尼美舒利缓释片及其制备方法.pdf

本发明提供一种尼美舒利缓释片及其制备方法。所述尼美舒利缓释片由尼美舒利、骨架缓释材料、粘合剂和润滑剂制成，其特征在于：其中所述的骨架缓释材料为可压性淀粉和羟丙甲纤维素重量比1∶1的混合物，以及按重量比计，尼美舒利∶可压性淀粉∶羟丙甲纤维素为2∶1∶1，其中优选所述的羟丙甲纤维素为粘度范围20～4000毫·帕斯卡秒羟丙甲纤维素。本发明药剂可以缓慢释放维持较为平稳的血药浓度和更长的作用时间，临睡前服用本品可在清晨出现峰效应，达到最佳临床治疗目的，具有较好的药物经济学优势。

1.  一种尼美舒利缓释片，由尼美舒利、骨架缓释材料、粘合剂和润滑剂制成，其特征在于：其中所述的骨架缓释材料为可压性淀粉和羟丙甲纤维素重量比1:1的混合物，以及按重量比计，尼美舒利：可压性淀粉：羟丙甲纤维素为2:1:1。

2.  根据权利要求1所述的尼美舒利缓释片，其中所述的羟丙甲纤维素为粘度范围为20～4000毫·帕斯卡秒。

3.  根据权利要求2所述的尼美舒利缓释片，其中所述的粘度范围20～4000毫·帕斯卡秒羟丙甲纤维素是由低粘度范围20～400毫·帕斯卡秒羟丙甲纤维素与高粘度范围4000～12000毫·帕斯卡秒羟丙甲纤维素形成的混合物。

4.  根据权利要求1—3所述的尼美舒利缓释片，其中所述的粘合剂优选乙基纤维素或者聚乙烯吡咯烷酮。

5.  根据权利要求1—4所述的尼美舒利缓释片，其中所述的润滑剂优选硬脂酸镁。

6.  根据权利要求1所述的尼美舒利缓释片，由以下原辅料制成1000片：尼美舒利200g，可压性淀粉100g，羟丙甲纤维素100g，粘合剂120～160ml，硬脂酸镁3～7g，其中所述的粘合剂是1％～5％乙基纤维素的乙醇溶液或3％～10％聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液。

7.  根据权利要求6所述的尼美舒利缓释片，其中，尼美舒利200g，可压性淀粉100g，羟丙甲纤维素100g，2.5％乙基纤维素95％乙醇溶液140ml，硬脂酸镁5g，经如下方法制成1000片：将尼美舒利与羟丙甲纤维素、可压性淀粉混合均匀，用2.5％乙基纤维素95％乙醇溶液将上述混合均匀后的粉末制成软材，过16目筛制粒，于55～60℃通风干燥，控制含水量<3％，以14目筛整粒后，加入硬脂酸镁混匀，压片。

