯基-脲基)-苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基}-环丙烷羧酸乙酯；
    1-(4-{4-[3-(2-氟-5-甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-环丙烷-羧酸二甲基酰胺；
    1-(4-{4-[3-(2-氟-5-甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-环丙烷-羧酸环丙基酰胺；
    1-(2-氟-5-甲基-苯基)-3-(4-{1-甲基-6-[1-(吡咯烷-1-羰基)-环丙基]-1H-吡唑并[3，4-b]-吡啶-4-基}-苯基)-脲；
    1-[3-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基-甲基)-苯基]-3-[4-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-苯基]-脲；
    1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基-甲基)-3-三氟甲基-苯基]-3-[4-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-苯基]-脲；
    1-[4-(6-环丙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲；
    1-[3-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-3-[4-(1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-苯基]-脲；
    1-[4-(6-环丙基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲；
    1-[4-(6-环丁基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲；
    1-[4-(6-环己基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲；
    1-{4-[1-甲基-6-(2-苯基-环丙基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]-苯基}-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲；
    1-[4-(1-甲基-6-噻唑-2-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲；
    N，N-二甲基-2-(1-甲基-4-{4-[3-(3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-异丁酰胺；
    N-环丙基-2-(1-甲基-4-{4-[3-(3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-异丁酰胺；
    2-[2，2-二甲基-3-(1-甲基-4-{4-[3-(3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-环丁基]-N，N-二甲基-乙酰胺；
    N-环丙基-2-[2，2-二甲基-3-(1-甲基-4-{4-[3-(3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-环丁基]-乙酰胺；
    1-{4-[1-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]-苯基}-(3-三氟甲基-苯基)-脲；
    1-(2-氟-5-甲基-苯基)-3-{4-[1-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]-苯基}-脲；
    1-[4-(1-甲基-6-哌啶-1-基甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲；
    1-(2-氟-5-甲基-苯基)-3-[4-(1-甲基-6-哌啶-1-基甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-苯基]-脲；
    1-[4-(6-二甲基氨基甲基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲；
    1-[4-(6-二甲基氨基甲基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-苯基]-3-(2-氟-5-甲基-苯基)-脲；
    1-[4-(6-甲磺酰基甲基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲；
    1-(2-氟-5-甲基-苯基)-3-[4-(6-甲磺酰基甲基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-苯基]-脲；
    1-[4-(6-甲磺酰基甲基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-苯基]-3-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-脲；
    1-{4-[1-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]-苯基}-3-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-脲；
    1-[4-(1-甲基-6-哌啶-1-基甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-苯基]-3-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-脲；
    1-[4-(6-二甲基氨基甲基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-苯基]-3-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-脲；
    1-{4-[1-甲基-6-(2，6-二甲基-吗啉-4-基甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]-苯基}-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲；
    1-(2-氟-5-甲基-苯基)-3-{4-[1-甲基-6-(2，6-二甲基-吗啉-4-基甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]-苯基}-脲；
    1-{4-[1-甲基-6-(3-氧代-哌嗪-1-基甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]-苯基}-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲；
    1-(2-氟-5-甲基-苯基)-3-{4-[1-甲基-6-(3-氧代-哌嗪-1-基甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]-苯基}-脲；
    1-{4-[6-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基甲基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]-苯基}-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲；
    1-{4-[6-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基甲基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]-苯基}-3-(2-氟-5-甲基-苯基)-脲；
    1-[4-(6-甲氧基甲基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲；
    1-[4-(6-甲氧基甲基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-苯基]-3-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-脲；和
    1-(2-氟-5-甲基-苯基)-3-[4-(6-甲氧基甲基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-苯基]-脲。

    15.      制备权利要求1-14中任一项的通式(I)的化合物的方法，所述方法包括下述步骤：使通式1的中间体化合物：

    其中A、B、D、E、Ra、R1、R2、R3、R4、R5和q如权利要求1-14中任一项所定义，
    发生脱氨基，通过用例如NaNO2重氮化，然后用酸如硫酸或盐酸进行酸性去重氮化，从而得到通式(I)的化合物：

    其中A、B、D、E、Ra、R1、R2、R3、R4、R5和q如权利要求1-14中任一项所定义。

    16.      制备权利要求1-14中任一项的通式(I)的化合物的方法，所述方法包括下述步骤：使通式8”的中间体化合物：

    其中D、R1、R2、R3和q如权利要求1-14中任一项所定义，
    与式(Ia’)的异氰酸酯发生反应：

    其中B、E、R4和R5如权利要求1-14中任一项所定义，
    从而得到通式(Ia)的化合物：

    其中B、D、E、R1、R2、R3、R4、R5和q如权利要求1-14中任一项所定义。

    17.      制备权利要求1-14中任一项的通式(I)的化合物的方法，所述方法包括下述步骤：使通式8”的中间体化合物：

    其中D、R1、R2、R3和q如权利要求1-14中任一项所定义，
    与通式Ia”的化合物反应：

    其中B、E、R4和R5如权利要求1-14中任一项所定义；所述反应在光气等效物，例如三光气存在下进行，从而得到通式(Ia)的化合物：

    其中B、D、E、R1、R2、R3、R4、R5和q如权利要求1-14中任一项所定义。

    18.      制备权利要求1-14中任一项的通式(I)的化合物的方法，所述方法包括下述步骤：使通式7的中间体化合物：

    其中X代表OTf、Cl、F、OAc、OMe，且A、B、D、E、Ra、R2、R3、R4、R5和q如权利要求1-14中任一项所定义，
    与式6’的取代的肼反应：
    H2N-NHR1，
        6’
    其中R1如权利要求1-14中任一项所定义，
    从而得到通式1的化合物：

    其中A、B、D、E、Ra、R1、R2、R3、R4、R5和q如权利要求1-14中任一项所定义。

    19.      制备权利要求1-14中任一项的通式(I)的化合物的方法，所述方法包括下述步骤：使通式11的中间体化合物：

    在通式10’中，Pg代表保护基，特别是：

    代表式10”的邻苯二甲酰亚胺保护的胺：

    且其中A、B、D、E、Ra、R1、R2、R3、R4、R5和q如权利要求1-14中任一项所定义，
    被脱保护，特别是当10’为邻苯二甲酰亚胺保护的胺时，通过与肼反应而被脱保护，
    从而得到通式1的化合物：

    其中A、B、D、E、Ra、R1、R2、R3、R4、R5和q如权利要求1-14中任一项所定义。

    20.      制备权利要求1-14中任一项的通式(I)的化合物的方法，所述方法包括下述步骤：使通式12的中间体化合物：

    其中A、B、D、E、Ra、R2、R3、R4、R5和q如权利要求1-14中任一项所定义，
    与通式12’的化合物反应：
    X’-R1
    12’，
    其中R1如权利要求1-13中任一项所定义，且X’为离去基团如OTf、Cl、F、OAc、OMe，
    从而得到通式1的化合物：

    其中A、B、D、E、Ra、R1、R2、R3、R4、R5和q如权利要求1-14中任一项所定义。

    21.      制备权利要求1-14中任一项的通式(I)的化合物的方法，所述方法包括下述步骤：使通式15的中间体化合物：

    其中R1和R2如权利要求1-15中任一项所定义，且Hal为Cl、Br或I，与通式16的化合物发生偶联反应：

    其中A、B、D、E、Ra、R3、R4、R5和q如权利要求1-14中任一项所定义，且R为H、烷基；
    从而得到通式(I)的化合物：

    其中A、B、D、E、Ra、R1、R2、R3、R4、R5和q如权利要求1-14中任一项所定义。

    22.      药物组合物，其包含根据权利要求1-14中任一项的通式(I)的化合物或其药学可接受的盐或N-氧化物和药学可接受的稀释剂或载体。

    23.      权利要求1-14中任一项的通式(I)的化合物用于制备用于治疗血管生长失调疾病或伴有血管生长失调的疾病的药物组合物的用途。

    24.      根据权利要求23的用途，其中所述疾病为肿瘤和/或其转移。

    25.      根据权利要求23的用途，其中所述疾病为视网膜病变、其他血管发生依赖性眼病、类风湿性关节炎和其他与血管发生相关的炎性疾病。

    26.      权利要求25的用途，其中所述血管发生依赖性眼病为角膜移植排斥、老年性黄斑变性。

    27.      根据权利要求23的用途，其中所述疾病为冠状和外周动脉疾病。

    28.      根据权利要求25的用途，其中所述与血管发生相关的炎性疾病为银屑病、迟发型超敏反应、接触性皮炎、哮喘、多发性硬化、再狭窄、肺动脉高压、中风和肠病。

    29.      根据权利要求23的用途，其中所述疾病为腹水、水肿如脑肿瘤相关的水肿、高原创伤、缺氧诱导的脑水肿、肺水肿和黄斑水肿或烧伤和外伤后的水肿、慢性肺病、成人呼吸窘迫综合征、骨吸收和良性增生性疾病如肌瘤、良性前列腺增生和用于减少瘢痕形成、减少受损神经再生期间的瘢痕形成的伤口愈合、子宫内膜异位症、先兆子痫、绝经后出血和卵巢过度刺激。

    30.      通过给药有效量的权利要求1-14中任一项的通式(I)的化合物来治疗血管生长失调疾病或伴有血管生长失调的疾病的方法。

    31.      根据权利要求30的方法，其中所述疾病为肿瘤和/或其转移。

    32.      根据权利要求30的方法，其中所述疾病为视网膜病变、其他血管发生依赖性眼病、类风湿性关节炎和其他与血管发生相关的炎性疾病。

    33.      根据权利要求32的方法，其中所述血管发生依赖性眼病为角膜移植排斥、老年性黄斑变性。

    34.      根据权利要求30的方法，其中所述疾病为冠状和外周动脉疾病。

    35.      根据权利要求32的方法，其中所述与血管发生相关的炎性疾病为银屑病、迟发型超敏反应、接触性皮炎、哮喘、多发性硬化、再狭窄、肺动脉高压、中风和肠病。

    36.      根据权利要求30的方法，其中所述疾病为腹水、水肿如脑肿瘤相关的水肿、高原创伤、缺氧诱导的脑水肿、肺水肿和黄斑水肿或烧伤和外伤后的水肿、慢性肺病、成人呼吸窘迫综合征、骨吸收和良性增生性疾病如肌瘤、良性前列腺增生和用于减少瘢痕形成、减少受损神经再生期间的瘢痕形成的伤口愈合、子宫内膜异位症、先兆子痫、绝经后出血和卵巢过度刺激。

    37.      通式1的化合物：

    其中A、B、D、E、Ra、R1、R2、R3、R4、R5和q如权利要求8中所定义。

    38.      通式7的化合物：

    其中X代表OTf、Cl、F、OAc、OMe，且A、B、D、E、Ra、R2、R3、R4、R5和q如权利要求1-14中任一项所定义。

    39.      通式11的化合物：

    在通式10中，Pg代表保护基，特别是：

    代表式10’的邻苯二甲酰亚胺保护的胺：

    且在式10中，A、B、D、E、Ra、R1、R2、R3、R4、R5和q如权利要求1-14中任一项所定义。

    40.      通式8”的化合物：

    其中D、R1、R2、R3和q如权利要求1-14中任一项所定义。

    41.      权利要求37的通式1的化合物用于制备权利要求1-14中任一项的通式(I)的化合物的用途。

    42.      权利要求38的通式7的化合物用于制备权利要求1-14中任一项的通式(I)的化合物的用途。

    43.      权利要求39的通式11的化合物用于制备权利要求1-14中任一项的通式(I)的化合物的用途。

    44.      权利要求40的通式8”的化合物用于制备权利要求1-14中任一项的通式(I)的化合物的用途。

    45.      通式15的化合物用于制备权利要求1-14中任一项的通式(I)的化合物的用途：

    其中R1和R2如权利要求1-14中任一项所定义，且Hal为Cl、Br或I。

    46.      通式16的化合物用于制备权利要求1-14中任一项的通式(I)的化合物的用途：

    其中A、B、D、E、Ra、R3、R4、R5和q如权利要求1-14中任一项所定义，且R为H、烷基。

    说明书

    取代的氨基吡唑并吡啶类及其盐、它们的制备及包含它们的药物组合物
    本发明涉及通式(I)的取代的吡唑并吡啶化合物及其盐，涉及包含所述取代的吡唑并吡啶化合物的药物组合物，涉及制备所述取代的吡唑并吡啶类的方法以及涉及其用途。
    科学背景
    血管生长失调在多种炎性疾病，特别是银屑病、迟发型超敏反应、接触性皮炎、哮喘、多发性硬化、再狭窄、类风湿性关节炎和炎性肠病中起关键作用。异常的血管生长还涉及新生血管的眼病，例如老年性黄斑变性和糖尿病性视网膜病变。此外，持续的血管生长被认为是癌症发生的一个标志(Hanahan，D.；Weinberg，R.A.Cell 2000，100，57)。虽然肿瘤最初作为无血管的物质或通过增补已有的宿主血管来生长，尺寸超过几个mm3的生长取决于诱导血管新生长以向肿瘤充分提供氧和营养物质。诱导血管发生是肿瘤超过某尺寸(也称为血管发生开关)的前提。癌细胞和肿瘤微环境之间的复杂的信号转导相互作用网络从已有的脉管系统中触发脉管生长的诱导。肿瘤对新血管形成的依赖已导致癌症治疗中的新的治疗范例(Ferrara等人，Nature 2005，438，967；Carmeliet Nature 2005，438，932)。通过小分子或抗体介导的对相关信号转导途径的抑制作用来阻断肿瘤新血管发生对于延伸目前可用的治疗选择持有巨大希望。
    心血管系统的发育涉及两个基本阶段。在仅在胚胎发育期间存在的最初的血管发生阶段，成血管细胞分化成为内皮细胞，该内皮细胞接着形成早期的脉管网络。随后的步骤称为血管发生，包括重塑最初的脉管系统和产生新生血管(Risau，W.Nature 1997，386，671；Jain，R.K.Nat.Med.2003，9，685)。生理学上，血管发生发生在伤口愈合、肌肉生长、女性生理周期和上述疾病状态中。
    已经发现，血管内皮生长因子(VEGF)家族的受体酪氨酸激酶和Tie(具有免疫球蛋白和表皮生长因子同源域的酪氨酸激酶)受体酪氨酸激酶对于发育和疾病相关的血管发生是重要的(Ferrara等人，Nat.Med.2003，9，669；Dumont等人，Genes Dev.1994，8，1897；Sato等人，Nature 1995，376，70)。
    在成人中，Tie2受体酪氨酸激酶选择性地在成人脉管系统的内皮细胞(EC)上表达(Schlaeger等人，Proc.Nat.Acad.Sci.USA 1997，94，3058)。免疫组织化学分析表明Tie2在处于血管发生的成熟大鼠组织中表达。在卵巢卵泡形成过程中，Tie2在形成黄体的新生血管中表达。已经鉴定血管生成素1-4为1型跨膜Tie2(也称为Tek)受体的四种内源性配体，但目前未鉴定出Tie1受体的配体。将细胞外的Tie2结构域至不同血管生成素的C-末端纤维蛋白原样结构域导致明显不同的细胞效应。此外，Tie1和Tie2受体之间的杂二聚化已被假定为影响配体结合。
    Ang1与EC上表达的Tie2的结合诱导受体交叉磷酸化和激酶活化，从而触发多种细胞内信号转导途径。Tie2蛋白的细胞内C-末端尾部在Tie2信号转导中起重要作用(Shewchuk等人，Structure 2000，8，1105)。一旦配体结合，就将诱导构象变化，其除去抑制构象的C-尾部，从而允许通过将C-尾部中的不同Tyr残基的交叉磷酸化来活化激酶，然后用作拥用下游调节剂的酪氨酸-结合(PTB)位点的停泊位点。通过Tie2的Ang1活化引发的细胞效应包括抑制EC凋亡，刺激EC迁移和血管重组，抑制炎性基因表达和抑制血管通透性(Brindle等人，Circ.Res.2006，98，1014)。与EC中的VEGF-VEGFR信号转导相比，在大部分公开的测定设置中Tie2的Ang1活化不刺激EC增殖。
    已证明Tie2信号转导的抗细胞凋亡效应主要是通过结合调节PI3K的p85亚单元至Tie2C-尾部的Y1102而活化的PI3K-Akt信号转导轴介导(DeBusk等人，Exp.Cell.Res.2004，298，167；Papapetropoulos等人，J.Biol.Chem.2000，275，9102；Kim等人，Circ.Res.2000，86，24)。相反，活化的Tie2受体的趋化应答下游需要PI3K和衔接蛋白Dok-R之间的串扰(cross-talk)。通过结合其血小板白细胞C激酶底物同源性(pleckstrinhomology)(PH)结构域至PI13，并同时通过其PTB结构域与Tie2C-尾部的Y1108结合进行Dok-R的膜定位导致Dok-R磷酸化和经Nck和Pak-1的下游信号转导(Jones等人，Mol.Cell Biol.2003，23，2658；Master等人，EMBO J.2001，20，5919)。PI3K介导的Tie2C-尾部的衔接蛋白ShcA对Y1102的募集还被认为诱导细胞萌芽和运动效应，涉及活化内皮一氧化氮合酶(eNOS)、粘着斑激酶(FAK)和GTP酶类RhoA和Rac1。Tie2信号转导的其他下游调节剂包括衔接蛋白Grb2，其介导Erk1/2刺激和SHP-2磷酸酶。
    总之，认为Ang1进行的Tie2途径的基础活化通过为ECs提供细胞存活信号和通过保持血管的EC内层的完整性而保持成人脉管系统内皮的静息和完整性(Peters等人，Recent Prog.Horm.Res.2004，59，51)。
    与Ang1相比，Ang2不能活化EC上的Tie2，除非Ang2以高浓度或者持续长时间存在。然而，Ang2在用Tie2转染的非内皮细胞中用作Tie2激动剂。Ang2-Tie2相互作用的这种环境依赖性的结构基础迄今尚未被理解。
    但是，在内皮细胞中Ang2用作Tie2拮抗剂，从而阻断Ang1的激动活性(Maisonpierre等人，Science 1997，277，55)。Ang2结合至Tie2防止导致血管去稳定并在不存在促血管生成的(pro-angiogenic)刺激物如VEGF的情况下造成血管退化的Ang1介导的Tie2活化。虽然在静息脉管系统的内皮周围细胞，例如周细胞或平滑肌细胞中广泛表达Ang1，Ang2表达存在于进行性血管发生区域。Ang2可以保存在EC的细胞质的怀布尔-帕拉德体内，使得在刺激时发生快速血管应答。
    Ang1和Ang2在黄体中表达，其中Ang2定位在增殖脉管的前沿，而Ang1扩散地定位在前沿之后。Ang2表达尤其由缺氧引发(Pichiule等人，J.Biol.Chem.2004，279，12171)。Ang2在肿瘤脉管系统中正调节，并代表一种最早的肿瘤标记物。在缺氧肿瘤组织中，Ang2表达诱导血管通透性，并在例如促血管生成VEGF的存在下触发血管发生。在VEGF介导的EC增殖和血管萌芽之后，新形成的血管的成熟再次使通过Ang1激活Tie2成为必需。因此，Tie2活性的细微平衡在早期和晚期新生血管形成中起关键作用。这些观察致使Tie2RTK成为用于对由血管生长失调导致或与其相关的疾病的抗血管发生治疗的有吸引力的靶。但是，仍有待证明是否靶向于Tie2途径单独足以实现对新血管发生的有效阻断。在某些疾病或疾病亚型中，可能需要同时阻断多种血管发生相关的信号转导途径或者这种同时阻断是更有效的。
    已讨论了多种理论用于解释Ang1和Ang2对Tie2下游信号转导事件的不同作用。Ang1和Ang2以结构上不同的方式结合至Tie2胞外结构域可能诱导细胞内解释不同细胞效应的激酶结构域发生配体特异性的构象改变。但是突变研究指向Ang1和Ang2的类似的结合位点。相反，不同的出版物已关注Ang1对Ang2的不同低聚状态，作为在配体结合时不同的受体多聚状态的基础。仅在其四聚体或高级结构中存在的Ang1在EC中启动Tie2活化，而据报道Ang2作为其天然状态的同型二聚体存在(Kim等人，J.Biol.Chem.2005，280，20126；Davis等人，Nat.Struc.Biol.2003，10，38；Barton等人，Structure 2005，13，825)。最终，Ang1或Ang2与另外的细胞特异性共同受体的特异性相互作用可能负责结合至Tie2的Ang1对Ang2的不同的细胞效应。已报道Ang1与整联蛋白α5β1的相互作用是某些细胞效应所必需的(Carlson等人，J.Biol.Chem.2001，276，26516；Dallabrida等人，Circ.Res.2005，96，e8)。整联蛋白α5β1与Tie2组成相关，并增加受体对Ang1的结合亲和力，导致在整联蛋白α5β1存在时在较低的Ang1效应器浓度下引发下游信号转导。但是，最近解析的Tie2-Ang2复合物的晶体结构表明低聚状态和不同的结合模式都不引起相反的细胞效应(Barton等人，Nat.Struc.Mol.Biol.2006，提前在线出版物)。
    Ang1-Tie2信号转导还在淋巴系统的发育和淋巴维持和萌芽中起作用(Tammela等人，Blood 2005，105，4642)。淋巴管形成中Tie2和VEGFR-3信号转导之间的紧密串扰似乎等同于在血管成生成中的Tie2-KDR串扰。
    许多研究强调Tie2信号转导在脉管系统的发育和维持中的功能显著性。破坏Tie2-/-转基因小鼠中的Tie2功能导致在第9.5天和12.5天发生起因于脉管异常的早期胚胎致死。Tie2-/-胚胎不能发育正常的脉管序位(vesselhierachy)，暗示脉管不能分枝和分化。Tie2-/-胚胎中的心脏和血管显示EC内层减少，而且EC与下面的周细胞/平滑肌细胞基质之间的相互作用松驰。缺少功能的Ang1表达的小鼠和过表达Ang2的小鼠表现出Tie2-/-小鼠表型的表型痕迹(Suri等人，Cell 1996，87，1171)。Ang2-/-小鼠在淋巴脉管系统的生长和形式方面存在重大缺陷，并不能重塑和复原新生晶状体的玻璃状脉管系统(Gale等人，Dev.Cell 2002，3，411)。Ang1援救(rescue)淋巴缺陷，但不能援救脉管重塑缺陷。因此，Ang2可能在血液脉管系统中作为Tie2拮抗剂，但在发育中的淋巴管系统中作为Tie2激动剂。
    异常活化Tie2途径涉及多种病理环境。活化Tie2突变导致增加配体依赖性和配体依赖性Tie2激酶活性，引起遗传静脉畸形(Vikkula等人，Cell1996，87，1181)。据报道患有肺动脉高压(PH)的患者的Ang1 mRNA和蛋白质水平以及Tie2活化增加。增加具有平滑肌细胞的肺小动脉覆盖导致增加PH患者的肺动脉压(Sullivan等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2003，100，12331)。在慢性炎性疾病中，例如在银屑病中，Tie2与配体Ang1和Ang2通常在损伤中大大上调，而在抗银屑病治疗中发生Tie2和配体的表达明显减少(Kuroda等人，J.Invest.Dermatol 2001，116，713)。最近在过表达Tie2的转基因小鼠中已证明疾病的发病机制与Tie2表达的直接关联(Voskas等人，Am.J.Pathol.2005，166，843)。在这些小鼠中，Tie2的过表达导致银屑病样表型(例如表皮增厚、表皮突和淋巴细胞渗入)。这些皮肤畸形在转基因表达受到抑制时完全消散，从而说明疾病的保持和进展完全依赖于Tie2信号转导。
    在人类乳腺癌样本中研究Tie2表达，在正常乳房组织和肿瘤组织两者的脉管内皮中均发现Tie2表达。与正常的乳房组织相比，肿瘤中Tie2-阳性肿瘤微血管的比例增加(Peters等人，Br.J.Canc.1998，77，51)。但是，在来自多种人类癌症的临床样本中观察到内皮Tie2表达中的显著异质性(Fathers等人，Am.J.Path.2005，167，1753)。相比之下，发现Tie2和血管生成素在人类结肠直肠腺癌细胞的细胞质中高度表达，表明在某些癌症中可能存在自分泌/旁分泌生长循环(Nakayama等人，World J.Gastroenterol.2005，11，964)。可以假定对于某些人类胃癌细胞系中存在类似的自分泌/旁分泌Ang1-Ang2-Tie2环路(Wang等人，Biochem.Biophys.Res.Comm.2005，337，386)。
    Ang1-Tie2信号转导轴的关联性受到许多生物化学技术的挑战。通过反义RNA抑制Ang1表达导致异种移植肿瘤生长减少(Shim等人，Int.J.Canc.2001，94，6；Shim等人，Exp.Cell Research 2002，279，299)。但是，其他研究报道，Ang1在肿瘤模型中的实验性过表达导致肿瘤生长减小(Hayes等人，Br.J.Canc.2000，83，1154；Hawighorst等人，Am.J.Pathol.2002，160，1381；Stoeltzing等人，Cancer Res.2003，63，3370)。后一结果可以合理解释为配体的稳定血管内皮内层的能力使血管对血管生长刺激的较不敏感。通过过度刺激或刺激剥夺干扰Ang1-Tie2信号转导的动力学导致类似的表型。
    抑制Tie2信号转导的药理学关联性是通过应用不同的非小分子方法检验的。已证明与Tie2结合的Ang1/2的肽抑制剂在体内模型中抑制Ang1-诱导的HUVEC迁移和血管发生诱导(Toumaire等人，EMBO Rep.2005，5，1)。重组的可溶性Tie2受体(sTie2)抑制由肿瘤细胞条件培养液诱导的角膜血管发生，尽管存在VEGF(Lin等人，J.Clin.Invest.1997，100，2072；还参见Singh等人，Biochem.Biophys.Res.Comm.2005，332，194)。通过携带腺病毒载体的sTie2进行的基因治疗能够降低鼠类乳腺癌和鼠类黑素瘤的肿瘤生长率，并导致转移形成减少(Lin等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1998，95，8829)。用相关的sTie2构建体(Siemeister等人，Cancer Res.1999，59，3185)和Tek-Fc构建体(Fathers等人，Am.J.Path.2005，167，1753)观察到类似的效应。
    已证明，携带腺病毒的抗-Tie2胞内抗体在肿瘤周围给药时抑制人类卡波西氏肉瘤和人类结肠癌的生长(Popkov等人，Cancer Res.2005，65，972)。组织病理学分析揭示治疗和对照肿瘤的血管密度明显减小。通过携带腺病毒的胞内抗体进行KDR和Tie2表型同时敲除导致人类黑素瘤异种移植物模型的生长抑制作用明显高于单独KDR敲除的情形(Jendreyko等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2005，102，8293)。类似地，双特异性Tie2-KDR胞内二抗体在体外EC管形成抑制测定中比两种单独的单一特异性胞内抗体更具活性(Jendreyko等人，J.Biol.Chem.2003，278，47812)。
    用Ang2-阻断抗体和肽-Fc融合蛋白系统治疗荷瘤的小鼠导致肿瘤停滞，并消除一小类动物的肿瘤负担(Oliner等人，Cancer Cell 2004，6，507)。关于最近有关免疫方法的报告，参见Luo等人，Clin.Cancer Res.2006，12，1813。
    但是，根据使用生物化学技术以干扰Tie2信号转导的上述研究，尚不清楚用Tie2激酶活性的小分子抑制剂是否观察到类似的表型。根据定义激酶的小分子抑制剂仅阻断由受体的激酶活性介导的那些细胞效应，而不阻断可能涉及激酶仅作为多酶复合物的共同受体或构架组分的细胞效应。迄今，仅有一项使用小分子Tie2抑制剂的研究已公布(Scharpfenecker等人，J.Cell Sci.2005，118，771)。仍有待证明Tie2激酶小分子抑制剂可以与例如配体抗体、可溶诱饵受体或受体胞内抗体一样有效地抑制血管发生。如以上所讨论，在某些情况下仅抑制Tie2信号转导可能不足以诱导足够的抗血管发生效应。同时抑制多种血管发生相关的信号转导途径可以克服这样的不足。总之，很需要针对Tie2激酶的小分子抑制剂的新的化学型。细微调节附加的抗血管发生活性和药代动力学参数，例如溶解度、膜渗透性、组织分布和代谢会最终允许选择具有准确特征的适用于多种由血管生长失调导致或者与其相关的疾病的疾病的化合物。
    现有技术
    迄今，只有少量具有抗血管发生活性的治疗剂已被证明用于癌症治疗。阿伐斯汀(Bevacizumab)，VEGF中和抗体，阻断KDR和VEGFR1信号转导，并已被证明用于用于转移性结直肠癌的一线治疗。小分子多靶点激酶抑制剂Nexavar(索拉非尼)抑制VEGFR家族成员，并已被证明尤其用于治疗晚期肾细胞癌。舒尼替尼(Sunitinib)，另一种具有抗VEGFR家族成员活性的多靶点激酶抑制剂，已被FDA证明用于治疗患有胃肠道间质瘤(GIST)或晚期肾肿瘤的患者。许多其他小分子血管发生相关靶的抑制剂处于临床和临床前的开发中。
    AMG-386，血管生成素靶向重组Fc融合蛋白，处在晚期实体瘤患者的I期临床研制过程中。一些其他具有抗Tie2活性的靶向小分子抑制剂正在或已在临床前评价癌症治疗阶段，包括ABT-869、GW697465A和A-422885.88(BSF466895)。但是首个和最近的化合物被报道具有较高的抗其他激酶靶，包括非血管发生激酶和致瘤激酶的抑制活性。因此这种试剂不被认为是纯抗血管发生试剂，且它对非癌症疾病的应用仍有待证明。
    吡唑并吡啶类已被公开作为抗微生物物质(如Attaby等人，Phosphorus，Sulfur and Silicon and the related Elements 1999，149，49-64；Goda等人，Bioorg.Med.Chem.2004，12，1845)。US5478830还公开了稠合的杂环用于治疗动脉粥样硬化。吡唑并吡啶类也被描述为PDE4-抑制剂(WO2006004188，US20060004003)。
    具有适度EGFR抑制活性的单独的3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶已由Cavasotto等人公开(Bioorg.Med.Chem.Lett.2006，16，1969)。5-芳基-1H-3-氨基吡唑并[3，4-b]吡啶已被报道作为GSK-3抑制剂(Witherington等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.2003，13，1577)。WO 2003068773公开了3-氨基吡唑并吡啶衍生物作为GSK-3抑制剂。WO 2001019828公开125种模板，包括3-氨基-1H-吡唑并吡啶，作为受体和非受体酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸激酶活性的调节剂。WO 2004113304公开了3-氨基-吲唑作为蛋白酪氨酸激酶的抑制剂，特别是作为KDR激酶抑制剂。WO 2006050109公开了3-氨基吡唑并吡啶作为酪氨酸激酶抑制，特别是作为KDR激酶抑制剂。
    WO 2002024679公开了四氢吡啶-取代的吡唑并吡啶类作为IKK抑制剂。WO 2004076450还公开了5-杂芳基-吡唑并吡啶类作为p38抑制剂。W02005044181公开了吡唑并吡啶了作为Ab1激酶抑制剂。
    待解决的技术问题
    非常需要可以用作Tie2激酶的有效抑制剂以用于治疗血管生长失调疾病或伴有血管生长失调的疾病(特别是实体瘤和其转移)的活性化合物。然而，可能期望在一次处置时表现出有效的Tie2抑制作用，同时具有较小的作为抑制其他激酶的抑制剂的活性，特别是作为胰岛素受体激酶(InsR)抑制剂的活性。InsR激酶的抑制可能产生对肝的不利效应。胰岛素/IGF-1受体抑制剂NVP-ADW742，例如在抑制胰岛素和IGF-1受体的浓度下非常可能使脱氧胆汁酸诱导的凋亡细胞死亡，从而预测在胆汁流动受损的情况下产生强烈的肝毒性效应(Dent等人，Biochem.Pharmacol.2005，70，1685)。甚至更糟的是，神经元胰岛素受体的抑制导致氧化/能量脑代谢中的阿尔茨海默样紊乱(Hoyer等人，Ann.N.Y.Acad.Sci.1999，893，301)。
    通过使用ATP-竞争性杂芳香化合物来抑制激酶在专利和科学文献中早有先例(Parang，K.；Sun，G.Curr.Opin.Drug Disc.2004，7，617：Design Strategies for protein kinase inhibitors.)。本领域技术人员已知ATP-竞争性化合物通过与酶的区别区域(所谓的铰链区)形成氢键合网络而与激酶的ATP-结合位点结合。已表明3-氨基吡唑与包括3-氨基吡唑基团的氨基的激酶铰链区形成这样的氢键合网络(Witherington等人，“5-aryl-pyrazolo[3，4-b]pyridines：Potent inhibitors of glycogen synthase kinase-3”Bioorg.Med.Chem.Lett.2003，13，1577)。本领域技术人员会预期除去这种氨基将部分地破坏该氢键合网络，从而形成具有使作为激酶抑制剂的活性明显降低的化合物。
    发明描述
    令人惊讶地是，现已发现本发明的化合物(其特征是吡唑铰链结合基团缺少3-氨基)不仅显示作为Tie2激酶抑制剂的有效活性。甚至更惊讶的是，与非期望的靶激酶相比，本发明的化合物对Tie2激酶特别是胰岛素受体激酶(InsR)显示更强的选择性抑制。
    这样的药理学特征不仅非常理想地用于治疗血管生长失调疾病或伴有血管生长失调的疾病，特别是实体瘤及其转移，还用于治疗非肿瘤学血管生长失调疾病或伴有血管生长失调的非肿瘤性疾病，如视网膜病变、其他血管发生依赖性眼病，特别是角膜移植排斥或老年性黄斑变性、类风湿性关节炎及其他与血管发生相关的炎性疾病，特别是银屑病、迟发型超敏反应、接触性皮炎、哮喘、多发性硬化、再狭窄、肺动脉高压、中风和肠病，疾病如冠状和外周动脉疾病，其中所述非肿瘤性疾病的治疗优选比肿瘤学疾病的治疗伴随较少副作用。
    根据本发明，通过提供一类取代的吡唑并吡啶及其盐衍生的化合物、制备取代的吡唑并吡啶的方法、含有所述取代的吡唑并吡啶的药物组合物、所述取代的吡唑并吡啶的用途以及用所述取代的吡唑并吡啶治疗疾病的方法来实现上述新的技术问题的解决方案，与描述一致的所有方案均如本申请权利要求中所定义。
    因此本发明涉及通式(I)的化合物：

