一种反4环己基L脯氨酸的制备方法.pdf

本发明公开了一种如式(II)所示的(反)-4-环己基-L-脯氨酸的制备方法：以如式(I)所示的(反)-4-苯基-L-脯氨酸为原料，在反应介质中，在由载体负载的贵金属催化剂存在下直接催化加氢反应，反应产物经后处理得(反)-4-环己基-L-脯氨酸；所述的反应介质为水或醇-水溶液，所述的醇为甲醇、乙醇或它们的混合；所述的载体负载贵金属催化剂中的贵金属为Pd、Pt、Ru或Rh。本发明以水或醇-水溶液为反应介质，原料易得易处理，反应工艺简单、催化剂价廉、反应介质温和，不易腐蚀反应设备，反应转化率高、选择性高、三废量极少、生产成本低等特点，是一种环境友好的制备(反)-4-环己基-L-脯氨酸的方法，具有广阔应用前景。

1.  一种如式(II)所示的(反)-4-环己基-L-脯氨酸的制备方法，其特征在于所述的方法是：以如式(I)所示的(反)-4-苯基-L-脯氨酸为原料，在反应介质中，在由载体负载的贵金属催化剂存在下直接催化加氢反应，反应产物经后处理得(反)-4-环己基-L-脯氨酸；所述的反应介质为水或醇-水溶液，所述的醇为甲醇、乙醇或它们的混合；所述的载体负载贵金属催化剂中的贵金属为Pd、Pt、Ru或Rh；


2.  如权利要求1所述的(反)-4-环己基-L-脯氨酸的制备方法，其特征在于所述的载体负载的贵金属催化剂中的载体为活性炭、硅胶或γ-氧化铝。

3.  如权利要求1所述的(反)-4-环己基-L-脯氨酸的制备方法，其特征在于所述的载体负载的贵金属催化剂中的载体为活性炭，所述的贵金属的负载量为3～20％。

4.  如权利要求3所述的(反)-4-环己基-L-脯氨酸的制备方法，其特征在于所述的载体负载的贵金属催化剂为下例之一：Pt/C催化剂、Ru/C催化剂、Rh/C催化剂。

5.  如权利要求2所述的(反)-4-环己基-L-脯氨酸的制备方法，其特征在于所述的载体负载的贵金属催化剂的用量为(反)-4-苯基-L-脯氨酸质量的3.0～30％。

6.  如权利要求2所述的(反)-4-环己基-L-脯氨酸的制备方法，其特征在于所述的载体负载的贵金属催化剂的用量为(反)-4-苯基-L-脯氨酸质量的4.0～20％。

7.  如权利要求5所述的(反)-4-环己基-L-脯氨酸的制备方法，其特征在于所述的反应介质为水，所述的催化加氢反应包括如下步骤：(反)-4-环己基-L-脯氨酸、水制成悬浊液，控制pH值为1.5～6.0，加入载体负载的贵金属催化剂，控制氢压力为1.0～2.5MPa，温度为100～200℃，进行催化加氢反应3～24小时，直至吸氢完全，，反应产物经后处理得到(反)-4-环己基-L-脯氨酸。

8.  如权利要求5所述的(反)-4-环己基-L-脯氨酸的制备方法，其特征在于所述的反应介质为醇-水溶液，所述的醇与水的体积比为0～5:1，所述的催化加氢反应包括如下步骤：(反)-4-环己基-L-脯氨酸悬浮于水-醇混合液中，加入载体负载的贵金属催化剂，控制氢压力为1.0～2.5MPa，温度为100～200℃，进行催化加氢反应3～24小时，直至吸氢完全，反应产物经后处理得到(反)-4-环己基-L-脯氨酸。

9.  如权利要求1、7或8所述的(反)-4-环己基-L-脯氨酸的制备方法，其特征在于所述的后处理按如下方法进行：反应结束，出料，过滤，滤液减压浓缩至原体积的1/4～1/3，调pH至6～7，加入残留物体积百分比20％～50％C₂H₅OH和按残留物计0.3％～5％g/mL的活性炭，加热回流3min～5min，热过滤，固体物用沸水洗涤，合并滤液，冷却至-1～1℃，过滤，滤饼在60-70℃真空干燥后得(反)-4-环己基-L-脯氨酸。

