合成2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸酯的方法 【技术领域】
本发明涉及一种合成2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸酯地方法。
背景技术
过敏性疾病是人类常见的疾病，如过敏性鼻炎、慢性突发性风疹、枯草热等。非索非那定盐酸盐是新一代抗过敏药物，与同类产品息斯敏(阿斯咪唑，由于易引起心脏毒性，1999年从美国市场撤销)、西替利嗪、氯雷他定等相比，非索非那定盐酸盐具有作用快、疗效高、毒副作用小的优点。2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸酯是合成非索非那定盐酸盐的关键中间体。
美国专利US6242606B1公开了以2-甲基-2-苯基丙酸甲酯或2-甲基-2-苯基丙酸乙酯为原料通过傅-克酰基化反应合成2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸甲酯或2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸乙酯的方法，该方法所得两种产物中均有大量间位异构体杂质，且这些杂质难以分离，使产物纯度大大降低。
申请号为2004CH00206的印度专利申请文件，公开了将上述美国专利US6242606B1公开的方法制得的间位和对位产物的混合物水解和环丙烷化后再拆分，得到纯的2-(4-环丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酸后再开环、酯化以制备2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸乙酯的方法，该方法步骤多，拆分效率低，产率约有40％左右。
美国专利申请文件US2002007068(A1)也公开了类似的拆分方法，该方法同样步骤多，拆分效率低，产率约有28％左右。
公开号为WO2005019175(A1)的专利申请文件公开了以α，α-二甲基苯乙酸甲酯为原料合成2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸甲酯的方法，该方法需经历酯化、还原、醇羟基的保护、对位酰基化、环丙烷化、氧化、环丙烷开环、酯化等步骤，反应步骤多，反应周期长，工艺较复杂，产率相对较低(约30％左右)，反应中高锰酸钾的使用也会带来较大的环境污染。
Giacomo B.D.等[Giacomo，B.D.；Coletta，D.；Natalini B.；Ni，M.H.；Pellicciari R.Farmaco，1999，54(9)：685～690.]公开的以α，α-二甲基苯乙酸为原料合成2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸甲酯的方法反应步骤较多，产率也相对较低(约有27％)，而且反应中氢化铝锂、重氮甲烷等化合物的使用增加了操作的危险性，使该方法不适于工业化生产。
【发明内容】
本发明要解决的技术问题是针对上述现有技术的不足，提供一种不含间位异构体，产率高，污染小，环保、安全，工艺步骤简单，生产成本低，且适于工业化生产的合成2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸酯的方法。
本发明合成的2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸酯，其结构如下所示：
其中，R为甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基。
其合成路线如下图所示：
上述合成路线中的(III)即N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺采用现有技术制备，本发明再以N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺(III)为原料制备。
为了解决上述技术问题，本发明的技术方案为：一种合成2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸酯的方法，步骤如下：
向无水醇溶剂中鼓泡通入干燥的氯化氢气体直至饱和，然后加入N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺，N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺在无水醇溶剂中的摩尔浓度为0.40～0.50mol/L，回流反应20～30小时后除去过量的氯化氢和醇溶剂，剩余物溶于二氯甲烷和水，分液，水层用二氯甲烷萃取两次，合并二氯甲烷层，干燥，过滤，除去二氯甲烷得产物2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸酯。
上述步骤中N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺在无水醇溶剂中的摩尔浓度为优选为0.46mol/L。
上述步骤中的回流反应时间优选为24小时。
上述步骤中的无水醇溶剂优选为无水甲醇、无水乙醇、无水正丙醇、无水异丙醇或无水叔丁醇中的任一种。
上述步骤中的剩余物溶于二氯甲烷和水，所述的二氯甲烷和水体积比优选为1∶1。
本发明的优点和有益效果：本发明合成2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸酯的方法，产物中不含间位异构体无需拆分工序，产率高；制备目标产物过程没有使用高锰酸钾等污染性化合物，因此，污染小；同时制备过程中也没有使用氢化铝锂、重氮甲烷等具有危险性的化合物，降低了操作风险，后处理简单，适于工业化生产；同时本发明由现有技术的已知化合物一步反应制得目标产物，工艺步骤简单，生产成本低，也缩短了生产周期。
【具体实施方式】