    或其盐或N-氧化物，
    其中：
    R1代表H或-C(O)Rb，或者选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基，其中所述残基未被取代或者彼此独立地被R6取代一次或多次；
    R2代表氢、-NRd1Rd2、-C(O)Rb，或者选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基、芳基、杂芳基，其中所述残基未被取代或者彼此独立地被R7单取代或多取代；
    R3选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、羟基、氨基、卤素、氰基；
    R4、R5、R6、R7、
    R8彼此独立地选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、芳基、杂芳基、羟基、氨基、卤素、氰基、硝基、-C(O)Rb、-S(O)2Rb、-ORc、-NRd1Rd2、-OP(O)(ORc)2，其中R4、R5、R6和R7的C1-C6-烷基、C3-C10-杂环烷基和C3-C10-环烷基以相同或不同的方式任选被R8取代一次或多次，且其中R8的C1-C6-烷基、C3-C10-杂环烷基和C3-C10-环烷基任选被R8取代一次；
    Ra选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢或C1-C6-烷基；
    Rb选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：羟基、-ORc、-SRc、-NRd1Rd2和C1-C6-烷基；
    Rc选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、-C(O)Rb、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基，其中C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基任选以相同或不同的方式被羟基、卤素、芳基或-NRd1Rd2取代一次或多次，且其中C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基任选被-ORc或-OP(O)(ORc)2取代一次；
    Rd1、Rd2彼此独立地选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基、芳基、杂芳基，或者选自-C(O)Rc、-S(O)2Rb或-C(O)NRd1Rd2基团，其中C1-C6-烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基任选以相同或不同的方式被以下基团取代一次或多次：卤素、羟基或-ORc、-C(O)Rb、-S(O)2Rb、-OP(O)(ORc)2基团，且其中C1-C6-烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基任选被-NRd1Rd2基团取代一次；或者
    Rd1和Rd2与它们所连接的氮原子一起形成3-10元杂环烷基环，其中该杂环烷基环的碳主链任选以相同或不同的方式被包括以下基团、优选由以下基团组成的组的成员间断一次或多次：NH、NRd1、氧或硫，并任选以相同或不同的方式被以下基团间断一次或多次：-C(O)-、-S(O)-和/或-S(O)2-基团，并任选包含一个或多个双键；
    A选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：-C(O)-、-C(S)-、-C(＝NRa)-、-C(O)NRa-、-C(＝NRa)NRa-、-S(O)2-、-S(O)(＝NRa)-、-S(＝NRa)2-、-C(S)NRa-、-C(O)C(O)-、-C(O)C(O)NRa-、-C(O)NRaC(O)-、-C(S)NRaC(O)-和-C(O)NRaC(S)-；
    B为键或选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组的基团：C1-C6-亚烷基、C3-C10-亚环烷基、C3-C10-亚杂环烷基；
    D、E彼此独立地为亚芳基或亚杂芳基；
    且
    q代表0、1或2的整数；
    其中，当Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2或R8中的一个或多个存在于该分子的一个位置以及该分子的一个或多个其他位置，所述Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2或R8彼此独立地在所述分子的第一位置与在所述分子的第二或其他位置具有相同的如上文所定义的含义，在单个分子中Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2或R8的两次或多次出现可能相同或不同。例如，当一个分子中存在两个Ra时，那么第一个Ra的含义例如可能是H，第二个Ra的含义例如可能是甲基。
    根据优选的实施方案，本发明涉及通式(I)的化合物，其中：
    R1代表H或-C(O)Rb，或者选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基，其中所述残基未被取代或者彼此独立地被R6取代一次或多次；
    R2代表氢、-NRd1Rd2、-C(O)Rb，或者选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基、芳基、杂芳基，其中所述残基未被取代或者彼此独立地被R7单取代或多取代；
    R3选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、羟基、氨基、卤素；
    R4、R5、R6、R7、
    R8彼此独立地选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、羟基、氨基、卤素、-C(O)Rb、-S(O)2Rb、ORc、NRd1Rd2、OP(O)(ORc)2，其中R4、R5、R6和R7的C1-C6-烷基、C3-C10-杂环烷基和C3-C10-环烷基任选被R8取代一次或多次，且其中R8的C1-C6-烷基、C3-C10-杂环烷基和C3-C10-环烷基任选被R8取代一次；
    Ra选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢或C1-C6-烷基；
    Rb选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：羟基、ORc、SRc、NRd1Rd2；
    Rc选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、-C(O)Rb、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基，其中C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基任选以相同或不同的方式被以下基团取代一次或多次：羟基、卤素、芳基或-NRd1Rd2，且其中C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基任选被-ORc或-OP(O)(ORc)2取代一次；
    Rd1、Rd2彼此独立地选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基、C6-C11-芳基、C5-C10-杂芳基，或者选自基团-C(O)Rc、-S(O)2Rb或C(O)NRd1Rd2，其中C1-C6-烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基任选以相同或不同的方式被以下基团取代一次或多次：卤素、羟基或-ORc、-C(O)Rb、-S(O)2Rb、-OP(O)(ORc)2基团，且其中C1-C6-烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基任选被-NRd1Rd2基团取代一次；或
    Rd1和Rd2与它们所连接的氮原子一起形成3-10元杂环烷基环，其中该杂环烷基环的碳主链任选以相同或不同的方式被包括以下基团、优选由以下基团组成的组的成员间断一次或多次：NH、NRd1、氧或硫，并任选以相同或不同的方式被以下基团间断一次或多次：-C(O)-、-S(O)-和/或-S(O)2-基团，并任选包含一个或多个双键；
    A选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：-C(O)-、-C(O)NRa-、-S(O)2-、-S(O)(＝NRa)-、-C(S)NRa-、-C(O)C(O)-、-C(O)C(O)NRa-、-C(O)NRaC(O)-、-C(S)NRaC(O)-和-C(O)NRaC(S)-；
    B为键或选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组的基团：C1-C6-亚烷基、C3-C10-亚环烷基、C3-C10-亚杂环烷基；
    D为亚苯基；
    E为亚苯基或者5-或6-元亚杂芳基；
    且
    q代表0或1的整数；
    其中，当Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2或R8中的一个或多个存在于该分子的一个位置以及该分子的一个或多个其他位置时，所述Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2或R8彼此独立地在所述分子的第一位置与在所述分子的第二或其他位置具有相同的如上文所定义的含义，在单个分子中Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2或R8的两次或多次出现可能相同或不同。例如，当一个分子中存在两个Ra时，那么第一个Ra的含义例如可能是H，第二个Ra的含义例如可能是甲基。
    根据特别优选的实施方案，本发明涉及通式(I)的化合物，其中：
    R1代表H或-C(O)Rb，或者选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基，其中所述残基未被取代或者彼此独立地被R6取代一次或多次；
    R2代表氢、-NRd1Rd2、-C(O)Rb，或者选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基、芳基、杂芳基，其中所述残基未被取代或者彼此独立地被R7单取代或多取代；
    R3选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、羟基、氨基、卤素；
    R4、R5、R6、R7、
    R8彼此独立地选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、羟基、氨基、卤素、-C(O)Rb、-S(O)2Rb、ORc、NRd1Rd2、OP(O)(ORc)2，其中R4、R5、R6和R7的C1-C6-烷基、C3-C10-杂环烷基和C3-C10-环烷基任选被R8取代一次或多次，且其中R8的C1-C6-烷基、C3-C10-杂环烷基和C3-C10-环烷基任选被R8取代一次或多次；
    Ra选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢或C1-C6-烷基；
    Rb选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：羟基、ORc、SRc、NRd1Rd2；
    Rc选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、-C(O)Rb、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基，其中C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基任选被以下基团取代一次或多次：羟基、卤素、芳基或-NRd1Rd2，且其中C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基任选被-ORc或-OP(O)(ORc)2取代一次；
    Rd1、Rd2彼此独立地选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基、C6-C11-芳基、C5-C10-杂芳基，或者选自基团-C(O)Rc、-S(O)2Rb或C(O)NRd1Rd2，其中C1-C6-烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基任选以相同或不同的方式被以下基团取代一次或多次：卤素、羟基或-ORc、-C(O)Rb、-S(O)2Rb、-OP(O)(ORc)2基团，且其中C1-C6-烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基任选被-NRd1Rd2基团取代一次；或
    Rd1和Rd2与它们所连接的氮原子一起形成3-10元杂环烷基环，其中该杂环烷基环的碳主链任选以相同或不同的方式被包括以下基团、优选由以下基团组成的组的成员间断一次或多次：NH、NRd1、氧或硫，并任选以相同或不同的方式被以下基团间断一次或多次：-C(O)-、-S(O)-和/或-S(O)2-基团，并任选包含一个或多个双键；
    A选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：-C(O)-、-C(O)NRa-、-S(O)2-；
    B为键或选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组的基团：C1-C6-亚烷基、C3-C10-亚环烷基；
    D为亚苯基；
    E为亚苯基或者5-或6-元亚杂芳基；
    且
    q代表0或1的整数；
    其中，当Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2或R8中的一个或多个存在于该分子的一个位置以及该分子的一个或多个其他位置时，所述Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2或R8彼此独立地在所述分子的第一位置与在所述分子的第二或其他位置具有相同的如上文所定义的含义，在单个分子中Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2或R8的两次或多次出现可能相同或不同。例如，当一个分子中存在两个Ra时，那么第一个Ra的含义例如可能是H，第二个Ra的含义例如可能是甲基。
    根据更特别优选的实施方案，本发明涉及通式(I)的化合物，其中：
    R1代表H或-C(O)Rb，或者选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-杂环烷基，其中所述残基未被取代或者彼此独立地被R6取代一次或多次；
    R2代表氢或选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-杂环烷基、芳基、杂芳基，其中所述残基未被取代或者彼此独立地被R7单取代或多取代；
    R3选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、羟基、氨基、卤素；
    R4选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、羟基、氨基、卤素、ORc，其中C1-C6-烷基任选被R8取代一次或多次；
    R5选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C3-C6-杂环烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、羟基、氨基、卤素、-C(O)Rb、-S(O)2Rb、ORc、NRd1Rd2，其中C1-C6-烷基和C3-C6-杂环烷基任选被R8取代一次或多次；
    R6选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、C3-C6-杂环烷基、C1-C6-卤代烷氧基、羟基、氨基、-C(O)Rb、-S(O)2Rb、ORc、NRd1Rd2，其中C3-C6-杂环烷基任选被R8取代一次或多次；
    R7选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C3-C6-杂环烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、羟基、氨基、-C(O)Rb、-S(O)2Rb、ORc、NRd1Rd2，其中C1-C6-烷基和C3-C6-杂环烷基任选被R8取代一次或多次；
    R8选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：C1-C6-卤代烷氧基、羟基、氨基、卤素、-C(O)Rb、-S(O)2Rb、ORc、NRd1Rd2；
    Ra为氢；
    Rb选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：ORc、NRd1Rd2；
    Rc选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-杂环烷基，其中C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-杂环烷基任选以相同或不同的方式被-NRd1Rd2取代一次或多次，且其中C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-杂环烷基任选被-ORc取代一次；
    Rd1、Rd2彼此独立地选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基，或者选自-C(O)Rc或C(O)NRd1Rd2基团，其中C1-C6-烷基和C3-C6-环烷基任选以相同或不同的方式被以下基团取代一次或多次：-ORc或-C(O)Rb基团，且其中C1-C6-烷基和C3-C6-环烷基任选被-NRd1Rd2基团取代一次；或
    Rd1和Rd2与它们所连接的氮原子一起形成3-6元杂环烷基环，其中该杂环烷基环的碳主链任选以相同或不同的方式被包括以下基团、优选由以下基团组成的组的成员间断一次或多次：NH、NRd1和氧；
    A选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：-C(O)-、-C(O)NRa-、-S(O)2-；
    B为键或选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组的基团：C1-C3-亚烷基、C3-亚环烷基；
    D和E 为亚苯基；
    且
    q代表整数0；
    其中，当Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2或R8中的一个或多个存在于该分子的一个位置以及该分子的一个或多个其他位置时，所述Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2或R8彼此独立地在所述分子的第一位置与在所述分子的第二或其他位置具有相同的如上文所定义的含义，在单个分子中Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2或R8的两次或多次出现可能相同或不同。例如，当一个分子中存在两个Ra时，那么第一个Ra的含义例如可能是H，第二个Ra的含义例如可能是甲基。
    根据上文中更特别优选的实施方案的第一种变型，本发明涉及通式(I)的化合物，其中：
    R1代表H或-C(O)Rb，或者选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-杂环烷基，其中所述残基未被取代或者彼此独立地被R6取代一次或多次；
    R2代表氢或选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-杂环烷基、芳基、杂芳基，其中所述残基未被取代或者彼此独立地被R7单取代或多取代；
    R3选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、羟基、氨基、卤素；
    R4选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、羟基、氨基、卤素、ORc，其中C1-C6-烷基任选被R8取代一次或多次；
    R5选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C3-C6-杂环烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、羟基、氨基、卤素、-C(O)Rb、-S(O)2Rb、ORc、NRd1Rd2，其中C1-C6-烷基和C3-C6-杂环烷基任选被R8取代一次或多次；
    R6选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、C3-C6-杂环烷基、C1-C6-卤代烷氧基、羟基、氨基、-C(O)Rb、-S(O)2Rb、ORc、NRd1Rd2，其中C3-C6-杂环烷基任选被R8取代一次或多次；
    R7选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C3-C6-杂环烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、羟基、氨基、-C(O)Rb、-S(O)2Rb、ORc、NRd1Rd2，其中C1-C6-烷基和C3-C6-杂环烷基任选被R8取代一次或多次；
    R8选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：C1-C6-卤代烷氧基、羟基、氨基、卤素、-C(O)Rb、-S(O)2Rb、ORc、NRd1Rd2；
    Ra为氢；
    Rb选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：ORc、NRd1Rd2；
    Rc选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-杂环烷基，其中C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-杂环烷基任选被-NRd1Rd2取代一次或多次，且其中C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-杂环烷基任选被-ORc取代一次；
    Rd1、Rd2彼此独立地选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基，或者选自-C(O)Rc或C(O)NRd1Rd2基团，其中C1-C6-烷基和C3-C6-环烷基任选以相同或不同的方式被以下基团取代一次或多次：-ORc或-C(O)Rb基团，且其中C1-C6-烷基和C3-C6-环烷基任选被-NRd1Rd2基团取代一次；或
    Rd1和Rd2与它们所连接的氮原子一起形成3-6元杂环烷基环，其中该杂环烷基环的碳主链任选以相同或不同的方式被包括以下基团、优选由以下基团组成的组的成员间断一次或多次：NH、NRd1和氧；
    A为-C(O)NRa-；
    B为键或选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组的基团：C1-C3-亚烷基、C3-亚环烷基；
    D和E为亚苯基；
    且
    q代表整数0；
    其中，当Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2或R8中的一个或多个存在于该分子的一个位置以及该分子的一个或多个其他位置时，所述Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2或R8彼此独立地在所述分子的第一位置与在所述分子的第二或其他位置具有相同的如上文所定义的含义，在单个分子中Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2或R8的两次或多次出现可能相同或不同。例如，当一个分子中存在两个Ra时，那么第一个Ra的含义例如可能是H，第二个Ra的含义例如可能是甲基。
    优选地，上文中本发明的更特别优选的实施方案的第一种变型涉及通式(I)的化合物，其中：
    R1代表H或-C(O)Rb，或者选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-杂环烷基，其中所述残基未被取代或者彼此独立地被R6取代一次或多次；
    R2代表氢或选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：C1-C6-烷基、C3-环烷基；
    R3选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、甲基、氟或氯；
    R4选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、羟基、氨基、卤素、ORc，其中C1-C6-烷基任选被R8取代一次或多次；
    R5选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C3-C6-杂环烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、羟基、氨基、卤素、-C(O)Rb、-S(O)2Rb、ORc、NRd1Rd2，其中C1-C6-烷基和C3-C6-杂环烷基任选被R8取代一次或多次；
    R6选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、C3-C6-杂环烷基、C1-C6-卤代烷氧基、羟基、氨基、-C(O)Rb、-S(O)2Rb、ORc、NRd1Rd2，其中C3-C6-杂环烷基任选被R8取代一次或多次；
    R8选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：C1-C6-卤代烷氧基、羟基、氨基、卤素、-C(O)Rb、-S(O)2Rb、ORc、NRd1Rd2；
    Ra为氢；
    Rb选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：ORc、NRd1Rd2；
    Rc选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-杂环烷基，其中C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-杂环烷基任选被-NRd1Rd2取代一次或多次，且其中C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-杂环烷基任选被-ORc取代一次；
    Rd1、Rd2彼此独立地选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基，或者选自-C(O)Rc或C(O)NRd1Rd2基团，其中C1-C6-烷基和C3-C6-环烷基任选以相同或不同的方式被以下基团取代一次或多次：-ORc或-C(O)Rb基团，且其中C1-C6-烷基和C3-C6-环烷基任选被-NRd1Rd2基团取代一次；或
    Rd1和Rd2与它们所连接的氮原子一起形成3-6元杂环烷基环，其中该杂环烷基环的碳主链任选以相同或不同的方式被包括以下基团、优选由以下基团组成的组的成员间断一次或多次：NH、NRd1和氧；
    A为-C(O)NRa-；
    B为键或选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组的基团：C1-C3-亚烷基、C3-亚环烷基；
    D和E为亚苯基；
    且
    q代表整数0；
    其中，当Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2或R8中的一个或多个存在于该分子的一个位置以及该分子的一个或多个其他位置时，所述Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2或R8彼此独立地在所述分子的第一位置与在所述分子的第二或其他位置具有相同的如上文所定义的含义，在单个分子中Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2或R8的两次或多次出现可能相同或不同。例如，当一个分子中存在两个Ra时，那么第一个Ra的含义例如可能是H，第二个Ra的含义例如可能是甲基。
    更优选地，上文中本发明的更特别优选的实施方案的第一种变型涉及通式(I)的化合物，其中：
    R1代表H或C1-C6-烷基；
    R2代表氢或选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-杂环烷基、芳基、杂芳基，其中所述残基未被取代或者彼此独立地被R7单取代或多取代；
    R3选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、甲基、氟、氯；
    R4选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、羟基、氨基、卤素、ORc，其中C1-C6-烷基任选被R8取代一次或多次；
    R5选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C3-C6-杂环烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、羟基、氨基、卤素、-C(O)Rb、-S(O)2Rb、ORc、NRd1Rd2，其中C1-C6-烷基和C3-C6-杂环烷基任选被R8取代一次或多次；
    R7选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C3-C6-杂环烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、羟基、氨基、-C(O)Rb、-S(O)2Rb、ORc、NRd1Rd2，其中C1-C6-烷基和C3-C6-杂环烷基任选被R8取代一次或多次；
    R8选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：C1-C6-卤代烷氧基、羟基、氨基、卤素、-C(O)Rb、-S(O)2Rb、ORc、NRd1Rd2；
    Ra为氢；
    Rb选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：ORc、NRd1Rd2；
    Rc选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-杂环烷基，其中C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-杂环烷基任选被-NRd1Rd2取代一次或多次，且其中C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-杂环烷基任选被-ORc取代一次；
    Rd1、Rd2彼此独立地选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基，或者选自-C(O)Rc或C(O)NRd1Rd2基团，其中C1-C6-烷基和C3-C6-环烷基任选以相同或不同的方式被以下基团取代一次或多次：-ORc或-C(O)Rb基团，且其中C1-C6-烷基和C3-C6-环烷基任选被-NRd1Rd2基团取代一次；或
    Rd1和Rd2与它们所连接的氮原子一起形成3-6元杂环烷基环，其中该杂环烷基环的碳主链任选以相同或不同的方式被包括以下基团、优选由以下基团组成的组的成员间断一次或多次：NH、NRd1和氧；
    A为-C(O)NRa-；
    B为键或选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组的基团：C1-C3-亚烷基、C3-亚环烷基；
    D和E 为亚苯基；
    且
    q代表整数0；
    其中，当Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2或R8中的一个或多个存在于该分子的一个位置以及该分子的一个或多个其他位置时，所述Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2或R8彼此独立地在所述分子的第一位置与在所述分子的第二或其他位置具有相同的如上文所定义的含义，在单个分子中Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2或R8的两次或多次出现可能相同或不同。例如，当一个分子中存在两个Ra时，第一个Ra的含义例如可能是H，第二个Ra的含义例如可能是甲基。
    更特别优选地，上文中本发明的更特别优选的实施方案的第一种变型涉及通式(I)的化合物，其中：
    R1代表H或C1-C6-烷基；
    R2代表氢或选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：C1-C6-烷基、C3-C6-杂环烷基、芳基、杂芳基，其中所述残基未被取代或者彼此独立地被R7单取代或多取代；
    R3选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、甲基、氟、氯；
    R4选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、羟基、氨基、卤素、ORc，其中C1-C6-烷基任选被R8取代一次或多次；
    R5选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C3-C6-杂环烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、羟基、氨基、卤素、-C(O)Rb、-S(O)2Rb、ORc、NRd1Rd2，其中C1-C6-烷基和C3-C6-杂环烷基任选被R8取代一次或多次；
    R7选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C3-C6-杂环烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、羟基、氨基、-C(O)Rb、-S(O)2Rb、ORc、NRd1Rd2，其中C1-C6-烷基和C3-C6-杂环烷基任选被R8取代一次或多次；
    R8选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：C1-C6-卤代烷氧基、羟基、氨基、卤素、-C(O)Rb、-S(O)2Rb、ORc、NRd1Rd2；
    Ra为氢；
    Rb选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：ORc、NRd1Rd2；
    Rc选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-杂环烷基，其中C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-杂环烷基任选被-NRd1Rd2取代一次或多次，且其中C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-杂环烷基任选被-ORc取代一次；
    Rd1、Rd2彼此独立地选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基，或者选自-C(O)Rc或C(O)NRd1Rd2基团，其中C1-C6-烷基和C3-C6-环烷基任选以相同或不同的方式被以下基团取代一次或多次：-ORc或-C(O)Rb基团，且其中C1-C6-烷基和C3-C6-环烷基任选被-NRd1Rd2基团取代一次；或
    Rd1和Rd2与它们所连接的氮原子一起形成3-6元杂环烷基环，其中该杂环烷基环的碳主链任选以相同或不同的方式被包括以下基团、优选由以下基团组成的组的成员间断一次或多次：NH、NRd1和氧；
    A为-C(O)NRa-；
    B为键或选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组的基团：C1-C3-亚烷基、C3-亚环烷基；
    D和E为亚苯基；
    且
    q代表整数0；
    其中，当Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2或R8中的一个或多个存在于该分子的一个位置以及该分子的一个或多个其他位置时，所述Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2或R8彼此独立地在所述分子的第一位置与在所述分子的第二或其他位置具有相同的如上文所定义的含义，在单个分子中Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2或R8的两次或多次出现可能相同或不同。
    更特别优选地，上文中本发明的更特别优选的实施方案的第一种变型涉及通式(I)的化合物，其中：
    R1为H或C1-C3-烷基；
    R2代表氢或选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：C1-C6-烷基、C3-环烷基；
    R3选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、甲基或氟；
    R4选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、卤素、C1-C3-烷基或C1-C3-卤代烷基；
    R5选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、-ORc、-NRd1Rd2，其中C1-C3-烷基任选被R8取代；
    R8选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：-ORc和-NRd1Rd2；
    Ra为氢；
    Rc选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢和C1-C3-烷基，其中C1-C3-烷基任选被-NRd1Rd2取代一次或多次，且其中C1-C3-烷基任选被-ORc取代一次；
    Rd1、Rd2彼此独立地选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、C1-C3-烷基，其中C1-C3-烷基任选被-ORc基团取代一次或多次，且其中C1-C3-烷基任选被-NRd1Rd2基团取代一次；或
    Rd1和Rd2与它们所连接的氮原子一起形成6元杂环烷基环，其中该杂环烷基环的碳主链任选被包括以下基团、优选由以下基团组成的组的成员间断一次：NH、NRd1和氧；
    A为-C(O)NRa-；
    B为键；
    D为对亚苯基；
    E为亚苯基；
    q代表整数0；
    其中，当Ra、Rb、Rc、Rd1或Rd2中的一个或多个存在于该分子的一个位置以及该分子的一个或多个其他位置时，所述Ra、Rb、Rc、Rd1或Rd2彼此独立地在所述分子的第一位置与在所述分子的第二或其他位置具有相同的如上文所定义的含义，在单个分子中Ra、Rb、Rc、Rd1或Rd2的两次或多次出现可能相同或不同。例如，当一个分子中存在两个Ra时，那么第一个Ra的含义例如可能是H，第二个Ra的含义例如可能是甲基。
    根据上文中更加特别优选的实施方案的第二种变型，本发明涉及通式(I)的化合物，其中：
    R1代表H或-C(O)Rb，或者选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-杂环烷基，其中所述残基未被取代或者彼此独立地被R6取代一次或多次；
    R2代表氢或选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-杂环烷基、芳基、杂芳基，其中所述残基未被取代或者彼此独立地被R7单取代或多取代；
    R3选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、羟基、氨基、卤素；
    R4选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、羟基、氨基、卤素、ORc，其中C1-C6-烷基任选被R8取代一次或多次；
    R5选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C3-C6-杂环烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、羟基、氨基、卤素、-C(O)Rb、-S(O)2Rb、ORc、NRd1Rd2，其中C1-C6-烷基和C3-C6-杂环烷基任选被R8取代一次或多次；
    R6选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、C3-C6-杂环烷基、C1-C6-卤代烷氧基、羟基、氨基、-C(O)Rb、-S(O)2Rb、ORc、NRd1Rd2，其中C3-C6-杂环烷基任选被R8取代一次或多次；
    R7选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C3-C6-杂环烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、羟基、氨基、-C(O)Rb、-S(O)2Rb、ORc、NRd1Rd2，其中C1-C6-烷基和C3-C6-杂环烷基任选被R8取代一次或多次；
    R8选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：C1-C6-卤代烷氧基、羟基、氨基、卤素、-C(O)Rb、-S(O)2Rb、ORc、NRd1Rd2；
    Ra为氢；
    Rb选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：ORc、NRd1Rd2；
    Rc选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-杂环烷基，其中C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-杂环烷基任选被-NRd1Rd2取代一次或多次，且其中C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-杂环烷基任选被-ORc取代一次；
    Rd1、Rd2彼此独立地选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基，或者选自-C(O)Rc或C(O)NRd1Rd2基团，其中C1-C6-烷基和C3-C6-环烷基任选以相同或不同的方式被以下基团取代一次或多次：-ORc或-C(O)Rb基团，且其中C1-C6-烷基和C3-C6-环烷基任选被-NRd1Rd2基团取代一次；或
    Rd1和Rd2与它们所连接的氮原子一起形成3-6元杂环烷基环，其中该杂环烷基环的碳主链任选以相同或不同的方式被包括以下基团、优选由以下基团组成的组的成员间断一次或多次：NH、NRd1和氧；
    A为-C(O)-或-S(O)2-；
    B为键或选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组的基团：C1-C3-亚烷基、C3-亚环烷基；
    D和E为亚苯基；
    且
    q代表整数0；
    其中，当Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2或R8中的一个或多个存在于该分子的一个位置以及该分子的一个或多个其他位置时，所述Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2或R8彼此独立地在所述分子的第一位置与在所述分子的第二或其他位置具有相同的如上文所定义的含义，在单个分子中Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2或R8的两次或多次出现可能相同或不同。例如，当一个分子中存在两个Ra时，那么第一个Ra的含义例如可能是H，第二个Ra的含义例如可能是甲基。
    优选地，上文中本发明的更特别优选的实施方案的第二种变型涉及通式(I)的化合物，其中：
    R1代表H或-C(O)Rb，或者选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-杂环烷基，其中所述残基未被取代或者彼此独立地被R6取代一次或多次；
    R2代表氢或选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：C1-C6-烷基、C3-环烷基；
    R3选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、甲基、氟或氯；
    R4选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、羟基、氨基、卤素、ORc，其中C1-C6-烷基任选被R8取代一次或多次；
    R5选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C3-C6-杂环烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、羟基、氨基、卤素、-C(O)Rb、-S(O)2Rb、ORc、NRd1Rd2，其中C1-C6-烷基和C3-C6-杂环烷基任选被R8取代一次或多次；
    R6选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、C3-C6-杂环烷基、C1-C6-卤代烷氧基、羟基、氨基、-C(O)Rb、-S(O)2Rb、ORc、NRd1Rd2，其中C3-C6-杂环烷基任选被R8取代一次或多次；
    R8选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：C1-C6-卤代烷氧基、羟基、氨基、卤素、-C(O)Rb、-S(O)2Rb、ORc、NRd1Rd2；
    Ra为氢；
    Rb选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：ORc、NRd1Rd2；
    Rc选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-杂环烷基，其中C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-杂环烷基任选被-NRd1Rd2取代一次或多次，且其中C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-杂环烷基任选被-ORc取代一次；
    Rd1、Rd2彼此独立地选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基，或者选自-C(O)Rc或C(O)NRd1Rd2基团，其中C1-C6-烷基和C3-C6-环烷基任选以相同或不同的方式被以下基团取代一次或多次：-ORc或-C(O)Rb基团，且其中C1-C6-烷基和C3-C6-环烷基任选被-NRd1Rd2基团取代一次；或
    Rd1和Rd2与它们所连接的氮原子一起形成3-6元杂环烷基环，其中该杂环烷基环的碳主链任选以相同或不同的方式被包括以下基团、优选由以下基团组成的组的成员间断一次或多次：NH、NRd1和氧；
    A为-C(O)-或-S(O)2-；
    B为键或选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组的基团：C1-C3-亚烷基、C3-亚环烷基；
    D和E为亚苯基；
    且
    q代表整数0；
    其中，当Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2或R8中的一个或多个存在于该分子的一个位置以及该分子的一个或多个其他位置时，所述Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2或R8彼此独立地在所述分子的第一位置与在所述分子的第二或其他位置具有相同的如上文所定义的含义，在单个分子中Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2或R8的两次或多次出现可能相同或不同。例如，当一个分子中存在两个Ra时，那么第一个Ra的含义例如可能是H，第二个Ra的含义例如可能是甲基。
    更优选地，上文中本发明的更特别优选的实施方案的第二种变型涉及通式(I)的化合物，其中：
    R1代表H或C1-C6-烷基；
    R2代表氢或选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-杂环烷基、芳基、杂芳基，其中所述残基未被取代或者彼此独立地被R7单取代或多取代；
    R3选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、甲基、氟、氯；
    R4选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、羟基、氨基、卤素、ORc，其中C1-C6-烷基任选被R8取代一次或多次；
    R5选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C3-C6-杂环烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、羟基、氨基、卤素、-C(O)Rb、-S(O)2Rb、ORc、NRd1Rd2，其中C1-C6-烷基和C3-C6-杂环烷基任选被R8取代一次或多次；
    R7选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C3-C6-杂环烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、羟基、氨基、-C(O)Rb、-S(O)2Rb、ORc、NRd1Rd2，其中C1-C6-烷基和C3-C6-杂环烷基任选被R8取代一次或多次；
    R8选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：C1-C6-卤代烷氧基、羟基、氨基、卤素、-C(O)Rb、-S(O)2Rb、ORc、NRd1Rd2；
    Ra为氢；
    Rb选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：ORc、NRd1Rd2；
    Rc选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-杂环烷基，其中C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-杂环烷基任选被-NRd1Rd2取代一次或多次，且其中C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-杂环烷基任选被-ORc取代一次；
    Rd1、Rd2彼此独立地选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基，或者选自-C(O)Rc或C(O)NRd1Rd2基团，其中C1-C6-烷基和C3-C6-环烷基任选以相同或不同的方式被以下基团取代一次或多次：-ORc或-C(O)Rb基团，且其中C1-C6-烷基和C3-C6-环烷基任选被-NRd1Rd2基团取代一次；或
    Rd1和Rd2与它们所连接的氮原子一起形成3-6元杂环烷基环，其中该杂环烷基环的碳主链任选以相同或不同的方式被包括以下基团、优选由以下基团组成的组的成员间断一次或多次：NH、NRd1和氧；
    A为-C(O)-或-S(O)2-；
    B为键或选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组的基团：C1-C3-亚烷基、C3-亚环烷基；
    D和E为亚苯基；
    且
    q代表整数0；
    其中，当Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2或R8中的一个或多个存在于该分子的一个位置以及该分子的一个或多个其他位置时，所述Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2或R8彼此独立地在所述分子的第一位置与在所述分子的第二或其他位置具有相同的如上文所定义的含义，在单个分子中Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2或R8的两次或多次出现可能相同或不同。例如，当一个分子中存在两个Ra时，那么第一个Ra的含义例如可能是H，第二个Ra的含义例如可能是甲基。
    更特别优选地，上文中本发明的更特别优选的实施方案的第二种变型涉及通式(I)的化合物，其中：
    R1为H或C1-C3-烷基；
    R2代表氢或选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：C1-C6-烷基、C3-环烷基；
    R3选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、甲基或氟；
    R4选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、卤素、C1-C3-烷基或C1-C3-卤代烷基；
    R5选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、-ORc、-NRd1Rd2，其中C1-C3-烷基任选被R8取代；
    R8选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：-ORc和-NRd1Rd2；
    Ra为氢；
    Rc选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢和C1-C3-烷基，其中C1-C3-烷基任选被-NRd1Rd2取代一次或多次，且其中C1-C3-烷基任选被-ORc取代一次；
    Rd1、Rd2彼此独立地选自包括以下基团、优选由以下基团组成的组：氢、C1-C3-烷基，其中C1-C3-烷基任选被-ORc基团取代一次或多次，且其中C1-C3-烷基任选被-NRd1Rd2基团取代一次；或
    Rd1和Rd2与它们所连接的氮原子一起形成6元杂环烷基环，其中该杂环烷基环的碳主链任选被包括以下基团、优选由以下基团组成的组的成员间断一次：NH、NRd1和氧；
    A为-C(O)-；
    B为C1-亚烷基或C3-亚环烷基；
    D为对亚苯基；
    E为亚苯基；
    q代表整数0；
    其中，当Ra、Rb、Rc、Rd1或Rd2中的一个或多个存在于该分子的一个位置以及该分子的一个或多个其他位置时，所述Ra、Rb、Rc、Rd1或Rd2彼此独立地在所述分子的第一位置与在所述分子的第二或其他位置具有相同的如上文所定义的含义，在单个分子中Ra、Rb、Rc、Rd1或Rd2的两次或多次出现可能相同或不同。例如，当一个分子中存在两个Ra时，那么第一个Ra的含义例如可能是H，第二个Ra的含义例如可能是甲基。
    定义
    下文和权利要求中提及的术语优选具有以下含义：
    术语“烷基”应理解为优选意指支链和非支链烷基，意指例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、异戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基及其异构体。
    术语“卤代烷基”应理解为优选意指支链和非支链烷基，如上文所定义，其中氢取代基中的一个或多个以相同或不同的方式被卤素取代。特别优选地，所述卤代烷基为例如氯甲基、氟丙基、氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基、溴丁基、三氟甲基、碘乙基及其异构体。
    术语“烷氧基”应理解为优选意指支链和非支链烷氧基，意指例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基、癸氧基、十一烷氧基和十二烷氧基及其异构体。
    术语“卤代烷氧基”应理解为优选意指支链和非支链烷氧基，如上文所定义，其中氢取代基中的一个或多个以相同或不同的方式被卤素取代，例如氯甲氧基、氟甲氧基、五氟乙氧基、氟丙氧基、二氟甲基氧、三氯甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、溴丁氧基、三氟甲氧基、碘乙氧基(iodoethoxy)及其异构体。
    术语“环烷基”应理解为优选意指C3-C10环烷基，更具体为所指示环尺寸的饱和环烷基，意指例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基；还意指在C骨架中包含一个或多个双键的不饱和环烷基，例如C3-C10环烯基，比如例如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、环壬烯基或环癸烯基，其中所述环烷基与该分子的剩余部分的连接可以提供为双键或单键。
    术语“杂环烷基”应理解为优选意指C3-C10环烷基，如上文所定义，特征为所指示的环原子的数目，其中一个或多个环原子为杂原子，例如NH、NRd1、O、S或基团如C(O)、S(O)、S(O)2，或者另有所述，在Cn-环烷基中，(其中n为整数3、4、5、6、7、8、9或10)，一个或多个碳原子被所述杂原子或所述基团替代以得到这样的Cn环杂烷基。因此，所述Cn环杂烷基指例如三元杂环烷基，表示为C3-杂环烷基，如环氧乙烷基(C3)。杂环烷基的其他实例为氧杂环丁烷基(C4)、氮丙啶基(C3)、氮杂环丁烷基(C4)、四氢呋喃基(C5)、吡咯烷基(C5)、吗啉基(C6)、二噻烷基(C6)、硫代吗啉基(C6)、哌啶基(C6)、四氢吡喃基(C6)、哌嗪基(C6)、三噻烷基(C6)和chinuclidinyl(C8)。
    术语“卤素”或“Hal”应理解为优选意指氟、氯、溴或碘。
    术语“烯基”应理解为优选意指支链和非支链烯基，例如乙烯基、丙烯-1-基、丙烯-2-基、丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1-烯-3-基、2-甲基-丙-2-烯-1-基或2-甲基-丙-1-烯-1-基。
    术语“炔基”应理解为优选意指支链和非支链炔基，例如乙炔基、丙-1-炔-1-基、丁-1-炔-1-基、丁-2-炔-1-基或丁-3-炔-1-基。
    如本文所使用，术语“芳基”在每种情况下被定义为具有3-14个碳原子，优选6-12个碳原子，比如例如环丙烯基、苯基、托品基、茚基、萘基、甘菊环基(azulenyl)、联苯基、芴基、蒽基等，优选为苯基。
    如本文所使用，术语“杂芳基”应理解为意指芳环系统，其包含3-16个环原子，优选5或6或9或10个原子，且其含有至少一个杂原子，其可能相同或不同，所述杂原子为例如氧、氮或硫，且杂芳基可以是单环、二环或三环，另外在每种情况下可以是苯并稠合的。优选地，杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噻-4H-吡唑基等，以及它们的苯并衍生物，比如例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基等；或者吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，以及它们的苯并衍生物，比如例如喹啉基、异喹啉基等；或吖辛因基(azocinyl)、吲嗪基、嘌呤基等，及其苯并衍生物；或者噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘吡啶基(naphthpyridinyl)、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、呫吨基或氧杂环庚三烯基(oxepinyl)等。
    如在本文上下文的通式(I)的化合物中所使用，术语“亚烷基”应理解为意指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的任选取代的烷基链或系链(tether)，即任取代的-CH2-(“亚甲基”或“一元系链”或例如-C(Me)2-或-CH(Me)-、(R)-或(S)-异构体))、-CH2-CH2-(“亚乙基”、“二亚甲基”或“二元系链”)、-CH2-CH2-CH2-(“亚丙基”、“三亚甲基”或“三元系链”)、-CH2-CH2-CH2-CH2-(“亚丁基”、“四亚甲基”或“四元系链”)、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-(“亚戊基”、“五亚甲基”或“五元系链”)或-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-(“亚己基”、“六亚甲基”或“六元系链”)基团。优选地，所述亚烷基系链为1、2、3、4或5个碳原子，更优选1或2个碳原子。
    如在本文上下文的通式(I)的化合物中所使用，术语“亚环烷基”应理解为意指具有3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，优选3、4、5或6个碳原子的任选取代的环烷基环，即任选取代的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基环，优选环丙基、环丁基、环戊基或环己基环。
    如在本文上下文的通式(I)的化合物中所使用，术语“亚杂环烷基”应理解为意指如上文所定义的亚环烷基环，但它包含至一个可以相同或不同的杂原子，所述杂原子为例如O、N、S、S(O)或S(O)2。
    如在本文上下文的包括基团D和E的通式(I)的化合物中所使用，术语“亚芳基”应理解为意指任选取代的单环或多环亚芳基芳香系统，例如亚芳基、亚萘基和联亚芳基，优选为具有6或10个碳原子的任选取代的苯环或“系链”。更优选地，所述亚芳基系链为具有6个碳原子的环。如果使用术语“亚芳基”，应理解为连接残基可以彼此以邻位、对位和间位排列，例如以下结构的任选取代的基团：