10.  如权利要求7所述的(反)-4-环己基-L-脯氨酸的制备方法，其特征在于所述的pH值是通过37％盐酸溶液控制。

一种(反)-4-环己基-L-脯氨酸的制备方法
(一)技术领域
本发明涉及一种由(反)-4-苯基-L-脯氨酸为原料在负载贵金属催化剂存在下水相直接催化加氢制备(反)-4-环己基-L-脯氨酸的方法。
(二)背景技术
福辛普利是唯一含次膦酸酯基的血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)，亲脂性强，起效缓慢，易透过细胞膜进入组织，从而减少局部AT II，使微血管舒张，因而具有最好的心脏和血管保护作用，福辛普利单药具有最大降压效果，但谷/峰比值>50％，所以降压作用缓慢而平稳。福辛普利(钠)是由美国布迈施贵宝(Bristol-MyersSquibb)公司研制开发的含磷血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂。于1991年首次在英国投入市场，1991年和1992年相继在美国和意大利上市。近年来，销量增长迅速。
(反)-4-环己基-L-脯氨酸是合成第三代血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)福辛普利(Fosinopril)的重要中间体。目前，(反)-4-环己基-L-脯氨酸的合成方法主要有两种途径；一种是以(反)-4-苯基-L-脯氨酸原料经还原合成(反)-4-环己基-L-脯氨酸。US 4 734 508专利中描述了一种以4-苯基-3，4-二氢-L-脯氨酸为原料，先在-78℃下用Li-NH₃处理得(反)-4-苯基-L-脯氨酸，接着在-33℃下在无水乙醇中用Li-NH₃化学还原，然后再在Pd(OH)₂/C催化剂存在下通H₂还原制备(反)-4-环己基-L-脯氨酸方法。该方法操作条件较苛刻，需在低温-78℃和-33℃下操作，且合成收率也较低仅为42.5％。不适宜工业化生产应用。Thottathil等人提供了一种以(反)-4-苯基-L-脯氨酸为原料，经催化氢化制备(反)-4-环己基-L-脯氨酸盐酸盐的方法，其具体操作过程为：50g(反)-4-苯基-L-脯氨酸和10g PtO₂催化剂悬浮于1200mL无水乙醇中，用46.5mL的无水HC l-C₂H₅OH溶液(5.62mol/L)处理直至(反)-4-苯基-L-脯氨酸溶解。通入H₂压50psi，室温反应过夜。反应结束后过滤去除催化剂，减压脱溶。残留物用乙醚处理得60g(反)-4-环己基-L-脯氨酸盐酸盐产物[US 4 501 901，US4 734 508]。该方法需在无水的HCl-C₂H₅OH介质中进行催化加氢，对设备有腐蚀作用。
另一种方法是以(反)-4-环已烯基-L-脯氨酸衍生物为原料经催化还原等反应合成(反)-4-环己基-L-脯氨酸。Chen Xiao等人报道了一种以N-苄基-5-氧代-L-脯氨酸为原料，经碳烃化反应合成(反)-N-苄基-4-环已烯基-5-氧代-L-脯氨酸，接着在10％Pd/C催化剂存在下催化氢化得(反)-N-苄基-4-环己基-5-氧代-L-脯氨酸。然后，上述产物与溴苄反应得(反)-N-苄基-4-环己基-5-氧代-L-脯氨酸苯甲醇酯，再与Lawesson’s试剂反应转化化(反)-N-苄基-4-环己基-5-硫代-L-脯氨酸苯甲醇酯。接着，用Raney-Ni回流处理后，用10％Pd/C催化剂催化脱保护基得(反)-4-环己基-L-脯氨酸[Tetrahedron：Asymmetry，2002，13(1)：43]。在此工艺路线中，关键是利用了在两倍当量的LiHMDS存在下，在N-苄基-5-氧代-L-脯氨酸可立体选择性在C(4)位烷基化，及少量的酯化副产物，且N-苄基-5-氧代-L-脯氨酸的反式：顺式＝18：1。该方法的最大问题是合成收率低。US 4 588 819专利提供了一种以5-氧代-L-脯氨酸为原料经化学还原转化为5-羟甲基-2-吡咯酮，再经缩合反应、烃化反应、脱保护基和催化还原制备(反)-4-环己基-L-脯氨酸。该合成方法中烃化反应需在低温下(-78℃)进行，使其工业化应用受到了限制。
(三)发明内容
为了克服现有制备方法中的不足，有的制备方法的选择性不同，产物往往是一混合物；有的制备方法反应步骤较长，收率低等；有的催化氢化反应需在无水的HCl-乙醇介质中进行。本发明涉及一种以(反)-4-苯基-L-脯氨酸为原料在负载贵金属催化剂存在下水相直接催化加氢制备(反)-4-环己基-L-脯氨酸的方法。
本发明的目的是提供一种工艺简单、转化率高、选择性高、三废量少、生产成本低的制备(反)-4-环己基-L-脯氨酸的方法。
为实现发明目的，本发明提供如下技术方案：
一种如式(II)所示的(反)-4-环己基-L-脯氨酸的制备方法，以如式(I)所示的(反)-4-苯基-L-脯氨酸为原料，在反应介质中，在由载体负载的贵金属催化剂存在下直接催化加氢反应，反应产物经后处理得(反)-4-环己基-L-脯氨酸；所述的反应介质为水或醇-水溶液，所述的醇为甲醇、乙醇或它们的混合；所述的载体负载贵金属催化剂中的贵金属为Pd、Pt、Ru或Rh。

