新的芴衍生物，包含它们的组合物和作为伴侣蛋白HSP90抑制剂的用途.pdf

本发明涉及作为药物的式(I)新产物，其中：Het代表任选地被取代的包含1-4个选自N、O或S的杂原子的单或双环的杂环，R1代表X-(A-B)n-CONH2、X-(A-B)n-O-CONH2、X-(A-B)n-NH-CONH2、X-(CH2)m-杂环烷基、X-(CH2)m-芳基和X-(CH2)m-杂芳基，其中X代表-O-C(O)、-NH-C(O)、NH-CS、-NH-CO-CH2-O-；-NH-CO-CH2-S-CH2-CO-NH-；-NH-CO-(CH2)2-SO2-；-NH-CO-CH2-N(CH3)-CO-；A和B代表单键、CH2、CH-烷基、CH-芳烷基，n＝1、2和m＝0、1，R2和R′2代表H、卤素、CF3、硝基、氰基、烷基、羟基、巯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、烷基硫代基(甲硫基)，游离羧基或用烷基酯化的羧基、酰胺基、CO-NH(烷基)和NH-CO-烷基；p＝1-4和p′＝1-3；L代表单键、CH2、C(O)、O、S或NH，所有这些基团任选地被取代；所述产物为任何可能的异构体形式和盐。

1.  式(I)产物：

其中：
Het代表芳族的或部分不饱和的-二氢或四氢类型的-单或双环的，具有5-11个链节，包含1-4个选自N、O或S的杂原子的杂环，其任选地被一个或多个相同或不同的如下述的基团R取代，
R选自包含H、卤素、CF3、硝基、氰基、烷基、羟基、巯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、烷基硫代基、游离羧基或用烷基酯化的羧基、酰胺基、CO-NH(烷基)和CON(烷基)2、NH-CO-烷基、NH-SO2-烷基和杂环烷基的组，其中所有的烷基、烷氧基、烷基硫代基和杂环烷基任选地被取代，
R 1选自包含X-(A-B)n-CONH2、X-(A-B)n-O-CONH2、X-(A-B)n-NH-CONH2、X-(CH2)m-杂环烷基、X-(CH2)m-芳基和X-(CH2)m-杂芳基的组，其中X代表-O-C(O)、-NH-C(O)、NH-CS、-NH-CO-CH2-O-；-NH-CO-CH2-S-CH2-CO-NH-；-NH-CO-(CH2)2-SO2-；-NH-CO-CH2-N(CH3)-CO-；A和B，相同或不同的，独立地代表单键、CH2、CH-烷基、CH-芳烷基，n＝1、2和m＝0、1，
R2和R′2，相同或不同的，独立选自包含H、卤素、CF3、硝基、氰基、烷基、羟基、巯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、烷基硫代基(甲硫基)，游离羧基或用烷基酯化的羧基、酰胺基、CO-NH(烷基)和NH-CO-烷基的组，所有的这些烷基、烷氧基和烷基硫代基任选地被取代，
p和p′，相同或不同的，分别表示1-4和1-3的整数；
L选自单键、CH2、C(O)、O、S或NH，
所述式(I)产物为任何可能的互变异构体和异构体形式：外消旋体、对映异构体和非对映异构体，以及所述式(I)产物的与无机和有机酸或者与无机和有机碱的加成盐。

2.  如在权利要求1中所定义的式(I)产物，其中Het代表单或双环的5-10个链节的包含1-3个选自N、O或S的杂原子的杂环，其任选地被一个或多个相同或不同的如下述的基团R取代，
R选自包含H、卤素、CF3、硝基、氰基、烷基、羟基、巯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、甲硫基、游离羧基或用烷基酯化的羧基、酰胺基、CO-NH(烷基)和CON(烷基)2、NH-CO-烷基、NH-SO2-烷基和杂环烷基的组，其中所有烷基、烷氧基、烷基硫代基和杂环烷基任选地被取代；
R1代表NH-(CH2)2-O-CONH2；NH-(CH2)3-O-CONH2；NH-(CH2)3CONH2；NH-(CH2)4-CONH2；或
R1代表基团-X-(CH2)m-杂芳基，其中X代表-O-C(O)，-NH-C(O)，NH-CS，-NH-CO-CH2-O-；-NH-CO-CH2-S-CH2-CO-NH-；-NH-CO-(CH2)2-SO2-或-NH-CO-CH2-N(CH3)-CO-和m＝0、1，其中上述杂芳基任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的基团取代：卤素原子、羟基、包含1-4个碳原子的烷基，和NH2、NH烷基和CONH2基团；
R2和R′2，相同或不同的，独立选自包含H、卤素原子和氨基的组；
p和p′，相同或不同的，分别表示整数1；
L代表单键和C(O)，
所述式(I)产物为所有可能的互变异构体和异构体形式：外消旋体、对映异构体和非对映异构体，以及所述式(I)产物的与无机和有机酸或者与无机和有机碱的加成盐。

3.  如在前面权利要求任一项中所定义的式(I)产物，其中Het选自咪唑基、苯并呋喃基、喹啉基、吡啶基、吲哚基、苯并噁唑基、嘧啶基、三唑并吡啶基、苯并噁嗪基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、四氢-1，8-二氮杂萘基、咪唑并吡啶基；这些基团任选地被一个或多个相同或不同的选自卤素原子和氰基和吗啉基的基团R取代；
R1代表-NH-C(O)-杂芳基，其中杂芳基选自喹啉基、吡啶基、嘌呤、喹喔啉、吡唑、嘧啶基、吡咯并[2，3-b]吡啶，吡咯并[2，3-c]嘧啶，咪唑并[4，5-b]吡啶，这些杂芳基任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的基团取代：卤素原子、甲基、乙基、NH2，Nh烷基和NH-Me，
R2和R′2代表H，
L代表单键或C(O)，
所述式(I)产物为所有可能的互变异构体和异构体形式：外消旋体、对映异构体和非对映异构体，以及所述式(Ib)产物的与无机和有机酸或者与无机和有机碱的加成盐。

4.  如在前面权利要求任一项中所定义的式(I)产物，其中Het，R2，R′2，p，p′和L具有在前面权利要求中任一项所定义的含义和R1选自以下基团：


其中Y代表卤素原子或甲基或乙基、
所述式(I)产物为所有可能的互变异构体和异构体形式：外消旋体、对映异构体和非对映异构体，以及所述式(I)产物的与无机和有机酸或者与无机和有机碱的加成盐。

5.  如在前面权利要求任一项中所定义的式(I)产物，其具有如下名称：
-2-氨基-5-氯代-嘧啶-4-甲酸[4-(1H-咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲酸[4-(苯并呋喃-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基)]-酰胺
-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲酸[4-(喹啉-3-基)-9H-芴-9(R，S)-基)]-酰胺
-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲酸[4-(6-氟-吡啶-3-基)-9H-芴-9-(R，S)-基]-酰胺
-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲酸[4-(1H-吲哚-2-基)-9H-芴-9-(R，S)-基]-酰胺
-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲酸[4-(苯并噁唑-2-基)-9H-芴-9-(R，S)-基]-酰胺
-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲酸[4-(嘧啶-5-基)-9H-芴-9-(R，S)基]-酰胺
-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲酸[4-(喹啉-2-基)-9H-芴-9-(R，S)-基]-酰胺
-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲酸(4-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基-9H-芴-9(R，S)-基)-酰胺
-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲酸[4-(1，4-苯并噁嗪-2H-3-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
-7H-吡咯并[2，3-c]嘧啶-4-甲酸[4-(喹啉-3-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲酸[4-(喹噁啉-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
-6-溴代-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-甲酸[4-(喹啉-3-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲酸[4-(2-吗啉基-吡啶-5-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
-2-氨基-5-氯代-嘧啶-4-甲酸[4-(喹啉-3-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲酸[4-(吲唑-1-羰基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲酸[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲酸4-(5，6，7，8-四氢-1，8-二氮杂萘-3-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲酸4-{咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}-9H-芴-9-(R，S)-基-酰胺
-6-溴代-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-甲酸[4-(喹啉-3-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺右旋对映异构体
所述式(I)产物为所有可能的异构体形式：外消旋体、对映异构体和非对映异构体，以及与无机和有机酸或者与无机和有机碱的加成盐。

6.  作为药物的如在权利要求1-5中所定义的式(I)产物以及它们的前药，所述式(I)产物为所有可能的异构体形式：外消旋体、对映异构体和非对映异构体，以及所述式(I)产物的与可药用的无机和有机酸或者与无机和有机碱的加成盐。

7.  作为药物的如在权利要求5中所定义的式(I)产物以及它们的前药，所述式(I)产物为所有可能的异构体形式：外消旋体、对映异构体和非对映异构体，以及所述式(I)产物的与可药用的无机和有机酸或者与无机和有机碱的加成盐。

8.  药物组合物，其包含如在权利要求6和7中所定义的药物的至少一种作为活性成分。

9.  如在前面权利要求所定义的药物组合物，其另外地包含其它的抗癌化疗的药物的活性成分。

10.  根据前面权利要求任一项的药物组合物，特征在于它们用作药物，特别地用于癌症化疗的药物。

11.  如在前面权利要求任一项中所定义的式(I)产物或所述式(I)产物的可药用盐用于制备药物的用途，所述药物用来抑制伴侣蛋白的活性、尤其Hsp90的活性。

12.  如在前面权利要求任一项中所定义的式(I)产物或所述式(I)产物的可药用盐用于制备药物的用途，所述药物用来预防或治疗特征为Hsp90类型的伴侣蛋白的活性失调的疾病。

13.  如在前面权利要求任一项中所定义的式(I)产物或所述式(I)产物的可药用盐用于制备药物的用途，所述药物用来预防或治疗属于以下种类的疾病：神经变性疾病如亨廷顿病、帕金森氏症、局灶性脑缺血、阿尔茨海默氏病、多发性硬化和肌萎缩性侧索硬化、疟疾、布鲁格和班氏丝虫病、弓形虫病、耐治疗的真菌病、乙型肝炎、丙型肝炎、疱疹病毒、登革热(或热带流行性感冒)、脊髓性和延髓性肌萎缩症、肾小球系膜细胞增殖疾病、形成血栓、视网膜病、牛皮癣、肌肉变性、肿瘤疾病、癌症。

14.  如在前面权利要求任一项中所定义的式(I)产物或所述式(I)产物的可药用盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗癌症。

15.  根据前一权利要求的式(I)产物的用途，其中要治疗的疾病是实体瘤或液体瘤癌症。

16.  根据前面权利要求的式(I)产物的用途，其中要治疗的疾病是耐细胞毒剂的癌症。

17.  如在前面权利要求任一项中所定义的式(I)产物或所述式(I)产物的可药用盐用于制备药物的用途，所述药物用来治疗癌症，其中为肺癌、乳腺癌和卵巢癌、恶性胶质瘤、慢性髓细胞白血病、急性淋巴细胞性白血病、前列腺癌、胰腺癌和结肠癌、转移性黑素瘤、甲状腺肿瘤和肾癌。

18.  如在前面权利要求任一项中所定义的式(I)产物或所述式(I)产物的可药用盐用于制备药物的用途，所述药物用于癌症的化疗。

19.  如在前面权利要求任一项中所定义的式(I)产物或所述式(I)产物的可药用盐用来制备用于癌症化疗的药物的用途，所述药物单独或结合地进行使用。

20.  如在前面权利要求任一项中所定义的式(I)产物或所述式(I)产物的可药用盐用于制备药物的用途，所述药物用于单独地或与化疗或放疗结合地或者与其它治疗剂结合地进行使用。

21.  根据前面权利要求的式(I)产物的用途，其中所述治疗剂可以是通常使用的抗肿瘤剂。

22.  作为HSP90抑制剂的如在前面权利要求任一项中所定义的式(I)产物，所述式(I)产物为所有可能的异构体形式：外消旋体、对映异构体和非对映异构体，以及所述式(I)产物的与可药用的无机和有机酸或者与无机和有机碱的加成盐以及它们的前药。

新的芴衍生物，包含它们的组合物和作为伴侣蛋白HSP90抑制剂的用途
本发明涉及新的化合物，咔唑、氮杂咔唑(azacarbazole)、菲啶、吩噻嗪、吩噁嗪和二苯并氮杂的三环衍生物，更特别地它们的新的杂环衍生物，包含它们的组合物，和它们用作药物的用途。
更特别地，根据第一方面，本发明涉及咔唑、菲啶、吩噻嗪、吩噁嗪和二苯并氮杂的新的杂环衍生物，其显示出抗癌活性，特别地对伴侣蛋白Hsp90的抑制活性，更特别地通过对伴侣蛋白Hsp90(protéinechaperone Hsp90)的腺苷三磷酸酶型催化活性的抑制的抑制活性。
伴侣蛋白：
“热休克蛋白(HSPs)”族(famille)的分子伴侣(chaperonesmoléculaire)，根据它们的分子量进行分类(Hsp27、Hsp70、Hsp90等)，它们是在对正确的蛋白质折叠负责的细胞蛋白质的合成和降解之间平衡的关键要素。它们在对细胞应激的响应中起重大作用。HSPs，特别地Hsp90，同样地通过它们与各种在细胞增殖或凋亡中涉及的客户蛋白(protéines clients)的结合而参与对各种重要的细胞功能的调节中。(JollyC.和Morimoto R.I.，J.N.Cancer Inst.，(2000)，92，1564-72；SmithD.F.等，Pharmacological Rev.(1998)，50，493-513；Smith D.F.，Molecular Chaperones in the Cell，165-178，Oxford University Press2001).
在癌症治疗中的Hsp90伴侣蛋白和Hsp90抑制剂：
Hsp90伴侣蛋白，其占细胞的蛋白质含量的1-2％，最近被证明在抗癌治疗中是特别有前途的对象(参见综述：Moloney A.和Workman P.，Expert Opin.Biol.Ther.(2002)，2(1)，3-24；Chiosis等，DrugDiscovery Today(2004)，9，881-888)。特别地在Hsp90与Hsp90的主要客户蛋白(在肿瘤进展的六种机制中涉及的蛋白质)的胞质互相作用中具有意义，如由Hanahan D.和Weinberg R.A.(Cell(2002)，100，57-70)所定义那样，即：
-缺少生长因子时的增殖能力：EGFR-R/HER2、Src、Akt、Raf、MEK、Bcr-Abl、Flt-3等等。
-躲避凋亡的能力：p53、Akt、survivin等的突变形式。
-对增殖停止信号不敏感性：Cdk4、Plk、Weel等。
-激活血管发生的能力：：VEGF-R、FAK、HIF-1、Akt等。
-无复制限制的增殖能力：hTert等。
-侵入新组织和转移的能力：c-Met。
在Hsp90的其它客户蛋白中，类固醇激素受体，如雌激素受体或雄激素受体，在抗癌治疗范围内同样是相当有益的。
最近显示，Hsp90的α形式通过它与金属蛋白酶MMP-2的相互作用同样具有细胞外作用，该金属蛋白酶本身参与肿瘤侵入(Eustace B.K.etal.，Nature Cell Biology(2004)，6，507-514)。
Hsp90由两个通过高荷电区域(région fortement chargée)被分开的N-和C-末端区(domaines N-et C-terminaux)组成。在这两个区(domaines)之间的动态相互作用(其通过核苷酸和辅陪伴分子的结合(fixation)进行调整(coordonnée))确定伴侣蛋白陪伴分子和它的活化状态的构象。客户蛋白的结合主要取决于辅陪伴分子Hsp70/Hsp40、Hop60等的性质和取决于连接到Hsp90的N-末端区的ADP或ATP核苷酸的性质。因此，ATP水解为ADP和ADP/ATP交换因子(facteur d’échange)控制所有陪伴分子“机制”，已经显示，它足以防止ATP水解为ADP-Hsp90的腺苷三磷酸酶活性-以在细胞质中释放客户蛋白，其然后将被降解至蛋白酶体(Neckers L和Neckers K，Expert Opin.Emerging Drugs(2002)，7，277-288；Neckers L，Current Medicinal Chemistry，(2003)，10，733-739；Piper P.W.，Current Opin.Invest.New Drugs(2001)，2，1606-1610)。
Hsp90和其抑制剂在除癌症以外的病状中的作用：
各种人类病状是关键蛋白的不正确折叠的结果，其尤其导致由于某些蛋白质的聚集引起的神经变性疾病如在阿尔茨海默氏病和亨廷顿病或与朊病毒有关的疾病中(Tytell M.和Hooper P.L.，Emerging Ther.Targets(2001)，5，267-287)。在这些病状中，目的为抑制Hsp90以激活应激途径(例如Hsp70)的方法可以是有益的(Nature ReviewsNeuroscience 6：11，2005)。一些实施例列举如下：
i)亨廷顿病：这种神经变性疾病是由于CAG三联体在编码亨廷顿蛋白的基因的外显子1中的伸展(extension)引起的。已经显示格尔德霉素抑制这种蛋白由于超表达伴侣蛋白Hsp70和Hsp40产生的聚集(Human Molecular Genetics 10：1307，2001).
ii)帕金森氏病：这种疾病是由于多巴胺能神经元的逐渐损失而引起的，并且特征为α-突触核蛋白的聚集。已经显示格尔德霉素能够保护果蝇抗α-突触核蛋白对多巴胺能神经元的毒性。
iii)局部灶脑缺血(ischaémie cérébrale Focale)：在大鼠动物模型中显示出格尔德霉素通过使用Hsp90抑制剂刺激编码“热休克蛋白”的基因的转录的作用而保护脑抗脑缺血。
iv)阿尔茨海默氏病和多发性硬化(sclérose en plaques)：这些疾病部分地由于促炎细胞因子和NOS(一氧化氮合酶)可诱导的形式在脑中的表达而引起，并且这种有害表达通过对应激响应进行抑制。特别地，Hsp90抑制剂能够积存这种对应激的响应，并且在体外试验中显示出格尔德霉素和17-AAG在脑胶质细胞中显示出抗炎活性(J.Neuroscience Res.67：461，2002)。
v)肌萎缩性侧索硬化：这种神经变性疾病是由于运动神经原的渐进损失引起的。已经显示arimoclomol(热休克蛋白诱导物)延缓了在动物模型中疾病的发展(Nature Medicine10：402，2004)。既然Hsp90抑制剂也是热休克蛋白的诱导物(Mol.Cell Biol.19：8033，1999；Mol.Cell Biol.18：4949，1998)，可能的是，由于这种类型抑制剂也可以在这种病状中获得有益作用。
而且，通过对Hsp90和特别的客户蛋白的直接作用，Hsp90蛋白抑制剂潜在地可以用于各种疾病(除了已经提到的癌症外)，如寄生虫、病毒或真菌感染，或神经变性疾病。一些实例如下：
vi)疟疾：恶性疟原虫的Hsp90蛋白显示出与人类Hsp90蛋白的59％同一性和69％相似性，并且已经显示格尔德霉素抑制体外寄生虫的生长。(Malaria Journal 2：30，2003；J.Biol.Chem.278：18336，2003；J.Biol.Chem.279：46692，2004)。
vii)布鲁格丝虫和班氏丝虫(filarioses de Brugia et de Bancroft)：这些丝虫淋巴寄生虫具有可以潜在地用人类蛋白的抑制剂进行抑制的Hsp90蛋白。事实上，已经显示，对于其它相似寄生虫，布鲁格线虫(Brugia pahangi)，后者通过格尔德霉素易于抑制。该彭亨布鲁线虫序列和人类序列是80％相同和87％相似。(Int.J.forParasitology 35：627，2005)
viii)弓形体病：龚地弓形虫(Toxoplasma gondii)，这种引起弓形体病的寄生虫具有伴侣蛋白Hsp90，在速殖子-缓殖子转化期间(对应于慢性感染向活性弓形体病的过渡)表现出对伴侣蛋白Hsp90的诱导。而且，格尔德霉素在体外阻断这种速殖子-缓殖子转化。(J.Mol.Biol.350：723，2005)
ix)耐治疗的真菌病：可能的是，Hsp90蛋白通过允许新突变发展而加强耐药性的发展。因此，Hsp90抑制剂，单独地或与其它抗真菌治疗结合地，可以显示出可用于一些抗性菌株的治疗中(Science 309：2185，2005)。而且，由Neu Tec Pharma开发的抗Hsp90抗体在体内显示出抗白色念珠菌(C.albicans)，其是对氟康唑(fluconazole)敏感的和抗氟康唑的)、克鲁斯念珠菌(C.krusei)、热带念珠菌(C.tropicalis)、光滑念珠菌(C.glabrata)、葡萄牙念珠菌(C.lusitaniae)和近平滑念珠菌(C.parapsilosis)的活性(Current MolecularMedicine 5：403，2005)。
x)乙型肝炎：Hsp90是在病毒复制周期期间与乙型肝炎病毒的逆转录酶相互作用的宿主蛋白质中的一种。已经显示出，格尔德霉素抑制病毒DNA的复制和病毒RNA的包囊作用(Proc.Natl.Acad.Sci.USA93：1060，1996)
xi)丙型肝炎：人类Hsp90蛋白参与由于病毒蛋白酶的NS2和NS3蛋白质之间的分裂阶段(étape de clivage)。格尔德霉素和根赤壳菌素能够在体外抑制这种NS2/3分裂(Proc.Natl.Acad.Sci.USA98：13931，2001)
xii)疱疹病毒：格尔德霉素已经显示出在体外抑制HSV-1病毒复制的活性，并具有优良的治疗指数(Antimicrobial Agents andChemotherapy 48：867，2004)。作者也发现格尔德霉素对其它病毒HSV-2，VSV，Cox B3，HIV-1和SARS冠状病毒具有活性(数据未显示)。
xiii)登革热(或热带流行性感冒)：已经显示人类Hsp90蛋白参与病毒进入阶段，形成也包含用作病毒受体的还包含Hsp70的复合体。抗-Hsp90抗体在体外降低病毒传染性(J.of Virology 79：4557，2005)
xiv)脊髓性和脊延髓性肌萎缩症(SBMA：Spinal and bulbarmuscular atrophy)：遗传性神经变性疾病，特征为CAG三联体在雄激素受体的基因中的伸展。已经显示，格尔德霉素的衍生物17-AAG显示出对用作这种疾病的实验模型的转基因动物的体内活性。(Nature Medicine 11：1088，2005)。
Hsp90抑制剂：
第一种已知的Hsp90抑制剂是amsamycines类的化合物，特别地格尔德霉素(1)和除莠霉素A。X射线研究表明格尔德霉素连接到Hsp90的N-末端区的腺苷三磷酸位点，在那里它抑制陪伴分子的腺苷三磷酸酶活性(Prodromou C.等，Cell(1997)，90，65-75)。
当前，NIH和Kosan Bio Sciences保障17-AAG(2)的临床开发，其中17-AAG(2)为由格尔德霉素(1)衍生的Hsp90抑制剂，其通过与ATP的N-末端识别位点连接来阻断Hsp90的腺苷三磷酸酶的活性。基于17-AAG(1)的I期临床试验的结果，现在启动II期试验，但还是使研究致力于更可溶的衍生物，如类似物3(analogue 3)(来自Kosan Bio Sciences的17-DMAG)，其带有代替甲氧基残基的二甲胺链，并致力于17AAG的优化配方(Conforma Therapeutics的CNF1010)：