    其中环上的连接位置显示为非连接键。
    如本文上下文中所使用的包括基团D和E的通式(I)的化合物，术语“亚杂芳基”应理解为意指任选取代的单环或多环亚杂芳基芳族系统，例如亚杂芳基、苯并亚杂芳基，优选任选取代的5-元杂环，比如例如呋喃、吡咯、噻唑、噁唑、异噁唑或噻吩或“系链”，或者6元杂环，比如例如吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪。更优选地，所述亚杂芳基系链为具有6个碳原子的环，例如上文关于亚芳基基团所示的任选取代的结构，但其包含至少一个可为相同或不同的杂原子，所述杂原子为例如氧、氮或硫。如果使用术语“亚杂芳基”，应理解连接的残基可以彼此以邻位、对位和间位排列。
    如本文所使用，当贯穿本文使用时(如在定义“C1-C6-烷基”或“C1-C6-烷氧基”的定义的语境中)，术语“C1-C6”应理解为指具有有限数目的1至6个碳原子，即1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基。进一步理解为所述术语“C1-C6”被解释为其中包括任何子范围，例如C1-C6、C2-C5、C3-C4、C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6；优选C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C；更优选C1-C4。
    类似地，如本文所使用，当贯穿本文使用时(如在定义“C2-C6-烯基”和“C2-C6-炔基”的语境中)，术语“C2-C6”应理解为指具有有限数目的2至6个碳原子，即2、3、4、5或6个碳原子的烯基或炔基。进一步理解为所述术语“C2-C6”被解释为其中包括任何子范围，例如C2-C6、C3-C5、C3-C4、C2-C3、C2-C4、C2-C5；优选C2-C3。
    如本文所使用，当贯穿本文使用时(如在定义“C3-C10-环烷基”或“C3-C10-杂环烷基”的语境中)，术语“C3-C10”应理解为指具有限定数目的3至10个碳原子，即3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，优选3、4、5或6个碳原子的环烷基。进一步理解为所述术语“C3-C10”应解释为其中包括任何子范围，例如C3-C10、C4-C9、C5-C8、C6-C7；优选C3-C6。
    如本文所使用，当贯穿本文使用时(如在定义“C3-C6-环烷基”或“C3-C6-杂环烷基”的语境中)，术语“C3-C6”应理解为指具有限定数目的3至6个碳原子，即3、4、5或6个碳原子的环烷基。进一步理解为所述术语“C3-C6”应解释为其中包括任何子范围，例如C3-C4、C4-C6、C5-C6。
    如本文所使用，当贯穿本文使用时(如在定义“C6-C11-芳基”的语境中)，术语“C6-C11”应理解为指具有限定数目的5至11个碳原子，即5、6、7、8、9、10或11个碳原子，优选5、6或10个碳原子的芳基。进一步理解为所述术语“C6-C11”应解释为其中包括任何子范围，例如C5-C10、C6-C9、C7-C8；优选C5-C6。
    如本文所使用，当贯穿本文使用时(如在定义“C5-C10-杂芳基”的语境中)，术语“C5-C10”应理解为指除了一个或多个环上存在的杂原子之外还具有限定数目的5至10个碳原子(即5、6、7。8、9、或10个碳原子，优选5、6或10个碳原子)的杂芳基。进一步理解为所述术语“C5-C10”被解释为其中包括任何子范围，例如C6-C9、C7-C8、C7-C8；优选C5-C6。
    如本文所使用，当贯穿本文使用时(如在定义“C1-C3-亚烷基”的语境中)，术语“C1-C3”应理解为意指上文定义的具有限定数目的1-3个，即1、2或3个碳原子的亚烷基。进一步理解为所述术语“C1-C3”应解释为其中包括的任何子范围，例如C1-C2或C2-C3。
    在用于本文时，例如在本发明的通式化合物的取代基的定义中的术语“一次或更多次”应理解为指“1、2、3、4或5次，特别是1、2、3或4次，更特别为1、2或3次，更特别为1或2次”。
    术语“异构体”应理解为意指化合物与另一化学物种具有相同数量和类型的原子。存在两类主要的异构体类型：结构异构体和立体异构体。
    在用于本文时，术语“结构异构体”被理解为意指原子的数目和类型相同，但它们以不同顺序连接的化合物。存在官能团异构体、结构同分异构体、互变异构体或化合价异构体。
    术语“立体异构体”应理解为意指具有以相同的方式依次连接的原子，从而两种异构体分子的缩写式相同的化合物。然而，异构体在原子空间排列方式上是不同的。有两个主要的立体异构体子类：通过围绕单键旋转而互变的构象异构体和不易互变的构型异构体。
    接着，构型异构体为对映异构体和/或非对映异构体。对映异构体是互为镜像关系的立体异构体。对映异构体可能包含任意数目的立体异构中心，条件是每个中心是另一个分子中相应中心的准确镜像。如果这些中心中一个或多个的构型不同，则两个分子不再是镜像。不是对映异构体的立体异构体被称为非对映异构体。还具有不同结构的非对映异构体是非对映异构体的另一个子类，其中最有名的是简单的顺-反异构体。
    为了限定不同类型的异构体，参考IUPAC Rules Section E(Pure ApplChem 45，11-30，1976)。
    式(I)的化合物能够作为游离形式或盐形式存在。本发明的吡唑并吡啶类的合适的药学可接受的盐可为例如足够碱性的本发明吡唑并吡啶的酸加成盐，例如与例如无机酸或有机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸或马来酸的酸加成盐。此外，足够酸性的本发明的吡唑并吡啶的另一合适的药学可接受的盐为碱金属盐，例如钠盐或钾盐，碱土金属盐，例如钙盐或镁盐，铵盐或与提供生理学可接受的阳离子的有机碱的盐，例如与N-甲基-葡糖胺、二甲基-葡糖胺、乙基-葡糖胺、赖氨酸、1，6-己二胺、乙醇胺、葡萄糖胺、肌氨酸、丝氨醇、三羟基-甲基-氨基甲烷、氨基丙二醇、sovak碱、1-氨基-2，3，4-丁三醇的盐。
    根据式(I)的化合物可以作为N-氧化物存在，其定义为至少通式(I)的化合物的一个氮可以被氧化。
    根据式(I)的化合物能够作为溶剂合物，尤其是水合物存在，其中根据式(I)的化合物可以包含极性溶剂，尤其是水作为化合物晶格的结构要素。极性溶剂，尤其是水的量可按化学计量比或非化学计量比存在。在化学计量溶剂如水合物的情况下，可能分别是半溶剂合物或半水合物、(半个溶剂合物或半个水合物)、单溶剂合物或一水合物、倍半溶剂合物或倍半水合物、二溶剂合物或二水合物、三溶剂合物或三水合物、四溶剂合物或四水合物、五溶剂合物或五水合物等。
    根据式(I)的本发明的化合物可以作为前药存在，例如作为体内可水解的酯存在。在用于本文时，术语“体内可水解的酯”理解为意指包含羧基或羟基的式(I)的化合物的体内可水解的酯，例如药学可接受的酯，其在人类或动物体内被水解以产生母体酸或醇。羧基的合适的药学可接受酯包括例如烷基酯、环烷基酯和任选取代的苯基烷基酯，尤其是苄基酯、C1-C6烷氧基甲酯，例如甲氧基甲酯、C1-C6烷酰氧基甲酯，例如新戊酰氧基甲酯、酞基酯、C3-C8环烷氧基-羰基氧基-C1-C6烷基酯，例如1-环己基羰基氧基乙酯；1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲酯，例如5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲酯；以及C1-C6-烷氧羰基氧基乙酯，例如1-甲氧基羰基氧基乙酯，且可以在本发明化合物的任何羧基上形成。包含羟基的式(I)的化合物的体内可水解酯包括无机酯如磷酸酯和α-酰氧基烷基醚以及相关的化合物，它们作为酯体内水解的结果分解以产生母体羟基。
    α-酰氧基烷基醚的实例包括乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰氧基甲氧基。与羟基形成体内可水解的酯的基团的选择包括烷酰基、苯甲酰基、苯乙酰基以及取代的苯甲酰基和苯乙酰基、烷氧基碳基(以得到烷基碳酸酯)、二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酚基(以得到氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。
    根据式(I)的本发明的化合物或其盐、N-氧化物或前药可以包含一个或多个不对称中心。不对称碳原子可按(R)或(S)构型或(R，S)构型存在。环上的取代基还可按顺式或反式存在。预计所有这样的构型(包括对映异构体和非对映异构体)包括在本发明的范围内。优选的立体异构体是具有产生更理想生物活性的构型的那些。分离的、纯的或部分纯化的构型异构体或本发明化合物的外消旋混合物也包括在本发明的范围内。所述异构体的纯化和所述异构混合物的分离可以通过本技术中已知的标准技术实现。
    本发明的又一另外的实施方案涉及下述的通式1的化合物用于制备上文定义的通式(I)的化合物的用途。
    本发明的又一另外的实施方案涉及下述的通式7的化合物用于制备上文定义的通式(I)的化合物的用途。
    本发明的又一另外的实施方案涉及下述的通式8”的化合物用于制备上文定义的通式(I)的化合物的用途。
    本发明的又一另外的实施方案涉及下述的通式11的化合物用于制备上文定义的通式(I)的化合物的用途。
    本发明的又一另外的实施方案涉及下述的通式15的化合物用于制备上文定义的通式(I)的化合物的用途。
    本发明的又一另外的实施方案涉及下述的通式16的化合物用于制备上文定义的通式(I)的化合物的用途。
    本发明的化合物能够用于治疗血管生长调节异常疾病或伴有血管生长调节异常的疾病。尤其是，所述化合物可有效干扰Tie2信号转导。此外，本发明的化合物可以根据合适的治疗需要可调节地抑制其他激酶靶。
    因此，本发明的另一方面是上文所述的通式(I)的化合物用于制备治疗血管生长调节异常疾病或伴有血管生长调节异常的疾病的药物组合物的用途。
    优选地，所述用途为治疗疾病，所述疾病为肿瘤和/或其转移。
    另一个优选的用途是用于治疗疾病，所述疾病为视网膜病变、其他血管发生依赖性眼病、特别是角膜移植排斥或老年性黄斑变性、类风湿性关节炎、以及其他与血管发生相关的炎症、特别是银屑病、迟发型超敏反应、接触性皮炎、哮喘、多发性硬化、再狭窄、肺动脉高压、中风和肠病。
    进一步的用途是治疗疾病，所述疾病为冠状和外周动脉疾病。
    另一用途是治疗疾病，其中所述疾病为腹水、水肿如脑肿瘤相关的水肿、高原创伤、缺氧诱导的脑水肿、肺水肿和黄斑水肿或烧伤和外伤后水肿、慢性肺病、成人呼吸窘迫综合征、骨吸收和良性增生性疾病如肌瘤、良性前列腺增生和用于用于伤口愈合以减少瘢痕形成、减少受损神经再生期间瘢痕形成、子宫内膜异位症、先兆子痫、绝经后出血和卵巢过度刺激。
    本发明的又一方面是通过给药有效量的上文所述的通式(I)的化合物来治疗血管生长调节失调或伴有血管生长调节失调的方法。
    优选地，所述方法的疾病是肿瘤和/或其转移。
    所述方法的疾病还为视网膜病变、其他血管发生依赖性眼病、特别是角膜移植排斥或老年性黄斑变性、例如类风湿性关节炎和其他与血管发生相关的炎症、特别是银屑病、迟发型超敏反应、接触性皮炎、哮喘、多发性硬化、再狭窄、肺动脉高压、中风和肠病。
    而且，所述方法的疾病是冠状和外周动脉疾病。
    所述方法的其他疾病是腹水、水肿如脑肿瘤相关的水肿、高原创伤、缺氧诱导的脑水肿、肺水肿和黄斑水肿或烧伤和外伤后水肿、慢性肺病、成人呼吸窘迫综合征、骨吸收和良性增生性疾病如肌瘤、良性前列腺增生和用于用于伤口愈合以减少瘢痕形成、减少受损神经再生期间瘢痕形成、子宫内膜异位症、先兆子痫、绝经后出血和卵巢过度刺激。
    因此本发明的化合物能够用于治疗伴有新血管发生的疾病。这主要适用于所有实体瘤，例如乳腺肿瘤、结肠肿瘤、肾肿瘤、肺肿瘤和/或脑肿瘤，且能够扩展至其中持续存在病理学血管发生的许多疾病。该治疗应用于与炎症相关的疾病、与各种形式的水肿相关的疾病和与间质增殖以及病理性间质反应相关的许多疾病。尤其适合治疗妇科疾病，其中对具有病理学特征的血管发生、炎症和间质过程的抑制可能被抑制。因此该治疗补充现有方法以治疗与新血管发生相关的疾病。
    本发明的化合物可特别用于治疗和预防肿瘤生长和转移，尤其是经或未经预治疗的具有所有适应症和阶段的实体瘤，条件是肿瘤生长伴有持续的血管发生。然而，它不限于肿瘤治疗，而且对具有血管生长失调的其他疾病的治疗也具有巨大价值。这些疾病包括视网膜病变和其他血管发生依赖性眼病(例如角膜移植排斥、年龄相关的黄斑变性)、类风湿性关节炎、和与血管发生相关的其他炎症疾病如银屑病、迟发型超敏反应、接触性皮炎、哮喘、多发性硬化、动脉再狭窄、肺动脉高压、中风和炎性肠病，如克罗恩病。包括冠状动脉和外周动脉疾病。它可应用于疾病状态如腹水、水肿，如脑瘤相关的水肿、高原创伤、缺氧诱导的脑水肿、肺水肿和黄斑水肿或烧伤和外伤后的水肿。而且，它可用于慢性肺病、成人型呼吸窘迫综合征。而且可用于骨再吸收和良性增殖疾病如肌瘤、良性前列腺增生和用于伤口愈合以减少瘢痕形成。它对于如下疾病的治疗具有治疗价值，其中纤维蛋白或细胞外基质的沉积是个问题，而且间质增殖加速(例如纤维化、硬化、腕管综合征等)。而且它可用于减少受损神经再生过程中的疤痕形成，允许重接轴突。其他用途是子宫内膜异位、先兆子痫、绝经后出血和卵巢过度刺激。
    本发明的另一方面是包含式(I)的化合物或其药学可接受的盐、N-氧化物或前药与一种或多种适宜的赋形剂的混合物的药物组合物。这种组合物特别适于治疗上述的血管生长失调疾病或伴有血管生长失调的疾病。
    为了将本发明的化合物用作药物产品，可以在药物组合物中提供所述化合物或其混合物，该组合物以及用于肠内、口服或肠胃外施用的本发明的化合物包含合适的药学可接受的有机或无机惰性基质材料，例如净化水、明胶、阿拉伯胶、乳酸盐、淀粉、硬脂酸镁、滑石、植物油、聚亚烷基二醇等。
    可按固体形式提供本发明的药物组合物，例如作为片剂、锭剂、栓剂、胶囊剂，或者以液体形式提供所述药物组合物，例如作为溶液剂、混悬剂或乳剂。所述药物组合物可以额外地包含辅助物质，例如防腐剂、稳定性、润湿剂或乳化剂、用于调节渗透压的盐或缓冲剂。
    对于肠胃外给药(包括静脉内、皮下、肌内、血管内或输注射)、无菌注射溶液剂或混悬剂是优选的，尤其是所述化合物在包含聚羟基乙氧基的蓖麻油中的含水溶液。
    本发明的药物组合还可以包含表面活性剂，例如没食子酸的盐、动物或植物来源的磷脂、其混合物和脂质体及其部分。
    对于具有滑石和/或含烃载体以及粘合剂(如乳糖、玉米淀粉和马铃薯淀粉)的口服施用片剂、锭剂或胶囊剂是优选的。其他液体形式的施用是可能的，例如作为汁液，如果必需，其包含甜味剂。
    将根据给药途径、患者的年龄、体重、被治疗疾病的种类和严重性以及类似的因素对剂量进行必要的改变。每日剂量范围为0.5-1500mg。剂量可作为单位剂量或者其部分进行给药并在一天中分布。因此最佳剂量将由治疗任意特定患者的医师确定。
    本发明的通式(I)的化合物可以单独或实际上与一种或多种其他药物，特别是抗癌药或其组合物组合使用。特别地，所述组合可以是单一药物组合物实体，例如含有一种或多种根据通式(I)的化合物和一种或多种其他药物，特别是抗癌药的药物制剂，或者作为例如“由部分构成的试剂盒”的形式，包括例如含有一种或多种根据通式I的化合物的第一区别部分，和一种或多种各自含有一种或多种其他药物，特别是抗癌药的其他区别部分。更特别地，所述第一区别部分可以与该一种或多种其他区别部分同时或连续使用。
    本发明的另一方面是可以用于制备根据本发明的化合物的方法。
    实验细节和一般方法
    下面的表格列出了用于本段、以及实施例部分的简写，它们没有在正文部分被解释。以它们在波谱中出现的那样表述NMR峰形式，没有考虑可能更级的效应。用MDL ISIS Draw中执行的AutoNom2000生成化学名。根据本发明的方法生产的化合物和中间体可能需要纯化。有机化合物的纯化对本领域技术人员来说是熟知的，并可能由多种纯化相同化合物的方法。在某些情况下，不需要纯化。在某些情况下，可以通过结晶纯化所述化合物。在某些情况下，可以用适宜的溶剂搅出杂质。在某些情况下，可以通过色谱法，特别式闪蒸柱色谱法纯化，例如使用预先充填的硅胶筒，例如购自Separtis，如Flash硅胶或Flash NH2硅胶与Flashmaster II自动纯化器(Argonaut/Biotage)和洗脱剂如梯度己烷/EtOAc或DCM/乙醇。在某些情况下，可以通过制备HPLC纯化化合物，使用例如配备二极管阵列检测器和/或在线电喷雾电离质谱仪的Waters自动纯化器，结合适宜的预充填反相柱和洗脱剂如水和乙腈的梯度洗脱剂，其可以含有添加剂，例如三氟乙酸或氨水。
    可以监测反应，并可以通过LC-MS分析，使用比如例如以下规定的条件分析产物纯度：
    仪器：WATERS ACQUITY UPLC/SQD
    柱：Acquity BEH C18 1，7μm 50x2，1mm
    溶剂：A：H2O B：乙腈
    缓冲剂：A/0，05％TFA
    梯度：99％A+1％B_1-＞99％B(1，7′)
    流速：0，8mL/min
    溶液：1mg/mL ACN/H2O 7∶3
    注射容量：2μl
    检测：DAD(200-400nm)TAC；MS-ESI+(125-1000m/z)TIC
    温度：60℃
    可选地，0.05％TFA可用例如0.2％NH3代替。

