艾普拉唑的药物组合物.pdf

本发明涉及包含粒径为约0.1微米～约100微米的活性成分固体颗粒的药物组合物。

1.  一种包含活性成分的药物组合物，其中所述活性成分的平均粒径为约0.1微米～约100微米。

2.  权利要求1的药物组合物，其中所述的活性成分是具有下式I的化合物：
式I
其中Het₁是
或
Het₂是
或
X＝
或
其中
苯并咪唑部分中的N意指被R₆-R₉取代的环碳原子之一任选可与没有任何取代基的氮原子交换；
R₁、R₂和R₃相同或不同，并选自氢、烷基、任选被氟取代的烷氧基、烷硫基、烷氧基烷氧基、二烷基氨基、哌啶子基、吗啉代、卤素、苯基和苯基烷氧基；
R₄和R₅相同或不同，并选自氢、烷基和芳烷基；
R₆′是氢、卤素、三氟甲基、烷基或烷氧基；
R₆-R₉相同或不同，并选自氢、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷氧基、烷基羰基、烷氧羰基、噁唑啉基、三氟代烷基、可进一步被取代的杂环，或毗邻的R₆-R₉基团形成可进一步被取代的环结构；
R₁₀是氢或与R₃和R₁₁共同形成亚烷基链；以及
R₁₂相同或不同，并选自氢、卤素或烷基。

3.  权利要求1的药物组合物，其中所述活性成分的平均粒径为约0.5微米～约75微米。

4.  权利要求3的药物组合物，其中所述活性成分的平均粒径为约0.75微米～约65微米。

5.  权利要求4的药物组合物，其中所述活性成分的平均粒径为约1微米～约50微米。

6.  权利要求1的药物组合物，其中所述活性成分的平均粒径小于约50微米。

7.  权利要求6的药物组合物，其中所述活性成分的平均粒径小于约45微米。

8.  权利要求7的药物组合物，其中所述活性成分的平均粒径小于约40微米。

9.  权利要求1的药物组合物，其中所述的活性成分是2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]甲基亚磺酰基]-5-(1H-吡咯-1-基)苯并咪唑。

10.  权利要求1的药物组合物，其中所述的活性成分是(-)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]甲基亚磺酰基]-5-(1H-吡咯-1-基)苯并咪唑。

11.  权利要求1的药物组合物，其中所述的活性成分是(+)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]甲基亚磺酰基]-5-(1H-吡咯-1-基)苯并咪唑。

12.  权利要求1的药物组合物，其中所述的组合物进一步包含至少一种稳定剂、表面活性剂、包衣、粘合剂、助流剂、增溶剂、甜味剂和/或调味剂、填充剂、润滑剂、防腐剂、缓冲剂、湿润剂、保湿剂、乳化剂、防腐剂、泡腾剂、溶液阻滞剂、吸收促进剂、崩解剂或其组合。

13.  权利要求12的药物组合物，其中至少一种稳定剂是IA族金属的盐、IIA族金属的盐，IA族金属的碳酸氢盐，IIA族金属的碳酸氢盐，钠盐，镁盐，钙盐，铝盐，镁的碳酸氢盐，钙的碳酸氢盐，铝的碳酸氢盐，聚合物，海藻酸钠，甾醇类，脂肪醇或其组合。

14.  权利要求1的药物组合物，其中所述的组合物进一步包含肠溶衣。

15.  权利要求1的药物组合物，其中所述的组合物是颗粒、微颗粒或微粒。

16.  权利要求15的药物组合物，其中所述的颗粒、微颗粒或微粒被置于胶囊中。

17.  一种治疗需要此治疗的患者中胃肠道疾病的方法，该方法包括以下步骤：
给予所述患者治疗上有效量的权利要求1的药物组合物。

18.  权利要求17的方法，其中所述的胃肠道疾病是胃灼热，炎性肠病，克罗恩病，过敏性肠综合征，溃疡性结肠炎，消化性溃疡，应激性溃疡，出血性消化性溃疡，十二指肠溃疡，感染性肠炎，结肠炎，憩室炎，胃酸过多症，消化不良，胃轻瘫，佐林格-埃利森综合征，胃食管返流疾病，幽门螺旋杆菌相关的疾病，短肠综合征，与系统性肥大细胞增多症或嗜碱细胞性白血病或高组氨酸血症有关的过度分泌状态，或者任何以上疾病的组合。