本发明所述的载体负载的贵金属催化剂中的载体推荐为活性炭、硅胶或γ-氧化铝，优选活性炭，所述的载体负载的贵金属催化剂中贵金属的负载量为3％-20％。所述的贵金属催化剂下例之一：Pt/C催化剂、Ru/C催化剂、Rh/C催化剂。所述的载体负载的贵金属催化剂的用量为(反)-4-苯基-L-脯氨酸质量的3.0～30％，优选4.0～20％。
当所述的反应介质为水，所述的催化加氢反应包括如下步骤：(反)-4-环己基-L-脯氨酸、水制成悬浊液，通常加入适量的37％盐酸调节pH至1.5～6.0，优选调节pH在2.5～6.0，加入载体负载的贵金属催化剂，控制氢压力为1.0～2.5MPa，温度为100～200℃，进行催化加氢反应3～24小时，直至吸氢完全，反应产物经后处理得到(反)-4-环己基-L-脯氨酸。在不加盐酸时，pH常常接近于6，所以不加盐酸，反应也能正常进行。
当所述的反应介质为醇-水溶液，所述的醇为甲醇、乙醇或它们的混合，所述的醇与水的体积比为0～5：1，优选醇与水的体积比为0.5：1，醇与水的体积比为0～5：1，其中0的含义是醇的量可以无限接近于0，当醇的量为0时，即为反应介质为水的催化加氢反应；所述的催化加氢反应包括如下步骤：(反)-4-环己基-L-脯氨酸悬浮于水-醇混合液中，加入载体负载的贵金属催化剂，控制氢压力为1.0～2.5MPa，温度为100～200℃，进行催化加氢反应3～24小时，直至吸氢完全，反应产物经后处理得到(反)-4-环己基-L-脯氨酸。
催化加氢反应更优选控制氢压力为1.1～2.0MPa，温度为120～160℃，反应时间为4～12小时。
本发明所述的后处理按如下方法进行：反应结束，出料，过滤，滤液减压浓缩至原体积的1/4～/3，调pH至6～7，加入残留物体积百分比20％～50％的C₂H₅OH和按残留物计0.3％～5％g/ml的活性炭，加热回流3min～5min，热过滤，固体物用沸水洗涤，合并滤液，冷却至-1～1℃，过滤，滤饼在60～70℃真空干燥后得(反)-4-环己基-L-脯氨酸。
所述的负载钯、铂或钌催化剂制备过程为：称取贵金属的氯化物溶解于盐酸中，将载体和水，加热至沸腾，在搅拌下，缓慢加入贵金属的氯化物的溶液，用NaOH溶液中和至呈弱碱性，继续搅拌，然后慢慢滴加甲醛溶液，继续加热至80℃，搅拌1～3h，冷却、过滤、晾干，真空干燥，制得贵金属负载量为5～25％的负载贵金属催化剂；所述的载体为活性炭、硅胶或γ-氧化铝，所述的贵金属的氯化物为氯化钯、氯化铂或氯化钌。
所述的负载铑催化剂制备过程为：称取三水合氯化铑溶解于水中，加入载体，搅拌1-3小时，加热至80℃缓慢蒸发至干。105℃下干燥2小时，然后于300℃下通氢还原，制得不同负载量的负载铑催化剂。所述的载体为活性炭、硅胶或γ-氧化铝，
本发明与现有制备(反)-4-环己基-L-脯氨酸方法相比，本发明以水或醇-水为反应介质，原料易得易处理，反应工艺简单、催化剂价廉、反应介质温和，不易腐蚀反应设备，反应转化率高、选择性高、三废量极少、生产成本低等特点，是一种环境友好的制备(反)-4-环己基-L-脯氨酸的方法，具有广阔应用前景。
(四)具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明所述进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。
实施例1  催化剂制备