17-AAG的还原类似物(WO 2005063714/US 2006019941)最近也由Infinity Pharmaceuticals公司进入I期临床研究。最近格尔德霉素新衍生物最近已得到描述(WO 2006016773/US 6855705/US 2005026894/WO2006/050477/US 2006205705)。
根赤壳菌素(4)也是天然来源的Hsp90抑制剂(Roe S.M.等，J.MedChem.(1999)，42，260-66)。然而，虽然它到目前为止是最好的Hsp90的体外抑制剂，它面对包含硫的亲核试剂的新陈代谢不稳定性使得它难以体内使用。更加稳定的肟衍生物，如KF 55823(5)或KF 25706，已经由Kyowa Hakko Kogyo公司开发出(Soga等，Cancer Research(1999)，59，2931-2938)

与根赤壳菌素相似的天然来源的结构最近也被描述，如ConformaTherapeutics公司的玉米赤霉烯酮(6)(WO 03041643)或化合物(7-9)。

专利申请US 2006089495描述了包含醌环(如amsamycine的衍生物)和间苯二酚环(如根赤壳菌素的类似物)的混合化合物，其作为Hsp90抑制剂。
天然来源的Hsp90抑制剂，新生霉素(10)，与位于该蛋白质的C-末端区的不同的腺苷三磷酸位点连接。(Itoh H.等，Biochem J.(1999)，343，697-703)。最近，新生霉素的简单化类似物(analogues simplifiés)已经被鉴定为比新生霉素本身更有效的Hsp90抑制剂(J.Amer.Chem.Soc.(2005)，127(37)，12778-12779)。

专利申请WO 2006/050501要求保护作为Hsp90抑制剂的新生霉素的类似物。
环酯肽(depsipeptide)，被称为Pipalamycin或ICI101，也已被描述为Hsp90的ATP位点的非竞争性(non compétitif)抑制剂(J.Pharmacol.Exp.Ther.(2004)，310，1288-1295)。
Sherperdine(九肽KHSSGCAFL)模拟Survivine的K79-K90序列(KHSSGCAFLSVK)的一部分并在体外阻断IAP族的蛋白质与Hsp90的相互作用(WO 2006014744)。
小肽，其包含Otoferline类型序列(YSLPGYMVKKLLGA)，最近已被描述为Hsp90抑制剂(WO 2005072766)。
嘌呤类，如化合物PU3(11)(Chiosis等，Chem.Biol.(2001)，

8，289-299)和PU24FCl(12)(Chiosis等，Curr.Canc.Drug Targets(2003)，3，371-376；WO2002/036075)也已经被描述作为Hsp90抑制剂：
嘌呤的衍生物CNF2024(13)最近由Conforma Therapeutics公司(与Sloan Kettering Memorial Institute for Cancer Research合作)引入到临床实践中(WO2006/084030)。

专利申请FR 2880540(Aventis)要求保护Hsp90的另一类的嘌呤抑制剂。
专利申请WO2004/072080(Cellular Genomics)要求保护8-杂芳基-6-苯基-咪唑并[1，2-a]吡嗪作为Hsp90活性的调节剂。
专利申请WO2005/028434(Conforma Therapeutics)要求保护氨基嘌呤，氨基吡咯并嘧啶，氨基吡唑并嘧啶和氨基三唑并嘧啶作为Hsp90抑制剂。
专利申请WO2004/050087(Ribotarget/Vernalis)要求保护一类吡唑，其可以用于治疗与抑制“热-休克蛋白”(如陪伴分子Hsp90)有关的病状。
专利申请WO2004/056782(Vernalis)要求保护一新种类的吡唑，其可以用于治疗与抑制“热-休克蛋白”(如陪伴分子Hsp90)有关的病状。
专利申请WO2004/07051(Vernalis)要求保护要求芳基异噁唑衍生物，其可以用于治疗与抑制“热-休克蛋白”(如陪伴分子Hsp90)有关的病状。
专利申请WO2004/096212(Vernalis)要求保护第三类吡唑，其可以用于治疗与抑制“热-休克蛋白”(如陪伴分子Hsp90)有关的病状。
更一般地，专利申请WO2005/00300(Vernalis)要求保护用芳基取代的具有5个链节的杂环，其可以用于治疗与抑制“热-休克蛋白”(如陪伴分子Hsp90)有关的病状。
专利申请JP2005/225787(Nippon Kayaku)要求保护另一类作为Hsp90抑制剂的吡唑。
申请WO2006/018082(Merck)要求保护另一类作为Hsp90抑制剂的吡唑。
专利申请WO2005/00778(Kyowa Hakko Kogyo)要求保护一类作为Hsp90抑制剂的二苯甲酮衍生物，其用于治疗肿瘤。
专利申请WO2005/06322(Kyowa Hakko Kogyo)要求保护一类作为Hsp90抑制剂的间苯二酚衍生物。
专利申请WO2005/051808(Kyowa Hakko Kogyo)要求保护一类作为Hsp90抑制剂的间苯二酚基-苯甲酸的衍生物。
专利申请WO2005/021552，WO2005/0034950，WO2006/08503，WO2006/079789和WO2006/090094(Vernalis)要求保护嘧啶并噻吩或吡啶并噻吩类，其可以用于治疗与抑制“热-休克蛋白”(如陪伴分子Hsp90)有关的病状。
申请WO2006/010595(Novartis)要求保护一类作为Hsp90抑制剂的吲唑。
申请WO2006/010594(Novartis)要求保护一类作为Hsp90抑制剂的二氢苯并咪唑酮。
专利申请WO2006/055760(Synta Pharma)要求保护一类作为Hsp90抑制剂的二芳基-三唑。
专利申请WO2006/087077(Merck)要求保护一类作为Hsp90抑制剂的(s-三唑-3-基)苯酚。
专利申请FR2882361(Aventis)要求保护一类作为Hsp90抑制剂的3-芳基-1，2-苯并异噁唑。
专利申请WO2006/091963(Serenex)要求保护一类作为Hsp90抑制剂的四氢吲哚酮和四氢吲唑酮。
专利申请DE10200509440(Merck)要求保护一类作为Hsp90抑制剂的噻吩并吡啶类。
专利申请WO2006/095783(Nippon Kayaku)要求保护一类作为Hsp90抑制剂的三唑。
专利申请WO2006101052(Nippon Kayaku)要求保护一类作为Hsp90抑制剂的炔衍生物。
专利申请WO2006105372(Conforma Therapeutics)要求保护一类作为Hsp90抑制剂的炔基吡咯并[2，3-d]嘧啶。
专利申请WO2006101052(Nippon Kayaku)要求保护一类作为Hsp90抑制剂的炔衍生物。
专利申请WO2006105372(Conforma Therapeutics)要求保护一类作为Hsp90抑制剂的炔基吡咯并[2，3-d]嘧啶。
本发明涉及式(I)产物：