19.  权利要求18的方法，其中所述的胃食管返流疾病是有症状的胃食管返流疾病或无症状的胃食管返流疾病。

20.  一种治疗需要此治疗的患者中慢性咳嗽的方法，该方法包括以下步骤：
给予所述患者治疗上有效量的权利要求1的药物组合物。

21.  一种包含活性成分的药物组合物，其中所述活性成分的平均粒径为约0.1微米～约100微米，并且进一步地，其中所述活性成分是2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]甲基亚磺酰基]-5-(1H-吡咯-1-基)苯并咪唑、(-)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]甲基亚磺酰基]-5-(1H-吡咯-1-基)苯并咪唑、(+)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]甲基亚磺酰基]-5-(1H-吡咯-1-基)苯并咪唑、其盐、代谢产物、多晶型物、共晶体或其组合。

22.  权利要求21的药物组合物，其中所述活性成分的平均粒径为约0.5微米～约75微米。

23.  权利要求22的药物组合物，其中所述活性成分的平均粒径为约0.75微米～约65微米。

24.  权利要求23的药物组合物，其中所述活性成分的平均粒径为约1微米～约50微米。

25.  权利要求21的药物组合物，其中所述活性成分的平均粒径小于约50微米。

26.  权利要求25的药物组合物，其中所述活性成分的平均粒径小于约45微米。

27.  权利要求26的药物组合物，其中所述活性成分的平均粒径小于约40微米。

28.  权利要求21的药物组合物，其中所述的活性成分是2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]甲基亚磺酰基]-5-(1H-吡咯-1-基)苯并咪唑。

29.  权利要求21的药物组合物，其中所述的活性成分是(-)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]甲基亚磺酰基]-5-(1H-吡咯-1-基)苯并咪唑。

30.  权利要求21的药物组合物，其中所述的活性成分是(+)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]甲基亚磺酰基]-5-(1H-吡咯-1-基)苯并咪唑。

31.  权利要求21的药物组合物，其中所述的组合物进一步包含至少一种稳定剂、表面活性剂、包衣、粘合剂、助流剂、增溶剂、甜味剂和/或调味剂、填充剂、润滑剂、防腐剂、缓冲剂、湿润剂、保湿剂、乳化剂、防腐剂、泡腾剂、溶液阻滞剂、吸收促进剂、崩解剂或其组合。

32.  权利要求31的药物组合物，其中所述的至少一种稳定剂是IA族金属的盐、IIA族金属的盐，IA族金属的碳酸氢盐，IIA族金属的碳酸氢盐，钠盐，镁盐，钙盐，铝盐，镁的碳酸氢盐，钙的碳酸氢盐，铝的碳酸氢盐，聚合物，海藻酸钠，甾醇类，脂肪醇，或其组合。

33.  权利要求21的药物组合物，其中所述的组合物进一步包含肠溶衣。

34.  权利要求21的药物组合物，其中所述的组合物是颗粒、微颗粒或微粒。

35.  权利要求34的药物组合物，其中所述的颗粒、微颗粒或微粒被置于胶囊中。

36.  权利要求21的药物组合物，其中当在体外溶出度试验仪器1(篮式法)中，在作为溶出介质的含约0.5月桂基硫酸钠的500mL的pH7.5缓冲液中，在约100rpm和约37℃±0.5℃的温度下检测时，至少70％的2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]甲基亚磺酰基]-5-(1H-吡咯-1-基)苯并咪唑、(-)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]甲基亚磺酰基]-5-(1H-吡咯-1-基)苯并咪唑、(+)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]甲基亚磺酰基]-5-(1H-吡啶-1-基)苯并咪唑、其盐、代谢产物、多晶型物、共晶体或其组合在约20分钟内从所述组合物中释放。