负载Pd催化剂制备：
称取6g PdCl₂(含Pd59.5％)溶解于75mL1mol/L盐酸中。47.5g活性炭和500mL水置于三口瓶中，加热至沸腾，在搅拌下，缓慢加入PdCl₂溶液，用20％NaOH溶液中和至呈弱碱性，继续搅拌15分钟，然后慢慢滴加35％甲醛溶液100mL，继续加热至80℃，搅拌2h。冷却后，过滤，晾干，放入真空烘箱干燥，制得Pd负载量7％的Pd/C催化剂50.6g。
按上述制备方法，依次制得Pd负载量7％的载体为硅胶载Pd催化剂51g、Pd负载量7％的γ-氧化铝的负载Pd催化剂50.8g。
称取2g PdCl₂(含Pd59.5％)溶解于75mL 1mol/L盐酸中。38.5g活性炭和500mL水置于三口瓶中，加热至沸腾，在搅拌下，缓慢加入PdCl₂溶液，用20％NaOH溶液中和至呈弱碱性，继续搅拌15分钟，然后慢慢滴加35％甲醛溶液100mL，继续加热至80℃，搅拌2h。冷却后，过滤，晾干，放入真空烘箱干燥，制得Pd负载量3％的Pd/C催化剂39.5g。
称取4g PdCl₂(含Pd59.5％)溶解于75mL 1mol/L盐酸中。45.2g活性炭和500mL水置于三口瓶中，加热至沸腾，在搅拌下，缓慢加入PdCl₂溶液，用20％NaOH溶液中和至呈弱碱性，继续搅拌15分钟，然后慢慢滴加35％甲醛溶液100mL，继续加热至80℃，搅拌2h。冷却后，过滤，晾干，放入真空烘箱干燥，制得Pd负载量5％的Pd/C催化剂49.5g。
称取5g PdCl₂(含Pd59.5％)溶解于75mL 1mol/L盐酸中。12g活性炭和500mL水置于三口瓶中，加热至沸腾，在搅拌下，缓慢加入PdCl₂溶液，用20％NaOH溶液中和至呈弱碱性，继续搅拌15分钟，然后慢慢滴加35％甲醛溶液100mL，继续加热至80℃，搅拌2h。冷却后，过滤，晾干，放入真空烘箱干燥，制得Pd负载量20％的Pd/C催化剂14.9g。
负载Pt催化剂制备：
称取1.0克六水氯铂酸(含Pt38％)溶解于15mL 1mol/L盐酸中，7.0克活性炭和60毫升水置于三口瓶中。加热回流2小时，冷却至室温。用20％NaOH溶液中和pH＝12，继续搅拌15分钟，然后慢慢滴加35％甲醛溶液20mL，继续加热至80℃，搅拌2h。冷却后，过滤，晾干，放入真空烘箱干燥，制得Pt负载量5％的Pt/C催化剂7.2g。
负载Ru催化剂制备：
称取1.0g RuCl₃(含Ru73％)溶解于15mL 1mol/L盐酸中。7.4g活性炭和100mL水置于三口瓶中，加热至沸腾，在搅拌下，缓慢加入RuCl₃溶液，用20％NaOH溶液中和至呈弱碱性，继续搅拌15分钟，然后慢慢滴加35％甲醛溶液20mL，继续加热至80℃，搅拌2h。冷却后，过滤，晾干，放入真空烘箱干燥，制得Ru负载量5％的Ru/C催化剂7.6g。
负载Rh催化剂制备：
称取1.0g三水合氯化铑(含Rh39％)溶解水60毫升水中，加入7.5克活性炭，搅拌2小时，加热至80℃缓慢蒸发至干。105℃下干燥2小时，然后于300℃下通氢还原，制得负载量为5％的Rh/C催化剂7.7g。
实施例2
在容积为500毫升，安装有搅拌器、电加热器、导气管、压力及温度指示仪表的高压釜内，装入10克(反)-4-苯基-L-脯氨酸、200毫升水、0.8毫升37％盐酸，此时体系pH值为2.0再加入1.0克实施例1制得的7％Pd/C催化剂。然后，反应系统依次用氮气和氢气各置换三次，控制反应温度120℃左右，在1.6MPa的H₂压力下催化氢化，直至吸氢完全，约11小时，继续反应1小时。冷却后出料、过滤，滤液经HPLC分析测定，(反)-4-苯基-L-脯氨酸的转化率99.9％，(反)-4-环己基-L-脯氨酸的收率99％。