尼美舒利缓释片及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种尼美舒利缓释片，采用适当的药用辅料与尼美舒利组合，制成释放度达到缓慢释放的药物制剂。
背景技术
尼美舒利，拉丁名：Nimesulide，抗炎镇痛作用广泛，能迅速缓解牙痛、月经痛、手术后疼痛等各种疼痛，而且能有效改善骨关节炎或类风湿性关节炎、盆腔炎、耳炎、喉炎等有关症状，是新一代的高选择性，强效，安全的非甾体抗炎止痛药。半衰期2—3小时。目前市售产品规格为每片(或每粒)100mg，每日2次，一次100mg。对于该药物，患者有时需要一种能够服用次数少，且能够平稳释放的缓释剂型。对于骨关节炎或类风湿性关节炎等引起的晨僵、疼痛等症状，临睡前服用本品常规制剂，清晨药物浓度峰已错过，不能发挥最佳的药效，从而造成医疗资源的浪费，同时也加重了患者的经济负担。
中国专利申请200510050842.9中公开了一种尼美舒利缓释组合物，其中骨架缓释材料是由甲氧基含量19％—24％羟丙甲纤维素、甲氧基含量28％—30％羟丙甲纤维素以及乙基纤维素构成。该尼美舒利缓释制剂取得缓慢释放效果，但是在稳定性和缓释效果上还需进一步提高。
发明内容
本发明提供一种稳定性和缓释效果更好的尼美舒利缓释片及其制备方法。为实现上述发明目的，本发明技术方案如下：
本发明提供一种尼美舒利缓释片，由尼美舒利、骨架缓释材料、粘合剂和润滑剂制成，其特征在于：其中所述的骨架缓释材料为可压性淀粉和羟丙甲纤维素重量比1:1的混合物，以及按重量比计，尼美舒利:可压性淀粉:羟丙甲纤维素为2:1:1。
其中，上述所述的尼美舒利缓释片，所述的羟丙甲纤维素优选为粘度范围20～4000毫·帕斯卡秒羟丙甲纤维素。
进一步地，优选其中所述的粘度范围20～4000毫·帕斯卡秒羟丙甲纤维素，优选是由低粘度范围20～400毫·帕斯卡秒羟丙甲纤维素与高粘度范围4000～12000毫·帕斯卡秒羟丙甲纤维素经合适配比形成的混合物，其中所述的配比没有特别限制，满足所形成的羟丙甲纤维素粘度范围在20～4000毫·帕斯卡秒即可。
上述所述的尼美舒利缓释片，其中所述的粘合剂，没有特别限制，可以是药剂上常规的粘合剂，作为优选，可以选用乙基纤维素或者聚乙烯吡咯烷酮。
上述所述的尼美舒利缓释片，其中所述的润滑剂，没有特别限制，可以是药剂上常规的润滑剂，作为优选，可以选用硬脂酸镁。
进一步地，作为本发明一优选实施方案，其中所述的尼美舒利缓释片，由以下原辅料制成1000片：尼美舒利200g，可压性淀粉100g，羟丙甲纤维素100g，粘合剂120～160ml，硬脂酸镁3～7g，其中所述的粘合剂是1％～5％乙基纤维素的乙醇溶液或3％～10％聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液。
更优选地，本发明所述的尼美舒利缓释片，由以下原辅料制成1000片：尼美舒利200g，可压性淀粉100g，羟丙甲纤维素100g，粘合剂140ml，硬脂酸镁5g，其中所述的粘合剂是1％～5％乙基纤维素的乙醇溶液或3％～10％聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液。
作为本发明另一目的，提供一种制备所述的尼美舒利缓释片的方法，其中，尼美舒利200g，可压性淀粉100g，羟丙甲纤维素100g，2.5％乙基纤维素95％乙醇溶液140ml，硬脂酸镁5g，经如下方法制成1000片：将尼美舒利与羟丙甲纤维素、可压性淀粉混合均匀，用2.5％乙基纤维素95％乙醇溶液将上述混合均匀后的粉末制成软材，过16目筛制粒，于55～60℃通风干燥，控制含水量<3％，以14目筛整粒后，加入硬脂酸镁混匀，压片，控制片剂硬度在6.5～7.5kg之间。
本发明所述的尼美舒利缓释片，具有很好的缓释效果和稳定性，明显优于现有技术的尼美舒利缓释制剂。本发明采用亲水性凝胶骨架作为缓释手段，缓释材料是常用的安全药用辅料，制法简捷，工艺重现性好，能够达到特殊的缓释效果。缓释制剂的临床目的是临睡前服用本品可在清晨出现峰效应，然后维持临床疗效一天，有效缓解骨关节炎或类风湿性关节炎等引起的晨僵、疼痛等症状。从本试验的结果来看，尼美舒利缓释片峰浓度的达峰时间在4～8h之间，晚10点以后服药，第二天清晨达峰浓度，12h的血药浓度在2.707±1.080μg/ml，而普通制剂3小时左右达峰，早服100mg，12h的血药浓度在1.215±1.088μg/ml，晚服100mg，12h(第二天早晨)的血药浓度在1.083±0.876ng/ml。因此本发明的尼美舒利缓释片更能有效地解决晨僵、疼痛等症状，达到最佳临床治疗目的，患者可遵照医嘱减少服用次数，血液浓度平稳，依从性好。
羟丙甲纤维素有提高药物溶出度的作用，这主要是HPMC具有助悬和表面活性作用的结果，降低了该溶液与固体药物间的表面张力，增加了润湿度，从而有利于药物的溶出，是一种常用药物辅料。缓释片辅料除亲水凝胶骨架材料羟丙甲纤维素，尚多选用多种填充剂组合使用，如乳糖与可压性淀粉，本发明仅使用可压性淀粉，工艺流程简捷，有利于控制成本。本发明药剂没有过多繁杂的辅料种类，所选辅料成本相对便宜，制造成本相对低廉。本发明技术方案，实现了工艺优化与成本优化的结合。制备工艺简便稳定，本发明制法便捷，控制片剂硬度在6.5～7.5kg之间，于生产实际控制十分方便。特别是，本发明惊讶地发现，羟丙甲纤维素和可压性淀粉按特定比例形成的混合物作为尼美舒利缓释片的骨架缓释材料，取得意想不到的制剂效果。