37.  权利要求21的药物组合物，其中当在体外溶出度试验仪器1(篮式法)中，在作为溶出介质的含约0.5月桂基硫酸钠的500mL的pH7.5缓冲液中，在约100rpm和约37℃±0.5℃的温度下检测时，至少75％的2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]甲基亚磺酰基]-5-(1H-吡咯-1-基)苯并咪唑、(-)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]甲基亚磺酰基]-5-(1H-吡咯-1-基)苯并咪唑、(+)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]甲基亚磺酰基]-5-(1H-吡咯-1-基)苯并咪唑、其盐、代谢产物、多晶型物、共晶体或其组合在约20分钟内从所述组合物释放。

38.  权利要求21的药物组合物，其中当在体外溶出度试验仪器1(篮式法)中，在作为溶出介质的含约0.5月桂基硫酸钠的500mL的pH7.5缓冲液中，在约100rpm和约37℃±0.5℃的温度下检测时，至少80％的2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]甲基亚磺酰基]-5-(1H-吡咯-1-基)苯并咪唑、(-)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]甲基亚磺酰基]-5-(1H-吡咯-1-基)苯并咪唑、(+)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]甲基亚磺酰基]-5-(1H-吡咯-1-基)苯并咪唑、其盐、代谢产物、多晶型物、共晶体或其组合在约20分钟内从所述组合物中释放。

39.  权利要求21的药物组合物，其中当在体外溶出度试验仪器1(篮式法)中，在作为溶出介质的含约0.5月桂基硫酸钠的500mL的pH7.5缓冲液中，在约100rpm和约37℃±0.5℃的温度下检测时，至少85％的2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]甲基亚磺酰基]-5-(1H-吡咯-1-基)苯并咪唑、(-)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]甲基亚磺酰基]-5-(1H-吡咯-1-基)苯并咪唑、(+)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]甲基亚磺酰基]-5-(1H-吡咯-1-基)苯并咪唑、其盐、代谢产物、多晶型物、共晶体或其组合在约20分钟内从所述组合物中释放。

40.  权利要求21的药物组合物，其中当在体外溶出度试验仪器1(篮式法)中，在作为溶出介质的含约0.5月桂基硫酸钠的500mL的pH7.5缓冲液中，在约100rpm和约37℃±0.5℃的温度下检测时，至少90％的2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]甲基亚磺酰基]-5-(1H-吡咯-1-基)苯并咪唑、(-)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]甲基亚磺酰基]-5-(1H-吡咯-1-基)苯并咪唑、(+)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]甲基亚磺酰基]-5-(1H-吡咯-1-基)苯并咪唑、其盐、代谢产物、多晶型物、共结晶或其组合在约20分钟内从所述组合物中释放。

41.  一种治疗需要此治疗的患者中胃肠道疾病的方法，该方法包括以下步骤：
给予所述患者治疗上有效量的权利要求21的药物组合物。

42.  权利要求41的方法，其中所述的胃肠道疾病是胃灼热，炎性肠病，克罗恩病，过敏性肠综合征，溃疡性结肠炎，消化性溃疡，应激性溃疡，出血性消化性溃疡，十二指肠溃疡，感染性肠炎，结肠炎，憩室炎，胃酸过多症，消化不良，胃轻瘫，佐林格-埃利森综合征，胃食管返流疾病，幽门螺旋杆菌相关的疾病，短肠综合征，与系统性肥大细胞增多症或嗜碱细胞性白血病或高组氨酸血症有关的过度分泌状态或任何以上疾病的组合。