滤液减压浓缩至约50毫升，NaOH水溶液中和到pH＝6.5，加入15毫升C₂H₅OH和0.2g活性炭，加热回流5min。热过滤，固体物用少量沸水洗涤。合并滤液，冷却至0℃左右，过滤，固体物在60-70℃真空干燥后得(反)-4-环己基-L-脯氨酸(熔点为263℃-265℃，比旋度-30.7°)，收率达80％。
实施例3
在容积为500毫升，安装有搅拌器、电加热器、导气管、压力及温度指示仪表的高压釜内，装入10克(反)-4-苯基-L-脯氨酸、200毫升水、0.8毫升37％盐酸，此时体系pH值为2.0再加入1.0克实施例1制得的7％Pd/C催化剂。然后，反应系统依次用氮气和氢气各置换三次，控制反应温度140℃左右，在1.6MPa的H₂压力下催化氢化，直至吸氢完全，约8小时，继续反应3小时。冷却后出料、过滤，滤液经HPLC分析测定，(反)-4-苯基-L-脯氨酸的转化率99.9％，(反)-4-环己基-L-脯氨酸的收率98.6％。
滤液减压浓缩至约50-60毫升，NaOH水溶液中和到pH＝6.5，加入15毫升C₂H₅OH和0.2g活性炭，加热回流5min。热过滤，固体物用少量沸水洗涤。合并滤液，冷却至℃左右，过滤，固体物在60-70℃真空干燥后得(反)-4-环己基-L-脯氨酸，产品经高效液相色谱分析含量99.1％，收率达79％。
实施例4
在容积为500毫升，安装有搅拌器、电加热器、导气管、压力及温度指示仪表的高压釜内，装入10克(反)-4-苯基-L-脯氨酸、200毫升水、0.8毫升37％盐酸，此时体系pH值为2.0再加入1.0克实施例1制得的5％Pd/C催化剂。然后，反应系统依次用氮气和氢气各置换三次，控制反应温度150℃左右，在1.6MPa的H₂压力下催化氢化，直至吸氢完全，约8小时，继续反应3小时。冷却后出料、过滤，滤液经HPLC分析测定，(反)-4-苯基-L-脯氨酸的转化率99.9％，(反)-4-环己基-L-脯氨酸的收率99.6％。
滤液减压浓缩至约60毫升，NaOH水溶液中和到pH＝6.2，加入15毫升C₂H₅OH和0.2g活性炭，加热回流5min。热过滤，固体物用少量沸水洗涤。合并滤液，冷却至0℃左右，过滤，固体物在60-70℃真空干燥后得(反)-4-环己基-L-脯氨酸，产品经高效液相色谱分析含量99.1％，收率达79.2％。
实施例5
在容积为500毫升，安装有搅拌器、电加热器、导气管、压力及温度指示仪表的高压釜内，装入10克(反)-4-苯基-L-脯氨酸、200毫升水、0.8毫升37％盐酸，此时体系pH值为2.0再加入0.5克实施例1制得的5％Pt/C催化剂。然后，反应系统依次用氮气和氢气各置换三次，控制反应温度155℃左右，在1.6MPa的H₂压力下催化氢化，直至吸氢完全，约6小时，继续反应4小时。冷却后出料、过滤，滤液经HPLC分析测定，(反)-4-苯基-L-脯氨酸的转化率99.7％，(反)-4-环己基-L-脯氨酸的收率98.4％。
滤液减压浓缩至约60毫升，NaOH水溶液中和到pH＝6.3，加入15毫升C₂H₅OH和0.2g活性炭，加热回流5min。热过滤，固体物用少量沸水洗涤。合并滤液，冷却至0℃左右，过滤，固体物在60-70℃真空干燥后得(反)-4-环己基-L-脯氨酸，产品经高效液相色谱分析含量99.0％，收率达77.2％。