其中：
Het代表芳族的或部分不饱和的-二氢或四氢类型的-单或双环的，具有5-11个链节(chainons)，包含1-4个选自N、O或S的杂原子的杂环，其任选地被一个或多个相同或不同的如下述的基团R取代，
R选自包含H、卤素、CF3、硝基、氰基、烷基、羟基、巯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、烷基硫代基、游离羧基或用烷基酯化的羧基、酰胺基(carboxamide)、CO-NH(烷基)和CON(烷基)2、NH-CO-烷基、NH-SO2-烷基和杂环烷基的组，其中所有的烷基、烷氧基、烷基硫代基和杂环烷基任选地被取代，
R 1选自包含X-(A-B)n-CONH2、X-(A-B)n-O-CONH2、X-(A-B)n-NH-CONH2、X-(CH2)m-杂环烷基、X-(CH2)m-芳基和X-(CH2)m-杂芳基的组，其中X代表-O-C(O)、-NH-C(O)、NH-CS、-NH-CO-CH2-O-；-NH-CO-CH2-S-CH2-CO-NH-；-NH-CO-(CH2)2-SO2-；-NH-CO-CH2-N(CH3)-CO-；A和B，相同或不同的，独立地代表单键、CH2、CH-烷基、CH-芳烷基，n＝1、2和m＝0、1，
R2和R′2，相同或不同的，独立选自包含H、卤素、CF3、硝基、氰基、烷基、羟基、巯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、烷基硫代基(甲硫基)，游离羧基或用烷基酯化的羧基、酰胺基、CO-NH(烷基)和NH-CO-烷基的组，所有的这些烷基、烷氧基和烷基硫代基任选地被取代，
p和p′，相同或不同的，分别表示1-4和1-3的整数；
L选自单键、CH2、C(O)、O、S或NH，
所述式(I)产物为任何可能的互变异构体和异构体形式：外消旋体、对映异构体和非对映异构体，以及所述式(I)产物与无机和有机酸或者与无机和有机碱的加成盐。
本发明尤其涉及如上所定义的式(I)产物，其中：
Het代表单或双环的5-10个链节的包含1-3个选自N、O或S的杂原子的杂环，其任选地被一个或多个相同或不同的如下述的基团R取代，
R选自包含H、卤素、CF3、硝基、氰基、烷基、羟基、巯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、甲硫基、游离羧基或用烷基酯化的羧基、酰胺基、CO-NH(烷基)和CON(烷基)2、NH-CO-烷基、NH-SO2-烷基和杂环烷基的组，其中所有烷基、烷氧基、烷基硫代基和杂环烷基任选地被取代；
R1代表NH-(CH2)2-O-CONH2；NH-(CH2)3-O-CONH2；NH-(CH2)3CONH2；NH-(CH2)4-CONH2；或
R1代表基团-X-(CH2)m-杂芳基，其中X代表-O-C(O)，-NH-C(O)，NH-CS，-NH-CO-CH2-O-；-NH-CO-CH2-S-CH2-CO-NH-；-NH-CO-(CH2)2-SO2-或-NH-CO-CH2-N(CH3)-CO-和m＝0、1，其中上述杂芳基任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的基团取代：卤素原子、羟基、包含1-4个碳原子的烷基，和NH2、NH烷基和CONH2基团；
R2和R′2，相同或不同的，独立选自包含H、卤素原子和氨基的组；
p和p′，相同或不同的，分别表示整数1；
L代表单键和C(O)，
所述式(I)产物为所有可能的互变异构体和异构体形式：外消旋体、对映异构体和非对映异构体，以及所述式(I)产物与无机和有机酸或者与无机和有机碱的加成盐。
在如上和如下所定义的式(I)产物中，所有的烷基、烷氧基、烷基硫代基、环烷基、杂环烷基、芳基、苯基和杂芳基任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的基团取代：卤素原子；羟基；氰基；巯基、硝基；游离、成盐的或酯化的羧基；四唑基；-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)(烷基)；-SO2-NH-CO-NH-烷基；-SO2-NH-CO-NH-苯基；CO烷基、CONH2、O-C(O)-NH2、O-C(O)-烷基、-C(O)-NH(烷基)；-C(O)-N(烷基)(烷基)、CO-NH-烷基-O-烷基、-NH-C(O)-(烷基)，-N(烷基)-C(O)-(烷基)；-NH-COO烷基、NH-CO-NH2、烷基、酰基；烷基硫代基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基和苯氧基，它们本身任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素原子和羟基、烷氧基、烷基、-NH2，-NH(烷基)和-N(烷基)(烷基)。
在所述式(I)产物中和在下文中，提到的术语具有以下含义：
-术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘原子和优选地氟、氯或溴。
-术语“烷基”表示直链或支链的包含最多12个碳原子的基团，其选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、异戊基、仲-戊基、叔-戊基、新-戊基、己基、异己基、仲-己基、叔-己基以及庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基团，以及它们的直链或支链的位置异构体。更特别地可以提到具有最多6个碳原子的烷基和尤其甲基、乙基、丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、叔-丁基、直链或支链戊基、直链或支链的己基。
-术语“烷氧基”表示直链或支链的包含最多12个碳原子和优选地6个碳原子的基团，其例如选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基；直链、仲或叔丁氧基；戊氧基、己氧基和庚氧基以及它们的直链或支链的位置异构体。
-术语“烷基硫代基”或“烷基-S-”表示直链或支链的包含最多12个碳原子的基团，尤其代表甲硫基、乙硫基、异丙硫基和庚硫基。在包含硫原子的基团中，硫原子可以被氧化为SO或S(O)2基团。
-术语“酰基”或“r-CO-”基团表示直链或支链的包含最多12个碳原子的基团，其中基团r代表氢原子、烷基、环烷基、环烯基、环烷基、杂环烷基或芳基，这些基团具有如上所指出的值并任选地如所指出地被取代：可以提到例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基或苯甲酰基或戊酰基、己酰基、丙烯酰基、巴豆酰基或氨基甲酰基，
-术语“环烷基”表示单环或双环的包含3-10个链节的碳环基团和尤其表示环丙基、环丁基、环戊基和环己基，
-术语“环烷基烷基”表示其中环烷基和烷基选自如上所指出的值的基团：因此该基团表示例如环丙基甲基、环戊基甲基、环己基甲基和环庚基甲基。
-“酰氧基”应该理解为酰基-O-的基团，其中酰基具有如上所指出的含义：可以提到例如乙酰氧基或丙酰氧基。
-“酰基氨基”应该理解为酰基-N-的基团，其中酰基具有如上所指出的含义。
-术语“芳基”表示不饱和、单环或包含缩合环、碳环的基团。作为这种芳基的实例，可以提到苯基或萘基。
-“芳烷基”应该理解为由前面提到的任选地被取代的烷基和上面也提到的任选地被取代的芳基的组合得到的基团：可以提到例如苄基、苯乙基、2-苯乙基、三苯基甲基或萘甲基、
-术语“杂环基”表示饱和的(杂环烷基)或部分或完全不饱和的(杂芳基)的碳环基团，其包含4-10个被一个或多个杂原子中断的链节，所述杂原子相同或不同的，选自氧、氮或硫原子。
作为杂环烷基，可以尤其提到二氧戊环，二噁烷，二硫戊环，thiooxolane、噻噁烷(thooxane)、环氧乙烷基(oxirannyle)、草脲胺基(oxolannyle)、dioxolannyle、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、咪唑烷基、咪唑烷-2，4-二酮、吡唑烷基、吗啉基或四氢呋喃基、六氢吡喃、四氢噻吩基、苯并二氢吡喃基、二氢苯并呋喃基、二氢吲哚基、全氢吡喃基、吡咯并[1，2-α]吡啶烷基(pyrindolinyle)、四氢喹啉基、四氢异喹啉基或噻唑烷基(thioazolidinyle)，所有所述基团任选地被取代。
在上述杂环烷基之中，尤其可以提到任选地被取代的哌嗪基、N-甲基哌嗪基、哌啶基，它们任选地被取代的，任选地被取代的吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、六氢吡喃或噻唑烷基。
“杂环烷基烷基团”应该理解为其中杂环烷基和烷基残基具有前面的含义的基团；
在具有5个链节的杂芳基之中，可以提到呋喃基、吡咯基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、噻三唑基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻吩基、三唑基。
在具有6个链节的杂芳基之中，尤其可以提到吡啶基、如2-吡啶基、3-吡啶基、和4-吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基。
作为包含至少一个选自硫、氮和氧的杂原子的缩合杂芳基，可以提到例如苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡咯基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、嘌呤基、吡咯并嘧啶基、吡咯并吡啶基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、硫代萘基(thionaphthyle)、色烯基(chroményle)、中氮茚基、喹唑啉基、喹喔啉基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基和1，5-二氮杂萘基(naphtyridinyle)。
“烷基氨基”应该理解为其中烷基选自上面提到的烷基。优选具有最多4个碳原子的烷基，可以提到例如直链或支链的甲氨基、乙氨基、丙氨基或丁氨基。
“二烷基氨基”应该理解为其中相同或不同的烷基选自上面提到的烷基。如前所述，优选具有最多4个碳原子的烷基，和可以提到例如直链或支链的二甲基氨基、二乙基氨基、甲基乙基氨基。
术语“患者”表示人类及其它哺乳动物。
术语“前药”表示可以在体内通过代谢机制(如水解)被转化为式(I)的产物的产物。例如，包含羟基的式(I)产物的酯可以通过在体内水解被转化为它的母体分子。或者，包含羧基的式(I)产物的酯可以通过在体内水解被转化为它的母体分子。
作为实例，可以提到包含羟基的式(I)产物的酯，如乙酸酯、柠檬酸酯、乳酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、水杨酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、富马酸酯、马来酸酯、亚甲基-双-b-羟基萘甲酸酯、龙胆酸酯(gentisates)、羟乙基磺酸酯(iséthionates)、二-对-甲苯酰基酒石酸酯、甲烷磺酸酯、乙烷磺酸酯、樟脑磺酸酯、苯磺酸酯、对-甲苯磺酸酯、环己基-氨基磺酸酯和奎尼酸酯。
特别有用的包含羟基的式(I)产物的酯可以从酸残基进行制备，酸残基如由Bundgaard等，J.MeD.Chem.，1989，32，第2503-2507页描述的那些：这些酯尤其包括被取代的(氨基甲基)-苯甲酸酯和二烷基氨基-甲基苯甲酸酯(其中这两个烷基可以连接在一起或可以插入氧原子或任选地被取代的氮原子，即烷基化氮原子)或(吗啉-甲基)苯甲酸酯，例如3-或4-(吗啉甲基)-苯甲酸酯，和(4-烷基哌嗪-1-基)苯甲酸酯，例如3-或4-(4-烷基哌嗪-1-基)苯甲酸酯。
式(I)产物的一个或多个羧基可以成盐或者通过所属技术领域的专业人员已知的各种基团而被酯化，其中可以提到以下化合物作为非限定性实例。
-在成盐的化合物中，无机碱如，例如钠、钾、锂、钙、镁或铵的等价物，或有机碱，如，例如甲胺、丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、N，N-二甲基乙醇胺、三(羟基甲基)氨基甲烷，乙醇胺、吡啶、皮考啉、二环己基胺、吗啉、苄胺、普鲁卡因、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、N-甲基葡糖胺，
-在酯化的化合物中，用于形成烷氧基羰基的烷基如，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔-丁氧基-羰基或苄氧基羰基，这些烷基可以用例如选自以下的基团取代：卤素原子、羟基、烷氧基、酰基、酰氧基、烷基硫代基、氨基或芳基，如，例如在氯甲基、羟基丙基、甲氧基甲基、丙酰氧基甲基、甲硫基甲基、二甲基-氨基乙基、苄基或苯乙基中。
“酯化的羧基”理解为例如如烷氧基羰基的基团，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁基或叔-丁氧基羰基、环丁氧基羰基、环戊氧基羰基或环己氧基羰基。
还可以提到与可容易断裂的酯残基形成的基团，如甲氧基甲基、乙氧基甲基；酰氧基烷基如新戊酰氧基甲基、新戊酰氧基乙基、乙酰氧基-甲基或乙酰氧基乙基；烷氧基碳酰氧基烷基如甲氧基碳酰氧基甲基或乙基、异丙氧基碳酰氧基甲基或乙基。
这样酯基团的名单可以例如在欧洲专利EP0034536中找到。
“酰胺化羧基”应该理解为-CONH2类型的基团，其氢原子任选地被一个或两个烷基取代以形成烷基氨基或二烷基氨基，它们本身如上或如下所指出地任选地被取代，这些基团还可以与跟它们连接的氮原子一起形成如上所定义的环胺。
“成盐的羧基”应该理解为例如与钠、钾、锂、钙、镁或铵的等价物形成的盐。还可以提到与有机碱形成的盐如甲胺、丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺。钠盐是优选的。
当式(I)产物含有通过酸能盐化的氨基时，这些酸盐当然也形成为本发明的一部分。例如，可以提到使用盐酸或者甲烷磺酸提供的盐。
式(I)产物的与无机或有机酸的加成盐可以是，例如，与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、丙酸、醋酸、三氟乙酸、甲酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、草酸、乙醛酸、天冬氨酸、抗坏血酸、烷基单磺酸，如，例如甲烷磺酸、乙烷磺酸、丙烷磺酸、烷基二磺酸，如，例如甲烷二磺酸、α，β-乙烷二磺酸、芳基单磺酸，如苯磺酸和芳基二磺酸形成的盐。
要提醒的是，立体异构现象可以在其广义中被定义为具有相同结构式(formulas développées)但其不同基团在空间中进行不同排列的化合物的同分异构现象，尤其如在单取代的环己烷中(其取代基可以在直立或者平伏位置)和乙烷衍生物的各种可能的旋转构型。然而，存在由于与双键或与环连接的取代基的不同空间排列的另一类型立体异构现象，其通常被称为几何异构现象或者顺式-反式异构现象。术语“立体异构体”在本申请中在它最广泛的意义上进行使用，因此涉及如上所指出的化合物的整体。
本发明特别地涉及如在前面权利要求任一项所定义的式(I)产物，其中Het选自咪唑基、苯并呋喃基、喹啉基、吡啶基、吲哚基、苯并噁唑基、嘧啶基、三唑并吡啶基、苯并噁嗪基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、四氢-1，8-二氮杂萘基(tetrahydro-1，8-naphthyridinyl)、咪唑并吡啶基；这些基团任选地被一个或多个相同或不同的选自卤素原子和氰基和吗啉基(morpholino)的基团R取代；
R1代表-NH-C(O)-杂芳基，其中杂芳基选自基团喹啉基、吡啶基、嘌呤、喹喔啉、吡唑、嘧啶基、吡咯并[2，3-b]吡啶，吡咯并[2，3-c]嘧啶，咪唑并[4，5-b]吡啶，这些杂芳基任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的基团取代：卤素原子、甲基、乙基、NH2，Nh烷基(Nhalk)和NH-Me，
R2和R′2，代表H，
L代表单键或C(O)，
所述式(I)产物为所有可能的互变异构体和异构体形式：外消旋体、对映异构体和非对映异构体，以及所述式(Ib)产物的与无机和有机酸或者与无机和有机碱的加成盐。
本发明因此更特别地涉及如上所定义的式(I)产物，其中Het，R2，R′2，p，p′和L具有任何一种上面定义的含义和R1选自以下基团：

其中Y代表卤素原子或甲基或乙基、
所述式(I)产物为所有可能的互变异构体和异构体形式：外消旋体、对映异构体和非对映异构体，以及所述式(I)产物与无机和有机酸或者与无机和有机碱的加成盐。
本发明非常特别地涉及如上所定义的式(I)产物，其具有以下名称：
-2-氨基-5-氯代-嘧啶-4-甲酸[4-(1H-咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲酸[4-(苯并呋喃-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基)]-酰胺
-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲酸[4-(喹啉-3-基)-9H-芴-9(R，S)-基)]-酰胺
-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲酸[4-(6-氟-吡啶-3-基)-9H-芴-9-(R，S)-基]-酰胺。
-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲酸[4-(1H-吲哚-2-基)-9H-芴-9-(R，S)-基]-酰胺
-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲酸[4-(苯并噁唑-2-基)-9H-芴-9-(R，S)-基]-酰胺
-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲酸[4-(嘧啶-5-基)-9H-芴-9-(R，S)基]-酰胺
-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲酸[4-(喹啉-2-基)-9H-芴-9-(R，S)-基]-酰胺
-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲酸(4-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基-9H-芴-9(R，S)-基)-酰胺
-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲酸[4-(1，4-苯并噁嗪-2H-3-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
-7H-吡咯并[2，3-c]嘧啶-4-甲酸[4-(喹啉-3-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲酸[4-(喹噁啉-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
-6-溴代-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-甲酸[4-(喹啉-3-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲酸[4-(2-吗啉基-吡啶-5-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
-2-氨基-5-氯代-嘧啶-4-甲酸[4-(喹啉-3-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲酸[4-(吲唑-1-羰基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲酸[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲酸4-(5，6，7，8-四氢-1，8-二氮杂萘-3-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲酸4-{咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}-9H-芴-9-(R，S)-基-酰胺
-6-溴代-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-甲酸[4-(喹啉-3-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺右旋对映异构体
所述式(I)产物为所有可能的异构体形式：外消旋体、对映异构体和非对映异构体，以及与无机和有机酸或者与无机和有机碱的加成盐。
本发明因此涉及对应于式(Ia)的式(I)产物，其中L代表单键，和对应于式(Ib)的式(I)产物，其中L代表CH2，C(O)，O，S或NH，其表示如下：

其中Het、R1、R2、R2′、p和p′具有上面对式(I)产物所定义的值。
所述式(Ia)或者(Ib)的产物为所有可能的互变异构体和异构体形式：外消旋体、对映异构体和非对映异构体，以及所述式(Ia)或(Ib)产物的与无机和有机酸或者与无机和有机碱的加成盐。
根据本发明的对应于式(Ia)或(Ib)的式(I)产物可以根据所属技术领域的技术人员已知的方法，特别地根据下述的方法进行制备：本发明的目的因此为根据本发明的式(Ia)或者(Ib)的产物的合成方法，尤其在如下方案中描述的一般合成方法。
通式(Ia)的产物的一般合成方法：
使用4-卤代-芴-9-酮的偶合反应：
第一种一般合成方法在于，使9H-4-卤代-芴-9-酮(如9H-4-溴代-芴-9-酮，其可以根据J.Amer.Chem.Soc.1935，2443-6获得或者9H-4-碘代-芴-9-酮，其可以根据Helv.Chim.Acta 1973，3044-9获得)或9-H-4-羟基-芴-9-酮的三氟甲磺酸盐与杂环有机金属衍生物偶合，其根据方案1：

方案1
在本发明的范围内，特别有利的是使用硼酸作为杂环有机金属衍生物。
在本发明的范围内，特别有利的是在由钯(0)得到的催化剂存在下，在Suzuki类型的反应条件下进行偶合。
由芴-9-酮-4-基的有机金属衍生物开始的偶合反应：在第二种一般合成方法中，可以设想反向偶合，特别地通过使用包含溴的或者包含碘的杂环和芴-9-酮的有机金属衍生物(如9-氧代-芴-4-硼酸或者它的酯的一种)，其根据方案2：

方案2
使用芴-9-酮-4-基的酸或醛的衍生物形成杂环：
在第三种一般合成方法中，当所述杂环为在芴衍生物的2位与它连接的苯并咪唑、苯并噁唑或者苯并噻唑类型时，特别有利的是，通过使邻亚苯基二胺或者邻氨基苯酚或者邻氨基苯硫酚与芴-9-酮的4位的酸、酰基氯或者醛偶合，然后环化形成所述杂环，其根据方案3：

方案3
当使用芴-9-酮-4-甲酸时，特别有利的是利用所属技术领域的技术人员已知的偶合剂(如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI))，在1-羟基苯并三唑(HOBT)存在下激活这种酸。
在本发明范围内可以使用中间体酰胺的混合物的各种环化条件，如乙酸或者三氟乙酸和三氟乙酸酐的混合物。在本发明的范围内还特别有利的是在酸性介质中通过在微波反应器中加热进行这类热环化。
当使用芴-9-酮-4-甲醛的衍生物时，在本发明的范围内有利地进行以下操作：
-或在二氧化硅存在下通过微波加热，根据Tetrahedron Lett.1998，39，4481-84；
-或在二氯代-二氰基-苯并醌(DDQ)存在下，根据Tetrahedron 1995，51，5813-18；
-或在亚硫酰氯和吡啶的混合物存在下，根据E.P.511187；
-或在氯化铁存在下，根据Eur.J.MeD.Chem.2006，31，635-42。
当所述杂环是与芴衍生物在其2位连接的咪唑、噁唑或者噻唑类型时，特别有利的是从在芴-9-酮的4位的酸、酰基氯、酯或者醛开始形成所述杂环，其根据方案4进行：

方案4
在本发明的范围内，特别有利地进行以下操作：
1.在所述杂环是咪唑或者咪唑啉的情况下：
-使用2-叠氮基-乙胺，根据Tetrahedron，47(38)，1991，8177-94，
-使用乙二胺，根据Biorg.Med.Chem Lett.12(3)，2002，471-75，
-使用乙二醛和氨，根据J.Me d.Chem.，46(25)，2003，5416-27；
2.在所述杂环是噁唑或者噁唑啉的情况下：
-使用2-叠氮基-乙醇，根据J.Org.Chem.，61(7)，1996，2487-96，
-使用2-氨基乙醇，根据J.Med.Chem.47(8)，2004，1969-86或Khim.Geterotsikl.Soed.1984(7)，881-4，
-使用2-氨基乙醛的二乙基乙缩醛，根据Heterocycles，39(2)，1994，767-78；
3.在所述杂环是噻唑或者噻唑啉的情况下：
-使用2-氯代-乙胺和Lawesson试剂，根据Helv.Chim.Acta，88(2)，2005，187-95，
-使用2-氨基乙硫醇，根据J.Org.Chem.69(3)，2004，811-4，或Tetrahedron Lett.，41(18)，2000，3381-4。
更一般地，在本发明的范围内，有利地，由在芴-9-酮的4位的酸、酰基氯、酯或者醛通过任何一种所属技术领域的技术人员已知的合成方法形成任一种杂环，如在由D.Barton等的Comprehensive OrganicChemistry(Pergamon Press)或者Advances in Heterocycle Chemistry(Academic Press)或者Heterocycle Compounds(Wiley Interscience)中描述的那些。
将C＝O基团转化为如在通式(Ia)中所定义的CHR1基团可以根据所属技术领域的技术人员已知的一般方法来进行，特别是在由D.Barton等的Comprehensive Organic Chemistry(Pergamon Press)，由J.Marsh的Advanced Organic Chemistry(Wiley Intersciences)，或CompendiumOrganic Synthetic Methods(Wiley Intersciences)中描述的那些。
使用芴-4-基(在9位被CHR1基团取代)的含溴衍生物或者有机金属衍生物的偶合反应：第四种一般合成方法在于：首先进行将芴-9-酮衍生物(其在4位被卤素、三氟甲磺酸盐(triflate)、硼酸盐(boronate)取代)或者含硼的9-氧代-芴-4-甲酸(acide boronique 9-oxo-fluorène-4-carboxylique))的C＝O基团转化为如通式(Ia)定义的CHR1基团，然后使得到的衍生物与用卤素、硼酸盐或者硼酸适当取代的杂环衍生物偶合。
使用在9位被CHR1基团取代的芴-4-基的酸或者醛衍生物形成杂环：第五种一般合成方法在于在芴核的在4位的酸、酯、酰基氯或者醛上提前引入CHR1基团后形成杂环。
当所述杂环是在芴衍生物的2位与其连接的苯并咪唑、苯并噁唑或者苯并噻唑类型时，有利的是首先使芴-9-酮衍生物(其在4位被羧酸衍生物(酸、酰基氯或者酯)或者被醛取代)的C＝O基团转化为如在通式(I)中所定义的CHR1基团，然后根据前面描述的条件，使得到的衍生物与邻.亚苯基二胺二胺(o.phénylènediaminediamine)或者邻.氨基苯酚(o.aminophénol)或者邻.氨基苯硫酚(o.aminothiophénol)的衍生物偶合。
当所述杂环是在芴衍生物的2位与其连接的咪唑、噁唑或者噻唑类时，有利的是，首先使芴-9-酮衍生物(在4位被羧酸衍生物(酸、酰基氯或者酯)或者用醛取代)的C＝O基团转化为如在通式(I)中所定义的CHR1基团，然后根据先前描述的方法形成杂环。
更一般地，在本发明的范围内，有利的是，使用在芴环(其在9位被CHR1基团取代)的4位的酸、酰基氯、酯或者醛通过所属技术领域的技术人员已知的任何一种合成方法形成任何杂环，如在由D.Barton等的Comprehensive Organic Chemistry(Pergamon Press)或者Advances inheterocyclic Chemistry(Academic Press)或者Heterocyclic Compounds(Wiley Intersciences)中描述的那些方法。
通式(Ib)的化合物的制备，其中L＝CO
通式(Ib)的化合物(其中L＝CO)并对于它们而言杂环Het通过碳原子连接，有利地可以根据方案6通过Friedel-Crafts类型反应进行制备：
-或者通过芴-9-酮-4-甲酸或芴-9-酮-4-甲酰基氯对足够富集电子的杂环的作用，尤其根据描述在Eur.J.MeD.Chem 1988，23(2)，165-72中的方法；
-或者通过杂环酰基氯对芴-9-酮的衍生物的作用。

方案6
通式(Ib)的化合物，其中L＝CO，对于它们而言杂环Het通过氮原子连接，如，例如吡咯、吡唑、咪唑、吲哚、异吲哚、吲唑、苯并咪唑或者咪唑并[4，3-c]吡啶类型的杂环，可以有利地通过使所述杂环的阴离子衍生物与芴-9-酮-4-甲酰基氯偶合进行制备，其根据方案7：

方案7
通式(Ib)的化合物(其中L＝CH2)可以有利地根据在方案8中描述的一般方法中的一种进行制备，
-或者通过4-卤代甲基-芴-9-酮的衍生物和杂环有机化合物间的偶合；
-或者通过在(芴-9-酮-4-基)乙酸的衍生物和邻-二取代的芳族或者杂芳族环之间的环化：