下面结合实施例对本发明作进一步详细描述，但本发明不仅仅局限于以下实施例。
实施例1
在250毫升三口烧瓶中加入140毫升无水甲醇，0℃下鼓泡通入干燥的氯化氢气体直至饱和，然后再加入N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺20克(0.064mol)，加完后回流反应24小时。反应完毕后减压蒸除无水甲醇和氯化氢，残留物中加入200毫升水和200毫升二氯甲烷，搅拌均匀，静置，分液，分出的水层用100毫升二氯甲烷萃取两次。合并所有二氯甲烷层的萃取液，再用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除其中的二氯甲烷得产物2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸甲酯16.63克(0.059mol)，产率92％。
上述原料N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺采用现有技术制备：(1)将98.4克(0.6mol)α，α-二甲基苯乙酸溶于400毫升甲苯，0℃下滴加131毫升氯化亚砜，室温搅拌反应15小时后再回流反应2小时，反应完毕后减压蒸馏除掉100毫升甲苯和过量的氯化亚砜，加入184.6克(1.34mol)碳酸钾，58.5克(0.6mol)N，O-二甲基羟胺盐酸盐和300毫升水，室温搅拌反应4小时，反应完毕后向反应混合物中滴加2N盐酸200毫升，分液，有机相依次用2N盐酸、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，减压蒸馏除去甲苯，剩余物蒸馏得N-甲基-N-甲氧基-α，α-二甲基苯乙酰胺111.8克(0.54mol)，产率90％；
(2)将64克(0.48mol)三氯化铝溶于200毫升二氯乙烷，室温下滴加34克(0.24mol)4-氯丁酰氯溶于60毫升二氯乙烷形成的溶液，室温反应1小时后再滴加41.4克(0.20mol)N-甲基-N-甲氧基-α，α-二甲基苯乙酰胺溶于50毫升二氯乙烷形成的溶液，滴加完毕后室温反应16小时，反应完毕后将反应混合物缓慢倒入冰水冷却的200毫升2N盐酸中，分液，水层用二氯乙烷萃取，合并有机相，分别用饱和碳酸氢钠溶液洗和水洗，干燥，过滤，除掉溶剂得产物N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺66.3克(纯度80％)，产率85％；实施例2～5亦同。
实施例2
在250毫升三口烧瓶中加入140毫升无水乙醇，0℃下鼓泡通入干燥的氯化氢气体直至饱和，然后再加入N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺20.80克(0.070mol)，加完后回流反应30小时。反应完毕后减压蒸除无水乙醇和氯化氢，残留物中加入200毫升水和200毫升二氯甲烷，搅拌均匀，静置，分液，分出的水层用100毫升二氯甲烷萃取两次。合并所有二氯甲烷层的萃取液，再用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除其中的二氯甲烷得产物2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸乙酯18.71克(0.063mol)，产率90％。
实施例3
在250毫升三口烧瓶中加入140毫升无水正丙醇，0℃下鼓泡通入干燥的氯化氢气体直至饱和，然后再加入N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺17.47克(0.056mol)，加完后回流反应30小时。反应完毕后减压蒸除无水正丙醇和氯化氢，残留物中加入200毫升水和200毫升二氯甲烷，搅拌均匀，静置分液，水层分别用100毫升二氯甲烷萃取两次。合并含有二氯甲烷层的萃取液，再用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除其中的二氯甲烷得产物2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸正丙酯15.55克(0.050mol)，产率90％。
实施例4
在250毫升三口烧瓶中加入140毫升无水异丙醇，0℃下鼓泡通入干燥的氯化氢气体直至饱和，然后再加入N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺17.47克(0.056mol)，加完后回流反应30小时。反应完毕后减压蒸除无水异丙醇和氯化氢，残留物中加入200毫升水和200毫升二氯甲烷，搅拌均匀，静置，分液，分出的水层分别用100毫升二氯甲烷萃取两次。合并所有二氯甲烷层的萃取液，再用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除其中的二氯甲烷得产物2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸异丙酯15.15克(0.049mol)，产率87％。
实施例5
在250毫升三口烧瓶中加入140毫升无水叔丁醇，0℃下鼓泡通入干燥的氯化氢气体直至饱和，然后再加入N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺17.47克(0.056mol)，加完后回流反应30小时。反应完毕后减压蒸除无水叔丁醇和氯化氢，残留物中加入200毫升水和200毫升二氯甲烷，搅拌均匀，静置，分液，分出的水层分别用100毫升二氯甲烷萃取两次。合并所有二氯甲烷层的萃取液，再用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除其中的二氯甲烷得产物2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸叔丁酯16.02克(0.049mol)，产率88％。