43.  权利要求42的方法，其中所述胃食管返流疾病是有症状的胃食管返流疾病或无症状的胃食管返流疾病。

44.  一种治疗需要此治疗的患者中慢性咳嗽的方法，该方法包括以下步骤：
给予所述患者治疗上有效量的权利要求21的药物组合物。

艾普拉唑的药物组合物
技术领域
本发明涉及包含具有平均粒径为约0.1微米～约100微米的活性成分固体颗粒的药物组合物。本发明进一步涉及使用本发明的药物组合物治疗需要此治疗的患者中的胃肠道疾病或慢性咳嗽的方法。
背景技术
胃是消化器官。它具有类气囊形状，并位于食管和肠之间。几乎每一种动物都有胃。
人胃是一个肌肉型弹性梨形口袋，斜横位于隔膜下的腹腔中。它根据在机体内的位置和其中食物的量改变大小和形状。胃壁由数百万胃腺线型排列，在每餐时总计分泌400-800mL的胃液。在胃腺中发现三类细胞。这些细胞是壁细胞、“主”细胞和分泌粘液的细胞。壁细胞含有一种称为H⁺/K⁺三磷酸腺苷酶的酶。H⁺/K⁺三磷酸腺苷酶也称为“酸泵”或“质子泵”。该跨膜蛋白通过主动转运使用ATP能量分泌H⁺离子(质子)。胃液中H⁺的浓度可高达0.15M，使得胃液的pH低于1。
质子泵抑制剂(或“PPIs”)是一类通过抑制H⁺/K⁺三磷酸腺苷酶而抑制胃酸分泌的药物化合物。质子泵可以活性状态或休眠状态存在，这在本领域内是已知的。PPIs仅与活性质子泵结合。PPIs在壁细胞中代谢为活性次磺酰胺代谢物，它灭活质子泵的硫氢基，从而减少氢离子分泌(Langtry和Wilde，“An update of its pharmacologicalproperties and clinical efficacy in the management of acid-relateddisorders，”Drugs，54(3)：473-500(1997))。
PPIs通常被处方用于短期治疗活性十二指肠溃疡、胃溃疡、胃食管返流疾病(GERD)、严重腐蚀性食管炎、低应答性系统性GERD和病理性高分泌病症如佐林格-埃利森综合征。这些病症是由酸和胃蛋白酶产生(攻击性因子)及粘液、碳酸氢盐和前列腺素产生(防御性因子)之间失衡引起的。上文所列病症可出现于健康或严重疾病患者中，并可伴发明显的胃肠道出血。
2-[[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-5-(1H-吡咯-1-基)-1H-苯并咪唑，也称为艾普拉唑(ilaprazole)，用作PPI。制备艾普拉唑的方法描述于美国专利第5,703,097号中。艾普拉唑在酸性条件或中性条件下是不稳定的，这在本领域是已知的。就以上而言，美国专利第6,280,773号描述了一种包含5-吡咯基-2-吡啶基甲基亚磺酰基苯并咪唑衍生物如艾普拉唑的微粒，其被碱性化合物稳定。
本领域内需要包含PPIs如艾普拉唑的药物组合物，该组合物提供改善的生物利用度，并表现出起效更快，尤其是当与本领域已知的药物组合物如美国专利第6,280,773号中描述的微粒相比较时。表现出改善的生物利用度，并具有更快的起效作用的包含艾普拉唑的药物组合物将特别有益于患有胃肠疾病如有症状的GERD、消化不良和胃灼热的患者。
发明内容