实施例6
在容积为500毫升，安装有搅拌器、电加热器、导气管、压力及温度指示仪表的高压釜内，装入10克(反)-4-苯基-L-脯氨酸、200毫升水、0.8毫升37％盐酸，此时体系pH值为2.0再加入0.5克实施例1制得的5％Rh/C催化剂。然后，反应系统依次用氮气和氢气各置换三次，控制反应温度155℃左右，在2.5MPa的H₂压力下催化氢化，直至吸氢完全，约4小时，继续反应2小时。冷却后出料、过滤，滤液经HPLC分析测定，(反)-4-苯基-L-脯氨酸的转化率99.9％，(反)-4-环己基-L-脯氨酸的收率99％。
实施例7
在容积为500毫升，安装有搅拌器、电加热器、导气管、压力及温度指示仪表的高压釜内，装入10克(反)-4-苯基-L-脯氨酸、200毫升水、0.8毫升37％盐酸，此时体系pH值为2.0再加入0.5克实施例1制得的5％Pd/SiO₂催化剂。然后，反应系统依次用氮气和氢气各置换三次，控制反应温度155℃左右，在2.0MPa的H₂压力下催化氢化，直至吸氢完全，约10小时，继续反应2小时。冷却后出料、过滤，滤液经HPLC分析测定，(反)-4-苯基-L-脯氨酸的转化率99.9％，(反)-4-环己基-L-脯氨酸的收率99％。
实施例8
在容积为500毫升，安装有搅拌器、电加热器、导气管、压力及温度指示仪表的高压釜内，装入10克(反)-4-苯基-L-脯氨酸、200毫升水、0.8毫升37％盐酸，此时体系pH值为2.0再加入0.5克实施例1制得的5％Pd/γ-Al₂O₃催化剂。然后，反应系统依次用氮气和氢气各置换三次，控制反应温度160℃左右，在2.0MPa的H₂压力下催化氢化反应12小时。冷却后出料、过滤，滤液经HPLC分析测定，(反)-4-苯基-L-脯氨酸的转化率90％，(反)-4-环己基-L-脯氨酸的收率99％(以反应的(反)-4-苯基-L-脯氨酸计)。
实施例9
在容积为500毫升，安装有搅拌器、电加热器、导气管、压力及温度指示仪表的高压釜内，装入10克(反)-4-苯基-L-脯氨酸、200毫升水、0.8毫升37％盐酸，此时体系pH值为2.0再加入0.5克实施例1制得的5％Ru/C催化剂。然后，反应系统依次用氮气和氢气各置换三次，控制反应温度200℃左右，在2.5MPa的H₂压力下催化氢化反应12小时。冷却后出料、过滤，滤液经HPLC分析测定，(反)-4-苯基-L-脯氨酸的转化率56％，(反)-4-环己基-L-脯氨酸的收率99％(以反应的(反)-4-苯基-L-脯氨酸计)。
实施例10
在容积为500毫升，安装有搅拌器、电加热器、导气管、压力及温度指示仪表的高压釜内，装入10克(反)-4-苯基-L-脯氨酸、150毫升水、2.0毫升37％盐酸，此时体系pH值为1.6再加入1.0克实施例1制得的5％Pd/C催化剂。然后，反应系统依次用氮气和氢气各置换三次，控制反应温度155℃左右，在2.0MPa的H₂压力下催化氢化，直至吸氢完全，约2小时，继续反应2小时。冷却后出料、过滤，滤液经HPLC分析测定，(反)-4-苯基-L-脯氨酸的转化率99.9％，(反)-4-环己基-L-脯氨酸的收率99.2％。
实施例11-15
采用不同37％盐酸用量替代实施例7中所述的37％盐酸用量，除反应时间外其它条件同实施例7，其结果列于表1。
表1