      缩写  含义  Ac  乙酰基  Boc  叔丁氧羰基  Br  宽峰  c-  环-  CI  化学离子化  D  双峰  Dd  双重双峰  DCM  二氯甲烷  DIPEA N，N-二异丙基乙胺  DMAP  N，N-二甲基氨基吡啶  DMF  N，N-二甲基甲酰胺  DMSO  二甲亚砜  eq.  等当量  ESI  电喷雾离子化  GP  通用方法

      HPLC  高效液相色谱法  LC-MS  液相色谱质谱法  M  多重峰  Mc  集中的多重峰  MS  质谱  NMR  核磁共振光谱：化学位移(δ)以ppm给出。  OTf  三氟甲磺酰基  Pg  保护基  POPd  二氢二氯双(二-叔丁基膦-κP)钯盐(2)；CombiPhos  Catalysts，Inc.  Q  四重峰  Rf  回流  r.t.或rt  室温  S  单峰  sept.  七重峰  T3P  1-丙烷磷酸环酐；2，4，6-三丙基-[1，3，5，2，4，6]三氧杂三  膦烷2，4，6-三氧化物  t  三重峰  TEA  三乙基胺  TFA  三氟乙酸  THF  四氢呋喃

    下列路线和通用方法说明制备本发明通式I的化合物的通用合成路线，而非用于限制。具体实施例描述于随后的段落。
    路线1

    路线1通过通式1的中间体的脱氨基来制备通式(I)的化合物的通用方法、其中A、B、D、E、Ra、R1、R2、R3、R4、R5和q如本发明的说明书和权利要求书中所定义。
    可以根据路线1所述的方法，通过对应的通式1的3-氨基吡唑并吡啶的脱氨基而合成通式(I)的化合物。
    路线2

    路线2制备通式1的中间体通用方法、其中X代表OTf、Cl、F、OAc、OMe，Y代表Me、Et，而A、B、D、E、Ra、R1、R2、R3、R4、R5和q如本发明说明书和权利要求书中所定义。
    可以根据路线2所述的方法合成通式1的中间体。通式4的吡啶酮通过以下方法获得：在适宜的溶剂，优选乙醇中，在上至此溶剂的沸点，在乙醇的情况下优选在80℃下，多组分偶联(杂)芳基醛2、甲基酮3、氰基乙酸烷基酯(例如氰基乙酸甲酯或氰基乙酸乙酯)和铵盐，优选乙酸铵。
    将如此形成的吡啶酮4转化成在C2位带有离去基团X的通式5的吡啶，其中X代表但不限于三氟甲磺酰基(OTf)、乙酸酯(OAc)，甲氧基(OMe)、Cl或F。优选地，X代表Cl，甚至更优选X代表OTf。通式4的化合物至通式5的化合物的转化可以通过多种方法完成，例如当X＝Cl时，通过与磷酰氯任选在DMF存在下反应；或者例如当X＝OTf时，通过与三氟甲磺酸酐在适宜的碱，例如还可以用作溶剂的吡啶存在下，任选在惰性溶剂，例如二氯甲烷存在下，在-20℃至室温，优选0℃至室温的温度下反应。
    将通式5的中间体化合物中的硝基还原得到通式6的中间体化合物。本领域技术人员清楚地了解多种用于硝基还原的方法，优选用二氯化锡(II)二水合物，在适宜的溶剂，例如乙醇中，在室温至溶剂沸点的温度下，其中在乙醇的情况下优选在80℃下还原通式5的中间体化合物。
    通过通式6的中间体化合物与例如适宜官能化的异氰酸酯(产生脲)、适宜官能化的磺酰氯(产生磺酰胺)或适宜官能化的酸性氯化物(产生羧酰胺)，在适宜的碱，例如还可以用作溶剂的吡啶，任选在惰性溶剂，例如二氯甲烷、乙腈、DMF或THF存在下，在-20℃至溶剂的沸点的温度下，优选在室温下反应形成通式7的中间体化合物。通式7的中间体化合物与通式6’的肼(或水合肼)或取代的肼在适宜的溶剂，例如1-丙醇中，在室温至溶剂的沸点的温度下，在1-PrOH的情况下优选在100℃下反应，得到通式1的中间体。
    将吡啶7转化成中间体1所需的多种取代的肼结构单元是可商购的，为它们的游离碱或多种类型的盐(例如盐酸盐、草酸盐)的形式，并可以通过在结晶之前或原位用碱处理而转化成它们各自的游离碱。此外，取代的烷基-、烷基-和苄基肼(或它们各自的盐酸盐)可以由以下方法获得：使相应的烷基-、烷基-和苄基卤化物，优选相应的烷基-、烷基-和苄基溴化物，通过与受保护的肼，例如BocNHNH2，在惰性溶剂，优选MeOH，在胺促进剂，例如Et3N，在室温至溶剂的沸点的温度下进行亲核取代反应，然后用本领域技术人员已知的条件进行Boc-脱保护，优选用在二乙醚和甲醇混合物中的HCl处理(关于代表性的方法，参见J.Med.Chem.2006，49，2170)。
    取代基Ra、R1、R2、R3、R4、R5可以在每一步(通式1至通式14)或最后一步(通式I)中进一步被修饰。这些修饰例如可以是引入保护基，裂解保护基，还原或者氧化官能团，取代或其他反应。适宜的保护基团和它们的引入和裂解对本领域技术人员来说是熟知的(例如参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis，3rd edition，Wiley1999)。
    本领域技术人员知道形成脲的可选方法，这些方法在相应的异氰酸酯不是容易得到的情况下非常重要。
    路线3

    路线3通过用三光气原位活化两种胺之一，然后与第二种胺反应形成脲，其中X代表OTf、Cl、F、OAc、OMe，而A、B、D、E、Ra、R1、R2、R3、R4、R5和q如在本发明说明书和权利要求书中所定义。
    路线3描述了一种形成通式7a的脲的可选方法。在此情况下，可以通过在原位将反应胺中的一种转化成各自的氨基甲酰氯、芳基-或烯基氨基甲酸酯而与第二官能化胺偶联，由通式6的胺开始形成脲(例如参见J.Org.Chem.2005，70，6960及其中引用的参考文献)。这种方法可以提供一种形成和分离由一种原料胺衍生的各自异氰酸酯的可选方案(例如参见Tetrahedron Lett.2004，45，4769)。更特别地，式7a的脲可以由两种适宜官能化的胺和适宜的光气等价物，优选三光气，在惰性溶剂，优选乙腈中，在-20℃至室温下，优选室温下形成。
    用于制备官能化(杂)芳基胺的方法对本领域技术人员而言是熟知的。从可商购的(杂)芳基胺或硝基(杂)亚芳基开始，可以应用已知的转化，包括但不限于烷基化、亲核或亲电取代、酰化、卤化、硝化、磺酰化、(过渡)金属催化的偶联、金属化、重排、还原和/或氧化，以制备用于脲形成步骤的官能化胺。除了在以下实验部分中给出的特定方法之外，详细的方法见科学和专利文献(例如参见WO2005051366、WO2005110410、WO2005113494和WO2006044823)。
    在将通式6的胺转化成酰胺的情况，还可以根据在J.Org.Chem.1995，8414中所述的方法，在三甲基铵和适宜的溶剂如甲苯存在下，在0℃至溶剂的沸点的温度下，使通式6的胺与适宜的酯反应。但是，关于酰胺形成，本领域技术人员已知的所有肽化学方法也都是可利用的。例如，可通过皂化由对应的酯形成的对应的酸可以与通式6的胺，在非质子极性溶剂，例如DMF中，通过可用羟基苯并三唑和碳二亚胺，例如二异丙基碳二亚胺(DIC)获得的活化酸衍生物，在0℃至溶剂沸点的温度下，优选80℃下反应；或者与形成的试剂，比如例如O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)(例如参见Chem.Comm.1994，201)，在0℃至溶剂沸点的温度下，优选室温下反应；或者与活化剂，例如二环己基碳二亚胺(DCC)/二甲基氨基吡啶(DMAP)或N-乙基-N’-二甲基氨基丙基碳二亚胺(EDCI)/二甲基氨基吡啶(DMAP)或T3P反应。可能需要加入适宜的碱，例如N-甲基吗啉。还可以通过酸卤化物、混合的酸酐、咪唑或叠氮化物完成酰胺形成。
    上述酰胺偶联反应所需的羧酸是可商购的，或者可由商购的羧酸酯或腈得到。可选地，含环亚甲基腈的(杂)芳基可以容易地由相应的卤化物，经亲核取代反应(例如KCN，催化剂KI，EtOH/H2O)获得。将另外的官能团引到商购的原料可以通过本领域技术人员已知的多种芳香转化反应实现，包括但不限于亲核卤化、亲核硝化、傅氏酰化、用氧亲核试剂亲核取代氟以及将(杂)芳基羧酸转化成酰胺，然后还原成苄胺，后二种方法特别适于引入醚和/或氨基亚甲基侧链。
    苄基腈和酯(及其杂芳基类似物)可以在碱性条件下在苄基位置被有效地烷基化，然后水解成对应的烷基化酸。腈和酯的α-烷基化条件包括但不限于，在碱性条件下，在存在或不存在相转移催化剂的情况下，在单相或双相溶剂系统中使用烷基溴化物或烷基碘化物作为亲核试剂。具体而言，通过使用过量的烷基碘经物作为亲核试剂种类可以获得α，α-二烷基化腈。更为具体而言，通过使用1，ω-二卤代烷基作为亲核试剂，可以在硝基和酯的苄基位置装入环烷基部分(J.Med.Chem.1975，18，144；WO2003022852)。甚至更特别地，通过使用1，2-二卤化乙烷，例如1，2-二溴乙烷或1-溴-2-氯乙烷，在腈或酯的苄基位置装入环丙烷环。本领域技术人员知道，在酸性或碱调节的条件下将腈水解得到羧酸。
    路线4

    路线4用于制备通式1的中间体的可选的通用方法，其中X代表OTf，Cl、F、OAc、OMe和A、B、D、E、Ra、R1、R2、R3、R4、R5和q如在本发明说明书和权利要求书中所定义。通式9、10和11的吡唑环上的3-氨基可以被一个或两个保护基，优选一个或二个Boc基团取代，甚至更优选该氨基可以邻苯二甲酰亚胺的形式保护。
    在路线4中描述了一种可选的形成通式1的中间体的合成途径。可以如上述制备的通式5的吡啶可以通过在适宜的溶剂，例如1-丙醇中，在室温至溶剂沸点的温度下，在1-PrOH的情况下优选在100℃下，用肼(或其水合物)或取代的肼转化成通式8的相应的吡唑并吡啶。
    保护吡唑核的3-氨基形成通式8的化合物。用于氨基官能团的适宜的保护基对本领域技术人员来说是已知的(例如参见T.W.Greene and P.G.M.Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis，3rd edition，Wiley 1999)。优选地，通过形成相应的苯邻二甲酰亚胺来保护3-氨基。具体而言，可以通过胺与邻苯二甲酸酐在适宜的惰性溶剂，例如乙腈或二噁烷中，任选在碱性介质，例如例如Et3N、DIPEA或DMAP存在下，在室温至相应的溶剂沸点的温度下反应而实现苯二甲酰亚氨基保护3-氨基吡唑。
    如上述，硝基还原产生通式10的氨基化合物，磺酰胺和酰胺形成得到通式11的化合物是可行的。最后，式1的中间体可以通过将通式11的化合物中的氨基脱保护来获得。优选地，如本领域技术人员已知，通过与肼或水合肼在溶剂，例如EtOH中，在室温至相应的溶剂沸点的温度下反应来裂解苯二甲酰亚氨基。
    路线5

    路线5以通式8的中间体为原料制备通式(I)的化合物的可选的通用方法，其中A、B、D、E、Ra、R1、R2、R3、R4、R5和q如在本说明书和权利要求书中所定义。
    可选地，可以通过转换步骤顺利(如在路线5中例举)来避免使用胺保护基。将通式8的中间体脱氨基，然后将通式8’的中间体硝化，得到通式8”的苯胺，从而可以如上述转化成脲或磺酰胺或通式I的酰胺。例如，式8”的苯胺可以与式Ia’的异氰酸酯或式Ia”的苯胺，根据前述的转化反应得到式Ia的脲。
    路线6

    路线6使用后期N1-官能化制备通式1的中间体的另外的通用方法，其中X代表OTf、Cl、F、OAc、OMe，X’代表OTf、Cl、Br、I、OMs(甲磺酰基)、OAc，而A、B、D、E、Ra、R1、R2、R3、R4、R5和q如在本发明说明书和权利要求书中所定义
    作为形成本发明的化合物的进一步的可选方法，可以在形成1H-吡唑并吡啶12之后，通过随后的酰化或烷基化(路线6)而在通式1的中间体中存在的R1-取代基。如果适宜取代的肼不能容易获得的话，这种方法特别重要。可以通过用肼，或者更优选用水合肼，在适宜的溶剂，优选1-丙醇中，在室温至溶剂沸点的温度下，在1-PrOH的情况下优选在100℃下，进行结晶，而由式7的合成中间体(可以如上述制备)得到通式12的1H-吡唑并吡啶。可以使用本领域技术人员已知的将取代基引到氮原子的不同条件引入R1-基团得到通式1的中间体。这些条件包括但不限于在碱性条件下，使用烷基-、烷基-、苄基卤化物或α-卤代羰基化合物作为亲核试剂进行烷基化(例如WO2005056532；Chem.Pharm.Bull. 1987，35，2292；J.Med.Chem.2005，48，6843)，在还原条件下使用醛作为亲核试剂和适宜的还原剂(例如BH3·pyr、NaBH(OAc)3、NaBH3CN，NaBH4)进行烷基化，使用伯或仲醇作为亲核试剂进行三信型烷基化(例如Tetrahedron 2006，62，1295；Bioorg.Med.Chem.Lett.2002，12，1687)，或者N-酰基化(例如参见J.Med.Chem.2005，48，6843)，任选随后进行酰胺化。3-氨基的存在可以在某些要求由本领域技术人员已知的方法分离局部异构产物的条件下形成局部异构产物混合物。间歇地保护3-氨基，例如通过在上述条件下形成苯二甲酰亚氨基，然后进行N1取代和保护基裂解，可以实际上允许在N1局部选择性引入取代基(例如参见US20040235892)。通式12的3-氨基吡唑的N1-烷基化条件包括但不限于用过量的相应的亲核试剂(例如烷基-、烷基-、苄基卤化物或α-卤代羰基化合物)，在碱例如碳酸钾或碳酸铯存在下，在DMF中，在室温至溶剂沸点的温度下处理。甚至更优选地，用在DMF中的氢化钠，在0℃至80℃的温度下脱质子化，然后与相应的亲核试剂(例如烷基-、烷基-、苄基卤化物或α-卤代羰基化合物)，在DMF中，在室温至溶剂沸点的温度下反应。
    路线7

    路线7制备通式(I)的化合物的的可选的转化顺序，其中X代表OTf，Cl、F、OAc、OMe，Y代表Me、Et，而A、B、D、E、Ra、R1、R2、R3、R4、R5和q如在本发明说明书和权利要求书中所定义。
    作为路线2中显示的方法的可替代选择方案，可以如路线7例举的那样改变制备式1的中间体的转化顺序。在通式13的醛中可能已存在完全官能化的本发明化合物的北部分，其在发生如上述的多组分偶联时得到通式14的吡啶酮。可以如上述将通式14的吡啶酮转化成通式7的吡啶。
    路线8描述了制备本发明化合物的可选的方法。
    路线8