在一个实施方案中，本发明涉及包含活性成分的药物组合物，其中所述的活性成分具有的平均粒径为约0.1微米～约100微米。可用于组合物中的活性成分可以是下式I化合物：
    式I
其中Het₁是
或
Het₂是
或
X＝
或
其中
苯并咪唑部分中的N表示被R₆-R₉取代的环碳原子之一可任选与没有任何取代基的氮原子交换；
R₁、R₂和R₃相同或不同，并选自氢、烷基、任选被氟取代的烷氧基、烷硫基、烷氧基烷氧基、二烷基氨基、哌啶子基、吗啉代、卤素、苯基和苯基烷氧基；
R₄和R₅相同或不同，并选自氢、烷基和芳烷基；
R₆′是氢、卤素、三氟甲基、烷基或烷氧基；
R₆-R₉相同或不同，并选自氢、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、噁唑啉基、三氟代烷基、可进一步被取代的杂环或毗邻R₆-R₉基团形成可进一步被取代的环结构；
R₁₀是氢或与R₃和R₁₁共同形成亚烷基链；以及
R₁₂相同或不同，并选自氢、卤素或烷基。
如上文所述，本发明药物组合物中的活性成分具有的平均粒径为约0.1微米～约100微米。更具体而言，该活性成分可具有约0.5微米～约75微米的平均粒径。优选地，活性成分具有的粒径为约0.75微米～约65微米。甚至更优选地，活性成分具有的粒径为约1微米～约50微米。
此外，本发明涉及包含具有的粒径小于约50微米的固体颗粒的药物组合物。更优选地，本发明的药物组合物包含具有的平均粒径小于约45微米的活性成分固体颗粒。以及甚至更优选地，本发明的药物组合物包含具有的平均粒径小于约40微米的活性成分固体颗粒。
本发明的药物组合物除包含活性成分以外还可包含许多其它成分，包括但不限于，至少一种稳定剂、表面活性剂、包衣、粘合剂、助流剂、增溶剂、甜味剂和/或调味剂、填充剂、润滑剂、防腐剂、缓冲剂、湿润剂、保湿剂、乳化剂、防腐剂、泡腾剂、溶液阻滞剂、吸收促进剂、崩解剂或任何上述成分的组合。
如果本发明的药物组合物包含至少一种稳定剂，则所述稳定剂可以是IA族金属、IIA族金属、IA族金属的碳酸氢盐、IIA族金属的碳酸氢盐、钠盐、镁盐、钙盐、铝盐、镁的碳酸氢盐、钙的碳酸氢盐、铝的碳酸氢盐、聚合物、海藻酸钠、甾醇类、脂肪醇或任何上述物质的组合。
本发明的药物组合物可包含至少一种肠溶衣。
本发明的药物组合物表现出活性成分的位点特异性吸收。因此，本发明的组合物，经需要此治疗的患者吸收后，主要在所述患者的十二指肠区域、空肠上段(upper jujenum)区域或在十二指肠和空肠上段的联合区域释放活性成分。
本发明的药物组合物可以是颗粒、微颗粒或微粒的形式。本发明的颗粒、微颗粒或微粒可置于一个或多个胶囊中，或压制成片，以给予需要此治疗的患者。
在第二个实施方案中，本发明涉及一种治疗胃肠道疾病的方法。该方法包括给予需要此治疗的患者治疗上有效量的本文所述药物组合物的步骤。可使用前述方法治疗的胃肠道疾病包括，但不限于，胃灼热、炎性肠病、克罗恩病、过敏性肠综合征、溃疡性结肠炎、消化性溃疡、应激性溃疡、出血性消化性溃疡、十二指肠溃疡、感染性肠炎、结肠炎、憩室炎、胃酸过多症、消化不良、胃轻瘫、佐林格-埃利森综合征、胃食管返流疾病、幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori)相关的疾病、短肠综合征、与系统性肥大细胞增多症或嗜碱细胞性白血病或高组氨酸血症有关的过度分泌状态，或者任何以上疾病的组合。