本发明药剂可以缓慢释放维持较为平稳的血药浓度和更长的作用时间，临睡前服用本品可在清晨出现峰效应，然后维持临床疗效一天，减少患者服用次数，由于本品使用者常为长期慢性病患者，减少服用次数可以增加患者用药的顺应性，具有较好的药物经济学优势，本发明方案效果也表现在这一方面。
24名健康志愿者按体重配对、随机交叉单剂量口服尼美舒利缓释片(取本发明实施例1的制剂成品)和参比药尼美舒利片(广东健力宝药业有限公司)药物清洗期为3天。用HPLC法测定血浆中尼美舒利的浓度。结果显示，与尼美舒利片相比，尼美舒利缓释片的生物利用度在80％～125％范围内，符合缓释制剂有关要求。
以尼美舒利缓释片中尼美舒利的释放度曲线和体内吸收曲线上对应的各个时间点的释放率和吸收率回归，得直线回归方程。结果显示r>r_0.001(5)＝0.935(单侧检验)，符合中国药典规定，可以确定体内外具有相关性，可以采用体外释放度控制本品的质量。
附图说明
图1本发明实施例1制备的样品的体外释放度曲线图
其中，横坐标单位为小时，纵坐标单位为累积释放百分数。
具体实施方式
实施例1
1000片尼美舒利缓释片，每片含尼美舒利200mg。
尼美舒利                            200g，
羟丙甲纤维素60RT50                  100g，
可压性淀粉                          100g，
硬脂酸镁                            5g，
2.5％乙基纤维素95％乙醇溶液         140ml。
制法：按等量递加法将尼美舒利与羟丙甲纤维素、可压性淀粉等混合均匀，用2.5％乙基纤维素95％乙醇溶液140ml将上述混合均匀后的粉末制成软材，过16目筛制粒，于55～60℃通风干燥，控制含水量<3％，以14目筛整粒后，加入处方量的硬脂酸镁，混匀，压片，控制片剂硬度在6.5～7.5kg之间。
实施例2
1000片尼美舒利缓释片，每片含尼美舒利200mg。
尼美舒利                            200g，
高粘度羟丙甲纤维素                  90g，
低粘度羟丙甲纤维素                  10g，
可压性淀粉                          100g，
硬脂酸镁                            5g，
2.5％乙基纤维素95％乙醇溶液         140ml。
制法：将高粘度羟丙甲纤维素和低粘度羟丙甲纤维素混合配置成粘度4000毫·帕斯卡秒羟丙甲纤维素，按等量递加法将尼美舒利与羟丙甲纤维素、可压性淀粉等混合均匀，用2.5％乙基纤维素95％乙醇溶液140ml将上述混合均匀后的粉末制成软材，过16目筛制粒，于55～60℃通风干燥，控制含水量<3％，以14目筛整粒后，加入处方量的硬脂酸镁，混匀，压片，控制片剂硬度在6.5～7.5kg之间。
实施例3
1000片尼美舒利缓释片，每片含尼美舒利200mg。
尼美舒利                           200g，
高粘度羟丙甲纤维素                 65g，
低粘度羟丙甲纤维素                   35g，
可压性淀粉                           100g，
硬脂酸镁                             5g，
4.5％聚乙烯吡咯烷酮95％乙醇溶液      120ml。
制法同实施例2，其中将高粘度羟丙甲纤维素和低粘度羟丙甲纤维素混合配置成粘度范围2000毫·帕斯卡秒羟丙甲纤维素。
实施例4
1000片尼美舒利缓释片，每片含尼美舒利200mg。
尼美舒利                            200g，
高粘度羟丙甲纤维素                  15g，
低粘度羟丙甲纤维素                  85g，
可压性淀粉                          100g，
硬脂酸镁                            5g，
4.5％聚乙烯吡咯烷酮95％乙醇溶液     120ml。
制法同实施例2，其中将高粘度羟丙甲纤维素和低粘度羟丙甲纤维素混合配置成粘度范围400毫·帕斯卡秒羟丙甲纤维素。
实施例5 按中国药典法测定体外释放度：
测定方法：取本品，照释放度测定法(中国药典2005年版二部附录XD项下第一法)，采用溶出度测定第一法装置，以三羟甲基氨基甲烷缓冲液(取三羟甲基氨基甲烷12.1g，加水900ml使溶解，用稀盐酸调节pH值至9.0±0.1，加水稀释至1000ml，即得)1000ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，经1、2、4、6、8、12、16、20、24小时时，取溶液10ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液，并及时在操作容器中补充上述缓冲液10ml；另精密称定经105℃干燥至恒重的尼美舒利对照品适量，加上述缓冲液适量使溶解并定量稀释成每1ml中约含0.2mg的溶液，作为对照品溶液。精密量取对照品溶液与供试品溶液各5ml分别置50ml量瓶中，用0.05mol/L氢氧化钠溶液稀释至刻度，摇匀，照分光光度法(中国药典2005年版二部附录IV项)，在393nm波长处测定吸收度，按外标法计算各时间点释放量。
本发明所制得的尼美舒利缓释片，按中国药典方法检查，2小时释放10％-35％，6小时释放50％-75％，12小时释放大于80％，具有很好的缓释效果。例如以实施例1制得样品为例，测定结果见表1。
表1是按实施例1制得的样品测定结果。
表1 实施例1尼美舒利缓释片释放度测定结果