方案8
通式(Ib)的化合物(其中L＝O)可以根据本领域的技术人员已知的芳基(杂芳基)醚的一般合成方法中的任何一种进行制备，尤其使用具有碘化亚铜的催化剂的那些方法，其通过使用：
-或者4-卤代-芴-9-酮和羟基-杂环的碱金属盐；
-或者4-羟基-芴-9-酮的碱金属盐和杂芳基卤化物。
通式(Ib)的化合物(其中L＝S)可以根据本领域的技术人员已知的芳基(杂芳基)硫醚的一般合成方法中的任何一种进行制备，尤其使用具有乙酸钯的催化剂的那些方法，其通过使用：
-或者4-卤代-芴-9-酮和巯基-杂环的碱金属盐；
-或者4-巯基-芴-9-酮的碱金属盐和杂芳基卤化物。
将C＝O基团转化为如在通式(Ib)中定义的CHR1基团(其中L＝CO、CH2，O和S)可以根据本领域的技术人员已知的一般方法来进行，特别地描述在由D.Barton等的Comprehensive Organic Chemistry，(PergamonPress)，由J.Marsh的Advanced Organic Chemistry(Wiley Interscience)，或Compendium of Organic Synthetic Methods(Wiley Interscience)中的那些，其根据方案9：
为了制备通式(Ib)的化合物，其中L＝NH，在本发明的范围内，特别地有利的是，颠倒反应次序，首先从4-硝基-芴-9-酮的衍生物开始，将C＝O基团转化为CHR1基团，然后将硝基还原为伯胺官能，最后在钯(0)存在下，在Hartwig-Buchwald反应的条件下，使用杂环溴化物或碘化物进行所述伯胺的杂芳基化反应，其根据一般方案10：