在第三个实施方案中，本发明涉及一种治疗需要此治疗的患者中慢性咳嗽的方法。该方法包括给予需要此治疗的患者治疗上有效量的本文所述药物组合物的步骤。
在第四个实施方案中，本发明涉及包含活性成分的药物组合物，其中所述活性成分具有的平均粒径为约0.1微米～约100微米。可用于该组合物中的活性成分是2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]甲基亚磺酰基]-5-(1H-吡咯-1-基)苯并咪唑、(-)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]甲基亚磺酰基]-5-(1H-吡咯-1-基)苯并咪唑、(+)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]甲基亚磺酰基]-5-(1H-吡咯-1-基)苯并咪唑，或盐、代谢产物、多晶型物、共晶体(cocrystal)或任何以上物质的组合。
如上文所述，本发明药物组合物中的活性成分具有的平均粒径为约0.1微米～约100微米。更具体而言，活性成分可具有约0.5微米～约75微米的平均粒径。优选地，活性成分具有的粒径为约0.75微米～约65微米。甚至更优选地，活性成分具有的粒径为约1微米～约50微米。
此外，本发明涉及包含具有的粒径小于约50微米的固体颗粒的药物组合物。更优选地，本发明药物组合物包含具有的平均粒径小于约45微米的活性成分固体颗粒。并且甚至更优选地，本发明药物组合物包含具有的平均粒径小于约40微米的活性成分固体颗粒。
本发明的药物组合物除包含活性成分外还可包含许多其它成分，包括但不限于，至少一种稳定剂、表面活性剂、包衣、粘合剂、助流剂、增溶剂、甜味剂和/或调味剂、填充剂、润滑剂、防腐剂、缓冲剂、湿润剂、保湿剂、乳化剂、防腐剂、泡腾剂、溶液阻滞剂、吸收促进剂、崩解剂或以上任何成分的组合。
如果本发明药物组合物包含至少一种稳定剂，则所述稳定剂可以是IA族金属、IIA族金属、IA族金属的碳酸氢盐、IIA族金属的碳酸氢盐、钠盐、镁盐、钙盐、铝盐、镁的碳酸氢盐、钙的碳酸氢盐、铝的碳酸氢盐、聚合物、海藻酸钠、甾醇类、脂肪醇或任何以上物质的组合。
本发明的药物组合物可包含至少一种肠溶衣。
本发明的药物组合物表现出活性成分的位点特异性吸收。因此，本发明的组合物，经需要此治疗的患者吸收后，主要在所述患者的十二指肠区域、空肠上段区域或在十二指肠和空肠上段的联合区域释放活性成分。
本发明的药物组合物可以是颗粒、微颗粒或微粒的形式。本发明的颗粒、微颗粒或微粒可置于一个或多个胶囊中，或压制成片，以给予需要此治疗的患者。