    路线8使用后期(late-stage)过渡金属催化偶联反应制备通式(I)的化合物的另外的通用方法，其中A、B、D、E、Ra、R1、R2、R3、R4、R5和q如在本发明说明书和权利要求书中所定义，Hal代表Cl，Br或I，而R代表H或烷基，或者其中的两个基团形成频哪醇酯。
    在此汇聚方法中，通过过渡金属催化偶联通式15的适宜的卤代前体和适宜取代的硼酸或硼酸酯来制备通式I的本发明的化合物。更为具体而言，可以以卤化吡唑并吡啶(15)为原料，通过与(杂)芳基硼酸(16)，或甚至更具体为它们的各自硼酸酯(例如频哪醇酯)进行Pd-催化的Suzuki型偶联反应。过渡金属催化的杂芳基卤化物与(杂)芳基硼酸或芳基硼酸酯的偶联对本领域技术人员而言是已知的。多种催化剂/配体/碱/溶剂组合已公开在科学文献(Tetrahedron 2005，61，5131及其中引用的参考文献；Eur.J.Org.Chem.2006，1917及其中引用的参考文献；Eur.J.Org.Chem.2006，2063及其中引用的参考文献)，从而允许调整所要求的反应条件，以使两种偶联配子有宽泛的附加官能团。可选地，通式16的硼酸例如可以被适宜取代的锡烷取代。用于使用Pd催化剂和任选的介质进行Stille-偶联芳基-或杂芳基锡至芳基或杂芳基卤化物的条件对本领域技术人员而言是已知的。
    相应的卤化的通式15的吡唑并吡啶可以如下合成：根据文献方法，例如以3-氨基吡唑(例如参见J.Prakt.Chem.1982，324，557)或5-羧基-4-羟基吡唑并吡啶(例如参见J.Med.Chem.1975，18，161)为原料，进行羧基化后进行卤化；或者以2，4-二卤代吡啶-3-甲醛(可商购或者例如根据US20040044040合成)为原料，进行肼环化。用于上述偶联条件的硼酸和它们各自的频哪醇酯(16)可以例如通过脲形成或磺酰胺形成或相应地酰胺偶联取代的苯胺(或苄基胺或更高类似物)来制备。此外，可以通过取代卤素原子而将硼酸或硼酸酯引到芳基或杂芳基化合物。这种取代可以通过金属化，然后亲电子硼基化(Org.Biomol.Chem.2004，2，852)或直接Pd-或Cu-催化的硼基化(Synlett 2003，1204及其中引用的参考文献；Org.Lett.2006，8，261)来完成。硼酸至相应的酯(例如它们的频哪醇酯)的相互转化可以在标准条件下(例如用在EtOH中的频哪醇在室温下)完成。
    实施例
    在随后的段落中，总结了用于合成下述特定实施例化合物的通用方法。
    通用方法1(GP1)：吡啶酮多组分偶联
    向在EtOH(60mL/mmol NH4OAc)中的乙酰铵(8eq.)的悬浮液中加入过量的相应的甲基酮组分(1eq.)、氰基乙酸甲酯(1eq.)和4-硝基苯甲醛(1eq.)。将所得的混合物搅拌回流1-5h，然后在室温下搅拌16h。滤出沉淀，用EtOH和己烷洗涤，并干燥得到足够纯度的吡啶酮，以不经进一步纯化而用于随后的转化。滤液浓缩得到另外的吡啶酮沉淀，改善多组分偶联的总产率。
    通用方法2(GP 2)：三氟甲磺酸酯(triflate)形成
    向在DCM(8mL/mmol吡啶酮)中的相应的吡啶酮(1eq.)溶液中加入吡啶(1.5eq.)，然后在0℃下滴加三氟甲磺酸酐(1.5eq.)。将所得的混合物缓慢加热至室温，并持续搅拌2h。用DCM稀释反应混合物，并用水终止反应。用DCM萃取水层，干燥合并的有机层，并真空浓缩。闪蒸色谱法处理得到2-吡啶基三氟甲磺酸酯。
    通用方法3(GP 3)：硝基还原
    将相应的硝基化合物(1eq.)溶于EtOH(7mL/mmol硝基化合物)，并在氩逆流下用SnCl2·2H2O(5eq.)分部分处理。将所得的浆液剧烈搅拌，并加热至70℃，持续30-120min。将反应混合物倾至25％NH3溶液(25mL/mmol硝基化合物)中，用EtOAc萃取，用盐水将合并的有机层洗涤二次，干燥，并真空浓缩。所得的苯胺通常在不经另外的纯化步骤的情况下用于随后的反应。
    通用方法4a(GP 4a)：形成N1-取代的吡唑并吡啶(条件A)
    步骤1
    将相应的苯胺(1eq.)溶于DCM(4mL/mmol苯胺)，并用相应的可商购的异氰酸酯(1-1.2eq.)处理。将反应混合物于室温下搅拌，直至TLC表明完全消耗了原料苯胺(通常16h)。真空浓缩反应混合物。在大部分情况下，粗品脲不经进一步纯化用于随后的环化，但是在不完全的脲形成(由TLC判断)的情况下，应用闪蒸色谱法进行纯化。
    步骤2
    将步骤1的粗品或纯化的脲(1eq.)溶于1-PrOH(12-15mL/mmol脲)，并任选用Et3N(1.5eq)处理，随后用相应的可商购的取代的肼(1-3eq.)处理。将所得的混合物于100℃下搅拌3h，真空浓缩，并用闪蒸色谱法分离吡唑并吡啶产物，然后进行再结晶和/或制备HPLC纯化。
    通用方法4b(GP 4b)：形成N1-取代的吡唑并吡啶(条件B)
    步骤1
    将苯胺(1.2eq.)溶于10mL乙腈，用三光气(0.2mmol，0.4eq.)处理，并在室温下搅拌1h，加入2-吡啶基三氟甲磺酸酯，并在室温下搅拌16h。将反应混合物浓缩，并将粗品脲不经另外的纯化用于随后的环化。
    步骤2
    将来自步骤1的粗品脲(1eq.)溶于1-PrOH(12-15mL/mmol脲)，并任选用Et3N(1.5eq)处理，随后用相应的可商购的取代的肼(1-3eq.)处理。将反应混合物于100℃下搅拌3h，真空浓缩，并用闪蒸色谱法分离吡唑并吡啶产物，然后进行再结晶和/或制备HPLC纯化。
    通用方法4c(GP 4c)：制备1H-吡唑并吡啶(条件A)
    步骤1
    将相应的苯胺(1eq.)溶于DCM(4mL/mmol苯胺)，并用相应的商购的异氰酸酯(1-1.2eq.)处理。将反应混合物于室温下搅拌，直至TLC表明完全消耗了原料苯胺(通常16h)。真空浓缩反应混合物。在大部分情况下，粗品脲不经进一步纯化用于随后的环化，但是在不完全的脲形成(由TLC判断)的情况下，应用闪蒸色谱法进行纯化。
    步骤2
    将步骤1的粗品或纯化的脲(1eq.)溶于1-PrOH(12-15mL/mmol脲)，并任选用Et3N(1.5eq)处理，随后用80％水合肼(1-3eq.)处理。将所得的混合物于100℃下搅拌3h，真空浓缩，并用闪蒸色谱法分离吡唑并吡啶产物，然后进行再结晶和/或制备HPLC纯化。
    通用方法4d(GP 4d)：制备1H-吡唑并吡啶(条件B)
    步骤1
    将苯胺(1.2eq.)溶于10mL乙腈，用三光气(0.2mmol，0.4eq.)处理，并在室温下搅拌1h，加入2-吡啶基三氟甲磺酸酯，并在室温下搅拌16h。将反应混合物浓缩，并将粗品脲不经另外的纯化用于随后的环化。
    步骤2
    将步骤1的粗品或纯化的脲(1eq.)溶于1-PrOH(12-15mL/mmol脲)，并任选用Et3N(1.5eq)处理，随后用80％水合肼(1-3eq.)处理。将所得的混合物于100℃下搅拌3h，真空浓缩，并用闪蒸色谱法分离吡唑并吡啶产物，然后进行再结晶和/或制备HPLC纯化。
    通用方法5(GP 5)：1H-吡唑并吡啶的N1-烷基化
    在氩气氛下将相应的1H-吡唑并吡啶溶于无水DMF，并用氢化钠处理，然后在50℃下搅拌1h。滴加在DMF中的相应的烷基卤化物的溶液，并在50℃下持续搅拌1h。[在相应的卤化物作为仅可得的盐(例如盐酸盐或氢溴酸盐)的情况下，将此盐溶于DMF，用Et3N处理，并在过滤通过Millipore过滤器时将所得的浆液加至去质子化的1H-吡唑并吡啶中]。用EtOAc稀释反应混合物，用水终止反应，用EtOAc萃取水层，干燥合并的有机层，并真空浓缩。进行闪蒸色谱法处理，然后再结晶或制备HPLC纯化，得到目标烷基化吡唑并吡啶。
    通用方法6(GP 6)：氨基吡唑并吡啶的脱氨基
    将相应的氨基吡唑化合物(1eq.)溶于EtOH(1.8mL/mmol)，用浓硫酸处理，并加热至80℃。在此温度下滴加亚硝酸钠(2.5eq.)，并持续回流搅拌直至TLC表明完全消耗原料(通常在亚硝酸钠加入后1h)。将反应混合物冷却至室温，并倾至冰上。滤出沉淀，并用冰水洗涤。任选将产物用乙酸乙酯回收，用碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，干燥，并真空浓缩。在某些情况下，另外的纯化步骤(闪蒸色谱法和/或制备HPLC)是必需的。
    通用方法7(GP 7)：酰胺形成和环化
    步骤1
    将相应的苯胺(1eq.)溶于DCM(12mL/mmol苯胺)，并用吡啶(1.5eq.)和相应的羧酸氯化物(1.2eq.)处理。室温下搅拌反应混合物直至TLC表明完全消耗原料苯胺(通常16h)。用NaHCO3终止反应混合物的反应，并用乙酸乙酯萃取。干燥有机层，并真空浓缩。在大部分情况下，将粗品酰胺不经进一步纯化用于环化，但是在不完全的酰胺形成(由TLC判断)的情况下，应用闪蒸色谱法进行纯化。
    步骤2
    将步骤1的粗品或纯化的酰胺(1eq.)溶于1-PrOH(12-15mL/mmol脲)，并任选用Et3N(1.5eq)处理，随后用80％水合肼或取代的肼(1-3eq.)处理。将所得的混合物于100℃下搅拌3h，真空浓缩，并用闪蒸色谱法分离吡唑并吡啶产物，然后进行再结晶和/或制备HPLC纯化。
    通用方法8(GP 8)：磺酰胺形成和环化
    步骤1
    将相应的苯胺(1eq.)溶于DCM(12mL/mmol苯胺)，并用吡啶(1.5eq.)和相应的磺酰氯(1.2eq.)处理。将反应混合物于室温下搅拌，直至TLC表明完全消耗了原料苯胺(通常16h)。用NaHCO3终止反应混合物反应，并用乙酸乙酯萃取。干燥有机层，并真空浓缩。在大部分情况下，粗品脲不经进一步纯化用于随后的环化，但是在不完酰胺形成(由TLC判断)的情况下，应用闪蒸色谱法进行纯化。
    步骤2
    将步骤1的粗品或纯化的酰胺(1eq.)溶于1-PrOH(12-15mL/mmol磺酰胺)，并任选用Et3N(1.5eq)处理，随后用80％水合肼或取代的肼(1-3eq.)处理。将所得的混合物于100℃下搅拌3h，真空浓缩，并用闪蒸色谱法分离吡唑并吡啶产物，然后进行再结晶和/或制备HPLC纯化。
    通用方法9(GP 9)：酯皂化
    用EtOH和氢氧化钠水溶液(1M)处理羧酸酯，并在80℃下搅拌3小时。向冷溶液中加入相同体积的水。用20％柠檬酸酸化混合物。滤出沉淀，用水洗涤，并干燥得到羧酸。
    通用方法10(GP 10)酰胺形成
    将羧酸(1eq.)悬浮于DCM中，并用胺(1.3eq.)和4-甲基吗啉(5eq.)处理。将悬浮液于室温下搅拌10分钟，然后用冰冷却。加入2，4，6-三丙基-[1，3，5，2，4，6]三氧杂-三膦烷2，4，6-三氧化物(T3P；2eq.)，并将溶液在室温下搅拌过夜。真空浓缩混合物，用碳酸氢钠溶液吸收并搅拌。滤出沉淀，用水洗涤，并干燥得到酰胺。在某些情况下，另外的纯化步骤(闪蒸色谱法和/或制备HPLC)是必需的。
    合成的中间体
    中间体1.1
    制备6-叔丁基-4-(4-硝基-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-腈

    类似于GP 1，61.7g乙酸铵(800mmol，8eq.)、10.73ml氰基乙酸乙酯(100mmol，1eq.)、12.55ml 3，3-二甲基丁-2-酮(100mmol，1eq.)和15.12g4-硝基苯甲醛(100mmol，1eq.)反应得到10.02g产物(34％产率)。
    1H-NMR(d6-DMSO；300MHz)：12.38(br.s，1H)；8.34(d，2H)；7.89(d，2H)；6.28(s，1H)；1.28(s，9H)。
    MS(ESI)：[M+H]+＝298。
    中间体1.2
    制备6-异丙基-4-(4-硝基-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-腈

    类似于GP 1，61.7g乙酸铵(800mmol，8eq.)、10.67ml氰基乙酸乙酯(100mmol，1eq.)、10.71ml 3-甲基-丁-2-酮(100mmol，1eq.)和15.12g 4-硝基苯甲醛(100mmol，1eq.)反应得到4.24g产物(15％产率)。
    1H-NMR(d6-DMSO；300MHz)：12.62(br.s，1H)；8.34(d，2H)；7.87(d，2H)；6.35(s，1H)；2.87(sept，1H)；1.20(d，6H)。
    MS(ESI)：[M+H]+＝284。
    中间体1.3
    制备6-甲基-4-(4-硝基-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-腈

    类似于GP 1，8.16g乙酸铵(106mmol，8eq.)、1.41ml氰基乙酸乙酯(13.23mmol，1eq.)、0.98ml无水丙酮(13.23mmol，1eq.)和2g 4-硝基苯甲醛(13.23mmol，1eq.)反应得到1.56g产物(46％产率)。
    1H-NMR(d6-DMSO；400MHz)：12.76(br.s，1H)；8.34(d，2H)；7.84(d，2H)；6.36(s，1H)；2.30(s，3H)。
    中间体1.4
    制备6-环丙基-4-(4-硝基-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-腈

    在GP 1的变型中，17.9g乙酸铵(233mmol，7eq.)、3.5ml氰基乙酸甲酯(40mmol，1.2eq.)、3.8ml1-环丙基-乙酮(38mmol，1.15eq.)和5g 4-硝基苯甲醛(33mmol，1eq.)反应得到3.23g产物(11.5mmol，35％产率)。
    1H-NMR(d6-DMSO；300MHz)：12.82(br.s，1H)；8.37(d，2H)；7.88(d，2H)；6.10(s，1H)；2.00(m，1H)；1.00-1.25(m，4H)。
    中间体1.5
    制备2-[5-氰基-4-(4-硝基-苯基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-2-基]-2-甲基-丙酸乙酯

    类似于GP 1，1.85g乙酸铵(24mmol，8eq.)、0.28ml氰基乙酸乙酯(3mmol，1eq.)、475mg 2，2-二甲基-3-氧代-丁酸乙酯(3mmol，1eq.)和453mg 4-硝基苯甲醛(3mmol，1eq.)得到125mg产物(11％产率)。
    1H-NMR(d6-DMSO；300MHz)：8.30(d，2H)；7.79(d，2H)；6.16(s，1H)；4.04(q，2H)；1.41(s，6H)；1.11(t，3H)(作为乙酸盐分离)。
    中间体1.6
    制备1-[5-氰基-4-(4-硝基-苯基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-2-基]-环丙烷羧酸乙酯

    类似于GP 1，28.9g乙酸铵(375mmol，8eq.)、5ml氰基乙酸乙酯(47.3mmol，1eq.)、7.32g 1-乙酰基-环丙烷羧酸乙酯(47mmol，1eq.)和7.08g 41-硝基苯甲醛(47mmol，1eq.)反应得到7.2g产物(43％产率)。
    1H-NMR(d6-DMSO；300MHz)：13.12(br.s，1H)；8.38(d，2H)；7.94(d，2H)；6.51(br.s，1H)；4.10(q，2H)；1.49(br.s，4H)；1.16(t，3H)。
    中间体1.7
    制备6-呋喃-2-基-4-(4-硝基-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-腈

    类似于GP 1，1.85g乙酸铵(24mmol，8eq.)，0.28ml氰基乙酸乙酯(3mmol，1eq.)、330mg呋喃-2-甲醛(3mmol，1eq.)和453mg 4-硝基苯甲醛(3mmol，1eq.)反应得到362mg产物(39％产率)。
    1H-NMR(d6-DMSO；300MHz)：8.29(d，2H)；7.79(d，2H)；7.73(m，1H)；7.01(d，1H)；6.57(dd，1H)；6.50(s，1H)(作为乙酸盐分离)。
    中间体1.8
    制备4-(4-硝基-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-腈

    步骤1
    在配备Dean-Stark水分离器的烧瓶中，放入冰AcOH(6ml，0.100mol)和乙酸铵(3.85g，0.050mol)。将烧瓶缓慢加热以溶解乙酸铵。然后加入在苯(150ml)和丙二腈(8.25g，0.125mol)中的4-硝基苯乙酮(20.6g，0.125mol)。4h时将溶液加热至剧烈回流，冷却，用水(3x100ml)洗涤，并用Na2SO4干燥。减压下除去苯得到一种稠厚的、褐色油。将此油溶于热乙醇(100ml)，冷却至0℃，滤出沉淀并干燥。产率20.9g(98mmol，79％)。
    1H-NMR(d6-DMSO；300MHz)：8.38(d，2H)；7.71(d，2H)；2.40(S，3H)。
    步骤2
    将二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(10ml，72.8mmol)加至步骤1的产物(13.0g，61mmol)和AcOH(4.4ml，72.8mmol)的悬浮液中。将此混合物加热直至它开始沸腾。冷却后，将25ml异丙醇加至此混合物中，将其过滤，并用异丙醇洗涤，并干燥。得到13.0g粗产物，含85％的目标烯胺。
    1H-NMR(CDCl3；300MHz)：8.35(d，2H)；7.50(d，2H)；6.50(d，1H)；5.85(d，1H)；3.05(s，6H)。
    步骤3
    将来自步骤2的目标烯胺(13.0g，41.2mmol)溶于含98％硫酸(26ml)和水(39ml)的乙酸(130ml)。将溶液回流2h.冷却后，将沉淀过滤，并用水洗涤。产率6.8g(28mmol，58％)。
    1H-NMR(DMSO；300MHz)：12.80(br.s，1H)；8.40(d，2H)；7.85-7.95(m，3H)；6.5(d，1H)；
    MS(LCMS)：[M+H]+＝242。
    中间体2.1
    制备6-叔丁基-3-氰基-4-(4-硝基-苯基)-吡啶-2-基三氟甲磺酸酯

    类似于GP 2，3.51g中间体1.1(11.8mmol，1eq.)、1.43mL无水吡啶(17.7mmol，1.5eq.)、2.98ml三氟甲磺酸酐(17.7mmol，1.5eq.)在95mLDCM中反应得到4.42g 2-吡啶基三氟甲磺酸酯(10.4mmol，88％产率)。
    1H-NMR(d6-DMSO；300MHz)：8.47(d，2H)；8.08(d，2H)；7.93(s，1H)；1.38(s，9H)。
    中间体2.2
    制备3-氰基-6-异丙基-4-(4-硝基-苯基)-吡啶-2-基三氟甲磺酸酯

    类似于GP 2，4.19g中间体1.2(14.8mmol，1eq.)、1.79mL无水吡啶(22.2mmol，1.5eq.)、3.73ml三氟甲磺酸酐(22.2mmol，1.5eq.)在110mLDCM中反应得到5.6g 2-吡啶基三氟甲磺酸酯(13.5mmol，91％产率)。
    1H-NMR(d6-DMSO；300MHz)：8.42(d，2H)；8.01(d，2H)；7.87(s，1H)；3.20(sept，1H)；1.24(d，6H)。
    MS(ESI)：[M+H]+＝416。
    中间体2.3
    制备3-氰基-6-甲基-4-(4-硝基-苯基)-吡啶-2-基三氟甲磺酸酯

    类似于GP 2，4.5g中间体1.3(17.6mmol，1eq.)、2.13mL无水吡啶(26.4mmol，1.5eq.)、4.45ml三氟甲磺酸酐(26.4mmol，1.5eq.)在140mLDCM中反应得到2.9g 2-吡啶基三氟甲磺酸酯(7.4mmol，42％产率)。
    1H-NMR(d6-DMSO；300MHz)：8.42(d，2H)；7.98(d，2H)；7.88(s，1H)；2.62(s，3H)。
    中间体2.4
    制备3-氰基-6-环丙基-4-(4-硝基-苯基)-吡啶-2-基三氟甲磺酸酯

    在GP 2的变型中，1.5g中间体1.4(5.3mmol，1eq.)和2.69ml三氟甲磺酸酐(16mmol，3eq.)在纯吡啶中反应得到1.49g 2-吡啶基三氟甲磺酸酯(3.6mmol mmol，68％产率)。
    1H-NMR(CDCl3；300MHz)：8.41(d，2H)；7.78(d，2H)；7.40(s，1H)；2.15(m，1H)；1.20-1.30(m，4H)。
    中间体2.5
    制备1-[5-氰基-4-(4-硝基-苯基)-6-三氟甲磺酰氧基-吡啶-2-基]-环丙烷羧酸乙酯

    类似于GP 2，7.2g中间体1.6(20.4mmol，1eq.)、2.5mL无水吡啶(30.6mmol，1.5eq.)、5.14ml三氟甲磺酸酐(30.6mmol，1.5eq.)在320mLDCM中反应得到4.2g 2-吡啶基三氟甲磺酸酯(8.65mmol，43％产率)。
    1H-NMR(d6-DMSO；300MHz)：8.47(d，2H)；8.25(s，1H)；8.05(d，2H)；4.14(q，2H)；1.75(m，2H)；1.62(m，2H)；1.17(t，3H)。
    中间体2.6
    制备3-氰基-4-(4-硝基-苯基)-吡啶-2-基三氟甲磺酸酯

    类似于GP 2，11.3g中间体1.8(47mmol，1eq.)、5.6mL无水吡啶(70mmol，1.5eq.)、12ml三氟甲磺酸酐(70mmol，1.5eq.)在450mL DCM中反应得到12.2g 2-吡啶基三氟甲磺酸酯(33mmol，70％产率)。
    1H-NMR(d6-DMSO；300MHz)：8.85(d，1H)；8.50(d，2H)；8.00-8.20(m，3H)。
    MS(LCMS)：[M+H]+＝374。
    中间体3.1
    制备4-(4-氨基-苯基)-6-叔丁基-3-氰基-吡啶-2-基三氟甲磺酸酯

    类似于GP 3，4.7g中间体2.1(11.3mmol，1eq.)与12.8g氯化亚锡(II)二水合物(56.6mmol，5eq.)在80mL EtOH中反应得到4g苯胺(10mmol，88％产率)，将其不经进一步纯化使用。
    1H-NMR(d6-DMSO；400MHz)：7.61(s，1H)；7.51(d，2H)；6.68(d，2H)；5.91(br.s，2H)；1.29(s，9H)。
    中间体3.2
    制备三氟甲磺酸4-(4-氨基-苯基)-3-氰基-6-异丙基-吡啶-2-基酯

    类似于GP 3，5.6g中间体2.2(13.5mmol，1eq.)与15.6g氯化亚锡(II)二水合物(69.1mmol，5eq.)在100mL EtOH中反应得到定量产率的目标胺。
    1H-NMR(d6-DMSO；400MHz)：7.63(s，1H)；7.50(d，2H)；6.67(d，2H)；5.91(br.s，2H)；3.10(sept，1H)；1.20(d，6H)。
    MS(ESI)：[M+H]+＝386。
    中间体3.3
    制备4-(4-氨基-苯基)-3-氰基-6-甲基-吡啶-2-基三氟甲磺酸酯

    类似于GP 3，866mg中间体2.3(2.24mmol，1eq.)与2.52g氯化亚锡(II)二水合物(11.18mmol，5eq.)在11mL EtOH中反应得到定量产率的目标胺。
    1H-NMR(d6-DMSO；300MHz)：7.66(s，1H)；7.48(d，2H)；6.67(d，2H)；5.91(br.s，2H)；2.52(s，3H)。
    MS(ESI)：[M+H]+＝358。
    中间体3.4
    制备4-(4-氨基-苯基)-3-氰基-6-环丙基-吡啶-2-基三氟甲磺酸酯

    类似于GP 3，1.49g中间体2.4(3.6mmol，1eq.)与4.1g氯化亚锡(II)二水合物(18.19mmol，5eq.)在20mL EtOH中反应得到1.2g目标苯胺(3.1mmol，86％产率)。
    1H-NMR(d6-DMSO；300MHz)：7.76(s，1H)；7.51(d，2H)；6.70(d，2H)；5.92(br.s，2H)；2.31(m，1H)；1.15-1.20(m，2H)；0.96-1.00(m，2H)。
    中间体3.5
    制备1-[4-(4-氨基-苯基)-5-氰基-6-三氟甲磺酰氧基-吡啶-2-基]-环丙烷羧酸乙酯

    类似于GP 3，3，8g中间体2.5(7.8mmol，1eq.)与8.83g氯化亚锡(II)二水合物(39.1mmol，5eq.)在200mL EtOH中反应得到3.57g苯胺(7.38mmol，94％产率)，将其不经进一步纯化使用。
    1H-NMR(d6-DMSO；300MHz)：8.01(s，1H)；7.55(d，2H)；6.72(d，2H)；6.00(br.s，2H)；4.13(q，2H)；1.66(m，2H)；1.56(m，2H)；1.16(t，3H)。
    中间体3.6
    制备4-(4-氨基-苯基)-3-氰基-吡啶-2-基三氟甲磺酸酯

    类似于GP 3，5.6g中间体1.12(15mmol，1eq.)与16.92g氯化亚锡(II)二水合物(75mmol，5eq.)在75mL EtOH中反应得到4.41g目标产物(86％产率)。
    1H-NMR(d6-DMSO；300MHz)：8.52(d，1H)；7.75(d，1H)；7.51(d，2H)；6.68(d，2H)；5.98(br.s，2H)。
    中间体4.1
    制备6-叔丁基-3-氰基-4-{4-[3-(3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-吡啶-2-基三氟甲磺酸酯

    类似于GP 4a(步骤1)，500mg中间体3.1(1.25mmol，1eq.)与0.18mL 1-异氰酸基-3-三氟甲基-苯(1.25mmol，1eq.)在4.5mL DCM中反应得到粗品脲，将其不经进一步纯化直接用于随后的环化步骤。
    1H-NMR(d6-DMSO；300MHz)：9.17(s，1H)；9.13(S，1H)；7.99(br.s，1H)；7.76(s，1H)；7.66-7.74(m，4H)；7.57(br.d，1H)；7.49(t，1H)；7.30(br.d，1H)；1.32(s，9H)。
    MS(ESI)：[M+H]+＝587。
    中间体4.2
    制备3-氰基-6-异丙基-4-{4-[3-(3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-吡啶-2-基三氟甲磺酸酯

    类似于GP 4a(步骤1)，5.4g中间体3.2(14mmol，1eq.)与3.15g 1-异氰酸基-3-三氟甲基-苯(16.82mmol，1.2eq.)在50mL DCM中反应得到粗品脲，定量产率，将其不经进一步纯化直接用于随后的环化步骤。
    1H-NMR(d6-DMSO；300MHz)：9.17(s，2H)；8.00(br.s，1H)；7.76(s，1H)；7.66-7.73(m，4H)；7.58(br.d，1H)；7.50(t，1H)；7.30(br.d，1H)；3.17(sept.，1H)；1.23(d，6H)。
    MS(ESI)：[M+H]+＝573。
    中间体4.3
    制备3-氰基-6-甲基-4-{4-[3-(3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-吡啶-2-基三氟甲磺酸酯

    类似于GP 4a(步骤1)，357.3mg中间体3.3(1mmol，1eq.)与0.16mL1-异氰酸基-3-三氟甲基-苯(1.2mmol，1.2eq.)在10mL DCM中反应得到粗品脲，将其不经进一步纯化直接用于随后的环化步骤。
    1H-NMR(d6-DMSO；400MHz)：9.54(s，1H)；9.52(s，1H)；7.99(br.s，1H)；7.79(s，1H)；7.66-7.71(m，4H)；7.57(br.d，1H)；7.50(t，1H)；7.30(br.d，1H)；2.58(s，3H)。
    中间体4.4
    制备1-{5-氰基-4-[4-(3-苯基-脲基)-苯基]-6-三氟甲磺酰氧基-吡啶-2-基}-环丙烷羧酸乙酯

    类似于GP 4a(步骤1)，890mg中间体3.5(1.95mmol，1eq.)与0.25mL异氰酸苯(2.35mmol，1.2eq.)在15mL DCM中反应得到820mg脲(1.43mmol，73％产率)，将其不经进一步纯化而使用。
    1H-NMR(d6-DMSO；300MHz)：9.08(s，1H)；8.83(s，1H)；8.14(s，1H)；7.72(m，4H)；7.48(d，2H)；7.30(m，2H)；7.00(m，1H)；4.15(q，2H)；1.71(m，2H)；1.60(m，2H)；1.18(t，3H)。
    MS(ESI)：[M+H]+＝575(100％)。
    中间体4.5
    制备1-(5-氰基-6-三氟甲磺酰氧基-4-{4-[3-(3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-吡啶-2-基)-环丙烷羧酸乙酯

    类似于GP 4a(步骤1)，3.3g中间体3.5(7.25mmol，1eq.)与1.63g 1-异氰酸基-3-三氟甲基-苯(8.7mmol，1.2eq.)在150mL DCM中反应，用闪蒸色谱法纯化后得到3.78g脲(5.9mmol，81％产率)。
    1H-NMR(d6-DMSO；300MHz)：9.22(s，1H)；9.21(s，1H)；8.15(s，1H)；8.04(s，1H)；7.73(m，4H)；7.60(m，1H)；7.54(m，1H)；7.34(m，1H)；4.15(q，2H)；1.71(m，2H)；1.60(m，2H)；1.18(t，3H)。
    中间体4.6
    制备1-(5-氰基-4-{4-[3-(2-氟-5-甲基-苯基)-脲基]-苯基}-6-三氟甲磺酰氧基-吡啶-2-基)-环丙烷羧酸乙酯

    类似于GP 4a(步骤1)，0.95g中间体3.5(2.1mmol，1eq.)与0.38g 2-氟-5-甲基-1-异氰酸苯(2.5mmol，1.2eq.)在25mL DCM中反应得到1.0g脲(66％产率)，将其不经进一步纯化而使用。
    1H-NMR(d6-DMSO；400MHz)：9.45(s，1H)；8.64(s，1H)；8.15(s，1H)；7.99(d，1H)；7.76(d，2H)；7.70(d，2H)；7.13(dd，1H)；6.83(m，1H)；4.14(q，2H)；2.28(s，3H)；1.71(m，2H)；1.60(m，2H)；1.18(t，3H)。
    MS(ESI)：[M+H]+＝607。
    中间体5.1
    制备1-[4-(3-氨基-6-叔丁基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲

    类似于GP 4c，中间体3.1(500mg，1.25mmol，1eq.)与1-异氰酸基-3-三氟甲基-苯(0.18mL，1.25mmol，1.1eq.)在4.5mL DCM中反应，然后用在15.6mL 1-PrOH中的180μL80％水合肼(3.75mmol，3eq.)处理分离的粗品脲，得到127mg 1H-吡唑并吡啶(0.272mmol，22％产率，经2步)。
    1H-NMR(d6-DMSO；400MHz)：12.09(s，1H)；9.11(s，1H)；9.01(s，1H)；8.00(s，1H)；7.61(d，2H)；7.57(d，1H)；7.50(m，3H)；7.29(d，1H)；6.92(s，1H)；4.99(s，2H)；1.33(s，9H)。
    MS(ESI)：[M+H]+＝469。
    中间体5.2
    制备1-[4-(3-氨基-6-异丙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲

    类似于GP 4c(步骤2)，中间体4.2(286.2mg，0.5mmol)与91μl水合肼(1.9mmol，3.8eq.)在7.5mL 1-PrOH中反应得到70mg1H-吡唑并吡啶(0.154mmol，31％产率)。
    1H-NMR(d6-DMSO；400MHz)：12.07(br.s，1H)；9.10(s，1H)；9.00(s，1H)；8.01(s，1H)；7.62(d，2H)；7.57(d，1H)；7.50(d，2H)；7.49(t，1H)；7.29(d，1H)；6.78(s，1H)；4.48(br.s，2H)；3.07(sept，1H)；1.25(d，6H)。
    MS(ESI)：[M+H]+＝455。
    中间体5.3
    制备1-[4-(3-氨基-6-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲

    类似于GP 4c，中间体3.3(357mg，1mmol，1eq.)与在10mL DCM中的1-异氰酸基-3-三氟甲基-苯(0.16mL，1.21mmol，1.2eq.)反应，然后用在15.6mL 1-PrOH中的150μL 80％水合肼(3mmol，3eq.)处理分离的粗品脲，得到149mg 1H-吡唑并吡啶(0.35mmol，35％产率，经2步)。
    1H-NMR(d6-DMSO；MHz)：12.02(br.s，1H)；9.18(br.s，1H)；9.12(br.s，1H)；8.01(s，1H)；7.62(d，2H)；7.57(d，1H)；7.49(t，1H)；7.50(d，2H)；7.29(d，1H)；6.76(s，1H)；4.48(br.s，2H)；2.49(s，3H)。
    中间体5.4
    制备1-{3-氨基-4-[4-(3-苯基-脲基)-苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基}-环丙烷羧酸乙酯

    类似于GP 4c(步骤2)，中间体4.4(420mg，0.73mmol，1eq.)与110μL 80％水合肼(2.19mmol，3eq.)在20mL 1-PrOH中反应得到242mg 1H-吡唑并吡啶(0.53mmol，72％产率)。
    1H-NMR(d6-DMSO；300MHz)：12.19(br.s，1H)；8.92(br.s，1H)；8.76(br.s，1H)；7.65(d，2H)；7.53(m，2H)；7.48(m，2H)；7.30(m，2H)；7.02(s，1H)；6.99。
    中间体5.5
    制备1-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲

    类似于GP 4c，中间体3.6(1eq.)与在DCM(0.01M)中的1-异氰酸基-3-三氟甲基-苯(1.1eq.)反应，然后用在1-PrOH(0.07M)中的80％水合肼(3eq.)处理分离的粗品脲，得到目标吡唑并吡啶，用制备HPLC进一步纯化。
    1H-NMR(d6-DMSO；300MHz)：9.20(s，1H)；9.12(s，1H)；8.37(d，1H)；8.01(s，1H)；7.65(d，2H)；7.58(d，1H)；7.53(d，2H)；7.49(t，1H)；7.29(d，1H)；6.91(d，1H)(TFA盐)。
    MS(ESI)：[M+H]+＝413。
    以下的中间体5.6-5.45类似于5.1至5.5，由相应的苯胺中间体和相应的异氰酸酯制备，然后用通用方法GP 4c将水合肼环化。











    以下中间体6.1-6.4分别由相应的苯胺，通过应用通用方法GP 4d制备。


    中间体7.1
    制备1-[4-(3-氨基-6-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲

    类似于GP 4a(步骤2)，中间体4.1(0.41mmol)与在7mL 1-PrOH中的67μl甲基肼(1.26mmol，3eq.)反应得到25mg吡唑并吡啶(0.052mmol，13％产率，经2步)。
    1H-NMR(d6-DMSO；300MHz)：9.10(s，1H)；9.02(s，1H)；8.00(s，1H)；7.50-7.64(m，6H)；7.30(d，1H)；6.93(s，1H)；4.59(br.s，2H)；3.78(s，3H)；1.37(s，9H)。
    MS(ESI)：[M+H]+＝483。
    中间体7.2
    制备1-{4-[3-氨基-6-叔丁基-1-(2-羟基-乙基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]-苯基}-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲

    类似于GP 4a(步骤2)，中间体4.1(0.42mmol)与在7mL 1-PrOH中的85μl 2-肼基乙醇(1.26mmol，3eq.反应得到39mg吡唑并吡啶(0.076mmol，18％产率，经2步)。
    1H-NMR(d6-DMSO；400MHz)：9.42(s，1H)；9.32(s，1H)；8.01(s，1H)；7.65(d，2H)；7.59(d，1H)；7.47-7.52(m，3H)；7.29(d，1H)；6.93(s，1H)；4.83(t，1H)；4.60(br.s，2H)；4.24(t，2H)；3.73-3.80(m，2H)；1.36(s，9H)。
    MS(ESI)：[M+H]+＝513。
    中间体7.3
    制备(3-氨基-6-叔丁基-4-{4-[3-(3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-乙酸乙酯

    在GP 4a(步骤2)的变型中，将中间体4.1(0.42mmol)溶于7mL 1-PrOH，并用肼基-乙酸甲酯盐酸盐(1.26mmol，3eq.)和0.17mL Et3N(1.26mmol，3eq.)处理，进行典型的后处理后得到分离产物，26mg吡唑并吡啶(0.047mmol，11％产率，经2步)。
    1H-NMR(d6-DMSO；400MHz)：9.11(s，1H)；9.04(s，1H)；8.01(s，1H)；7.46-7.64(m，6H)；7.29(d，1H)；7.00(s，1H)；4.98(s，2H)；4.70(s，2H)；4.10(q，2H)；1.33(s，9H)；1.15(t，3H)。
    MS(ESI)：[M+H]+＝555。
    中间体7.4
    制备1-[4-(3-氨基-6-异丙基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲

    类似于GP 4a(步骤2)，中间体4.2(286，2mg，0.5mmol)与在7.5mL1-PrOH中的80μl甲基肼(1.5mmol，3eq.)反应得到183.1mg吡唑并吡啶(0.39mmol mmol，78％产率)。
    1H-NMR(d6-DMSO；300MHz)：9.10(s，1H)；9.01(s，1H)；8.01(s，1H)；7.62(d，2H)；7.57(d，1H)；7.51(d，2H)；7.49(t，1H)；7.29(d，1H)；6.79(s，1H)；4.58(br.s，2H)3.76(s，3H)；3.08(sept.，1H)；1.27(d，6H)。
    中间体7.5
    制备1-{4-[3-氨基-1-(2-羟基-乙基)-6-异丙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]-苯基}-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲

    类似于GP 4a(步骤2)，中间体4.2(286，2mg，0.5mmol)与在7.5mL1-PrOH中的100μl 2-肼基乙醇(1.5mmol，3eq.)反应得到82.4mg吡唑并吡啶(0.17mmol mmol，33％产率)。
    1H-NMR(d6-DMSO；400MHz)：9.10(s，1H)；9.01(s，1H)；8.01(s，1H)；7.63(d，2H)；7.57(d，1H)；7.50(d，2H)；7.49(t，1H)；7.29(d，1H)；6.79(s，1H)；4.83(t，1H)；4.39(br.s，2H)；4.22(t，2H)；3.75(q，2H)；3.07(sept.，1H)；1.27(d，6H)。
    MS(ESI)：[M+H]+＝499。
    中间体7.6
    制备1-[4-(3-氨基-1，6-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-苯基]-3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲

    类似于GP 4a，中间体3.3(428.9mg，1.2mmol)与在12mL DCM中的1-异氰酸基-2-氟-5-三氟甲基-苯(0.19mL，1.32mmol，1.1eq.)反应，然后用在9mL 1-PrOH中的96μL甲基肼处理一部分如此形成的粗品脲，得到80mg吡唑并吡啶(0.175mmol，29％产率)。
    1H-NMR(d6-DMSO；400MHz)：9.40(d，1H)；8.98(s，1H)；8.60(d，1H)；7.62(d，2H)；7.51(d，2H)；7.46-7.50(m，1H)；7.35-7.40(m，1H)；6.78(s，1H)；4.58(br.s，2H)；3.75(s，3H)；2.52(s，3H)；
    MS(ESI)：[M+H]+＝459。
    中间体7.7
    制备1-{3-氨基-1-甲基-4-[4-(3-苯基-脲基)-苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基}-环丙烷羧酸乙酯

    类似于GP 4a(步骤2)，420mg中间体4.4(0.73mmol)与在20mL 1-PrOH中的120μl甲基肼(2.2mmol，3eq.)反应得到219mg吡唑并吡啶(0.46mmol，64％产率)。
    1H-NMR(d6-DMSO；300MHz)：8.94(br.s，1H)；8.77(br.s，1H)；7.65(d，2H)；7.55(m，2H)；7.47(m，2H)；7.30(m，2H)；7.03(s，1H)；6.99(m，1H)；4.68(br.s，2H)；4.10(q，2H)；3.78(s，3H)；1.54(s，4H)；1.14(t，3H)。
    中间体7.8
    制备1-(3-氨基-1-甲基-4-{4-[3-(3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-环丙烷羧酸乙酯

    类似于GP 4a(步骤2)，3.78g中间体4.5(5.9mmol)与在150mL 1-PrOH中的940μl甲基肼(17.7mmol，3eq.)反应得到2.5g吡唑并吡啶(4.7mmol，79％产率)。
    1H-NMR(d6-DMSO；400MHz)：9.14(br.s，1H)；9.07(br.s，1H)；8.04(s，1H)；7.68(d，2H)；7.60(m，1H)；7.54(m，3H)；7.33(m，1H)；7.04(s，1H)；4.68(br.s，2H)；4.10(q，2H)；3.78(s，3H)；1.54(s，4H)；1.14(t，3H)。
    中间体7.9
    制备1-[4-(3-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲

    类似于GP 4a，中间体3.6(1.03g，3mmol，1eq.)与在30mL DCM中的1-异氰酸基-3-三氟甲基-苯(0.44mL，3.3mmol，1.1eq.)反应得到1.4g粗品脲(88％)。用在21mL 1-PrOH中的100μL甲基肼(1.8mmol，3eq.)处理663mg这种粗品脲，得到326mg吡唑并吡啶(61％产率)。
    1H-NMR(d6-DMSO；400MHz)：9.11(s，1H)；9.02(s，1H)；8.37(d，1H)；8.01(br.s，1H)；7.63(d，2H)；7.57(d，1H)；7.48-7.52(m，3H)；7.29(d，1H)；6.89(d，1H)；4.67(br.s，2H)；3.79(s，3H)。
    MS(ESI)：[M+H]+＝427。
    以下中间体7.10-7.12由相应的苯胺，通过应用通用方法GP 4a制备。


    中间体7.13
    制备1-(3-氨基-4-{4-[3-(2-氟-5-甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-环丙烷羧酸乙酯

    类似于GP 4a(步骤2)，1g中间体4.6(1.65mmol)与在50mL 1-PrOH中的0.26ml甲基肼(4.95mmol，3eq.)反应得到0.7g吡唑并吡啶(84％产率)。
    1H-NMR(d6-DMSO；400MHz)：9.30(s，1H)；8.57(m，1H)；8.00(dd，1H)；7.65(d，2H)；7.55(d，2H)；7.12(dd，1H)；7.04(s，1H)；6.82(m，1H)；4.68(br.s，2H)；4.10(q，2H)；3.78(s，3H)；2.28(s，3H)；1.54(s，4H)；1.14(t，3H)。
    中间体8.1
    制备1-[4-(3-氨基-6-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-苯基]-3-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-脲

    类似于GP 4b，用三光气(59.44mg，0.2mmol，0.4eq.)和在10mL乙腈中的中间体3.1(200mg，0.5mmol，1eq.)处理3-氨基-5-叔丁基异噁唑(88.45mg，0.63mmol，1.23eq.)，然后用在10mL 1-PrOH中的48μL甲基肼(0.91mmol，1.8eq.)将粗品脲结晶，得到80mg N1-甲基-吡唑并吡啶(0.15mmol，30％产率，经2步)。
    1H-NMR(d6-DMSO；400MHz)：9.55(br.s，1H)；9.02(br.s，1H)；7.60(d，2H)；7.51(d，2H)；6.92(s，1H)；6.50(s，1H)；4.57(br.s，2H)；3.77(s，3H)；1.36(s，9H)；1.27(s，9H)。
    MS(ESI)：[M+H]+＝462。
    以下中间体8.2-8.16由相应的苯胺，通过应用通用方法GP 4b制备。






    中间体9.1
    1-{4-[3-氨基-6-异丙基-1-(2-吗啉-4-基-乙基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]-苯基}-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲

    类似于GP 5，1-[4-(3-氨基-6-异丙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲(136mg，0.3mmol，1eq.)与39.3mg NaH，167mg 4-(2-氯-乙基)-吗啉盐酸盐(0.9mmol，3eq.)、0.12mL三乙基胺(0.9mmol，3eq.)在3+3mL DMF中反应，然后HPLC纯化得到16.6mg目标产物(10％产率)。
    1H-NMR(d6-DMSO；300MHz)：9.15(s，1H)；9.06(s，1H)；8.05(s，1H)；7.67(d，2H)；7.62(d，1H)；7.52-7.58(m，3H)；7.34(d，1H)；6.83(s，1H)；4.65(br.s，2H)；4.35(t，2H)；3.48-3.51(m，4H)；3.12(sept，1H)；2.73(t，2H)；2.46-2.49(m，4H)；1.30(d，6H)。
    MS(ESI)：[M+H]+＝568。
    以下中间体9.2-9.7由1H-吡唑并吡啶，通过应用通用方法GP 5，然后进行制备HPLC纯化制备。




    以下中间体10.1-10.15通过应用GP 7或GP 8，使用相应的苯胺中间体、相应的羧酸氯化物或磺酰氯，然后用水合肼或取代的肼制备。





    中间体11.1
    制备1-(3-氨基-1-甲基-4-{4-[3-(3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-环丙烷羧酸

    类似于GP 9，0.96g，中间体7.8(1.78mmol，1eq.)与在20ml EtOH中的2.67ml氢氧化钠溶液(2.67mmol，1.5eq.)反应得到880mg目标产物(97％产率)。
    1H-NMR(d6-DMSO；300MHz)：12.61(br.s，1H)；9.15(br.s，1H)；9.07(br.s，1H)；8.04(s，1H)；7.68(m，2H)；7.60(m，1H)；7.55(m，3H)；7.33(m，1H)；7.05(br.s，1H)；4.65(br.s，2H)；3.79(s，3H)；1.53(s，2H)；1.50(s，2H)。
    中间体11.2
    制备1-(3-氨基-1-甲基-4-{4-[3-(3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-环丙烷羧酸甲基酰胺

    类似于GP 10，234mg中间体11.1(0.46mmol，1eq.)与0.23ml甲基胺(2M，在THF中；0.46mmol，1eq.)、0.25ml 4-甲基吗啉(5eq.)和0.54ml 2，4，6-三丙基-[1，3，5，2，4，6]三氧杂-三膦烷2，4，6-三氧化物(T3P；2eq.)，在10ml DCM中反应，然后用闪蒸色谱法纯化得到40mg目标产物(17％产率)。
    1H-NMR(d6-DMSO；400MHz)：9.18(br.s，1H)；9.10(br.s，1H)；8.05(s，1H)；7.67(m，2H)；7.60(m，1H)；7.53(m，3H)；7.45(m，1H)；7.33(m，1H)；6.86(s，1H)；4.68(br.s，2H)；3.80(s，3H)；2.59(d，3H)；1.37(m，2H)；1.28(m，2H)。
    MS(ESI)：[M+H]+＝524。
    中间体11.3
    制备1-(3-氨基-1-甲基-4-{4-[3-(3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-环丙烷羧酸乙基酰胺

    类似于GP 10，430mg中间体11.1(0.84mmol，1eq.)与0.7ml乙基胺(2M在THF中；1.1mmol，1.3eq.)、0.46ml 4-甲基吗啉(5eq.)和1ml2，4，6-三丙基-[1，3，5，2，4，6]三氧杂三膦烷2，4，6-三氧化物(T3P；2eq.)，在25mL DCM中反应得到440mg目标产物(97％产率)。
    1H-NMR(d6-DMSO；400MHz)：9.23(br.s，1H)；9.15(br.s，1H)；8.05(s，1H)；7.74(m，1H)；7.67(m，2H)；7.61(m，1H)；7.53(m，3H)；7.33(m，1H)；6.84(s，1H)；4.67(br.s，2H)；3.79(s，3H)；3.11(q，2H)；1.37(m，2H)；1.31(m，2H)；1.00(t，3H)。
    中间体11.4
    制备1-(3-氨基-1-甲基-4-{4-[3-(3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-环丙烷羧酸异丙基酰胺

    类似于GP 10，205mg中间体11.1(0.4mmol，1eq.)与0.07ml异丙基胺(0.8mmol，2eq.)、0.22ml 4-甲基吗啉(5eq.)和0.47ml 2，4，6-三丙基-[1，3，5，2，4，6]三氧杂三膦烷2，4，6-三氧化物(T3P；2eq.)，在10ml DCM中反应，闪蒸色谱法纯化后得到110mg目标产物(50％产率)。
    1H-NMR(d6-DMSO；300MHz)：9.16(br.s，1H)；9.07(br.s，1H)；8.04(s，1H)；7.89(d，1H)；7.66(m，2H)；7.60(m，1H)；7.53(m，3H)；7.32(d，1H)；6.80(s，1H)；4.67(br.s，2H)；3.96(sept，1H)；3.79(s，3H)；1.38(m，2H)；1.35(m，2H)；1.08(d，6H)。
    MS(ESI)：[M+H]+＝552(100％)。
    中间体11.5
    制备1-(3-氨基-1-甲基-4-{4-[3-(3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-环丙烷羧酸苯基酰胺

    类似于GP 10，202mg中间体11.1(0.4mmol，1eq.)与36.85mg苯胺(0.4mmol，1eq.)、0.22ml 4-甲基吗啉(5eq.)和0.47ml 2，4，6-三丙基-[1，3，5，2，4，6]三氧杂三膦烷2，4，6-三氧化物(T3P；2eq.)在9ml DCM中反应，闪蒸色谱法纯化后得到123mg目标产物(53％产率)。
    1H-NMR(d6-DMSO；300MHz)：10.12(s，1H)；9.16(br.s，1H)；9.07(br.s，1H)；8.03(s，1H)；7.62(m，5H)；7.53(m，3H)；7.30(m，3H)；7.05(m，1H)；6.84(s，1H)；4.69(br.s，2H)；3.82(s，3H)；1.55(m，2H)；1.52(m，2H)。
    MS(ESI)：[M+H]+＝586(100％)。
    以下中间体11.6-11.12类似于GP10和上述中间体11.2-11.5，通过中间体11.1与相应的胺反应制备：




    中间体11.13
    制备1-(3-氨基-1-甲基-4-{4-[3-(3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-环丙烷羧酸酰胺

    类似于Synthetic Communications 20(8)，1203-1208(1990)，148mg中间体7.8(0.27mmol，1，4eq.)与0.39ml甲醇钠溶液(0.5M在MeOH中，0.2mmol，1eq.)和42.44mg甲酰胺(0.94mmol，4.8eq.)，在2ml DMF中反应，用制备HPLC法纯化后得到21mg目标产物(15％产率).
    1H-NMR(d6-DMSO；300MHz)：9.16(br.s，1H)；9.08(br.s，1H)；8.04(s，1H)；7.67(m，2H)；7.60(m，1H)；7.54(m，3H)；7.33(m，1H)；7.11(br.s，2H)；6.89(s，1H)；4.66(br.s，2H)；3.79(s，3H)；1.39(m，2H)；1.31(m，2H)。
    中间体11.14
    制备1-(3-氨基-4-{4-[3-(2-氟-5-甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-环丙烷羧酸

    类似于GP 9，0.7g中间体7.13(1.39mmol，1eq.)与2.09ml氢氧化钠溶液(2.09mmol，1.5eq.)在15ml EtOH中反应得到600mg目标产物(91％产率)，将其不经进一步纯化用于随后的转化。
    中间体11.15
    制备1-(4-{3-氨基-1-甲基-6-[1-(吡咯烷-1-羰基)-环丙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基}-苯基)-3-(2-氟-5-甲基-苯基)-脲

    类似于GP 10，200mg中间体11.14(0.42mmol，1eq.)与0.052ml吡咯烷(0.63mmol，1.5eq.)、0.23ml 4-甲基吗啉(5eq.)和0.5ml 2，4，6-三丙基-[1，3，5，2，4，6]三氧杂三膦烷2，4，6-三氧化物(T3P；2eq.)在15mL DCM中反应得到125mg目标产物(56％产率)。
    1H-NMR(d6-DMSO；400MHz)：9.31(s，1H)；8.57(m，1H)；8.00(dd，1H)；7.65(d，2H)；7.50(d，2H)；7.12(dd，1H)；6.82(m，1H)；6.62(s，1H)；4.66(br.s，2H)；3.76(s，3H)；3.39(m，2H)；3.18(m，2H)；2.28(s，3H)；1.74(m，4H)；1.49(m，2H)；1.35(m，2H)。
    中间体11.16
    制备1-(3-氨基-4-{4-[3-(2-氟-5-甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-环丙烷羧酸二甲基酰胺

    类似于GP 10，200mg中间体11.14(0.42mmol，1eq.)与0.32ml二甲基胺(0.63mmol，1.5eq.)、0，23ml 4-甲基吗啉(5eq.)和0.5ml 2，4，6-三丙基-[1，3，5，2，4，6]三氧杂三膦烷2，4，6-三氧化物(T3P；2eq.)在15mL DCM中反应得到136mg目标产物(64％产率)。
    1H-NMR(d6-DMSO；300MHz)：9.31(s，1H)；8.57(m，1H)；8.00(dd，1H)；7.65(d，2H)；7.51(d，2H)；7.12(dd，1H)；6.82(m，1H)；6.58(s，1H)；4.67(br.s，2H)；3.76(s，3H)；2.91(s，3H)；2.86(s，3H)；2.28(s，3H)；1.54(m，2H)；1.34(m，2H)。
    中间体11.17
    制备1-(3-氨基-4-{4-[3-(2-氟-5-甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-环丙烷羧酸环丙基酰胺

    类似于GP 10，200mg中间体11.14(0.42mmol，1eq.)与36.1mg环丙基胺(0.63mmol，1.5eq.)、0.23ml 4-甲基吗啉(5eq.)和0.5ml 2，4，6-三丙基-[1，3，5，2，4，6]三氧杂三膦烷2，4，6-三氧化物(T3P；2eq.)在15mL DCM中反应得到178mg目标产物(82％产率)。
    1H-NMR(d6-DMSO；300MHz)：9.31(s，1H)；8.58(m，1H)；8.00(dd，1H)；7.91(d，1H)；7.65(d，2H)；7.51(d，2H)；7.12(dd，1H)；6.82(m，1H)；6.78(s，1H)；4.67(br.s，2H)；3.78(s，3H)；2.70(m，1H)；2.28(s，3H)；1.37(m，2H)；1.33(m，2H)；0.59(m，2H)；0.43(m，2H)。
    中间体12.1
    制备1，6-二甲基-4-(4-硝基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基胺

    采用GP 4a(步骤2)，中间体2.3(2g，5.16mmol，1eq.)与270μL甲基肼(7.75mmol，1.5eq.)在90mL 1-PrOH中在100℃下反应3h，然后浓缩反应混合物，并过滤得到745mg目标化合物(51％产率)。萃取性后处理滤液，然后闪蒸色谱法处理得到第二批目标化合物。
    1H-NMR(d6-DMSO；400MHz)：8.33(d，2H)；7.81(d，2H)；6.88(s，1H)；4.67(d，2H)；3.77(s，3H)；2.55(s，3H)。
    中间体12.2
    制备1，6-二甲基-4-(4-硝基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶

    采用GP 6，中间体12.1(1010mg，3.57mmol，1eq.)与1.12mL浓硫酸和1220mg亚硝酸钠(17.61mmol，5eq.)反应得到目标产物，定量产率。
    1H-NMR(d6-DMSO；300MHz)：8.36(d，2H)；8.24(s，1H)；8.11(d，2H)；7.39(s，1H)；4.04(s，3H)；2.66(s，3H)。
    中间体12.3
    制备4-(1，6-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-苯基胺

    在200mg 10％Pd/C存在下，在室温下将在50mL EtOH/THF(3∶2)中的958mg of中间体12.2(3.57mmol，1eq.)氢化4h，然后通过C盐过滤反应浆液，并真空浓缩得到850mg目标化合物(定量产率)，将其不经进一步纯化步骤而使用。
    1H-NMR(d6-DMSO；300MHz)：8.17(s，1H)；7.57(d，2H)；7.11(s，1H)；6.68(d，2H)；5.56(s，2H)；3.98(s，3H)；2.57(s，3H)。
    中间体13.1[关于一种可选途径，参见中间体17.1-17.7]
    制备6-溴甲基-1-甲基-4-(4-硝基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶

    将在无水CHCl3(200mL)中的中间体12.2(1690mg，6.3mmol，1eq.)、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS；1680mg，9.5mmol，1.5eq.)和氮杂偶氮二异丁腈(AIBN；50mg，5mol％)的混合物在照射(300W)下回流14h。冷却至室温时，用饱和NaHCO3水溶液终止反应混合物反应，然后调节至pH～8。分离有机层，用盐水洗涤，干燥，并真空浓缩。闪蒸色谱法处理得到1070mg(3.08mmol，49％产率)目标化合物。
    1H-NMR(CDCl3；300MHz)：8.45(d，2H)；8.15(s，1H)；7.95(d，2H)；7.41(s，1H)；4.75(s，2H)；4.20(s，3H)。
    中间体13.2
    制备1-甲基-6-吗啉-4-基甲基-4-(4-硝基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶

    将在DMF(5ml)中的中间体13.1(0.38g，1.1mmol，1eq.)和吗啉(0.3ml，3.3mmol，3eq.)的混合物于室温下搅拌过夜。在将水加至反应混合物时，将沉淀过滤，用水洗涤，并干燥得到0.23g(0.65mmol，60％)目标化合物，为一种黄色固体。
    1H-NMR(CDCl3；300MHz)：8.45(d，2H)；8.10(s，1H)；7.95(d，2H)；7.50(s，2H)；4.25(s，3H)；3.85(s，2H)；3.75-3.81(m，4H)；2.60-2.70(m，4H)。
    中间体13.3
    制备4-(1-甲基-6-吗啉-4-基甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-苯基胺

    采用GP 3，中间体13.2(1000mg，2.83mmol，1eq.)与3.19g氯化亚锡(II)二水合物(14.15mmol，5eq.)在25mL EtOH中在回流下反应2h，然后如GP3所述进行萃取性后处理，在真空浓缩后得到目标产物，定量产率将其不经进一步纯化步骤而使用。
    1H-NMR(d6-DMSO；300MHz)：8.23(s，1H)；7.57(d，2H)；7.33(s，1H)；6.70(d，2H)；5.61(br.s，2H)；4.00(s，3H)；3.66(s，2H)；3.54-3.60(m，4H)；2.41-2.45(m，4H)。
    中间体14.1
    制备1-[3-氨基-4-(4-硝基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基]-环丙烷羧酸乙酯

    采用GP 4c(步骤2)，中间体2.5(1.1g，2.27mmol，1eq.)与330μL80％水合肼(6.8mmol，3eq.)在55mL 1-PrOH中反应得到0.83g 1H-吡唑并吡啶(2.26mmol，99％产率)。
    1H-NMR(d6-DMSO；400MHz)：12.37(s，1H)；8.38(d，2H)；7.87(d，2H)；7.16(s，1H)；4.67(br.s，2H)；4.09(q，2H)；1.54(m，2H)；1.52(m，2H)；1.13(t，3H)。
    MS(ESI)：[M+H]+＝368(100％)。
    中间体14.2
    制备1-[4-(4-硝基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基]-环丙烷-羧酸乙酯