一般方案10
上述反应可以根据在下面实施例的制备中描述的条件以及根据本领域的技术人员已知的一般方法来进行，特别地描述在：由D.Barton等的Comprehensive Organic Chemistry，(Pergamon Press)；AdvancedOrganic Chemistry，J.Marsh(Wiley Interscience)中的那些。
本发明的目的产物具有有益的药理学性质：已经证实它们尤其具有抑制伴侣蛋白的活性，尤其它们的腺苷三磷酸酶活性的性质。
在这些伴侣蛋白中，我们尤其可以提到人类伴侣蛋白HSP90。
对应于如上所定义的通式(I)的产物因此具有重要的对Hsp90伴侣蛋白的抑制活性。
在以下实验部分中给出的测试举例说明了本发明的产物对于所述伴侣蛋白的抑制活性。
这些性质因此使得本发明的通式(I)的产物可用作为用于治疗恶性肿瘤的药物。
式(I)产物还可以用于兽医领域。
本发明的目的因此为可药用的通式(I)产物作为药物的应用。
本发明的目的特别地为如上所定义的式(I)产物作为药物的应用，所述产物名称如下：
-2-氨基-5-氯代-嘧啶-4-甲酸[4-(1H-咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲酸[4-(苯并呋喃-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基)]-酰胺
-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲酸[4-(喹啉-3-基)-9H-芴-9(R，S)-基)]-酰胺
-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲酸[4-(6-氟-吡啶-3-基)-9H-芴-9-(R，S)-基]-酰胺
-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲酸[4-(1H-吲哚-2-基)-9H-芴-9-(R，S)-基]-酰胺
-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲酸[4-(苯并噁唑-2-基)-9H-芴-9-(R，S)-基]-酰胺
-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲酸[4-(嘧啶-5-基)-9H-芴-9-(R，S)基]-酰胺
-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲酸[4-(喹啉-2-基)-9H-芴-9-(R，S)-基]-酰胺
-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲酸(4-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基-9H-芴-9(R，S)-基)-酰胺
-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲酸[4-(1，4-苯并噁嗪-2H-3-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
-7H-吡咯并[2，3-c]嘧啶-4-甲酸[4-(喹啉-3-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲酸[4-(喹噁啉-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
-6-溴代-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-甲酸[4-(喹啉-3-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲酸[4-(2-吗啉基-吡啶-5-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
-2-氨基-5-氯代-嘧啶-4-甲酸[4-(喹啉-3-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲酸[4-(吲唑-1-羰基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲酸[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲酸4-(5，6，7，8-四氢-1，8-二氮杂萘-3-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲酸4-{咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}-9H-芴-9-(R，S)-基-酰胺
-6-溴代-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-甲酸[4-(喹啉-3-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺的右旋对映异构体
以及它们的前药，所述式(I)产物为所有可能的异构体形式：外消旋体、对映异构体和非对映异构体，以及所述式(I)产物与可药用的无机和有机酸或无机和有机碱的加成盐。
所述产物可以通过肠胃外、口腔、经舌、直肠或局部途径给药。
本发明目的还为药物组合物，特征在于它们包含通式(I)的药物的至少一种作为活性成分。
这些组合物可以以可注射溶液或悬浮液、片剂、糖衣片剂、胶囊、糖浆、栓剂、油膏、软膏和洗液的形式存在。这些药物形式根据通常方法进行制备。活性成分可以被加入在这些组合物中通常使用的赋形剂，如含水的或无水的载体，云母、阿拉伯树胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、可可油、动物或植物来源的脂肪体、石蜡衍生物、二醇、各种润湿剂、分散剂或乳化剂、防腐剂。
通常剂量，其根据治疗对象和所考虑的疾病进行变化，例如在人类中通过口服途径可以为10mg-500mg/天。
本发明因此涉及如上所定义的式(I)产物或所述式(I)产物的可药用盐用于制备药物的用途，所述药物用来抑制伴侣蛋白的活性，尤其Hsp90的活性。
本发明因此特别地涉及如上所定义的式(I)产物或所述式(I)产物的可药用盐的用途，其中伴侣蛋白为HSP90。
本发明因此涉及如上所定义的式(I)产物或所述式(I)产物的可药用盐用于制备药物的用途，所述药物用来预防或治疗特征为Hsp90类型的伴侣蛋白的活性失调的疾病，尤其在哺乳动物中的这样的疾病。
本发明涉及如上所定义的式(I)产物或所述式(I)产物的可药用盐用于制备药物的用途，所述药物用来预防或治疗属于以下种类的疾病：神经变性疾病如亨廷顿疾病、帕金森氏症、局灶性脑缺血(ischémiecérébrale focale)、阿尔茨海默氏病、多发性硬化和肌萎缩性侧索硬化(sclérose latérale amyotrophique)、疟疾、布鲁格和班氏丝虫病(filarioses deBrugia et de Bancroft)、弓形虫病、耐治疗的真菌病、乙型肝炎、丙型肝炎、疱疹病毒、登革热(dengue)(或热带流行性感冒(grippe tropicale))、脊髓性和延髓性肌萎缩症、肾小球系膜细胞增殖疾病désordres de laprolifération de cellules mésangiales)、形成血栓、视网膜病、牛皮癣、肌肉变性、肿瘤疾病(maladies en oncologie)、癌症。
本发明因此涉及如上所定义的式(I)产物或所述式(I)产物的可药用盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗肿瘤疾病。
本发明特别地涉及如上所定义的式(I)产物或所述式(I)产物的可药用盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗癌症。
在这些癌症中，本发明非常特别地涉及实体瘤的治疗和涉及耐细胞毒剂的癌症的治疗。
本发明因此尤其涉及如在前面权利要求任一项所定义的式(I)产物或所述式(I)产物的可药用盐用于制备药物的用途，所述药物用来治疗癌症，其中有肺癌、乳腺癌和卵巢癌、恶性胶质瘤、慢性髓细胞白血病(chroniques)、急性淋巴细胞性白血病、前列腺癌、胰腺癌和结肠癌、转移性黑素瘤、甲状腺肿瘤和肾癌(carcinomes rénaux)。
此外，在Hsp90抑制剂的可能的主要适应症中，可以非限制性地提到：
-“非小细胞”肺癌、乳腺癌、卵巢癌和恶性胶质瘤，其超表达EGF-R或HER2；
-慢性脊髓性白血病，其超表达Bcr-Abl；
-急性淋巴细胞白血病，其超表达Flt-3；
-乳腺癌、前列腺癌、肺癌、胰腺癌、结肠癌或卵巢癌，其超表达Akt；
-转移性黑素瘤和甲状腺肿瘤，其超表达B-Raf蛋白的突变型(formemutée)；
-雄激素-相关的和雄激素-无关的前列腺癌；
-雌激素-相关的和雌激素-无关的乳腺癌；
-肾癌，其超表达HIF-1a或突变的c-met蛋白，
本发明更特别地还涉及乳腺癌、结肠癌和肺癌的治疗。
本发明还涉及如上所定义的式(I)产物或所述式(I)产物的可药用盐用于制备药物的用途，所述药物用于癌症的化疗。
作为用于癌症的化疗的本发明的药物，根据本发明的式(I)产物可以单独使用或与化疗或放疗结合或者与其它治疗剂结合使用。
本发明因此尤其涉及如上所定义的药物组合物，其另外包含其它的用于抗癌化疗的药物的活性成分。
所述治疗剂可以是通常使用的抗肿瘤剂。
作为已知的蛋白激酶抑制剂的实例，可以尤其提到丁内酯、flavopiridol、夫拉平度(flavopiridol)、2-(2-羟基乙氨基)-6-苄氨基-9-甲基嘌啉、olomucin、Glivec和Iressa。
根据本发明的式(I)产物因此还可以有利地与抗增殖剂(anti-prolifératifs)结合使用：作为所述抗增殖剂的实例，但不限于该列表，可以提到芳香酶抑制剂、抗雌激素、拓扑异构酶I(topoisomérase I)抑制剂、拓扑异构酶II(topoisomérase II)抑制剂、对微管的活性剂、烷基化剂、组蛋白脱酰酶抑制剂、法尼基转移酶抑制剂、COX-2抑制剂、MMP抑制剂、mTOR抑制剂、抗肿瘤抗代谢剂、铂化合物、蛋白酶体抑制剂、如硼替佐米(Bortezomib)、组蛋白脱酰酶(HDACs)抑制剂，如SAHA和尤其HDAC6抑制剂、使蛋白激酶活性降低的化合物以及抗血管发生化合物、促性激素释放素激动剂(agonistes de la gonadoréline)、抗雄激素、bengamides、二膦酸盐(酯)和司徒曼布。
作为实例，我们因此可以提到抗微管剂，如紫杉醇类化合物(taxoides)埃博霉素(epothilones)、长春花素生物碱(Vinka-alkaloides)、烷基化剂如环磷酰胺、DNA-插入剂(agents DNA-intercalant)，如顺铂和奥沙利铂、与拓扑异构酶相互作用的药剂，如喜树碱和它的衍生物，蒽环类药物(anthracyclines)如阿霉素、抗代谢剂如5-氟脲嘧啶和其衍生物和类似物。
根据本发明的式(I)产物可以通过应用或采用已知方法和尤其在文献中描述的方法进行制备，例如由R.C.Larock在：ComprehensiveOrganic Transformations，VCH Publishers，1989中描述的那些方法。
在下述的反应中，当活性官能团在最终产物中是期望的而当不希望它们参与式(I)产物的合成反应时，可能需要保护它们，如，例如羟基、氨基、亚氨基、硫代基或羧基。根据通常标准技术规程(pratiques usuellestandard)可使用常规保护基，所述标准技术规程如，例如在由T.W.Greene和P.G.M.Wuts在″Protective Groups in Organic Chemistry″JohnWiley and Sons，1991中描述的那些。
下面的实验部分给出了原料产物的非限制性实施例：其它原料产物可商业获得或可以通过本领域的技术人员已知的通常方法进行制备。
举例说明本发明的实施例：以下给出其制备的实例举例说明本发明而不限制本发明。
所有描述的实例通过1H核磁共振谱和通过质谱进行表征，这些实例的大多数还通过红外光谱进行表征。
实施例1：2-氨基-5-氯代-嘧啶-4-甲酸[4-(1H-咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺的合成
步骤1：在250mL三颈烧瓶中，溶解1.5g 2-叠氮基-乙胺，其可以根据Tetrahedron，47(38)，1991，8177-8194进行制备，和3.5g在100mL二氯甲烷和4mL三乙胺中的芴-4-酮-9-甲酰基氯。在环境温度下搅拌20小时后，将该反应介质倒入水中并用二氯甲烷萃取。有机相用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤然后用水洗涤，用硫酸镁干燥并在减压下浓缩。用二异丙醚(oxyde de diisopropyle)使残留物形成糊状物(est)、过滤和在35℃的干燥器中干燥。这样，获得3.65g黄色粉末形式的9-氧代-9H-芴-4-甲酸(2-叠氮基-乙基)-酰胺，其原样用于下面步骤，其特征如下：
质谱(E/I)：m/z＝292(M+)
步骤2：在氩气氛下的250mL烧瓶中，在环境温度下使3.65g在前面步骤获得的9-氧代-9H-芴-4-甲酸(2-叠氮基-乙基)-酰胺、4g二碳酸二叔丁基酯和1.5g二甲基氨基吡啶在55mL四氢呋喃中的溶液搅拌过夜。将该反应介质倒入水中并用乙酸乙酯萃取。有机相用磷酸二氢钠水溶液然后用氯化钠饱和水溶液洗涤，用硫酸镁干燥并在减压下浓缩。这样，获得5.25g橙色油形式的(2-叠氮基-乙基)-(9-氧代-9H-芴-4-羰基)氨基甲酸叔-丁基酯，其原样用于下面步骤，其特征如下：
质谱(LCMS)：m/z＝392(M+)
步骤3：在氩气氛下的250mL烧瓶中，在环境温度下将4.4g在前面步骤获得的(2-叠氮基-乙基)-(9-氧代-9H-芴-4-羰基)氨基甲酸叔-丁基酯，和2.9g三苯基膦在52mL甲苯和13mL二氯甲烷混合物中的溶液搅拌20小时。在减压下使其干燥。通过快速色谱法(flash-chromatographie)在硅胶上(40-63μm)通过用二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物(95/5然后9/1(体积))洗脱进行纯化，获得1.29g黄色粉末形式的(4，5-二氢-咪唑)-2-(9-氧代-9H-芴-4-基)-1-甲酸叔-丁基酯，其原样用于下面步骤，其特征如下：
¹H NMR谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：0.93(s，9H)；4.00(s宽，4H)；7.36(d，J＝7.5Hz，1H)；7.39-7.46(m，2H)；7.53(dd，J＝1.5和7.5Hz，1H)；7.61(dt，J＝1.5和7.5Hz，1H)；7.66-7.70(m，2H)
步骤4：在氩气氛下的50mL烧瓶中，将1.29g在前面步骤获得的(4，5-二氢-咪唑)-2-(9-氧代-9H-芴-4-基)-1-甲酸叔-丁基酯在20mL二氯甲烷中的溶液冷却至0℃并滴加8.5mL三氟乙酸。使其返回到环境温度并搅拌20小时。在减压下使其干燥。加入甲苯并在减压下使其干燥。使获得的残留物在二异丙醚中形成糊状物、过滤和在35℃的干燥器中干燥。获得了1.65g(100％)黄色粉末形式的4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-芴-9-酮酸的三氟乙酸酯(trifluoroacétate de l’acid de 4-(4，5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-fluorène-9-one)，其原样用于下面步骤，其特征如下：
质谱(EI/CI)：m/z＝362(M+)。
步骤5：在氩气氛下的100mL三颈烧瓶中，将0.65mL草酰氯在5mL二氯甲烷中的溶液冷却至-65℃，然后滴加0.94mL在3A分子筛上的二甲基亚砜。搅拌10分钟，然后滴加1.65g 4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-芴-9-酮酸的三氟乙酸酯在15mL二氯甲烷中的溶液，然后滴加5mL三乙胺。在-65℃搅拌1小时，然后使其升温到环境温度并搅拌2小时。将该反应介质倒入水中，用二氯甲烷萃取。有机相用氯化钠饱和水溶液洗涤，用硫酸镁干燥并在减压下使其干燥。在通过快速色谱法在硅胶上(40-63μm)，通过用二氯甲烷和甲醇的混合物(98/2(体积))洗脱的纯化后，获得560mg黄色粉末形式的4-(1H-咪唑-2-基)-芴-9-酮，其原样用于下面步骤，其特征如下：
¹H NMR谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：7.13-7.33(m展开，2H)；7.37(t，J＝7.5Hz，1H)；7.45-7.53(m，2H)；7.64(d宽，J＝7.5Hz，1H)；7.69(d，J＝7.5Hz，2H)；7.83(d宽，J＝7.5Hz，1H)；12.65(s宽，1H).
步骤6：如在实施例5的步骤2中进行操作，使用560mg在前面步骤获得的4-(1H-咪唑-2-基)-芴-9-酮，474mg羟胺基盐酸盐(chlorhydrated’hydroxylamine)和在12mL乙醇中的933mg乙酸钠，在环境温度下20小时。在减压下浓缩溶剂后，先后将残留物用水，然后用甲苯溶解，最后在二异丙醚中形成糊状物。这样，获得449mg浅黄色粉末形式的4-(1H-咪唑-2-基)-芴-9-酮肟(Z，E)，其为Z和E异构体的50-50混合物，其特征如下：
质谱(EI)：m/z＝261(M+)。
步骤7：如在实施例5的步骤3中进行操作，在高压釜中使用449mg在前面步骤获得的4-(1H-咪唑-2-基)-芴-9-酮肟的Z和E异构体的等分子混合物(mélange équimoléculaire)，在25mL乙醇和25mL四氢呋喃的混合物中，在阮内镍(Nickel activéselon Raney)存在下，在1bar初始氢压力下，在60℃达3小时。在硅藻土上过滤催化剂后，在减压下浓缩滤液和通过用二异丙醚形成糊状物进行纯化，获得367mg白色粉末形式的4-(1H-咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-胺，其具有以下特征：
质谱(EI)：m/z＝247(M+)。
¹H NMR谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：2.29(m展开，2H)；4.76(s，1H)；7.14(s宽，1H)；7.16(t部分被掩蔽，J＝7.5Hz，1H)；7.28(t，J＝7.5Hz，1H)；7.31(s宽，1H)；7.36-7.42(m，3H)；7.65(d，J＝7.5Hz，1H)；7.74(m，1H)；12.4(s宽，1H).
步骤8：如在实施例5的步骤4中进行操作，使用100mg在前面步骤获得的4-(1H-咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-胺，和在2mL二甲基甲酰胺中的74mg 2-氨基-5-氯代-嘧啶-4-甲酸，在116mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)和82mg 1-羟基苯并三唑(HOBT)存在下，在环境温度下达20小时。在通过快速色谱法在硅胶上(40-63μm)，通过用二氯甲烷和甲醇的混合物(98/2然后95/5(体积))洗脱的纯化后，获得52mg缺白色(blanc cassé)粉末形式的2-氨基-5-氯代-嘧啶-4-甲酸[4-(1H-咪唑-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，其具有以下特征：
质谱(EI/CI/LCMS)：m/z＝402(M+)。
¹H NMR谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：6.20(d，J＝8.5Hz，1H)；7.10(s宽，2H)；7.17(s宽，1H)；7.27(t，J＝7.5Hz，1H)；7.34(m，2H)；7.45(t，J＝7.5Hz，1H)；7.48(d，J＝7.5Hz，1H)；7.54(d，J＝7.5Hz，1H)；7.60(m，2H)；8.38(s，1H)；9.25(d，J＝8.5Hz，1H)；12.45(s宽，1H).
实施例2：1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲酸[4-(苯并呋喃-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基)]-酰胺的合成
步骤1：在包含125W灯的光化学反应器中，先后引入5g 9-芴酮-4-甲酸，22g二乙酸碘苯，17g两次升华碘(iode disublimé)和450mL四氯化碳。在辐射下在78℃加热20小时后，加入300mL 10％硫代硫酸钠水溶液并搅拌15分钟。去除沉淀(未反应的原料产物)并且滤液的有机相通过快速色谱法在硅胶(20-40μm)上用环己烷和乙酸乙酯的混合物(90-10(体积))洗脱进行纯化。这样，获得1.59g黄色固体形式的4-碘代-芴-9-酮，其具有以下特征：
质谱(E/I)：m/z＝306(M+)
¹H NMR谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：7.14(t，J＝8.0Hz，1H)；7.48(d宽，J＝7.5Hz，1H)；7.66(dd，J＝1.0和7.5Hz，1H)；7.69(d宽，J＝8.0Hz，1H)；7.74(dt，J＝1.0和7.5Hz，1H)；8.05(dd，J＝1.0和7.5Hz，1H)；8.59(d宽，J＝8.0Hz，1H)。
步骤2：在微波用的试管中，将1.2g在步骤1获得的4-碘代-芴-9-酮溶解在30mL乙醇中，然后先后加入0.52g双(三苯基膦)氯化钯(II)，0.6g苯并呋喃-2-硼酸和0.5mL三乙胺。在140℃反应6分钟后，浓缩至干，再溶解于二氯甲烷和水中，用2×20mL二氯甲烷萃取，用硫酸钠干燥、过滤并浓缩至干。获得的粗制固体通过快速色谱法在硅胶(20-40μm)上用环己烷和乙酸乙酯的混合物(98-02(体积))洗脱进行纯化。这样，获得0.64g黄色固体形式的4-(苯并呋喃-2-基)-芴-9-酮，其原样用于下面步骤，其特征如下：
质谱(E/I)：m/z＝296(M+)
¹H NMR谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：7.27(d，J＝8.0Hz，1H)；7.34-7.46(m，4H)；7.49-7.56(m，2H)；7.71(m，2H)；7.78(m，2H)；7.83(d，J＝8.0Hz，1H)。
步骤3：在100mL三颈烧瓶中，将0.64g在步骤2获得的4-(苯并呋喃-2-基)-芴-9-酮溶解在20mL乙醇中，然后先后加入0.45g羟胺基盐酸盐和0.88g干燥乙酸钠。在环境温度下搅拌过夜后，浓缩至干，加入20mL水。使形成的沉淀脱水，用水洗涤并在通风橱下干燥。这样，获得0.58g黄色粉末形式的4-(苯并呋喃-2-基)-芴-9-酮的Z和E肟的等分子混合物，其具有以下特征：
熔点(Kofler)：188℃
质谱(E/I)：m/z＝311(M+)
步骤4：在100mL高压釜中，将0.58g在步骤3获得的4-(苯并呋喃-2-基)-芴-9-酮Z和E异构体的等分子混合物溶解在24mL乙醇和24mL四氢呋喃的混合物中，加入药刀尖量的阮内镍(pointe de spatule de Nickelactivéselon Raney)，然后使其承受1bar的初始氢压力并在60℃加热高压釜3小时。冷却后，在减压下浓缩滤液。这样，获得0.4g半固体形式的4-(苯并呋喃-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基)-胺，其原样用于下面步骤，具有以下特征：
质谱(E/I)：m/z＝297(M+)
步骤5：在25mL三颈烧瓶中，将400mg在步骤4获得的4-(苯并呋喃-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基)-胺溶解在9mL二甲基甲酰胺中，然后先后加入283mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、90mg1-羟基苯并三唑(HOBT)和218mg 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲酸，然后在环境温度下搅拌20小时。然后加入50mL水，使形成的沉淀脱水，并用水然后用碳酸氢钠饱和溶液洗涤。获得的粗制固体通过快速色谱法在硅胶(20-40μm)上通过用二氯甲烷和甲醇的混合物(90-10(体积))洗脱进行纯化。这样，获得59mg灰褐色固体形式的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲酸[4-(苯并呋喃-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基)]-酰胺，其具有以下特征：
熔点(Kofler)＞260℃
质谱(E/I)：m/z＝441(M+)
¹H NMR谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：6.41(d，J＝8.5Hz，1H)；6.90(s宽，1H)；7.19(d，J＝8.0Hz，1H)；7.25(s，1H)；7.28(t部分被掩蔽，J＝8.0Hz，1H)；7.32-7.53(m，5H)；7.62(m，3H)；7.69(d，J＝8.0Hz，1H)；7.73(d，J＝8.0Hz，1H)；7.79(d，J＝8.0Hz，1H)；8.29(d，J＝5.0Hz，1H)；9.25(d，J＝8.5Hz，1H)；11.85(m宽，1H)。
实施例3：1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲酸[4-(喹啉-3-基)-9H-芴-9(R，S)-基)]-酰胺的合成。
步骤1：在微波用的试管中，将1.1g如在实施例2的步骤1获得的4-碘代-芴-9-酮溶解于25mL乙醇中，然后先后加入0.46g(三苯基膦)氯化钯(II)、0.57g喹啉-3-硼酸和0.9mL三乙胺。在140℃反应8分钟后，浓缩至干，溶解于二氯甲烷和水中，用2×20mL二氯甲烷萃取，用硫酸镁干燥、过滤并浓缩至干。获得的粗制固体通过快速色谱法在硅胶(20-40μm)上用环己烷和乙酸乙酯的混合物(90-10(体积))洗脱进行纯化。这样，获得0.53g黄色固体形式的4-(喹啉-3-基)-芴-9-酮，其原样用于下面步骤，其特征如下：
质谱(E/I)：m/z＝307(M+)
步骤2：在50mL三颈烧瓶中，将0.53g在步骤1获得的4-(喹啉-3-基)-芴-9-酮溶解在15mL乙醇中，然后先后加入0.36g羟胺基盐酸盐和0.7g干燥乙酸钠。在环境温度下搅拌过夜后，浓缩至干，加入20mL水。使形成的沉淀脱水，用水洗涤并在通风橱下干燥。这样，获得0.51g(92％)黄色粉末形式的4-(喹啉-3-基)-芴-9-酮的Z和E肟的等分子混合物，其原样用于下面步骤，其特征如下：
熔点(Koffer)：204℃
质谱(E/I)：m/z＝322(M+)
步骤3：在100mL高压釜中，将0.51g在步骤2获得的4-(喹啉-3-基)-芴-9-酮Z和E异构体的等分子混合物溶解在20mL乙醇和20mL四氢呋喃的混合物中，加入药刀尖量的阮内镍，然后使其承受1bar的初始氢压力并在60℃加热高压釜8小时。冷却后，在硅藻土上过滤催化剂。在减压下浓缩滤液。通过快速色谱法在硅胶(20-40μm)上用二氯甲烷和甲醇的混合物(95-05(体积))的纯化后。这样，获得0.18g白色烤蛋白形式(sous forme d’une meringue blanche)的[4-(喹啉-3-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-胺，其具有以下特征：
质谱(E/I)：m/z＝308(M+)
步骤4：在25mL三颈烧瓶中，将180mg在步骤3获得的[4-(喹啉-3-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-胺溶解在4mL二甲基甲酰胺中，然后先后加入123mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、40mg 1-羟基苯并三唑(HOBT)和104mg 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲酸，然后在环境温度下搅拌20小时。然后加入30mL水，使形成的沉淀脱水并用水洗涤随后用碳酸氢钠饱和溶液洗涤。获得的粗制固体通过快速色谱法在硅胶(20-40μm)上通过用二氯甲烷和甲醇的混合物(90-10(体积))洗脱进行纯化。这样，获得130mg白色固体形式的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲酸[(4-喹啉-3-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，其具有以下特征：
熔点(Kofler)＞260℃
质谱(E/I)：m/z＝452(M+)
¹H NMR谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：6.43(d，J＝8.5Hz，1H)；6.74(dt，J＝8.0Hz，1H)；6.92(dd，J＝2.0和3.5Hz，1H)；7.12(t，J＝7.5Hz，1H)；7.29(t，J＝7.5Hz，1H)；7.43(d，J＝7.5Hz，1H)；7.47(d，J＝5.0Hz，1H)；7.49(t，J＝7.5Hz，1H)；7.60-7.67(m，2H)；7.70-7.75(m，2H)；7.88(t宽，J＝7.5Hz，1H)；8.12(d，J＝8.5Hz，1H)；8.17(d，J＝8.5Hz，1H)；8.30(d，J＝5.0Hz，1H)；8.53(m展开，1H)；9.01(m展开，1H)；9.26(d，J＝8.5Hz，1H)；11.85(m宽，1H)。
实施例4：1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲酸[4-(6-氟-吡啶-3-基)-9H-芴-9-(R，S)-基]-酰胺的合成
步骤1：在微波用的试管中，将0.6g如在实施例2的步骤1获得的4-碘代-芴-9-酮溶解在12mL乙醇中，然后先后加入0.28g双(三苯基膦)氯化钯(II)、0.29g 2-氟吡啶-5-硼酸和0.55mL三乙胺。在140℃反应6分钟后，浓缩至干，再溶解于二氯甲烷和水中，用2×20mL二氯甲烷萃取，用硫酸镁干燥、过滤并浓缩至干。获得的粗制固体通过快速色谱法在硅胶(20-40μm)上用环己烷和乙酸乙酯的混合物(95-05(体积))洗脱进行纯化。这样，获得0.28g黄色固体形式的4-(6-氟-吡啶-3-基)-芴-9-酮，其具有以下特征：
熔点(Koffer)：138℃
质谱(E/I)：m/z＝275(M+)
步骤2：在50mL三颈烧瓶中，将0.28g在步骤1获得的4-(6-氟-吡啶-3-基)-芴-9-酮溶解在10mL乙醇中，然后先后加入0.21g羟胺基盐酸盐和0.41g干燥乙酸钠。在环境温度下搅拌4小时后，浓缩至干，加入100mL水。使形成的沉淀脱水，用水洗涤并在通风橱下(sous hotte)干燥。这样，获得0.27g浅黄色固体形式的4-(6-氟-吡啶-3-基)-芴-9-酮的Z和E肟的等分子混合物，其原样用于下面步骤，其特征如下：
质谱(E/I)：m/z＝290(M+)
步骤3：在50mL高压釜中，将0.27g在步骤2获得的4-(6-氟-吡啶-3-基)-芴-9-酮的Z和E异构体的等分子混合物溶解在10mL乙醇和10mL四氢呋喃的混合物中，加入药刀尖量的阮内镍，然后使其承受1bar的初始氢压力并在60℃加热高压釜3小时。冷却后，在减压下浓缩。这样，获得0.23g黄色漆形式的4-(6-氟-吡啶-3-基-9H-)-芴-9(R，S)-基]-胺，其原样进行使用，其特征如下：
质谱(E/I)：m/z＝276(M+)