另外，当在体外溶出试验仪器1(篮式法)中，在作为溶出介质的含约0.5月桂基硫酸钠的500mL的pH7.5缓冲液中，以约100rpm和约37℃±0.5℃的温度测定时，在本发明的药物组合物中，至少70％、至少75％、至少80％、至少85％或至少90％的2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]甲基亚磺酰基]-5-(1H-吡咯-1-基)苯并咪唑、(-)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]甲基亚磺酰基]-5-(1H-吡咯-1-基)苯并咪唑、(+)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]甲基亚磺酰基]-5-(1H-吡咯-1-基)苯并咪唑，其盐、代谢产物、多晶型物、共晶体或组合在约20分钟内从组合物中释放。
在第五个实施方案中，本发明涉及一种治疗胃肠道疾病的方法。该方法包含给予需要此治疗的患者治疗上有效量的本文所述药物组合物的步骤。可使用上文所述方法治疗的胃肠道疾病包括，但不限于，胃灼热、炎性肠病、克罗恩病、过敏性肠综合征、溃疡性结肠炎、消化性溃疡、应激性溃疡、出血性消化性溃疡、十二指肠溃疡、感染性肠炎、结肠炎、憩室炎、胃酸过多症、消化不良、胃轻瘫、佐林格-埃利森综合征、胃食管返流疾病、幽门螺旋杆菌相关的疾病、短肠综合征、与系统性肥大细胞增多症或嗜碱细胞性白血病或高组氨酸血症相关的过度分泌状态，或任何上述疾病的组合。
在第六个实施方案中，本发明涉及一种治疗需要此治疗的患者中慢性咳嗽的方法。该方法包含给予需要此治疗的患者治疗上有效量的本文所述药物组合物的步骤。
附图说明
图1显示了如实施例1中描述的A批和B批艾普拉唑的粒径分布。
图2显示了根据实施例2制备的基于糖球的艾普拉唑制剂(制剂A)。
图3显示了根据实施例2制备的基于Celphere CP305的艾普拉唑制剂(制剂B)。
图4显示了单次10mg剂量的实施例3中所述的艾普拉唑制剂A、B和C的平均血浆浓度-时间曲线。
如本说明书和所附的权利要求中使用的，除上下文另有清楚地说明外，单数形式“一”、“一”和“该”包括复数参考。因此，例如，提及“一个活性成分”包括单个活性成分以及联用两个或更多不同的活性成分。
在描述和要求保护本发明中，将根据下文阐述的定义使用下列术语。
术语“活性剂”、“活性成分”和“药物”在本文中可互换使用，是指通式I(下文)的化合物、其碱性盐、其代谢物或其前体药物，其单一对映体之一、其碱性盐(如，例如Mg²⁺、Ca²⁺、Na⁺或K⁺盐)、其代谢物或其前体药物或通式I化合物的单一对映体、通式I化合物的单一对映体的碱性盐、通式I化合物的单一对映体的代谢物或通式I化合物的单一对映体的前体药物。
    式I
其中Het₁是
或
Het₂是
或
X＝
或
其中
苯并咪唑部分中的N表示被R₆-R₉取代的环碳原子之一可任选被不含任何取代基的氮原子交换；
R₁、R₂和R₃相同或不同，并选自氢、烷基、任选被氟取代的烷氧基、烷硫基、烷氧基烷氧基、二烷基氨基、哌啶子基、吗啉代、卤素、苯基和苯基烷氧基；
R₄和R₅相同或不同，并选自氢、烷基和芳烷基；
R₆′是氢、卤素、三氟甲基、烷基或烷氧基；
R₆-R₉相同或不同，并选自氢、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、噁唑啉基、三氟代烷基、可进一步被取代的杂环或毗邻R₆-R₉基团形成可进一步被取代的环结构；
R₁₀是氢或与R₃和R₁₁共同形成亚烷基链；以及
R₁₂相同或不同，并选自氢、卤素或烷基。
根据式I优选的化合物是：