由上表数据，本发明实施例1尼美舒利缓释片，2小时释放不少于19.14％，不大于24.26％，6小时释放不少于60.74％，不大于63.46％，12小时释放不少于90.07％，不大于95.48％。其体外释放度曲线，见图1。
实施例6：对比实验
按照申请号为200510050842.9所公开方法制得样品(批号：060202)，与本发明样品(按实施例1方法制得，批号：051201)进行了有关物质、含量、释放度以及稳定性方面的对比研究，实验结果表明，本发明尼美舒利缓释片与对比尼美舒利缓释制剂在有关物质、含量、释放度以及稳定性方面达到要求，本发明的制剂各项效果更好，更加提高尼美舒利缓释效果和片剂稳定性。结果见下表2—4。
表2 有关物质、含量、释放度对比实验结果

试验结果表明，060202批样品有关物质含量较051201批有所增加，释药速度也比较快，不能达到最佳缓释效果。
表3 加速试验(40℃，RH75％)结果

表4 长期稳定性试验(25±2℃，RH60±10％)结果

已经根据优选实施例对本发明作了描述。应当理解的是前面的描述和实施例仅仅为了举例说明本发明而已。在不偏离本发明的精神和范围的前提下，本领域技术人员可以设计出本发明的多种替换方案和改进方案，其均应被理解为在本发明的保护范围之内。