步骤4：在25mL三颈烧瓶中，将230mg在步骤3获得的4-(6-氟-吡啶-3-基-9H-)-芴-9(R，S)-基]-胺溶解在7mL二甲基甲酰胺中，然后先后加入175mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，57mg1-羟基苯并三唑(HOBT)和149mg1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲酸，然后在环境温度下搅拌20小时。然后加入30mL水，使形成的沉淀脱水，其随后用水洗涤随后用碳酸氢钠饱和溶液洗涤。获得的粗制固体通过快速色谱法在硅胶(20-40μm)上用二氯甲烷和乙醇的混合物(95-05(体积))洗脱进行纯化。这样，获得184mg玫瑰红色固体形式的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲酸[4-(6-氟-吡啶-3-基)-9H-芴-9-(R，S)-基]-酰胺，其具有以下特征：
熔点(Kofler)＞260℃
质谱(E/I)：m/z＝420(M+)
¹H NMR谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：6.40(d，J＝8.5Hz，1H)；6.80(d，J＝7.5Hz，1H)；6.91(dd，J＝2.0和3.5Hz，1H)；7.21(t，J＝7.5Hz，1H)；7.29-7.34(m，2H)；7.41(dd，J＝2.5和8.5Hz，1H)；7.55(d，J＝5.0Hz，1H)；7.56(t，J＝7.5Hz，1H)；7.61(m，2H)；7.65(d，J＝7.5Hz，1H)；8.11(m展开，1H)；8.28(d，J＝5.0Hz，1H)；8.35(m展开，1H)；9.23(d，J＝8.5Hz，1H)；11.85(m宽，1H)。
实施例5：1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲酸[4-(1H-吲哚-2-基)-9H-芴-9-(R，S)-基]-酰胺
步骤1：在100mL三颈烧瓶中，在氩气氛下，先后引入0.59g如在实施例2的步骤1获得的4-碘代-芴-9-酮，0.22g四(三苯基膦)钯(0)，0.6g碳酸钠，0.5g 1-(叔-丁氧基羰基)-吲哚-2硼酸，2.8mL水和25mL二噁烷。在100℃加热1小时30分钟后，冷却，然后加入二氯甲烷和水，用3×30mL水洗涤，用硫酸镁干燥、过滤并浓缩至干。获得的粗制固体通过快速色谱法在硅胶(20-40μm)上用环己烷和乙酸乙酯的混合物(98-02(体积))洗脱进行纯化。这样，获得0.44g黄色固体形式的2-(9-氧代-9H-芴-4-基)-吲哚-1-甲酸叔-丁基酯，其具有以下特征：
熔点(Kofler)：170℃
质谱(E/I)：m/z＝395(M+)
步骤2：在50mL单颈烧瓶中，将0.44g在步骤1获得的2-(9-氧代-9H-芴-4-基)-吲哚-1-甲酸叔-丁基酯溶解在10mL乙醇中，然后先后加入0.23g羟胺基盐酸盐和0.45g干燥乙酸钠。在环境温度下搅拌20小时后，浓缩至干，并加入100mL水。使形成的沉淀脱水，用石油醚洗涤并在通风橱(hotte)下干燥。这样，获得0.4g浅黄色固体形式的2-(9-氧代-9H-芴-4-基)-吲哚-1-甲酸叔-丁基酯的Z和E肟的等分子混合物，其原样用于下面步骤，其特征如下：
熔点(Kofler)：130℃
质谱(E/I)：m/z＝410(M+)
步骤3：在100mL高压釜中，将0.4g在步骤2获得的2-(9-氧代-9H-芴-4-基)-吲哚-1-甲酸叔-丁基酯的Z和E异构体的等分子混合物溶解在12mL乙醇和12mL四氢呋喃的混合物中，加入药刀尖量的阮内镍，然后使其承受1bar的初始氢压力并在60℃加热高压釜8小时。冷却后、在硅藻土上过滤催化剂。在减压下浓缩滤液。这样，获得0.38g白色漆形式的2-[9(R，S)-氨基-9H-芴-4-基-]-吲哚-1-甲酸叔-丁基酯，其原样进行使用，其特征如下：
质谱(E/I)：m/z＝396(M+)
步骤4：在25mL三颈烧瓶中，将375mg在步骤3获得的2-[9(R，S)-氨基-9H-芴-4-基-]-吲哚-1-甲酸叔-丁基酯溶解在8mL二甲基甲酰胺中，然后先后加入200mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、65mg 1-羟基苯并三唑(HOBT)和169mg 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲酸，然后在环境温度下搅拌20小时。然后加入200mL水，使形成的沉淀脱水并用水洗涤，用碳酸氢钠饱和溶液然后用石油醚洗涤。这样，获得400mg浅黄色固体形式的2-{(R，S)-9-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羰基)-氨基]-9H-芴-4-基}-吲哚-1-甲酸叔-丁基酯，其原样进行使用，其特征如下：
质谱(E/I)：m/z＝540(M+)
步骤5：将85mg在步骤4获得的2-{-9-(R，S)-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羰基)-氨基]-9H-芴-4-基}-吲哚-1-甲酸叔-丁基酯溶解在2mL二氯甲烷中并加入0.2mL三氟乙酸。在环境温度下搅拌20小时后，浓缩至干，然后用碳酸氢钠的溶液洗涤，粗制产物通过快速色谱法在硅胶(20-40μm)上通过用二氯甲烷和甲醇的混合物(95-05(体积))洗脱进行纯化。这样，获得35mg白色粉末形式的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲酸[4-(1H-吲哚-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，具有以下特征：
质谱(LC/MS)：m/z＝440(M+)。
¹H NMR谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：6.41(d，J＝8.5Hz，1H)；6.59(s宽，1H)；6.91(d宽，J＝3.5Hz，1H)；7.02-7.11(m，2H)；7.13-7.22(m，2H)；7.31(t，J＝7.5Hz，1H)；7.41-7.51(m，4H)；7.57-7.69(m，4H)；8.29(d，J＝5.0Hz，1H)；9.24(d，J＝8.5Hz，1H)；11.55(m宽，1H)；11.85(m宽，1H)。
实施例6：1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲酸[4-(苯并噁唑-2-基)-9H-芴-9-(R，S)-基]-酰胺
步骤1：在500mL三颈烧瓶中，将2.5g 2-氨基-苯酚溶解在120mL二氯甲烷中，然后在环境温度下先后加入2.8mL三乙胺和2.5g芴-4-酮-9-甲酰基氯。在环境温度下搅拌20小时后，将其倒入150mL水中，用20mL二氯甲烷萃取，用碳酸氢钠溶液洗涤，然后用水洗涤，用硫酸镁干燥后并通过快速色谱法在硅胶(40-63μm)上通过用二氯甲烷和甲醇的混合物(98-2(体积))洗脱的纯化后，获得1.8g 9-氧代-9H-芴-4-甲酸(2-羟基-苯基)-酰胺，其原样用于下面步骤。
质谱(E/I)：m/z＝315(M+)。
步骤2：在微波反应器中，在200℃加热1.5g在前面步骤获得的9-氧代-9H-芴-4-甲酸(2-羟基-苯基)-酰胺在80mL乙酸中的溶液30分钟。冷却后，在旋转蒸发器中浓缩，残留物通过快速色谱法在硅胶上(40-63μm)，用二氯甲烷洗脱进行纯化。这样，获得0.2g黄色固体形式的(4-苯并噁唑-2-基)-9H-芴-9-酮，具有以下特征：
质谱(E/I)：m/z＝297(M+)。
步骤3：根据如在实施例2的步骤3的过程中进行操作，使用280mg在前面步骤获得的(4-苯并噁唑-2-基)-9H-芴-9-酮，196mg羟胺基盐酸盐和386mg乙酸钠，在环境温度下在12mL乙醇中搅拌48小时。在形成的沉淀用水和用石油醚洗涤后，在过滤和干燥后获得220mg缺白色固体形式的为Z和E异构体50-50混合物的(4-苯并噁唑-2-基)-9H-芴-9-酮肟，具有以下特征：
熔点(Kofler)：206℃
质谱(E/I)：m/z＝312(M+)。
步骤4：在50mL高压釜中，将0.22g在步骤3获得的4-(苯并噁唑-2-基)-芴-9-酮的Z和E异构体的等分子混合物溶解在12mL乙醇和12mL四氢呋喃的混合物中，加入药刀尖量的阮内镍，然后使其承受1bar的初始氢压力并在60℃加热高压釜2小时。冷却后，在硅藻土上过滤催化剂。在减压下浓缩滤液。这样，获得0.21g褐色漆形式的[4-(苯并噁唑-2-基)-9H-芴-9-(R，S)-基]-胺，其原样进行使用，其特征如下：
质谱(E/I)：m/z＝298(M+)
步骤5：如在实施例5的步骤3中进行操作，使用205mg在步骤4获得的[4-(苯并噁唑-2-基)-9H-芴-9-(R，S)-基]-胺，和123mg 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲酸，在145mg EDCI和47mg HOBT存在下，在6mL DMF中6小时。将反应介质倒入50mL水中，并使形成的沉淀脱水，用水洗涤，随后用碳酸氢钠饱和溶液和再用水洗涤。获得的固体通过色谱法在硅胶(40-63μm)上通过用二氯甲烷和甲醇的混合物(95/05(体积))洗脱进行纯化。在真空下蒸发至干后，在石油醚中研磨获得的固体、过滤并在真空下在40℃进行干燥。这样，获得129mg灰褐色固体形式的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲酸[4-(苯并噁唑-2-基)-9H-芴-9-(R，S)-基]-酰胺，其具有以下特征：
熔点(Kofler)＞260℃
¹H NMR谱(400MHz-DMSO-d6)δ(ppm)：6.42(d，J＝8.5Hz，1H)；6.91(d宽，J＝3.5Hz，1H)；7.35-7.45(m，2H)；7.47(d，J＝5.0Hz，1H)；7.48-7.56(m，2H)；7.59(t，J＝7.5Hz，1H)；7.63(t，J＝3.5Hz，1H)；7.66(d，J＝7.5Hz，1H)；7.86(d，J＝7.5Hz，1H)；7.88(d，J＝7.5Hz，1H)；7.97(d，J＝7.5Hz，1H)；8.01(d，J＝7.5Hz，1H)；8.25-8.35(m，2H)；9.29(d，J＝8.5Hz，1H)；11.85(m宽，1H)
实施例7：1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲酸[4-(嘧啶-5-基)-9H-芴-9-(R，S)基]-酰胺
步骤1：在微波用的试管中，将0.5g 4-溴代-芴-9-酮，其可以根据J.Amer.Chem.Soc，57，2443-6，1935获得，溶解在12mL乙醇中，然后先后加入0.27g双(三苯基膦)氯化钯(II)，0.25g嘧啶并-5-硼酸和0.54mL三乙胺。在140℃反应18分钟后，浓缩至干，再溶解于二氯甲烷和水中，用硫酸镁干燥、过滤并浓缩至干。获得的粗制固体通过快速色谱法在硅胶(20-40μm)上通过用环己烷和乙酸乙酯的混合物(80-20(体积))洗脱进行纯化。这样，获得0.3g黄色固体形式的4-(嘧啶-5-基)-芴-9-酮，其原样用于下面步骤，其特征如下：
熔点(Kofler)：188℃
步骤2：如在实施例5的步骤2中进行操作，使用300mg在前面步骤获得的4-(嘧啶-5-基)-芴-9-酮，242mg羟胺基盐酸盐和477mg乙酸钠，它们在环境温度下在10mL乙醇中被搅拌24小时。在减压下浓缩溶剂后，残留物用水溶解并使形成的沉淀脱水，然后用戊烷冲洗。这样，获得310mg黄色固体形式的4-(嘧啶-5-基)-芴-9-酮肟，为Z和E异构体的50-50混合物，其具有以下特征：
熔点(Kofler)：222℃
质谱(E/I)：m/z＝273(M+)。
步骤3：在50mL高压釜中，将0.31g在步骤2获得的4(-嘧啶-5-基)-芴-9-酮的Z和E异构体的等分子混合物溶解在15mL乙醇和15mL四氢呋喃的混合物中，加入药刀尖量的阮内镍，然后使其承受1bar的初始氢压力并在60℃加热高压釜2小时。冷却后，在硅藻土上过滤催化剂。在减压下浓缩滤液。这样，获得0.3g褐色漆形式的4-(嘧啶-5-基)-9H-芴-9-(R，S)-基-胺，其原样进行使用，其特征如下：
质谱(E/I)：m/z＝259(M+)
步骤4：如在实施例5的步骤4中进行操作，使用290mg在步骤4获得的4-(嘧啶-5-基)-9H-芴-9-(R，S)-基-胺，和200mg 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲酸，在236mg EDCI和77mg HOBT存在下，在15mL DMF中48小时。将反应介质倒入50mL水中并使形成的沉淀脱水，用水洗涤，随后用碳酸氢钠饱和溶液和再用水洗涤。获得的固体通过色谱法在硅胶(40-63μm)上通过用二氯甲烷和甲醇的混合物(95/05(体积))洗脱进行纯化。这样，获得195mg白色固体形式的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲酸[4-(嘧啶-5-基)-9H-芴-9-(R，S)-基]-酰胺，具有以下特征：
熔点(Kofler)＞260℃
质谱(E/I)：m/z＝403(M+)
1H NMR谱(400MHz-DMSO-d6)δ(ppm)：6.40(d，J＝8.5Hz，1H)；6.78(d，J＝7.5Hz，1H)；6.91(d宽，J＝3.5Hz，1H)；7.21(t，J＝7.5Hz，1H)；7.32(t，J＝7.5Hz，1H)；7.38(d，J＝7.5Hz，1H)；7.47(d，J＝5.0Hz，1H)；7.50(t，J＝7.5Hz，1H)；7.62(m，2H)；7.72(d，J＝7.5Hz，1H)；8.29(d，J＝5.0Hz，lH)；8.98(s，2H)；9.23(d，J＝8.5Hz，1H)；9.39(s，1H)；11.85(m宽，1H)。
实施例8：1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲酸[4-(喹啉-2-基)-9H-芴-9-(R，S)-基]-酰胺
步骤1：在250mL三颈烧瓶中，先后引入2g 4-溴代-芴-9-酮，其可以根据J.Amer.Chem.Soc.57，2443-6(1935)获得，175mg乙酸钯(II)，3.8g乙酸钾，4.8g 4，4，5，5，4′，4′，5′，5′-八甲基-2，2′-双[1，3，2-二氧杂环戊硼烷基](4，4，5，5，4′，4′，5′，5′-octamethyl-2，2′-bi[1，3，2-dioxaborolanyl])和150mL二甲基甲酰胺。将氩气流通入获得的溶液1小时，然后在大约70℃加热1小时。冷却后在硅藻土上过滤混合物，加200mL水到滤液中，用3×50mL乙酸乙酯萃取，用硫酸镁干燥并在减压下浓缩。获得的固体通过色谱法在硅胶上(40-63μm)，用环己烷和乙酸乙酯的混合物(95/05(体积))洗脱进行纯化。这样，获得2g黄色固体形式的4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-芴-9-酮，其原样用于下面步骤，其特征如下：
质谱(E/I)：m/z＝306(M+)
¹H谱(400MHz-DMSO-d6)δ(ppm)：1.40(s，12H)；7.39(t宽，J＝7.5Hz，2H)；7.59-7.66(m，2H)；7.71(d宽，J＝7.5Hz，1H)；7.87(dd，J＝1.0和7.5Hz，1H)；8.47(d宽，J＝7.5Hz，1H)。
步骤2：在250mL三颈烧瓶中，在氩气氛下，先后引入2g在前面步骤获得的4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-芴-9-酮，1g四(三苯基膦)钯(0)，2.2g碳酸铯，0.96g 2-溴代-喹啉(其根据TetrahedronLetters，40，(1999)，7477-78获得)，和60mL无水二甲基甲酰胺。在80℃加热5小时30分钟后，冷却，然后倒在200mL水中，用3×50mL乙酸乙酯萃取，用硫酸镁干燥、过滤并在减压下浓缩。获得的粗制固体通过快速色谱法在硅胶(20-40μm)上用环己烷和乙酸乙酯的混合物(90-10(体积))洗脱进行纯化。这样，获得0.95g黄色固体形式的4-(喹啉-2-基)-芴-9-酮，其具有以下特征：
熔点(Koffer)：155℃
质谱(E/I)：m/z＝307(M+)
步骤3：如在实施例5的步骤2中进行操作，使用940mg在前面步骤获得的4-喹啉-2-基-芴-9-酮，640mg羟胺基盐酸盐和1.25g乙酸钠，将它们在环境温度下在26mL乙醇中搅拌24小时。在减压下浓缩溶剂后，残留物用水溶解并过滤形成的沉淀，然后用戊烷冲洗。这样，获得910mg白色固体形式的4-(喹啉-2-基)-芴-9-酮肟，为Z和E异构体的50-50混合物，其具有以下特征：
熔点(Kofler)：260℃
质谱(E/I)：m/z＝322(M+)。
步骤4：在100mL高压釜中，将0.9g在步骤3获得的4-(喹啉-2-基)-芴-9-酮肟的Z和E异构体的等分子混合物溶解在40mL乙醇和40mL四氢呋喃的混合物中，加入药刀尖量的阮内镍，然后使其承受1bar的初始氢压力并在60℃加热高压釜2小时。冷却后、在硅藻土上过滤催化剂并在减压下浓缩滤液。在通过快速色谱法在硅胶(20-40μm)上通过用二氯甲烷和甲醇的混合物(95-05(体积))洗脱的纯化后，获得0.72g白色烤蛋白形式的4-(喹啉-2-基)-9H-芴-9-(R，S)-基-胺，其具有以下特征：
质谱(E/I)：m/z＝308(M+)
步骤5：如在实施例5的步骤4中进行操作，使用200mg在步骤4获得的4-(喹啉-2-基)-9H-芴-9-(R，S)-基-胺，和116mg 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲酸，在137mg EDCI和45mg HOBT存在下，在6mL DMF中20小时。将反应介质倒入60mL水并使形成的沉淀脱水，用6×20mL水洗涤，随后用碳酸氢钠饱和溶液洗涤，再用水然后用异丙基醚洗涤。这样，获得185mg玫瑰红白色固体形式的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲酸[4-(喹啉-2-基)-9H-芴-9-(R，S)-基]-酰胺，其具有以下特征：
熔点(Kofler)＝260℃
质谱(E/I)：m/z＝452(M+)
¹H NMR谱(400MHz-DMSO-d6)δ(ppm)：6.43(d，J＝8.5Hz，1H)；6.82(d，J＝7.5Hz，1H)；6.92(s，1H)；7.08(t，J＝7.5Hz，1H)；7.28(t，J＝7.5Hz，1H)；7.44-7.54(m，3H)；7.57-7.65(m，2H)；7.62-7.75(m，2H)；7.78(t，J＝8.0Hz，1H)；7.86(t，J＝8.0Hz，1H)；8.06(d，J＝8.0Hz，1H)；8.13(d，J＝8.0Hz，1H)；8.30(d，J＝5.0Hz，1H)；8.58(d，J＝8.0Hz，1H)；9.26(d，J＝8.5Hz，1H)；11.9(s，1H)。
实施例9：1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲酸(4-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基-9H-芴-9(R，S)-基)-酰胺
步骤1：在微波反应器中，先后引入165mg在实施例8的步骤1获得的4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-芴-9-酮、109mg四(三苯基膦)钯(0)、230mg碳酸铯、在2mL无水二甲基甲酰胺中的93mg2-溴代-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶。在140℃加热18分钟后，倒入50mL水中、过滤形成的沉淀然后将其溶解在20mL二氯甲烷和甲醇的混合物中，用硫酸镁干燥并在减压下浓缩。获得的粗制固体通过快速色谱法在25g硅胶(20-40μm)上用环己烷和乙酸乙酯的混合物(70-30(体积))洗脱进行纯化。这样，获得70mg黄色固体形式的4-{[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-芴-9-酮，其具有以下特征：
质谱(E/I)：m/z＝297(M+)
2-溴代-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶可以通过Sandmeyer-Gattermann重氮-溴化反应使用[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(其本身根据Monatsh.Chem.1983，114，789进行制备)获得。
步骤2：如在实施例5步骤2中进行操作，使用65mg在前面步骤获得的4-{[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-芴-9-酮，45.6mg羟胺基盐酸盐和89.7mg乙酸钠，在环境温度下搅拌2小时，然后在26mL乙醇中回流9小时30分钟。在减压下浓缩溶剂后，残留物用水溶解并过滤形成的沉淀随后在真空下在50°干燥。这样，获得67mg白色粉末形式的4-{[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-芴-9-酮肟，为Z和E异构体的50-50混合物，其原样用于下面步骤，其特征如下：
质谱(E/I)：m/z＝312(M+)。
步骤3：在25mL三颈烧瓶中，将67mg在步骤2获得的4-{[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-芴-9-酮肟的Z和E异构体的等分子混合物溶解在2mL乙醇，1mL乙酸和1mL水的混合物中，然后加入56mg锌，并在环境温度下搅拌1小时。在硅藻土上过滤过量的锌后，用乙醇冲洗并在减压下浓缩至干，将残留物溶于50mL水中。通过加入1N氢氧化钠水溶液将pH调节至12，并使形成的沉淀脱水，然后溶解于50mL二氯甲烷和甲醇的混合物中，搅拌15分钟并最后过滤。这样，获得54mg缺白色粉末形式的4-{[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-9H-芴-9-(R，S)-基-胺，其原样用于下面步骤，其特征如下：
质谱(E/I)：m/z＝298(M+)
步骤4：如在实施例5的步骤4中进行操作，使用48mg在步骤3获得的4-{[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-9H-芴-9-(R，S)-基-胺，和28.7mg 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲酸，在33.9mg EDCI和12.3mg HOBT存在下，在1mL DMF中2小时。将反应介质倒入7mL水中并使形成的沉淀脱水，用10mL水洗涤，然后3次先用碳酸氢钠饱和溶液然后用水进行洗涤。在50°在真空下干燥后，获得65mg浅灰褐色固体形式的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲酸4-{[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-9H-芴-9-(R，S)-基-酰胺，具有以下特征：
质谱(E/I)：m/z＝452(M+)
实施例10：1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲酸[4-(1，4-苯并噁嗪-2H-3-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
步骤1：在微波反应器中，先后将410mg在实施例8步骤1获得的4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-芴-9-酮，535mg四(三苯基膦)钯(0)，535mg碳酸铯和555mg N-叔-丁氧基羰基-3-碘代-1，4-苯并噁嗪引入到10mL无水二甲基甲酰胺中。在140℃加热12分钟后，倒入60mL水中，并用2×30mL乙酸乙酯萃取。在用硫酸镁干燥和在减压下浓缩后，获得的粗制固体通过快速色谱法在25g硅胶(40-60μm)上，用环己烷然后用环己烷和乙酸乙酯的混合物(90-10(体积))洗脱进行纯化。这样，获得421mg灰褐色固体形式的4-(N-叔-丁氧基羰基-1，4-苯并噁嗪-3-基)-芴-9-酮，具有以下特征：
质谱(E/I)：m/z＝411(M+)
N-叔-丁氧基羰基-3-碘代-1，4-苯并噁嗪可以根据Tetrahedron Lett.(1998)，39(32)，5763-4操作获得。
步骤2：如在实施例5步骤2中进行操作，使用374mg在前面步骤获得的4-(N-叔-丁氧基羰基-1，4-苯并噁嗪-3-基)-芴-9-酮，189.5mg羟胺基盐酸盐和373mg乙酸钠，在环境温度下在15mL乙醇中搅拌3天。在减压下浓缩溶剂后，残留物用水溶解；使形成的沉淀脱水，用石油醚洗涤，然后在空气中干燥。这样，获得340mg黄色粉末形式的4-(N-叔-丁氧基羰基-1，4-苯并噁嗪-3-基)-芴-9-酮肟，为Z和E异构体的50-50混合物，其原样用于下面步骤，具有以下特征：
质谱(E/I)：m/z＝323(M+)。
熔点(Koffer)＝223℃。
步骤3：在25mL三颈烧瓶中，将190mg在步骤2获得的4-(N-叔-丁氧基羰基-1，4-苯并噁嗪-3-基)-芴-9-酮肟的Z和E异构体的等分子混合物溶解在4mL乙醇，2mL乙酸和2mL水的混合物中，然后加入116.5mg锌并在环境温度下搅拌2小时。在硅藻土上过滤过量的锌后，用二氯甲烷然后用乙醇冲洗，在减压下浓缩至干。获得的粗制固体通过快速色谱法在25g硅胶(40-60μm)上用二氯甲烷洗脱然后用二氯甲烷和0.7N含氨甲醇(méthanol ammoniacal 0.7N)的混合物(98-2(体积))洗脱进行纯化。这样，获得134mg粘性黄色油形式的4-(N-叔-丁氧基羰基-1，4-苯并噁嗪-3-基)-9H-芴-9-(R，S)-基-胺，其原样用于下面步骤，其特征如下：
质谱(E/I)：m/z＝412(M+)
步骤4：如在实施例5的步骤4中进行操作，使用210mg在步骤3获得的4-(N-叔-丁氧基羰基-1，4-苯并噁嗪-3-基)-9H-芴-9-(R，S)-基-胺，和90.89mg 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲酸，在107.34mg EDCI和34.96mgHOBT存在下，在4mL DMF中20小时。将反应介质倒入7mL水中并使形成的沉淀脱水，用10mL水洗涤，然后3次先用碳酸氢钠饱和溶液随后用水进行洗涤。在通过快速色谱法在25g硅胶(40-60μm)上通过用二氯甲烷然后用二氯甲烷和甲醇的混合物(98-2(体积))洗脱的纯化后，获得195mg黄色固体形式的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲酸[4-(N-叔-丁氧基羰基-1，4-苯并噁嗪-3-基)-9H-芴-9-(R，S)-基]-酰胺，其具有以下特征：
质谱(E/I)：m/z＝556(M+)
步骤5：在25mL烧瓶中，将180mg在前面步骤获得的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲酸4-[(N-叔-丁氧基羰基-1，4-苯并噁嗪-3-基)-9H-芴-9-(R，S)-基]-酰胺溶解在10mL二氯甲烷中，然后缓慢地加入1mL在二噁烷中的4N盐酸溶液，并在环境温度下搅拌过夜。在浓缩至干后，将残留物溶解于20mL的7N含氨甲醇溶液中并再浓缩至干。在通过快速色谱法在25g硅胶(20-40μm)上用二氯甲烷然后用二氯甲烷和甲醇混合物(98-2(体积))洗脱的纯化后，获得80mg黄色固体形式的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲酸[4-(1，4-苯并噁嗪-2H-3-基)-9H-芴-9-(R，S)-基]-酰胺，具有以下特征：
质谱(E/I)：m/z＝456(M+)
¹H NMR谱(400MHz-DMSO-d6)δ(ppm)：5.00(d，J＝16.0Hz，1H)；5.14(d，J＝16.0Hz，1H)；6.39(d，J＝8.0Hz，1H)；6.90(d，J＝3.5Hz，1H)；7.05(d，J＝8.0Hz，1H)；7.09(t，J＝8.0Hz，1H)；7.28(t，J＝8.0Hz，1H)；7.33-7.42(m，3H)；7.44(d，J＝5.0Hz，1H)；7.48(t，J＝8.0Hz，1H)；7.54(d，J＝8.0Hz，1H)；7.62(m，2H)；7.71(d，J＝8.0Hz，1H)；7.87(m，1H)；8.29(d，J＝5.0Hz，1H)；9.21(d，J＝8.0Hz，1H)；11.85(s宽，1H).。
实施例11：7H-吡咯并[2，3-c]嘧啶-4-甲酸[4-(喹啉-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
在50mL三颈烧瓶中，在氩气氛下在环境温度下对308.4mg 4-(喹啉-3-基)-9H-芴-9-(R，S)-基-胺(如在实施例3的步骤3获得)，和在32mL四氢呋喃中的239mg 7H-吡咯并[2，3-c]嘧啶-4-甲酸乙酯搅拌10分钟。在这样获得的棕色悬浮液中加入1mL在四氢呋喃中的2M三甲基铝溶液，并在环境温度下搅拌1小时。该操作(加入1mL在四氢呋喃中的2M三甲基铝溶液，然后在环境温度下搅拌1小时)再重复两次。然后加入100mL0.1N盐酸水溶液和50mL乙酸乙酯。倾析出有机相，然后再用2×50mL乙酸乙酯萃取水相。用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤合并的有机相，用硫酸镁干燥并在减压下浓缩至干。在通过快速色谱法在50g硅胶(20-40μm)上用二氯甲烷和甲醇的混合物(97.5-2.5(体积))洗脱的纯化后，获得90mg浅灰褐色固体形式的7H-吡咯并[2，3-c]嘧啶-4-甲酸[4-(喹啉-3-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，其具有以下特征：
质谱(E/I)：m/z＝453(M+)
¹H NMR谱(400MHz-DMSO-d6)δ(ppm)：6.31(d，J＝8.5Hz，1H)；6.73(d，J＝8.0Hz，1H)；7.11(t，J＝8.0Hz，1H)；7.13(d，J＝3.5Hz，1H)；7.26(t，J＝8.0Hz，1H)；7.41(d，J＝8.0Hz，1H)；7.48(d，J＝8.0Hz，1H)；7.57(d，J＝8.0Hz，1H)；7.67(d，J＝8.0Hz，1H)；7.71(t，J＝8.0Hz，1H)；7.79(d，J＝3.5Hz，1H)；7.88(t宽，J＝8.0Hz，1H)；8.11(d，J＝8.0Hz，1H)；8.19(d，J＝8.0Hz，1H)；8.53(s宽，1H)；8.82(s，1H)；9.05(d，J＝2.0Hz，1H)；9.41(d，J＝8.5Hz，1H)；12.4(s宽，1H)。
实施例12：1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲酸[4-(喹噁啉-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
步骤1：在微波反应器中，先后引入284mg在实施例8的步骤1获得的4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-芴-9-酮、280mg四(三苯基膦)钯(0)、443.5mg碳酸铯和在5mL无水二甲基甲酰胺中的150mg 2-氯喹噁啉。在140℃加热30分钟后，倾倒入60mL水中，并用30mL乙酸乙酯萃取2次。在用硫酸镁干燥和在减压下浓缩后，获得的粗制固体通过快速色谱法在25g硅胶(40-60μm)上，用环己烷然后用环己烷和乙酸乙酯的混合物(80-20(体积))洗脱进行纯化。这样，获得175mg黄色固体形式的4-(喹噁啉-2-基)-芴-9-酮，其具有以下特征：
质谱(E/I)：m/z＝308(M+)