    采用GP 6，在2.5ml EtOH中的中间体14.1(184mg，0.5mmol，1eq.)与40μL浓硫酸和83mg亚硝酸钠(1.2mmol，2.4eq.)反应得到70mg目标产物(40％产率)。
    1H-NMR(d6-DMSO；400MHz)：13.85(s，1H)；8.41(d，2H)；8.33(s，1H)；8.17(d，2H)；7.64(s，1H)；4.11(q，2H)；1.60(m，4H)；1.13(t，3H)。
    MS(ESI)：[M+H]+＝353(100％)。
    中间体14.3
    制备1-[4-(4-氨基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基]-环丙烷羧酸乙酯

    类似于GP 3，中间体14.2(70mg，0.2mmol，1eq.)与224.14mg氯化亚锡(II)二水合物(0.99mmol，5eq.)在5.2mLEtOH中反应得到40mg胺(0.12mmol，62％产率)。
    1H-NMR(d6-DMSO；400MHz)：13.50(br.s，1H)；8.25(s，1H)；7.61(d，2H)；7.32(s，1H)；6.73(d，2H)；5.62(br.s，2H)；4.10(q，2H)；1.53(m，4H)；1.13(t，3H)。
    MS(ESI)：[M+H]+＝323(100％)。
    中间体15.1
    制备4-碘-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶

    将227mg 2-氟-4-碘-吡啶-3-甲醛(0.9mmol，1eq.；如J.Org.Chem.1993，58，7832中所述制备)溶于3.6mL 1-PrOH，用72μL甲基肼(1.36mmol，1.5eq.)处理，并加热至100℃，持续30min(Biotage Initiator)。真空浓缩反应混合物，用水和乙酸乙酯分配剩余物，用乙酸乙酯萃取水层，干燥合并的有机层，并真空浓缩得到粗品目标化合物。
    1H-NMR(d6-DMSO；400MHz)：8.17(d，1H)；7.94(s，1H)；7.66(d，1H)；4.01(s，3H)。
    MS(LC-MS)：[M+H]+＝260。
    类似于上述反应，以下合成中间体16.1-16.24分别以中间体3.4、可商购的1-环丁基-乙酮、1-环己基-乙酮、1-(2-苯基-环丙基)-乙酮、1-噻唑-2-基-乙酮、中间体1.5或(3-乙酰基-2，2-二甲基-环丁基)-乙酸甲酯(可以通过本领域技术人员已知的标准酯化法，由可商购的顺式-蒎酮酸制得)为原料制备。








    中间体16.25
    制备1-[4-(3-氨基-6-环丙基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲

    类似于GP 4a(步骤2)，1.42g中间体16.1(2.49mmol)与0.4mL甲基肼(7.47mmol，3eq.)在90mL 1-PrOH中反应得到1.1g吡唑并吡啶(95产率)。
    1H-NMR(d6-DMSO；300MHz)：9.15(s，1H)；9.05(s，1H)；8.04(s，1H)；7.66(d，2H)；7.61(d，1H)；7.54(d，2H)；7.53(t，1H)；7.33(d，1H)；6.83(s，1H)；4.58(br.s，2H)；3.73(s，3H)；2.21(m，1H)；1.02(m，4H)。
    中间体16.26
    制备1-[4-(3-氨基-6-环丁基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲

    类似于GP 4a(步骤2)，755mg中间体16.5(1.29mmol)与0.21mL甲基肼(3.88mmol，3eq.)在41mL 1-PrOH中反应得到490mg吡唑并吡啶(79％产率)。
    1H-NMR(d6-DMSO；400MHz)：9.14(s，1H)；9.05(s，1H)；8.04(s，1H)；7.66(d，2H)；7.60(d，1H)；7.53(d，2H)；7.53(t，1H)；7.33(d，1H)；6.78(s，1H)；4.62(br.s，2H)；3.81(s，3H)；3.74(m，1H)；2.38(m，2H)；2.31(m，2H)；2.02(m，1H)；1.87(m，1H)。
    中间体16.27
    制备1-[4-(3-氨基-6-环己基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲

    类似于GP 4a(步骤2)，2.04g中间体16.9(3.33mmol)与0.53mL甲基肼(9.99mmol，3eq.)在105mL 1-PrOH中反应得到1.38g吡唑并吡啶(81％产率)。
    1H-NMR(d6-DMSO；400MHz)：9.13(s，1H)；9.05(s，1H)；8.04(s，1H)；7.66(d，2H)；7.60(d，1H)；7.54(d，2H)；7.53(t，1H)；7.33(d，1H)；6.80(s，1H)；4.61(br.s，2H)；3.79(s，3H)；2.77(m，1H)；1.91(m，2H)；1.82(m，2H)；1.72(m，1H)；1.61(m，2H)；1.39(m，2H)；1.27(m，1H)。
    中间体16.28
    制备1-{4-[3-氨基-1-甲基-6-(2-苯基-环丙基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]-苯基}-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲

    类似于GP 4a(步骤2)，659mg中间体16.13(1.02mmol)与0.16mL甲基肼(3.06mmol，3eq.)在32mL 1-PrOH中反应得到415mg吡唑并吡啶(75％产率)。
    1H-NMR(d6-DMSO；400MHz)：9.13(s，1H)；9.02(s，1H)；8.04(s，1H)；7.60(d，3H)；7.53(t，1H)；7.33(d，3H)；7.22(d，2H)；7.13(t，2H)；7.05(t，1H)；6.59(s，1H)；4.52(br.s，2H)；3.66(s，3H)；2.73(m，2H)；2.01(m，1H)；1.51(m，1H)。
    中间体16.29
    制备1-[4-(3-氨基-1-甲基-6-噻唑-2-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲

    类似于GP 4a(步骤2)，186mg中间体16.17(0.3mmol)与0.048mL甲基肼(0.91mmol，3eq.)在11mL 1-PrOH中反应得到142mg吡唑并吡啶(92％产率)。
    1H-NMR(d6-DMSO；300MHz)：9.16(s，1H)；9.10(s，1H)；8.05(s，1H)；8.02(d，1H)；7.93(d，1H)；7.71(s，1H)；7.70(d，2H)；7.63(d，2H)；7.61(d，1H)；7.54(t，1H)；7.33(d，1H)；4.82(br.s，2H)；3.88(s，3H)。
    中间体16.30
    制备2-(3-氨基-1-甲基-4-{4-[3-(3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-2-甲基-丙酸乙酯

    类似于GP 4a(步骤2)，727mg中间体16.20(1.13mmol)与0.18ml甲基肼(3.38mmol，3eq.)在35mL 1-PrOH中反应得到592mg吡唑并吡啶(97％产率)。
    1H-NMR(d6-DMSO；400MHz)：9.14(s，1H)；9.07(s，1H)；8.04(s，1H)；7.67(d，2H)；7.61(d，1H)；7.54(d，2H)；7.53(t，1H)；7.33(d，1H)；6.86(s，1H)；4.68(br.s，2H)；4.12(q，2H)；3.78(s，3H)；1.59(s，6H)；1.14(t，3H)。
    中间体16.31
    制备2-(3-氨基-1-甲基-4-{4-[3-(3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-2-甲基-丙酸

    类似于GP 9，592mg中间体16.30(1.1mmol，1eq.)与1.8ml氢氧化钠溶液(1.8mmol，1.64eq.)在15ml EtOH中反应得到477mg目标产物(85％产率)。
    1H-NMR(d6-DMSO；400MHz)：12.36(br.s，1H)；9.14(s，1H)；9.08(s，1H)；8.04(s，1H)；7.67(d，2H)；7.61(d，1H)；7.54(d，2H)；7.53(t，1H)；7.33(d，1H)；6.87(s，1H)；4.68(br.s，2H)；3.79(s，3H)；1.58(s，6H)。
    中间体16.32
    制备2-(3-氨基-1-甲基-4-{4-[3-(3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-N，N-二甲基-异丁酰胺

    类似于GP 10，442mg中间体16.31(0.86mmol，1eq.)与0.65ml二甲基胺(1.29mmol，1.5eq.)、0.47ml 4-甲基吗啉(5eq.)和1.02ml 2，4，6-三丙基-[1，3，5，2，4，6]三氧杂三膦烷2，4，6-三氧化物(T3P；2eq.)在25.5ml DCM中反应得到137mg目标产物(29％产率)。
    1H-NMR(d6-DMSO；300MHz)：9.15(s，1H)；9.10(s，1H)；8.04(s，1H)；7.66(d，2H)；7.61(d，1H)；7.54(d，2H)；7.53(t，1H)；7.33(d，1H)；6.64(s，1H)；4.69(br.s，2H)；3.80(s，3H)；2.81(br.s，3H)；2.46(br.s，3H)；1.54(s，6H)。
    中间体16.33
    制备2-(3-氨基-1-甲基-4-{4-[3-(3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-N-环丙基-异丁酰胺

    类似于GP 10，228mg中间体16.31(0.44mmol，1eq.)与0.36ml环丙基胺(0.67mmol，1.5eq.)、0.24ml 4-甲基吗啉(5eq.)和0.52ml 2，4，6-三丙基-[1，3，5，2，4，6]三氧杂三膦烷2，4，6-三氧化物(T3P；2eq.)在25mL DCM中反应得到210mg目标产物(86％产率)。
    1H-NMR(d6-DMSO；400MHz)：9.15(s，1H)；9.07(s，1H)；8.04(s，1H)；7.67(d，2H)；7.60(d，1H)；7.53(t，1H)；7.50(d，2H)；7.45(m，1H)；7.33(d，1H)；6.77(s，1H)；4.66(br.s，2H)；3.81(s，3H)；2.63(m，1H)；1.52(s，6H)；0.56(m，2H)；0.39(m，2H)。
    中间体16.34
    制备[3-(3-氨基-1-甲基-4-{4-[3-(3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-2，2-二甲基-环丁基]-乙酸甲酯

    类似于GP 4a(步骤2)，1.85g中间体16.24(2.7mmol)与0.44ml甲基肼(8.28mmo]，3.06eq.)在100mL 1-PrOH中反应得到1.13g吡唑并吡啶(72％产率)。
    1H-NMR(d6-DMSO；300MHz)：9.13(s，1H)；9.05(s，1H)；8.04(s，1H)；7.66(d，2H)；7.61(m，1H)；7.54(d，2H)；7.53(m，1H)；7.33(m，1H)；6.64(s，1H)；4.62(br.s，2H)；3.81(s，3H)；3.59(s，3H)；3.44(m，1H)；2.54(m，1H)；2.38(m，3H)；2.19(m，1H)；1.27(s，3H)；0.62(s，3H)。
    中间体16.35
    制备[3-(3-氨基-1-甲基-4-{4-[3-(3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-2，2-二甲基-环丁基]-乙酸

    类似于GP 9，407mg中间体16.34(0.7mmol，1eq.)与1.05ml氢氧化钠溶液(1.05mmol，1.5eq.)在17ml EtOH中反应得到384mg目标产物(97％产率)。
    1H-NMR(d6-DMSO；300MHz)：12.01(br.s，1H)；9.12(s，1H)；9.05(s，1H)；8.04(s，1H)；7.66(d，2H)；7.61(m，1H)；7.54(d，2H)；7.53(m，1H)；7.33(m，1H)；6.64(s，1H)；4.62(br.s，2H)；3.81(s，3H)；3.41(m，1H)；2.47-2.12(m，5H)；1.28(s，3H)；0.62(s，3H)。
    中间体16.36
    制备2-[3-(3-氨基-1-甲基-4-{4-[3-(3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-2，2-二甲基-环丁基]-N，N-二甲基-乙酰胺

    类似于GP 19，369mg中间体16.35(0.65mmol，1eq.)与0.49ml二甲基胺(0.98mmol，1.5eq.)、0.36ml 4-甲基吗啉(5eq.)和0.77ml 2，4，6-三丙基-[1，3，5，2，4，6]三氧杂三膦烷2，4，6-三氧化物(T3P；2eq.)在16.28ml DCM中反应得到181mg目标产物(31％产率)。
    1H-NMR(d6-DMSO；300MHz)：9.14(s，1H)；9.06(s，1H)；8.04(s，1H)；7.66(d，2H)；7.61(m，1H)；7.54(d，2H)；7.52(m，1H)；7.33(m，1H)；6.63(s，1H)；4.62(br.s，2H)；3.81(s，3H)；3.44(m，1H)；2.98(s，3H)；2.81(s，3H)；2.44(m，1H)；2.33(m，3H)；2.16(m，1H)；1.28(s，3H)；0.62(s，3H)。
    中间体16.37
    制备2-[3-(3-氨基-1-甲基-4-{4-[3-(3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-2，2-二甲基-环丁基]-N-环丙基-乙酰胺

    类似于GP 10，691mg中间体16.35(1.22mmol，1eq.)与0.17ml环丙基胺(2.44mmol，2eq.)、0.67ml 4-甲基吗啉(5eq.)和1.44ml 2，4，6-三丙基-[1，3，5，2，4，6]三氧杂三膦烷2，4，6-三氧化物(T3P；2eq.)在38.46ml DCM中反应得到354mg目标产物(48％产率)。
    1H-NMR(d6-DMSO；300MHz)：9.13(s，1H)；9.06(s，1H)；8.04(s，1H)；7.84(d，1H)；7.66(d，2H)；7.61(m，1H)；7.54(d，2H)；7.52(m，1H)；7.33(m，1H)；6.61(s，1H)；4.61(br.s，2H)；3.81(s，3H)；3.31(m，1H)；2.58(m，1H)；2.44-1.95(m，5H)；1.25(s，3H)；0.61(s，3H)；0.59(m，2H)；0.36(m，2H)。
    中间体16.38
    制备1-[4-(3-氨基-6-环丙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲

    类似于GP 4c(步骤2)，1.08g中间体16.1(1.89mmol)与5.68mL水合肼(5.68mmol，3eq.)在60mL 1-PrOH中反应得到639mg吡唑并吡啶(75％产率)。
    1H-NMR(d6-DMSO；300MHz)：9.13(s，1H)；9.04(s，1H)；8.04(s，1H)；7.66(d，2H)；7.58(t，1H)；7.54(d，2H)；7.51(d，1H)；7.32(d，1H)；6.87(s，1H)；2.21(m，1H)；1.01(m，4H)。
    中间体17.1
    制备2-氰基-3-(4-硝基-苯基)-丙烯酸乙酯

    将45.3g(300mmol，1eq.)4-硝基苯甲醛和32mL氰基-乙酸乙酯(300mmol，1eq.)溶于90mL 1，4-二噁烷，并在0℃下用1.2mL(12mmol，4mol％)哌啶处理。在沉淀时加入另外的1，4-二噁烷(350mL)，并在室温下持续搅拌1h。滤出固体，并用冰冷的乙醇洗涤。浓缩滤液，并收集新形成的沉淀，得到合并产率为66.5g(270mmol，90％产率)的水杨酸酯。
    1H-NMR(d6-DMSO；400MHz)：8.52(s，1H)；8.37(d，2H)；8.21(d，2H)；4.31(q，2H)；1.29(t，3H)。
    中间体17.2
    制备5-氰基-4-(4-硝基-苯基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-2-羧酸乙酯

    将31.2g 2-氰基-3-(4-硝基-苯基)-丙烯酸乙酯(中间体17.1；126.7mmol，1eq.)悬浮于在1270ml乙醇中的12.67g乙酸铵的溶液，并在室温下用14.08ml 2-氧代-丙酸乙酯(126.7mmol.1eq.)处理。将所得的混合物回流2h，并在室温下搅拌过夜。滤出沉淀，用冰冷的EtOH洗涤，干燥得到11g目标吡啶酮(35mmol，28％产率)。
    1H-NMR(d6-DMSO；300MHz)：8.29(d，2H)；7.76(d，2H)；6.67(s，1H)；4.21(q，2H)；1.25(t，3H)。
    中间体17.3
    制备5-氰基-4-(4-硝基-苯基)-6-三氟甲磺酰氧基-吡啶-2-羧酸乙酯

    类似于GP2，将1g 5-氰基-4-(4-硝基-苯基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-2-羧酸乙酯(中间体17.2；3.19mmol，1eq.)溶于150mL CH2Cl2，冷却至0℃，依次用0.39mL吡啶(4.8mmol，1.5eq.)处理，并滴加0.81mL三氟甲磺酸酯酐(4.8mmol，1.5eq.)。将所得的褐色溶液在室温下搅拌2h，用饱和NaHCO3溶液终止反应，并用CH2Cl2萃取。干燥合并的有机层，并真空浓缩。闪蒸色谱法处理剩余物，得到1000mg目标吡啶基三氟甲磺酸酯(2.24mmol，70％产率)。
    1H-NMR(d6-DMSO；300MHz)：8.45(d，2H)；8.39(s，1H)；8.04(d，2H)；4.39(q，2H)；1.31(t，3H)。
    中间体17.4
    制备3-氨基-1-甲基-4-(4-硝基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-羧酸乙酯

    类似于GP4a(步骤2)，将15.4g 5-氰基-4-(4-硝基-苯基)-6-三氟甲磺酰氧基-吡啶-2-羧酸乙酯(中间体17.3；34.6mmol，1eq.)溶于820mL 1-PrOH，用3.22mL甲基肼(60.5mmol，1.75eq.)处理，并加热至110℃，持续2h。用冰冷却反应混合物，过滤沉淀，并用EtOH洗涤。浓缩滤液，过滤新形成的固体，并用冰冷EtOH洗涤，得到合并产率的10.2g 3-氨基吡唑并吡啶(29.9mmol，86％产率)。
    1H-NMR(d6-DMSO；300MHz)：8.35(d，2H)；7.86(d，2H)；7.56(s，1H)；4.93(br.s，2H)；4.36(q，2H)；3.86(s，3H)；1.32(t，3H)。
    中间体17.5
    制备3-氨基-1-甲基-4-(4-硝基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基]-甲醇

    将16.94g 3-氨基-1-甲基-4-(4-硝基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-羧酸乙酯(中间体17.4；49.6mmol，1eq.)溶于无水THF(1490mL)，并在0℃下用124mL二异丁基氢化铝(DIBAH)溶液(1.0M在THF中；2.5eq.；20min加入时间)处理，然后在室温下搅拌2h。0℃下加入另外的74.4mLDIBAH(74.4mmol，1.5eq.)，并在室温下持续搅拌1.5h。水处理和萃取，并浓缩后得到粗品苄醇(定量产率)，将其不经进一步纯化而使用。
    1H-NMR(d6-DMSO；300MHz)：8.35(d，2H)；7.82(d，2H)；7.09(s，1H)；5.54(t，1H)；4.71(br.s，2H)；4.63(d，2H)；3.78(s，3H)。
    中间体17.6
    制备[1-甲基-4-(4-硝基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基]-甲醇

    类似于GP 6，将14.8g 3-氨基-1-甲基-4-(4-硝基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基]-甲醇(49.5mmol，1eq.)溶于2200mL EtOH，用3.95mL浓硫酸(74.18mmol，1.5eq.)处理，加热至回流，分批用8.53g NaNO2(123.6mmol，2.5eq.)处理。在完全加入后持续搅拌45min，此时真空浓缩反应混合物。用CH2Cl2和并浓缩的NaHCO3水溶液分配剩余物，分离有机层，并用CH2Cl2将水层再萃取数次。干燥合并的有机层，真空浓综人，将剩余物(11.05g，38.8mmol，79％产率)不经进一步纯化用于随后的转化。
    1H-NMR(d6-DMSO；300MHz)：8.38(d，2H)；8.29(s，1H)；8.11(d，2H)；7.57(s，1H)；5.64(t，1H)；4.73(d，2H)；4.05(s，3H)。
    中间体17.7[＝中间体13.1]
    制备6-溴甲基-1-甲基-4-(4-硝基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶

    将11g[1-甲基-4-(4-硝基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基]-甲醇(中间体17.6；38.7mmol，1eq.)溶于68mL HBr(32％在AcOH中)，并加热至回流，持续1小时。将反应混合物倾入冰/NaOH混合物，并调节至中性pH。用CH2Cl2萃取混合物数次，干燥合并的有机层，并真空浓缩。用己烷再结晶剩余物得到8.18g溴化物(23.6mmol，61％产率)。
    1H-NMR(d6-DMSO；300MHz)：8.39(d，2H)；8.36(s，1H)；8.13(d，2H)；7.69(s，1H)；4.88(s，2H)；4.08(s，3H)。
    MS(LC-MS-ESI)：[M+H]+＝347，349(Br1-isotope pattern)。
    中间体17.8
    制备1-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-(4-硝基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶

    将900mg 6-溴甲基-1-甲基-4-(4-硝基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(中间体17.7；2.59mmol，1eq.)溶于13.5mL DMF，依次用0.54mL Et3N(3.9mmol，1.5eq.)和0.35mL甲基哌嗪(3.11mmol，1.2eq.)处理。将反应混合物加热至90℃，持续45min，用CH2Cl2和水分配，再萃取水层，干燥合并的有机层，并真空浓缩得到粗品哌嗪产物，将其不经进一步纯化而使用。
    1H-NMR(d6-DMSO；300MHz)：8.38(d，2H)；8.27(s，1H)；8.09(d，2H)；7.52(s，1H)；4.06(s，3H)；3.74(s，2H)；2.2-2.35(m，4H)；2.11(s，3H)。
    MS(ESI)：[M+H]+＝367。
    类似于上述反应，通过中间体17.7与对应的胺反应合成以下的合成中间体17.9-17.10。

    中间体17.11
    制备4-[1-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]-苯基胺

    类似于GP3，将1.06g 1-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-(4-硝基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(中间体17.8；2.89mmol，1eq.)溶于15mLEtOH，用3.26g SnCl2·2H2O(14.46mmol，5eq.)处理，并搅拌回流2小时。将反应物倾入浓NH3，用CH2Cl2和水分配，再萃取水层，干燥合并的有机层，并真空浓缩得到663mg粗品苯胺(1.97mmol，68％产率)。
    1H-NMR(d6-DMSO；300MHz)：8.20(s，1H)；7.55(d，2H)；7.29(s，1H)；6.70(d，2H)；5.59(s，2H)；3.99(s，3H)；3.65(s，2H)；2.37-2.44(m，4H)；2.23-2.35(m，4H)；2.11(s，3H)。
    MS(ESI)：[M+H]+＝337。
    类似于上述反应，通过应用通用方法GP3于相应的硝基中间体，合成以下合成中间体17.12-17.13。


    中间体18.1
    制备6-甲磺酰基甲基-1-甲基-4-(4-硝基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶

    将1.04g 6-溴甲基-1-甲基-4-(4-硝基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(中间体13.1；3mmol，1eq.)溶于55mL 10∶1EtOH/DMF，用459mg甲烷亚磺酸钠(4.5mmol，1.5eq.)处理，并回流150min。将混合物冷却至室温，并真空浓缩。加入水，然后沉淀得到1040mg粗品(定量产率)。
    1H-NMR(d6-DMSO；300MHz)：8.45(d，2H)；8.44(s，1H)；8.16(d，2H)；7.68(s，1H)；4.91(s，2H)；4.14(s，3H)；3.18(s，3H)。
    MS(ESI)：[M+H]+＝347。
    中间体18.2
    制备4-(6-甲磺酰基甲基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-苯基胺

    类似于GP3，1000mg 6-甲磺酰基甲基-1-甲基-4-(4-硝基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(中间体18.1；2.89mmol，1eq.)与3.26g SnCl2·2H2O(14.46mmol，5eq.)在56mL 2.5∶1EtOH/THF中，在回流下反应3h，进行标准处理后得到粗品苯胺，将其不经进一步纯化而使用。
    1H-NMR(d6-DMSO；300MHz)：8.36(s，1H)；7.64(d，2H)；7.42(s，1H)；6.76(d，2H)；5.73(s，2H)；4.79(s，2H)；4.07(s，3H)；3.15(s，3H)。
    MS(ESI)：[M+H]+＝317。
    制备实施例化合物
    实施例化合物1.1
    制备1-[4-(6-叔丁基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-苯基]-3-(3-乙基-苯基)-脲

    类似于GP 6，95.6mg 1-[4-(3-氨基-6-叔丁基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-苯基]-3-(3-乙基-苯基)-脲(0.22mmol，1eq.)与35μL浓硫酸和38mg亚硝酸钠(2.5eq.)反应，得到39mg目标产物(42％产率)。
    1H-NMR(d6-DMSO；300MHz)：8.91(s，1H)；8.64(s，1H)；8.24(s，1H)；7.81(d，2H)；7.64(d，2H)；7.36(s，1H)；7.31(s，1H)；7.25(d，1H)；7.16(t，1H)；6.81(d，1H)；2.55(q，2H)；1.40(s，9H)；1.15(t，3H)(盐形式)。
    MS(ESI)：[M+H]+＝414。
    实施例化合物1.2
    制备1-[4-(6-异丙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲

    类似于GP 6，100mg 1-[4-(3-氨基-6-异丙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲(0.22mmol，1eq.)与35μL浓硫酸和37mg亚硝酸钠(2.5eq.)反应，得到72mg目标产物(74％产率)。
    1H-NMR(d6-DMSO；400MHz)：13.53(br.s，1H)；9.11(s，1H)；9.07(s，1H)；8.22(s，1H)；8.01(s，1H)；7.82(d，2H)；7.65(d，2H)；7.58(d，1H)；7.50(t，1H)；7.30(d，1H)；7.23(s，1H)；3.18(sept.，1H)；1.30(d，6H)。
    MS(ESI)：[M+H]+＝440。
    实施例化合物1.3
    制备1-[4-(6-异丙基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲

    类似于GP 6，200mg 1-[4-(3-氨基-6-异丙基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲(0.43mmol，1eq.)与67μL浓硫酸和146mg亚硝酸钠(5eq.)反应得到23mg目标产物(12％产率)。
    1H-NMR(d6-DMSO；300MHz)：9.10(s，1H)；9.07(s，1H)；8.23(s，1H)；8.00(s，1H)；7.83(d，2H)；7.65(d，2H)；7.58(d，1H)；7.50(t，1H)；7.30(d，1H)；7.26(s，1H)；4.02(s，3H)；3.19(sept.，1H)；1.32(d，6H)。
    MS(LC-MS)：[M+H]+＝454。
    实施例化合物1.4
    制备1-[4-(1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲

    类似于GP 6，171mg 1-[4-(3-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲(0.4mmol，1eq.)与63μL浓硫酸和68mg亚硝酸钠(2.5eq.)在3.75mL EtOH中反应，得到目标产物。
    1H-NMR(d6-DMSO；300MHz)：9.11(s，1H)；9.09(s，1H)；8.55(d，1H)；8.34(s，1H)；8.00(br.s，1H)；7.84(d，2H)；7.67(d，2H)；7.58(d，1H)；7.50(t，1H)；7.36(d，1H)；7.30(d，1H)；4.06(s，3H)。
    实施例化合物1.5
    制备1-(1-甲基-4-{4-[3-(3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-环丙烷羧酸乙酯

    类似于GP 6，210mg 1-(3-氨基-1-甲基-4-{4-[3-(3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-环丙烷羧酸乙酯(0.39mmol，1eq.)与31μL浓硫酸和64.6mg亚硝酸钠(0.94mmol，2.4eq.)反应，得到97mg目标产物(48％产率)。
    1H-NMR(d6-DMSO；400MHz)：9.14(br.s，1H)；9.12(br.s，1H)；8.31(s，1H)；8.03(s，1H)；7.87(d，2H)；7.70(d，2H)；7.62(m，1H)；7.54(m，1H)；7.51(s，1H)；7.34(m，1H)；4.13(q，2H)；4.05(s，3H)；1.60(s，4H)；1.15(t，3H)。
    MS(ESI)：[M+H]+＝524。
    将GP 6应用于上述3-氨基吡唑并吡啶中间体来制备以下实施例化合物1.6-1.44：














    实施例化合物2.1
    制备1-[4-(1，6-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-苯基]-3-苯基-脲

    采用GP 4a(步骤1)，83.4mg中间体12.3(0.35mmol，1eq.)与42μL苯基异氰酸酯(0.38mmol，1.1eq.)在3.5mL DCM中反应，进行萃取性后处理和闪蒸色谱法处理后得到70mg实施例化合物.1，为米色固体(0.2mmol，56％产率)。
    1H-NMR(d6-DMSO；400MHz)：8.94(s，1H)；8.73(s，1H)；8.23(s，1H)；7.80(d，2H)；7.63(d，2H)；7.45(d，2H)；7.26(t，2H)；7.25(s，1H)；6.96(t，1H)；4.01(s，3H)；2.62(s，2H)。
    MS(ESI)：[M+H]+＝358。
    实施例化合物2.2
    制备1-[4-(1，6-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲

    采用GP 4a(步骤1)，83.4mg中间体12.3(0.35mmol，1eq.)与49μL1-异氰酸基-3-三氟甲基-苯(0.38mmol，1.1eq.)在3.5mL DCM中反应，并在萃取性后处理和闪蒸色谱法处理后得到85mg实施例化合物2.2，为米色固体(0.2mmol，58％产率；mp 226℃)。
    1H-NMR(d6-DMSO；400MHz)：9.11(s，1H)；9.08(s，1H)；8.23(s，1H)；8.01(s，1H)；7.81(d，2H)；7.65(d，2H)；7.58(d，1H)；7.50(t，1H)；7.30(d，1H)；7.25(s，1H)；4.01(s，3H)；2.62(s，2H)。
    MS(ESI)：[M+H]+＝426。
    实施例化合物2.3
    制备1-[4-(1，6-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-苯基]-3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲

    采用GP 4a(步骤1)，83.4mg中间体12.3(0.35mmol，1eq.)与56μL1-氟-2-异氰酸基-4-三氟甲基-苯(0.38mmol，1.1eq.)在3.5mL DCM中反应，并在萃取性后处理和闪蒸色谱法处理后得到64mg实施例化合物2.3，为米色固体(0.144mmol，41％产率；mp 225℃)。
    1H-NMR(d6-DMSO；400MHz)：9.42(br.s，1H)；8.95(br.s，1H)；8.60(dd，1H)；8.22(s，1H)；7.83(d，2H)；7.65(d，2H)；7.48(dd，1H)；7.36-7.40(m，1H)；7.26(s，1H)；4.01(s，3H)；2.62(s，2H)。
    MS(ESI)：[M+H]+＝444。
    实施例化合物2.4
    制备1-[4-(1，6-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-苯基]-3-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲

    采用GP 4a(步骤1)，83.4mg中间体12.3(0.35mmol，1eq.)与79mg1-氟-3-异氰酸基-5-三氟甲基-苯(0.38mmol，1.1eq.)在3.5mL DCM中反应，并在萃取性后处理和闪蒸色谱法处理后得到84mg实施例化合物2.4，为米色固体(0.190mmol，54％产率；mp 213℃)。
    1H-NMR(d6-DMSO；400MHz)：9.31(br.s，1H)；9.19(br.s，1H)；8.23(s，1H)；7.82(d，2H)；7.70(s，1H)；7.66(d，2H)；7，61(br.d，1H)；7.25(s，1H)；7.22(br.d，1H)；4.01(s，3H)；2.62(s，2H)。
    MS(ESI)：[M+H]+＝444。
    实施例化合物2.5
    制备1-[4-(1，6-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-苯基]-3-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-脲

    采用GP 4a(步骤1)，83.4mg中间体12.3(0.35mmol，1eq.)与79mg1-氟-4-异氰酸基-2-三氟甲基-苯(0.38mmol，1.1eq.)在3.5mL DCM中反应，并在萃取性后处理和闪蒸色谱法处理后得到93mg实施例化合物2.5，为米色固体(0.21mmol，60％产率；mp 232℃)。
    1H-NMR(d6-DMSO；400MHz)：9.11(s，1H)；9.10(s，1H)；8.22(s，1H)；7.99(dd，1H)；7.81(d，2H)；7.62-7.66(m，3H)；7.42(t，1H)；7.25(s，1H)；4.01(s，3H)；2.62(s，2H)。
    MS(ESI)：[M+H]+＝444。
    实施例化合物2.6
    制备1-[4-(1，6-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-苯基]-3-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-脲

    采用GP 4a(步骤1)，83.4mg中间体12.3(0.35mmol，1eq.)与79mg2-氟-1-异氰酸基-3-三氟甲基-苯(0.38mmol，1.1eq.)在3.5mL DCM中反应，并在萃取性后处理和闪蒸色谱法处理后得到69mg实施例化合物2.6，为白色固体(0.156mmol，45％产率；mp 234℃)。
    1H-NMR(d6-DMSO；400MHz)：9.40(br.s，1H)；8.89(br.s，1H)；8.41-8.46(m，1H)；8.23(s，1H)；7.83(d，2H)；7.65(d，2H)；7.32-7.37(m，2H)；7.26(s，1H)；4.01(s，3H)；2.62(s，2H)。
    MS(ESI)：[M+H]+＝444。
    实施例化合物2.7
    制备1-[4-(1，6-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-苯基]-3-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-脲

    采用GP 4b(步骤1)，室温下80.3mg 2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基胺(0.42mmol，1.2eq.)与41.5mg三光气(0.14mmol，0.4eq.)在7mL乙腈中反应，搅拌1小时，然后加入83.4mg中间体12.3(0.35mmol，1eq.)。持续搅拌48h。用水终止混合物反应，用乙酸乙酯萃取，干燥合并的有机层，并真空浓缩。闪蒸色谱法处理剩余物，然后用制备HPLC纯化进行处理，得到29.4mg实施例化合物2.7，为白色固体(0.065mmol，13％产率)。
    1H-NMR(d6-DMSO；400MHz)：9.68(s，1H)；8.56(s，1H)；8.54(d，1H)；8.22(s，1H)；7.82(d，2H)；7.64(d，2H)；7.31(dd，1H)；7.25(s，1H)；7.19(d，1H)；4.01(s，3H)；3.95(s，3H)；2.62(s，3H)。
    MS(LC-MS)：[M+H]+＝456(99.1％)。
    实施例化合物2.8
    制备1-[4-(1，6-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-苯基]-3-(2-吡咯烷-1-基-5-三氟甲基-苯基)-脲

    采用GP 4b(步骤1)，室温下97mg 2-吡咯烷-1-基-5-三氟甲基-苯基胺(0.42mmol，1.2eq.)与1.5mg三光气(0.14mmol，0.4eq.)在7mL乙腈中反应，搅拌1小时，然后加入83.4mg中间体12.3(0.35mmol，1eq.)。持续搅拌48h。用水终止混合物反应，用乙酸乙酯萃取，干燥合并的有机层，并真空浓缩。闪蒸色谱法处理剩余物得到43mg实施例化合物2.8，为白色固体(0.087mmol，29％产率，mp 236℃)。
    1H-NMR(d6-DMSO；400MHz)：9.41(s，1H)；8.23(s，1H)；8.06(s，1H)；7.92(d，1H)；7.80(d，2H)；7.65(d，2H)；7.28(dd，1H)；7.25(s，1H)；7.04(d，1H)；4.01(s，3H)；3.19-3.23(m，4H)；2.62(s，3H)；1.88-1.91(m，4H)。
    MS(ESI)：[M+H]+＝495。
    实施例化合物3.1
    制备1-[4-(1-甲基-6-吗啉-4-基甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-苯基]-3-苯基-脲

    采用GP 4a(步骤1)，97mg中间体13.3(0.3mmol，1eq.)与36μL苯基异氰酸酯(0.33mmol，1.1eq.)在3mL DCM中反应，在进行萃取性后处理和闪蒸色谱法处理并用二异丙醚研磨后得到59mg实施例化合物3.1，为米色固体(0.133mmol，44％产率；mp 232℃)。
    1H-NMR(d6-DMSO；400MHz)：8.96(s，1H)；8.73(s，1H)；8.27(s，1H)；7.80(d，2H)；7.65(d，2H)；7.45(d，2H)；7.42(s，1H)；7.26(t，2H)；6.95(t，1H)；4.03(s，3H)；3.72(s，2H)；3.56-3.59(m，4H)；2.43-2.50(obscured by d6-DMSO，4H)。
    MS(ESI)：[M+H]+＝443。
    实施例化合物3.2
    制备1-[4-(1-甲基-6-吗啉-4-基甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲

    采用GP 4a(步骤1)，162mg中间体13.3(0.5mmol，1eq.)与77μL 1-异氰酸基-3-三氟甲基-苯(0.55mmol，1.1eq.)在5mL DCM中反应，在进行萃取性后处理和闪蒸色谱法处理后得到5mg实施例化合物3.2(0.147mmol，30％产率)。
    1H-NMR(d6-DMSO；400MHz)：9.11(s，1H)；9.10(s，1H)；8.27(s，1H)；8.01(s，1H)；7.81(d，2H)；7.67(d，2H)；7.58(d，1H)；7.50(t，1H)；7.43(s，1H)；7.30(d，1H)；4.03(s，3H)；3.72(s，2H)；3.56-3.59(m，4H)；2.43-2.50(obscured by d6-DMSO，4H)。
    MS(ESI)：[M+H]+＝511。
    实施例化合物3.3
    制备1-[4-(1-甲基-6-吗啉-4-基甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-苯基]-3-间甲苯基-脲

    采用GP 4a(步骤1)，162mg中间体13.3(0.5mmol，1eq.)与71μL 1-异氰酸基-3-甲基-苯(0.55mmol，1.1eq.)在5mL DCM中反应，在进行萃取性后处理和闪蒸色谱法处理后得到54mg实施例化合物3.3，为微黄色树脂(0.118mmol，24％产率)。
    1H-NMR(d6-DMSO；400MHz)：8.94(s，1H)；8.65(s，1H)；8.27(s，1H)；7.79(d，2H)；7.67(d，2H)；7.43(s，1H)；7.29(s，1H)；7.22(d，1H)；7.14(t，1H)；6.77(d，1H)；4.03(s，3H)；3.72(s，2H)；3.55-3.59(m，4H)；2.43-2.50(obscured by d6-DMSO，4H)；2.25(s，3H)。
    MS(ESI)：[M+H]+＝457。
    实施例化合物3.4
    制备1-(3-乙基-苯基)-3-[4-(1-甲基-6-吗啉-4-基甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-苯基]-脲

    采用GP 4a(步骤1)，162mg中间体13.3(0.5mmol，1eq.)与78μL 1-乙基-3-异氰酸基-苯(0.55mmol，1.1eq.)在5mL DCM中反应，在进行萃取性后处理和闪蒸色谱法处理后得到116mg实施例化合物3.4(0.25mmol，50％产率)。
    1H-NMR(d6-DMSO；400MHz)：8.95(s，1H)；8.68(s，1H)；8.27(s，1H)；7.80(d，2H)；7.65(d，2H)；7.43(s，1H)；7.31(s，1H)；7.25(d，1H)；7.16(t，1H)；6.81(d，1H)；4.03(s，3H)；3.71(s，2H)；3.56-3.59(m，4H)；2.55(q，2H)；2.43-2.50(obscured by d6-DMSO，4H)；1.15(t，3H)。
    MS(ESI)：[M+H]+＝471。
    实施例化合物3.5
    制备1-(2-氟-5-甲基-苯基)-3-[4-(1-甲基-6-吗啉-4-基甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-苯基]-脲

    采用GP 4a(步骤1)，87mg中间体13.3(0.27mmol，1eq.)与39μL 1-氟-2-异氰酸基-4-甲基-苯(0.3mmol，1.1eq.)在2.7mL DCM中反应，在对剩余物进行萃取性后处理和闪蒸色谱法处理后得到68mg实施例化合物3.5(0.143mmol，53％产率，mp 238℃)。
    1H-NMR(d6-DMSO；300MHz)：9.31(s，1H)；8.52(d，1H)；8.27(s，1H)；7.97(dd，1H)；7.81(d，2H)；7.65(d，2H)；7.43(s，1H)；7.09(dd，1H)；6.76-6.81(m，1H)；4.03(s，3H)；3.72(s，2H)；3.55-3.60(m，4H)；2.42-2.50(obscured by d6-DMSO，4H)；2.25(s，3H)。
    MS(ESI)：[M+H]+＝475。
    实施例化合物3.6
    制备1-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-3-[4-(1-甲基-6-吗啉-4-基甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-苯基]-脲

    采用GP 4a(步骤1)，162mg中间体13.3(0.5mmol，1eq.)与80μL 1-氟-2-异氰酸基-4-三氟甲基-苯(0.55mmol，1.1eq.)在2.7mL DCM中反应，在进行萃取性后处理和闪蒸色谱法处理后得到113mg实施例化合物3.6(0.214mmol，43％产率)。
    1H-NMR(d6-DMSO；400MHz)：9.44(s，1H)；8.95(s，1H)；8.60(dd，1H)；8.26(s，1H)；7.82(d，2H)；7.66(d，2H)；7.49(t，1H)；7.43(s，1H)；7.36-7.40(m，1H)；4.03(s，3H)；3.72(s，2H)；3.56-3.60(m，4H)；2.42-2.50(obscured by d6-DMSO，4H)。
    MS(ESI)：[M+H]+＝529。
    类似于实施例化合物3.1-3.6，通过相应的苯胺中间体与相应可商购的异氰酸酯反应，制备以下实施例化合物3.7-3.14：




    实施例化合物3.15
    制备1-[4-(6-甲磺酰基甲基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-苯基]-3-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-脲

    类似于J.Org.Chem.2005，70，6960，在13μL N-甲基吡咯烷(0.13mmol，0.2eq.)存在下，用在10mL THF中的311mg(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-氨基甲酸异丙烯基酯(1.26mmol，2eq.)处理200mg中间体18.2(0.63mmol，1eq.)，并在55℃下搅拌16h。真空浓缩反应混合物，并用乙酸乙酯和水分配剩余物，干燥有机相，并浓缩。HPLC纯化剩余物，得到分析纯的目标化合物。
    1H-NMR(d6-DMSO；300MHz)：10.03(s，1H)；9.82(s，1H)；8.58(d，1H)；8.42(s，1H)；8.11(s，1H)；7.90(d，2H)；7.77(d，2H)；7.56(s，1H)；7.40(d，1H)；4.86(s，2H)；4.12(s，3H)；3.17(s，3H)。
    MS(LC-MS-ESI)：[M+H]+＝505。
    类似于实施例化合物3.15，通过相应的苯胺中间体与(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-氨基甲酸异丙烯基酯反应制备以下实施例化合物。

    以下实施例化合物3.19-3.29由中间体17.7，通过用相应可商购的胺进行胺化，然后类似于上述方法进行还原硝基和形成脲来制备，或者由中间体17.8，通过使用本领域技术人员已知的标准条件进行甲基化，然后类似于上述方法进行还原硝基和形成脲来制备。





    实施例化合物4.1
    制备1-{4-[4-(3-苯基-脲基)-苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基}-环丙烷羧酸乙酯

    类似于GP 4c(步骤1)，中间体14.3(40mg，0.12mmol，1eq.)与16μL苯基异氰酸酯(0.15mmol，1.2eq.)在2mL DCM中反应得到19mg苯基脲(0.043mmol，35％产率)。
    1H-NMR(d6-DMSO；300MHz)：13.65(br.s，1H)；8.98(br.s，1H)；8.77(br.s，1H)；8.31(br.s，1H)；7.85(m，2H)；7.69(m，2H)；7.47(m，3H)；7.30(m，2H)；6.99(m，1H)；4.11(q，2H)；1.56(m，4H)；1.14(t，3H)。
    以下实施例化合物5.1-5.63可以由上述中间体，通过应用GP 6或上述可选的方法得到：










    生物学数据
    测定1：Tie2ELISA试验
    使用以下段落所述的Tie2ELISA试验测定本发明的化合物作为Tie2激酶活性抑制剂的细胞活性。这里通过已知技术，使用DHFR缺陷作为选择标记，用Tie2稳定地转染CHO细胞培养物，通过血管生成素-2刺激细胞培养基。采用夹心ELISA，使用抗Tie2抗体捕获，使用抗磷酸酪氨酸抗体偶联的HRP作为检测，从而定量Tie2受体的特异性自身磷酸化。
    材料：
    96孔组织培养平板，无菌，Greiner
    96孔FluoroNunc平板Maxisorp SurfaceC，Nunc
    96孔聚丙烯平板，用于在DMSO中稀释的化合物
    CHOTie2/DHFR(转染细胞)
    PBS-；PBS++，DMSO
    有Glutamax-I、没有核糖核苷和脱氧核糖核苷的MEMα培养基(Gibco#32561-029)，在透析后具有10％FCS和1％Penstrep
    裂解缓冲液：1片“完全”蛋白酶抑制剂
    1盖(cup)钒酸盐(1mL＞40mg/mL；工作溶液2mM)
    用Duschl-Puffer添加50mL
    pH 7.6
    抗TIE2-抗体1∶425稀释于包被缓冲液中，pH9.6
    储备溶液：1.275mg/mL＞工作溶液：3μg/mL
    PBST：2瓶PBS(10x)+10ml Tween，用VE-水填满
    RotiBlock 1∶10在VE-水中
    抗磷酸酪氨酸HRP--缀合物1∶10000于3％TopB100k中
    3％TopBlock的PBST溶液
    BM化学发光ELISA底物(POD)
    溶液B 1∶100溶液A
    SF9细胞培养基
    AngZ-FC在SFg细胞培养基中
    细胞实验：
    将5x104个细胞/孔/98μL分配在96孔组织培养平板中
    在37℃/5％CO2中温育
    在24h后，根据所需浓度添加化合物
    也向不含化合物的对照和刺激值添加2μL DMSO
    并且在室温下混合几分钟
    向除对照外的所有孔添加100μL Ang2-Fc，对照接受昆虫培养基
    在37℃温育20min。
    用3x PBS++洗涤
    添加100μl裂解缓冲液/孔，并在室温下摇动几分钟
    在用于ELISA前，将裂解物贮存在20℃
    进行夹心ELISA
    用抗Tie2mAb 1∶425的包被缓冲液(pH 9.6)包被96孔FluoroNunc
    Plate Maxisorp表面C；以100μL/孔在4℃过夜
    用PBST洗涤2次
    用250pL/孔RotiBlock 1∶10的VE-水溶液封闭(block)平板
    在室温下温育2h或者在4℃过夜，同时摇动
    用PBST洗涤2次
    向孔中添加解冻的裂解物，在4℃振摇温育过夜
    用PBST洗涤2次
    添加100μL/孔抗磷酸酪氨酸HRP-缀合物1∶10000的3％TopBlock
    (3％TopBlock的PBST溶液)，在摇动下温育过夜
    用PBST洗涤6次
    添加100μL/孔B MChemiluminescenceEL IS A底物(POD)溶液1和2
    (1∶100)
    用LumiCount确定发光。
    测定2：无激酶预激活的Tie-2-激酶HTRF-测定
    使用以下段落所述的两种HTRF测定对本发明的化合物的Tie2-抑制活性进行定量。
    使用GST的重组融合蛋白和在昆虫细胞(Hi-5)中表达并通过谷胱甘肽-琼脂糖亲和色谱纯化的Tie-2细胞内结构域作为激酶。或者，可使用可商购的GST-Tie2-融合蛋白(Upstate Biotechnology，Dundee，苏格兰)。作为激酶反应的底物，使用生物素化的肽生物素-Ahx-EPKDDAYPLYSDFG(酚胺形式的C-末端)，它可以从例如Biosynthan GmbH(Berlin-Buch，德国)购得。通过由磷酸化底物、与生物素结合的链霉抗生物素-XLent(SA-XLent)和与磷酸化酪氨酸结合的铕穴状化合物(Europium Cryptate)-标记的抗-磷酸酪氨酸抗体PT66的三聚检测缀合物来特异性地实现磷酸化产物的检测。
    在10μM三磷酸腺苷(ATP)和1μM底物肽(生物素-Ahx-EPKDDAYPLYSDFG-NH2)存在的情况下，用受试化合物在5μl测定缓冲液[50mM Hepes/NaOH pH 7，10mM MgCl2，0.5mM MnCl2，1.0mM二硫苏糖醇，0.01％NP40，蛋白酶抑制剂混合物(来自Roche的“完全w/oEDTA”，1片/2.5ml)，1％(v/v)二甲亚砜]中的不同浓度测试化合物(0μM，以及在0.001-20μM范围内的浓度)，将Tie-2(3.5ng/测量点)在22℃温育60min。通过添加包含EDTA(90mM)的5μl水性缓冲液(25mMHepes/NaOH pH 7.5，0.28％(w/v)(w/v)牛血清白蛋白)、HTRF(均相时间分辨荧光)检测试剂链霉抗生物素-XLellt(0.2μM，来自Cis Biointernational，Marcoule，法国)和PT66-Eu-螯合物(0.3ng/μl；来自Perkin Elmer的铕螯合标记的抗磷酸-酪氨酸抗体)终止反应。
    将所得混合物在22℃温育1h，以允许生物素化的磷酸化肽与链霉抗生物素-XLent和PT66-Eu-螯合物结合。然后通过测量从PT66-Eu-螯合物到链霉抗生物素-XLent的共振能量转移，评价磷酸化底物肽的数量。因此，在HTRF读数器，例如Rubystar(BMG Labtechnologies，Offenburg，德国)或Viewlux(Perkin-Elmer)中，测量350nm激发后的620nm和665nm荧光发射。将665nm和622nm的发射比率作为磷酸化底物肽数量的量度。将所得数据标准化(没有抑制剂的酶反应＝0％抑制，除酶以外的所有其他测定组分＝100％抑制)，使用自身软件，通过4参数拟合计算IC50值。
    测定3：预先活化激酶的Tie-2-激酶HTRF-测定
    使用GST的重组融合蛋白和在昆虫细胞(Hi-5)中表达并通过谷胱甘肽-琼脂糖亲和色谱纯化的Tie-2细胞内结构域作为激酶。作为激酶反应底物，使用生物素化的肽生物素-Ahx-EPKDDAYPLYSDFG(C-末端为amid形式)，它可以从例如Biosynthan GmbH(Berlin-Buch，德国)购得。
    对于活化，在22℃，在250μM三磷酸腺苷(ATP)存在的情况下，以12.5ng/μl的浓度将Tie-2在测定缓冲液[50mM Hepes/NaOH pH7，10mMMgCl2，0.5mM MnCl2，1.0mM二硫苏糖醇，0.01％NP40，蛋白酶抑制剂混合物(来自Roche的“完全w/o EDTA”，1片/2.5ml)]中温育20min。
    对于随后的激酶反应，在10μM三磷酸腺苷(ATP)和1μM底物肽(生物素-Ahx-EPKDDAYPLYSDFG-NH2)存在下，用受试化合物在5μl测定缓冲液[50mM Hepes/NaOH pH7，10mM MgCl2，0.5mM MnCl2，0.1mM原钒酸钠，1.0mM二硫苏糖醇，0.01％NP40，蛋白酶抑制剂混合物(来自Roche的“完全w/o EDTA”，1片/2.5ml)，1％(v/v)二甲亚砜]中的不同浓度溶液(0μM和浓度范围0.001-20μM)将预先活化的Tie-2(0.5ng/测量点)在22℃温育20min。通过添加包含EDTA(90mM)、HTRF(均相时间分辨荧光)检测试剂链霉抗生物素-Xlent(0.2μM，来自Cis Biointernational，Marcoule，France)和PT66-Eu-螯合物(0.3ng/μl；来自Perkin Elmer的铕螯合标记的抗磷酸-酪氨酸抗体)的5μl水性缓冲液(25mM Hepes/NaOH pH7.5，0.28％(w/v)牛血清白蛋自)停止反应。
    将所得混合物在22℃温育1h，以允许生物素化的磷酸化肽与链霉抗生物素-XLent和PT66-Eu-螯合物结合。然后通过测量从PT66-Eu-螯合物到链霉抗生物素-XLent的共振能量转移，来评价磷酸化底物肽的量。因此，在HTRF读数器，例如Rubystar (BMG Labtechnologies，Offenburg，德国)或Viewlux(Perkin-Elmer)中，测量在350nm激发后的620nm和665nm的荧光发射。将665urn和622urn的发射比率作为磷酸化底物肽数量的量度。将所得数据标准化(没有抑制剂的酶反应＝0％抑制，除酶以外的所有其他实验组分＝100％抑制)，使用自身软件，通过4参数拟合计算IC50值。
    测定4：InsR HTRF测定
    使用以下段落所述的Ins-R HTRF测定对化合物抗胰岛素受体的激酶活性的抑制活性进行定量。
    将在SF-9细胞中表达的人类胰岛素受体的GST靶向重组激酶结合域(Ins-R，购自ProQinase，Freiburg，德国)用作激酶。作为激酶反应的底物，使用生物素化的聚-(Glu，Tyr)(Cis biointernational，法国)。
    在不同浓度的测试化合物存在下，在5μl测定缓冲液[50mMHepes/NaOH pH7，15mM MnCl2，1mM二硫苏糖醇，0.1μM原钒酸钠，0.015％(v/v)PEG20000，10μM三磷酸腺苷(ATP)，0.3μg/ml底物，1％(v/v)二甲亚砜]中将Ins-R在22℃温育20min。根据酶批量的活性调节Ins-R的浓度，并在线性范围内选择进行测定的适宜浓度，典型浓度范围为10pg/μl。通过添加在水性EDTA-溶液(80mM EDTA，0.2％(w/v)牛血清白蛋白，在50mM HEPES/NaOH中，pH7.0)中的5μl HTRF检测试剂(0.1μM链霉抗生物素-XLent和1nM PT66-Eu-螯合物，购自Perkin Elmer的铕螯合标记的抗磷酸-酪氨酸抗体)来停止反应。
    将所得混合物在22℃温育1h，以允许生物素化的磷酸化肽与链霉抗生物素-XLent和PT66-Eu-螯合物结合。然后通过测量从PT66-Eu-螯合物到链霉抗生物素-XLent的共振能量转移，评价磷酸化底物的数量。因此，在HTRF读数器，例如Rubystar(BMG Labtechnologies，Offenburg，德国)或Viewlux(Perkin-Elmer)中，测量350nm激发后的620nm和665nm荧光发射。将665nm和622nm的发射比率作为磷酸化底物肽数量的量度。将所得数据标准化(没有抑制剂的酶反应＝0％抑制，除酶以外的所有其他实验组分＝100％抑制)，使用自身软件，通过4参数拟合计算IC50值。
    发现本发明的化合物具有作为Tie2激酶抑制剂的酶活性和细胞活性。本发明的化合物抑制Tie2激酶活性和细胞Tie2自身磷酸化的IC50值小于1μM，更优选的化合物抑制Tie2自身磷酸化的IC50值低于0.5μM。本发明的化合物具有Tie2激酶对胰岛素受体(如以下所定义)的抑制选择性。
    下表给出所选的数据。IC50值转化成pIC50值，即-log IC50，以摩尔浓度计。
    表
                Tie2活性           Tie2活性
    实施例号                                      对InsR的选择性
                (测定1)            (测定2)
    1.1         +++                +++            ＞20倍
    1.2         +++                +++            ＞20倍
    1.3         +++                +++            ＞20倍
    1.4         +++                +++            ＞20倍
    1.7         +++                ++++           ＞20倍
    1.8         +++                +++            ＞20倍
    1.11        ++                 ++             ＞20倍
    1.15        +++                +++            ＞20倍
    1.18        +++                +++            ＞20倍
    1.20        +++                +++            ＞20倍
    1.22        +++                ++             ＞20倍
    1.23        +++                +++            ＞20倍
    1.24        +++                +++            ＞20倍
    1.25        +++                +
    1.26        +++                +++            ＞20倍
    1.27        +++        +++
    1.29        +++        +++        ＞20倍
    1.33        +++        +++        ＞20倍
    1.37        +++        +++        ＞20倍
    1.38        +++        +++        ＞20倍
    2.4         +++        +++        ＞20倍
    2.5         ++         ++         ＞20倍
    2.7         +++        +++        ＞20倍
    3.2         +++        +++        ＞20倍
    3.4         +++        +++        ＞20倍
    3.5         +++        +++        ＞20倍
    +代表pIC50 5.0-6.0
    ++代表pIC50 6.0-6.3
    +++代表pIC50＞6.3
    对InsR的选择性：IC50测定4/IC50测2
    总评价
    相信本领域技术人员利用上面的信息和本领域已有的信息，可以最充分地使用本发明。本领域技术人员显然知道可以在不背离本文所述的发明的主旨和范围的情况下对本发明进行改变和修饰，如同这样的改变和修饰阐述于本文中。上述的所有出版物、申请和专利在此引作参考。
    上文和下文所述的标题意在作为在本申请中可以找到某些信息的指南，但并不意味着在本申请中可以发现这样的标题中的信息的唯一来源。

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    本文标题：取代的氨基吡唑并吡啶类及其盐、它们的制备及包含它们的药物组合物.pdf
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