步骤2：如在实施例2的步骤3中进行操作，使用170mg在前面步骤获得的4-(喹噁啉-2-基)-芴-9-酮，115mg羟胺基盐酸盐和226mg乙酸钠，在环境温度下搅拌达20小时，然后在8mL乙醇中回流3小时。在减压下浓缩溶剂后，残留物用水溶解；过滤形成的沉淀，用石油醚洗涤然后在空气中干燥。这样，获得175mg灰色粉末形式的4-(喹噁啉-2-基)芴-9-酮肟，为Z和E异构体的50-50混合物，其原样用于下面步骤，其特征如下：
质谱(E/I)：m/z＝323(M+)。
步骤3：在25mL三颈烧瓶中，将175mg在步骤2获得的4-(喹噁啉-2-基)芴-9-酮肟的Z和E异构体的等分子混合物溶解在2.5mL乙醇，2.5mL乙酸和5mL水的混合物中，然后加入141.5mg锌，并在环境温度下搅拌5小时。在硅藻土上过滤过量的锌后，用乙醇冲洗，加入20mL在甲醇中的7N氨溶液并在减压下浓缩至干。获得的粗制固体通过快速色谱法在25g硅胶(40-60μm)上用二氯甲烷然后用二氯甲烷和甲醇的混合物(98-2(体积))洗脱进行纯化。这样，获得30mg黄色烤蛋白形式的4-(喹噁啉-2-基)-9H-芴-9-(R，S)-基-胺，其原样用于下面步骤，其特征如下：
质谱(E/I)：m/z＝309(M+)
步骤4：如在实施例5的步骤4中进行操作，使用30mg在步骤3获得的4-(喹噁啉-2-基)-9H-芴-9-(R，S)-基-胺和17.3mg 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲酸，在20.4mg EDCI和6.6mg HOBT存在下，在1mL DMF中达7小时。将反应介质倒入7mL水中并使形成的沉淀脱水，用10mL水洗涤，然后3次先用碳酸氢钠饱和溶液随后用水进行洗涤。在通过快速色谱法在25g硅胶(40-60μm)上用二氯甲烷然后用二氯甲烷和甲醇的混合物(98-2(体积))洗脱的纯化后，获得15mg白色固体形式的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲酸[4-(喹噁啉-2-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，其具有以下特征：
质谱(E/I)：m/z＝453(M+)
¹H NMR谱(400MHz-DMSO-d6)δ(ppm)：6.43(d，J＝8.5Hz，1H)；6.85(d，J＝7.5Hz，1H)；6.92(dd，J＝2.0和3.5Hz，1H)；7.13(t，J＝7.5Hz，1H)；7.31(t，J＝7.5Hz，1H)；7.48(d，J＝5.0Hz，1H)；7.55(t，J＝7.5Hz，1H)；7.60-7.68(m，3H)；7.79(d，J＝7.5Hz，1H)；7.98(m，2H)；8.17(m，1H)；8.26(m，1H)；8.30(d，J＝5.0Hz，1H)；9.22(s，1H)；9.28(d，J＝8.5Hz，1H)；11.85(s宽，1H)。
实施例13：6-溴代-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-甲酸[4-(喹啉-3-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
如在实施例5的步骤4中进行操作，使用400mg 4-(喹啉-3-基)-9H-芴-9(R，S)-基-胺(如在实施例8的步骤4获得)，和282.4mg 6-溴代-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-甲酸，在246mg EDCI和173.5mg HOBT存在下，在12mL DMF中达20小时。将反应介质倒入60mL水中并使形成的沉淀脱水，用6×20mL水，随后用碳酸氢钠饱和溶液，再用水然后用异丙基醚洗涤。在通过快速色谱法在50g硅胶(20-40μm)上用二氯甲烷和甲醇的混合物(97.5-2.5(体积))洗脱的纯化后，获得245mg灰褐色固体形式的6-溴代-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-甲酸[4-(喹啉-3-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，其具有以下特征：
质谱(E/I)：m/z＝532(M+)
¹H NMR谱(500MHz-DMSO-d6)δ(ppm)：6.43(d，J＝8.5Hz，1H)；6.71(d，J＝7.5Hz，1H)；7.13(t，J＝7.5Hz，1H)；7.33(t，J＝7.5Hz，1H)；7.43(d，J＝7.5Hz，1H)；7.55(t，J＝7.5Hz，1H)；7.71(t，J＝7.5Hz，1H)；7.80(m宽，1H)；7.88(t，J＝7.5Hz，1H)；7.91(m宽，1H)；8.10(d，J＝7.5Hz，1H)；8.17(d，J＝7.5Hz，1H)；8.49(m宽，1H)；8.53(s，1H)；8.60(s，1H)；9.00(m展开，1H)；9.47(d宽，J＝8.5Hz，1H)；13.4(m展开，1H)。
实施例14：1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲酸[4-(2-吗啉基-吡啶-5-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
步骤1：在50mL三颈烧瓶中，先后将864mg 4-溴代-芴-9-酮(其可以根据J.Amer.Chem.Soc.57，2443-6(1935)获得)、1g 5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-吗啉基-吡啶、773mg四(三苯基膦)钯(0)和1.635g碳酸铯引入到21mL无水二甲基甲酰胺中。在120℃加热20小时后，倾倒入25mL水中，并用30mL乙酸乙酯萃取2次。在用硫酸镁干燥并在减压下浓缩后，获得的粗制固体通过快速色谱法在100g硅胶(40-60μm)上用环己烷然后用环己烷和乙酸乙酯的混合物(80-20(体积))洗脱进行纯化。这样，获得1g黄色固体形式的4-(2-吗啉基-吡啶-5-基)-芴-9-酮，其具有以下特征：
质谱(E/I)：m/z＝342(M+)
步骤2：如在实施例2的步骤3中进行操作，使用1g在前面步骤获得的4-(2-吗啉基-吡啶-5-基)-芴-9-酮，609mg羟胺基盐酸盐和1.198g乙酸钠，在环境温度下在27mL乙醇中搅拌20小时。在减压下浓缩溶剂后，残留物用水溶解；过滤形成的沉淀，用戊烷洗涤然后在空气中干燥。这样，获得1g黄色粉末形式的4-(2-吗啉基-吡啶-5-基)-芴-9-酮肟，为Z和E异构体的50-50混合物，其原样用于下面步骤，其特征如下：
质谱(E/I)：m/z＝357(M+)。
步骤3：在100mL高压釜中，将1g在步骤2获得的4-(2-吗啉基-吡啶-5-基)-芴-9-酮肟的Z和E异构体的等分子混合物溶解在25mL乙醇和25mL四氢呋喃的混合物中，然后加入175mg阮内镍，并在1bar氢压力下在60℃搅拌10小时。在过滤催化剂和用乙醇洗涤后，在减压下浓缩至干。获得的粗制固体通过在二异丙醚中形成糊状物进行纯化。这样，获得960mg淡绿色固体形式的4-(2-吗啉基-吡啶-5-基)芴-9(R，S)-基-胺，其原样用于下面步骤，其特征如下：
质谱(E/I)：m/z＝343(M+)
步骤4：如在实施例5的步骤4中进行操作，使用343mg在步骤3获得的4-(2-吗啉基-吡啶-5-基)芴-9(R，S)-基-胺和162mg 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲酸，在211mg EDCI和148.6mg HOBT存在下，在10mL DMF中达20小时。将反应介质倒入7mL水中并使形成的沉淀脱水，用10mL水洗涤，然后3次先用碳酸氢钠饱和溶液随后用水进行洗涤。在通过快速色谱法在50g硅胶(40-60μm)上用二氯甲烷和甲醇的混合物(97.5-2.5(体积))洗脱的纯化后，获得240mg灰褐色固体形式的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲酸[4-(2-吗啉基-吡啶-5-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，其具有以下特征：
质谱(E/I)：m/z＝487(M+)
¹H NMR谱(500MHz-DMSO-d6)δ(ppm)：3.55(m，4H)；3.87(m，4H)；6.39(d，J＝8.5Hz，1H)；6.90(dd，J＝2.0和3.0Hz，1H)；7.02(d，J＝7.5Hz，1H)；7.08(d，J＝7.5Hz，1H)；7.23(m，2H)；7.30(t，J＝7.5Hz，1H)；7.40(t，J＝7.5Hz，1H)；7.46(d，J＝5.0Hz，1H)；7.60(m，2H)；7.62(t，J＝3.0Hz，1H)；7.70(m展开，1H)；8.22(s宽，1H)；8.29(d，J＝5.0Hz，1H)；9.22(d，J＝8.5Hz，1H)；11.9(s宽，1H)。
实施例15：2-氨基-5-氯代-嘧啶-4-甲酸[4-(喹啉-3-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
如在实施例5的步骤4中进行操作，使用308mg 4-(喹啉-3-基)-9H-芴-9(R，S)-基-胺(如在实施例8步骤4中获得)，和173.6mg 2-氨基-5-氯代-嘧啶-4-甲酸，在211mg EDCI和148.6mg HOBT存在下，在10mL DMF中达3天。将反应介质倒入60mL水中并使形成的沉淀脱水，用6×20mL水，随后用碳酸氢钠饱和溶液，再用水然后用异丙基醚洗涤。粗制产物先后通过快速色谱法在25g硅胶(20-40μm)上用二氯甲烷和甲醇的混合物(97.5-2.5(体积))洗脱进行纯化，然后通过HPLC在Kromasil C 18 10μm柱(长度35cm，直径8cm)上，用包含0.1％三氟乙酸的水和乙腈的混合物(65/35(体积))洗脱进行纯化。这样，获得106mg白色晶体形式的2-氨基-5-氯代-嘧啶-4-甲酸[4-(喹啉-3-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，其具有以下特征：
质谱(E/I)：m/z＝463(M+)
¹H NMR谱(400MHz-DMSO-d6)δ(ppm)：6.28(d，J＝8.5Hz，1H)；6.71(d，J＝7.5Hz，1H)；7.09(s，2H)；7.11(t，J＝7.5Hz，1H)；7.30(t，J＝7.5Hz，1H)；7.42(d，J＝7.5Hz，1H)；7.52(t，J＝7.5Hz，1H)；7.58(d，J＝7.5Hz，1H)；7.68(d，J＝7.5Hz，1H)；7.72(t，J＝7.5Hz，1H)；7.88(t宽，J＝7.5Hz，1H)；8.10(d宽，J＝7.5Hz，1H)；8.17(d，J＝7.5Hz，1H)；8.39(s，1H)；8.51(s宽，1H)；8.99(s宽，1H)；9.28(d，J＝8.5Hz，1H)。
实施例16：1H-吡咯并[23-b]吡啶-4-甲酸[4-(吲唑-1-羰基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
步骤1：在50mL三颈烧瓶中，在氩气下，将243.4mg吲唑溶解在10mL无水二甲基甲酰胺中，然后按份地加入99mg氢化钠，并搅拌30分钟，直到完全溶解。然后加入500mg芴-9-酮-4-甲酰基氯在7mL二甲基甲酰胺中的溶液。在环境温度下搅拌1小时30分钟后，在70℃加热1小时，然后继续搅拌过夜。将其倾倒入100mL水中，使形成的沉淀脱水然后用石油醚洗涤，并在空气中干燥。这样，获得385mg黄色固体形式的4-(吲唑-1-羰基)-芴-9-酮，其具有以下特征：
质谱(E/I)：m/z＝324(M+)
步骤2：如在实施例2的步骤3中进行操作，使用385mg在前面步骤获得的4-(吲唑-1-羰基)-芴-9-酮，318mg羟胺基盐酸盐和318mg乙酸钠，在环境温度下搅拌3小时，然后在20mL乙醇中回流1小时。在减压下浓缩溶剂后，残留物用水溶解；过滤形成的沉淀，用石油醚洗涤然后在空气中干燥。这样，获得364mg黄色粉末形式的4-(吲唑-1-羰基)-芴-9-酮肟，为Z和E异构体的50-50混合物，其原样用于下面步骤，其特征如下：
质谱(E/I)：m/z＝339(M+)。
步骤3：在25mL三颈烧瓶中，将360mg在步骤2获得的4-(吲唑-1-羰基)-芴-9-酮肟的Z和E异构体的等分子混合物溶解在9.5mL乙醇、4.5mL乙酸和4.5mL水的混合物中，然后加入277.5mg锌并在环境温度下搅拌1小时30分钟。在硅藻土上过滤过量的锌后，用乙醇冲洗，加入20mL在甲醇中的7N氨溶液并在减压下浓缩至干。获得的粗制固体通过快速色谱法在25g硅胶(15-40μm)上用二氯甲烷和甲醇的混合物(95-5(体积))洗脱进行纯化。这样，获得239mg白色固体形式的4-(吲唑-1-羰基)-芴-9(R，S)-基-胺，其原样用于下面步骤，其特征如下：
质谱(E/I)：m/z＝325(M+)
步骤4：如在实施例5的步骤4中进行操作，使用235mg在步骤3获得的4-(吲唑-1-羰基)-芴-9(R，S)-基-胺，和128.8mg 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲酸，在152.2mg EDCI和49.8mg HOBT存在下，在5mL DMF中过夜。将反应介质倒入7mL水中并使形成的沉淀脱水，用10mL水洗涤，然后3次先用碳酸氢钠饱和溶液然后用水进行洗涤。在通过快速色谱法在25g硅胶(20-40μm)上用二氯甲烷然后用二氯甲烷和甲醇的混合物(98-2然后95-5(体积))洗脱的纯化后，获得122mg白色固体形式的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲酸[4-(吲唑-1-羰基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，其具有以下特征：
熔点(Kofler)＝220℃
质谱(E/I)：m/z＝453(M+)
¹H NMR谱(400MHz-DMSO-d6)δ(ppm)：6.41(d，J＝8.5Hz，1H)；6.92(dd，J＝2.0和3.0Hz，1H)；7.09(d，J＝7.5Hz，1H)；7.20(t，J＝7.5Hz，1H)；7.31(t，J＝7.5Hz，1H)；7.48(d，J＝5.0Hz，1H)；7.50(t，J＝7.5Hz，1H)；7.58(t，J＝7.5Hz，1H)；7.60-7.69(m，3H)；7.80(m，2H)；7.99(d，J＝7.5Hz，1H)；8.29(d，J＝5.0Hz，1H)；8.43(s，1H)；8.60(d，J＝7.5Hz，1H)；9.30(d，J＝8.5Hz，1H)；11.85(s宽，1H)。
实施例17：1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲酸[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
步骤1：在50mL三颈烧瓶中，先后将1.062g 4-溴代-芴-9-酮(其可以根据J.Amer.Chem.Soc.57，2443-6(1935)获得)、1g 5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶、947mg四(三苯基膦)钯(0)和2.003g碳酸铯引入到32mL无水二甲基甲酰胺中。在120℃加热后20小时，在减压下浓缩二甲基甲酰胺，然后将其倾倒入25mL水中，并用30mL乙酸乙酯萃取2次。用硫酸镁干燥和在减压下浓缩后，获得的粗制固体通过快速色谱法在100g硅胶(40-60μm)上通过用环己烷然后用环己烷和乙酸乙酯的混合物(70-30(体积))洗脱进行纯化。这样，获得455mg淡棕色固体形式的4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-芴-9-酮，其具有以下特征：
质谱(E/I)：m/z＝296(M+)
步骤2：如在实施例2的步骤3中进行操作，使用450g在前面步骤获得的4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-芴-9-酮，317mg羟胺基盐酸盐和623mg乙酸钠，在环境温度下在14mL乙醇中搅拌20小时。在减压下浓缩溶剂后，残留物用水溶解；过滤形成的沉淀，用碳酸氢钠饱和溶液然后用戊烷洗涤，然后在空气中干燥。这样，获得450mg黄色粉末形式的4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-芴-9-酮肟，为Z和E异构体的50-50混合物，其原样用于下面步骤，其特征如下：
质谱(E/I)：m/z＝311(M+)。
步骤3：在100mL高压釜中，将450mg在步骤2获得的4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-芴-9-酮肟的Z和E异构体的等分子混合物溶解在12mL乙醇和12mL四氢呋喃的混合物中，然后加入90mg阮内镍并在1bar氢压力下在60℃搅拌10小时。在过滤催化剂和用乙醇洗涤后，在减压下浓缩至干。获得的粗制固体通过在二异丙醚中形成糊状物进行纯化。这样，获得400mg略带绿色固体形式的4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-芴-9(R，S)-基-胺，其原样用于下面步骤，其特征如下：
质谱(E/I)：m/z＝297(M+)
步骤4：如在实施例5的步骤4中进行操作，使用400mg在步骤3获得的4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-芴-9(R，S)-基-胺，和218mg 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲酸，在284mg EDCI和200mg HOBT存在下，在13.5mL DMF中达20小时。将反应介质倒入7mL水中并使形成的沉淀脱水，用10mL水洗涤，然后3次先用碳酸氢钠饱和溶液然后用水进行洗涤。在通过快速色谱法在25g硅胶(40-60μm)上通过用二氯甲烷和甲醇的混合物(97.5-2.5(体积))洗脱的纯化后，获得175mg灰褐色固体形式的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲酸[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，其具有以下特征：
质谱(E/I)：m/z＝441(M+)：
¹H NMR谱(400MHz-DMSO-d6)δ(ppm)：6.41(d，J＝8.5Hz，1H)；6.55(dd，J＝2.0和3.0Hz，1H)；6.73(d，J＝7.5Hz，1H)；6.92(dd，J＝2.0和3.0Hz，1H)；7.10(t，J＝7.5Hz，1H)；7.26(t，J＝7.5Hz，1H)；7.31(d，J＝7.5Hz，1H)；7.44(t，J＝7.5Hz，1H)；7.48(d，J＝5.0Hz，1H)；7.55-7.68(m，4H)；8.02(m展开，1H)；8.27(m展开，1H)；8.29(d，J＝5.0Hz，1H)；9.21(d，J＝8.5Hz，1H)；11.8(s宽，1H)；11.85(s宽，1H)。
实施例18：1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲酸[4-(5，6，7，8-四氢-1，8-二氮杂萘-3-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺
步骤1：在微波反应器中，先后将916mg如在实施例8的步骤1获得的4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-芴-9-酮、671mg四(三苯基膦)钯(0)、1.42g碳酸铯和1g N8-新戊酰基-3-碘代-5，6，7，8-四氢-1，8-二氮杂萘引入在20mL无水二甲基甲酰胺中。在120℃加热后20小时后，将其倾倒入60mL水中，并用30mL乙酸乙酯萃取2次。用硫酸镁干燥和在减压下浓缩后，获得的粗制固体通过快速色谱法在100g硅胶(40-60μm)上用环己烷然后用环己烷和乙酸乙酯的混合物(70-30(体积))洗脱进行纯化。这样，获得1.1g黄色烤蛋白形式的4-(N8-新戊酰基-5，6，7，8-四氢-1，8-二氮杂萘-3-基)-芴-9-酮，其具有以下特征：
质谱(E/I)：m/z＝396(M+)
步骤2：如在实施例2的步骤3中进行操作，使用950mg在前面步骤获得的4-(N8-新戊酰基-5，6，7，8-四氢-1，8-二氮杂萘-3-基)-芴-9-酮、500mg羟胺基盐酸盐和983mg乙酸钠，在环境温度下搅拌20小时，然后在22mL乙醇中回流3小时。在减压下浓缩溶剂后，残留物用水溶解；过滤形成的沉淀，用戊烷洗涤然后在空气中干燥。这样，获得750mg灰色粉末形式的4-(5，6，7，8-四氢-1，8-二氮杂萘-3-基)-芴-9-酮肟，为Z和E异构体的50-50混合物，其原样用于下面步骤，其特征如下：
质谱(E/I)：m/z＝327(M+)。
步骤3：在250mL高压釜中，将750mg在步骤2获得的4-(5，6，7，8-四氢-1，8-二氮杂萘-3-基)-芴-9-酮肟的Z和E异构体的等分子混合物，溶解在23mL乙醇和23mL四氢呋喃的混合物中，然后加入143mg阮内镍并在1bar氢压力下在60℃搅拌8小时。在过滤催化剂和用乙醇洗涤后，在减压下浓缩至干。获得的粗制固体通过在二异丙醚中形成糊状物进行纯化。这样，获得700mg略带绿色胶形式的4-(5，6，7，8-四氢-1，8-二氮杂萘-3-基)-芴-9(R，S)-基-胺，其原样用于下面步骤，其特征如下：
质谱(E/I)：m/z＝313(M+)
步骤4：如在在实施例5的步骤4中进行操作，使用700mg在步骤3获得的4-(5，6，7，8-四氢-1，8-二氮杂萘-3-基)-芴-9(R，S)-基-胺和362mg1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲酸，在471mg EDCI和332mg HOBT存在下，在23mL DMF中20小时。将反应介质倒入7mL水中并使形成的沉淀脱水，用10mL水洗涤，然后3次先用碳酸氢钠饱和溶液然后用水进行洗涤。在通过快速色谱法在100g硅胶(40-60μm)上通过用二氯甲烷和甲醇的混合物(97.5-2.5(体积))洗脱的纯化后，获得510mg白色固体形式的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲酸[4-(5，6，7，8-四氢-1，8-二氮杂萘-3-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺，其具有以下特征：
质谱(E/I)：m/z＝457(M+)
¹H NMR谱(400MHz-DMSO-d6)δ(ppm)：1.85(m，2H)；2.77(m，2H)；3.48(m，2H)；6.37(d，J＝8.5Hz，1H)；6.61(s宽，1H)；6.91(dd，J＝2.0和3.0Hz，1H)；7.15-7.33(m，5H)；7.38(t，J＝7.5Hz，1H)；7.47(d，J＝5.0Hz，1H)；7.51-7.67(m，3H)；7.84(s宽，1H)；8.29(d，J＝5.0Hz，1H)；9.19(d，J＝8.5Hz，1H)；11.85(s宽，1H)。
实施例19：1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲酸4-{咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}-9H-芴-9-(R，S)-基-酰胺
步骤1：在包含30g单氯乙酸(溶解在150mL蒸馏水中)的1L烧瓶中，按小份地加入24.1g碳酸钾。在上述加入结束后的搅拌15分钟后(冒泡结束)，加入30g 2-氨基吡啶并使该反应介质回流6小时。使其返回到环境温度过夜。过滤略带玫瑰红色的悬浮液，固体用蒸馏水洗涤，在真空下在40℃干燥。获得15g 2-羟基-咪唑并[1，2-a]吡啶的浅褐色固体。
步骤2：在包含1g在前面步骤获得的2-羟基-咪唑并[1，2-a]吡啶和60mL甲苯的500mL烧瓶中，加入2.6g N-苯基-双(三氟甲烷磺酰亚胺)(N-phenyl-bis(trifluoromethanesulphonimide))和1mL三乙胺然后加热回流。在2小时和4小时的回流后，分别加入2.5mL和5mL三乙胺，然后继续回流8小时。冷却后加入50mL蒸馏水，倾析并用3×50mL乙酸乙酯反-萃取水相。合并后的有机相用3×50mL蒸馏水，1×50mL氯化钠饱和溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥。在真空下蒸发至干后，在硅胶上(40-63μm)上用二氯甲烷洗脱进行色层分离油状残留物。获得0.3g白色晶体形式的2-三氟甲烷磺酰氧基-咪唑并[1，2-a]吡啶(2-trifluorométhanesulfonyloxy-imidazo[1，2-a]pyridine)，其具有以下特征：
质谱(LC/MS)：m/z＝266(M+)。
步骤3：在100mL烧瓶中，在氩气下在120℃加热178mg在实施例8的步骤1获得的4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-芴-9-酮、150mg在前面步骤获得的2-三氟甲烷磺酰氧基-咪唑并[1，2-a]吡啶、130mg四(三苯基膦)钯(0)、276mg碳酸铯在20mL无水二甲基甲酰胺中的混合物3小时。在真空下蒸干反应介质后，将残留物用20mL蒸馏水溶解并用8×15mL乙酸乙酯萃取。合并后的有机相用2×15mL蒸馏水、15mL氯化钠饱和溶液洗涤，然后用硫酸钠干燥。在真空下蒸发至干后，在硅胶(40-63μm)上用乙酸乙酯和环己烷的混合物(4∶6)洗脱来色层分离该油状残留物。获得120mg黄色晶体形式的4-{咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}-芴-9-酮，其具有以下特征：
质谱(LC/MS)：m/z＝296(M+)。
步骤4：在100mL烧瓶中，在氩气下在环境温度下搅拌在5mL乙醇中的120mg在前面步骤获得的4-{咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}-芴-9-酮、84mg羟胺基盐酸盐和160mg乙酸钠。在真空下将该反应介质蒸发至干。将残留物溶解于10mL蒸馏水中并过滤沉淀，用3×1.5ml蒸馏水、2×1.5mL碳酸氢钠饱和溶液、3×1.5mL蒸馏水洗涤，然后在真空下干燥。获得48mg灰褐色固体形式的4-{咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}-芴-9-酮肟，为Z和E异构体的等分子混合物，其具有以下特征：
质谱(LC/MS)：m/z＝311(M+)。
步骤5：在25mL烧瓶中，在环境温度下对在0.6mL乙酸、0.6mL蒸馏水和0.6mL乙醇混合物中的102mg在前面步骤获得的4-{咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}-芴-9-酮肟和86mg锌粉末搅拌过夜。在加入硅藻土(Celite)后、过滤反应介质并用3×1.5mL乙醇洗涤沉淀。在真空下蒸发滤液至干，并且使残留物在硅胶(40-63μm)上用二氯甲烷-乙醇-在甲醇中的7N氨的混合物(90/10/0.5(体积))洗脱进行色层分离。获得95mg浅褐色烤蛋白形式的4-{咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}-9H-芴-9(R，S)-基-胺，具有以下特征：
质谱(LC/MS)：m/z＝297(M+)。
步骤6：在50mL烧瓶中，在氩气下，在环境温度下对在10mL DMF中的94mg在前面步骤获得的4-{咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}-9H-芴-9(R，S)-基-胺、51mg 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲酸、61mg EDCI和21mg HOBT搅拌过夜。在真空下将反应介质蒸干后，将残留物溶解于15mL蒸馏水中，并用3×15mL乙酸乙酯萃取。合并后的有机相用10mL碳酸氢钠饱和溶液、2×10mL蒸馏水、10mL氯化钠饱和溶液洗涤，并用硫酸镁干燥。在真空下蒸发至干后，残留物在硅胶(40-63μm)上用二氯甲烷-乙醇(92.5∶7.5)的混合物洗脱进行色层分离。这样，获得38mg白色晶体形式的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲酸4-{咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}-9H-芴-9(R，S)-基-酰胺，其具有以下特征：
熔点(Koffer)：270℃
质谱(LC/SM)：m/z 441(M+)
¹H NMR谱(400MHz-DMSO-d6)δ(ppm)：6.39(d，J＝8.5Hz，1H)；6.91(dd，J＝2.0和3.5Hz，1H)；7.00(dt，J＝1.5和7.5Hz，1H)；7.21(dt，J＝1.5和7.5Hz，1H)；7.28-7.39(m，2H)；7.42(t，J＝7.5Hz，1H)；7.47(d，J＝5.5Hz，1H)；7.50(d，J＝7.5Hz，1H)；7.59(d，J＝7.5Hz，1H)；7.62(m，3H)；7.69(d，J＝7.5Hz，1H)；8.20(s，1H)；8.29(d，J＝5.5Hz，1H)；8.63(d，J＝7.5Hz，1H)；9.26(d，J＝8.5Hz，1H)；11.9(s宽，1H)。
实施例20和21：6-溴代-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-甲酸[4-(喹啉-3-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺的左旋对映异构体和右旋对映异构体
95mg如在实施例13获得的6-溴代-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-甲酸[4-(喹啉-3-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺通过高效液相色谱在长度为350mm和直径为50mm的柱上(填充了Chiralpak 50801 20μm二氧化硅)用乙腈和甲醇(90/10(体积))的混合物以流速50mL/分钟洗脱进行拆分(dédoublés)，通过在254nm的UV检测来监测该分离。
回收并在减压下浓缩第二洗脱级分(保留时间9.86分钟)，获得38.9mg白色烤蛋白形式的6-溴代-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-甲酸[4-(喹啉-3-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺的左旋对映异构体，具有以下特征：
α^D₂₀＝-109.4±1.6°(c＝0.47；DMSO)
回收并在减压下浓缩第二洗脱级分(保留时间16.91分钟)，获得31.1mg白色烤蛋白形式的6-溴代-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-甲酸[4-(喹啉-3-基)-9H-芴-9(R，S)-基]-酰胺的右旋对映异构体，其具有以下特征：
α^D₂₀＝+87.5±1.5°(c＝0.41；DMSO)
实施例22：药物组合物：
制备了符合下面配方的片剂：
来自实施例1的产物.....................0.2g
用于成品片剂的赋形剂，至..............1g
(赋形剂的详细情况：乳糖、云母、淀粉、硬脂酸镁)。
实施例23：药物组合物
制备了符合下面配方的片剂：
来自实施例16的产物.....................0.2g
用于成品片剂的赋形剂，至...............1g
(赋形剂的详细情况：乳糖、云母、淀粉、硬脂酸镁)。
本发明还包括所有用任何本发明的式(I)产物制备的药物组合物。
实施例24-01至24-106：
根据前面描述的一般方法，更特别地根据以下两个方案中的一个进行操作，

获得了下表1的化合物(在存在的保护基团去保护后，如果必要时)，所述化合物也构成本发明的实施例。
表1：实施例24-01至24-106







生物试验：可以生物学表征本发明的产物
在通过Hsp82的腺苷三磷酸酶活性的腺苷三磷酸的水解期间释放的无机磷酸盐通过Malachite Green方法进行定量。在这种反应剂存在下，形成无机磷酸盐-钼酸盐-孔雀绿复合体，其吸收620nm波长。
在30μl反应体积中，在37℃时在由50mM Hepes-NaOH(pH7.5)、1mM DTT、5mM MgCl2和50mM KCl组成缓冲液中的1μM Hsp82和250μM的底物(ATP)存在下，温育(incubés)待评价产物60分钟。并行地，1-40μm范围的无机磷酸盐在相同缓冲液中进行制备(constituée)。然后通过加入60μl试剂biomol green(Tebu)显示腺苷三磷酸酶活性。在环境温度下温育20分钟后，不同孔的吸光率通过微量培养板测定仪在620nm进行测量。然后在每个样品中的无机磷酸盐的浓度由校准曲线(courbed’étalonnage)进行计算。Hsp82的腺苷三磷酸酶活性以在60分钟中产生的无机磷酸盐的浓度进行表示。各种试验产物的效果表示为对腺苷三磷酸酶活性的抑制百分比。
在上述试验中，化合物A000187458的50％抑制浓度(IC50)等于2.5μM。
通过应用包括丙酮酸激酶(PK)和乳酸脱氢酶(LDH)的酶偶合系统，由于Hsp82的腺苷三磷酸酶活性导致的ADP的形成被用来制定另一种评价这种酶的酶活性的方法。在这种动力学类型的分光光度方法中，PK催化由磷酸烯醇-丙酮酸酯(phosphoenol-pyruvate)(PEP)和ADP(通过HSP82产生)形成ATP和丙酮酸盐(pyruvate)。在NADH存在下，形成的丙酮酸、LDH的底物随后被转化为乳酸盐。在这种情况下，NADH的浓度的降低(通过在340nm波长的吸光率的降低进行测定)与通过HSP82制得的ADP的浓度成正比。
试验产物在100μl反应体积的缓冲液中进行温育，所述缓冲液由100mM Hepes-NaOH(pH7.5)、5mM MgCl2、1mM DTT、150mM KCl、0.3mM NADH、2.5mM PEP和250μM ATP组成。在加入3.77单位的LDH和3.77单位的PK之前，使这种混合物在37℃预温育(preincubé)30分钟。该反应通过加入各种浓度的待评价的产物和1μM浓度的Hsp82进行启动。这样，在微量培养板测定仪中在37℃在340nm的波长连续地进行Hsp82的酶活性的测量。通过测量在被记录的曲线的原点出的切线的斜率来得到该反应的初始速率。酶活性以每分钟形成的ADP的μM表示。根据以下规则，各种试验产物的作用以对腺苷三磷酸酶活性的抑制百分比进行表示。
A：IC50＜1μM
B：1μM＜IC50＜10μM
C：10μM＜IC50＜100μM
结果表格