(奥美拉唑)

(兰索拉唑)

(泮托拉唑)

(雷贝拉唑)


(替那拉唑)

和

(艾普拉唑)
最优选的式I化合物是：

即2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]甲基亚磺酰基]-5-(1H-吡咯-1-基)苯并咪唑，如上文所述，其还称为“艾普拉唑”，(-)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]甲基亚磺酰基]-5-(1H-吡咯-1-基)苯并咪唑，(+)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]甲基亚磺酰基]-5-(1H-吡咯-1-基)苯并咪唑，2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]甲基亚磺酰基]-5-(1H-吡咯-1-基)苯并咪唑、(-)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]甲基亚磺酰基]-5-(1H-吡咯-1-基)苯并咪唑或(+)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]甲基亚磺酰基]-5-(1H-吡咯-1-基)苯并咪唑的盐，2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]甲基亚磺酰基]-5-(1H-吡咯-1-基)苯并咪唑、(-)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]甲基亚磺酰基]-5-(1H-吡咯-1-基)苯并咪唑或(+)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]甲基亚磺酰基]-5-(1H-吡咯-1-基)苯并咪唑的代谢产物，2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]甲基亚磺酰基]-5-(1H-吡咯-1-基)苯并咪唑、(-)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]甲基亚磺酰基]-5-(1H-吡咯-1-基)苯并咪唑或(+)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]甲基亚磺酰基]-5-(1H-吡咯-1-基)苯并咪唑的多晶型物，2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]甲基亚磺酰基]-5-(1H-吡咯-1-基)苯并咪唑、(-)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]甲基亚磺酰基]-5-(1H-吡咯-1-基)苯并咪唑或(+)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]甲基亚磺酰基]-5-(1H-吡咯-1-基)苯并咪唑的共晶体，2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]甲基亚磺酰基]-5-(1H-吡咯-1-基)苯并咪唑、(-)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]甲基亚磺酰基]-5-(1H-吡咯-1-基)苯并咪唑或(+)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]甲基亚磺酰基]-5-(1H-吡咯-1-基)苯并咪唑的前体药物，2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]甲基亚磺酰基]-5-(1H-吡咯-1-基)苯并咪唑、(-)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]甲基亚磺酰基]-5-(1H-吡咯-1-基)苯并咪唑或(+)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]甲基亚磺酰基]-5-(1H-吡咯-1-基)苯并咪唑的多晶型物，2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]甲基亚磺酰基]-5-(1H-吡咯-1-基)苯并咪唑、(-)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]甲基亚磺酰基]-5-(1H-吡咯-1-基)苯并咪唑或(+)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]甲基亚磺酰基]-5-(1H-吡咯-1-基)苯并咪唑的共晶体，或者以上任何物质的组合。
术语“给药”、“给予”、“给予的”、“给药”是指提供药物给受试者或患者的任何方式。给药途径可通过本领域技术人员已知的任何手段实现。这些手段包括，但不限于，经口、经颊、静脉内、皮下、肌内、经吸入等。
如本文使用的，术语“生物利用度”是指活性成分或药物进入全身循环和留在其中，从而进入作用位点的速率、程度和持续时间。例如，通过增加活性成分或药物作用的持续时间，可达到较高的生物利用度。测定活性成分或药物的生物利用度的方法对于本领域技术人员是众所周知的。
如本文使用的，术语“慢性咳嗽”是指持续至少一周的咳嗽，优选持续至少2周，并且最优选持续至少3周。使用PPIs治疗慢性咳嗽的方法在Chung，Clinc.Exp.Allergy，35：245-246(2005)中公开。
术语“剂型”是指被设计从包含特定的预定量(即剂量)的某一活性成分的任何固体物、半固体或液体药物组合物。适宜的剂型可以是药用药物递送系统，包括口服给药、颊粘膜给药、直肠给药、局部或粘膜递送或皮下植入物或其它植入药物递送系统等。优选地，认为本发明药物组合物的剂型是固体；然而，它们可包含液体或半固体成分。更优选地，该剂型是用于递送活性成分给患者的口服给药系统。
活性成分的“有效量”或“治疗上有效量”意指活性成分提供希望效应的无毒的但是足够的量。活性成分的“有效的”量将随受试者的不同而变化，取决于个体的年龄和一般状况、特定活性成分或活性成分等。因此，不可能总是指定确切的“有效量”。然而，在任何单独情况中的适当“有效量”可由本领域的普通技术人员使用常规实验决定。
如本文使用的，术语“胃肠道疾病”是指患者的上胃肠道和下胃肠道的任何疾病或病症，例如，胃灼热、炎性肠病、克罗恩病、过敏性肠综合征、溃疡性结肠炎、消化性溃疡、应激性溃疡、出血性消化性溃疡、十二指肠溃疡、感染性肠炎、结肠炎、憩室炎、胃酸过多症、消化不良、胃轻瘫、佐林格-埃利森综合征、胃食管返流疾病(“GERD”)(即酸返流)，包括但不限于，有症状的GERD和无症状的GERD、幽门螺旋杆菌相关的疾病、与系统性肥大细胞增多症或嗜碱细胞性白血病和高组氨酸血症相关的过度分泌状态，其由，例如神经外科手术、头损伤、严重机体创伤或烧伤引起。
如本文使用的，术语“下胃肠道”是指回肠、结肠、盲肠和直肠。
术语“患者”是指动物，优选哺乳动物，包括人类或非人类。术语患者和受试者在本文可互换使用。
“药学上可接受的”，如“药学上可接受的赋形剂”或“药学上可接受的添加剂”中引述，意指无生物学活性或不是其它不希望的物质，即该物质可掺入给予患者的药物组合物中，而不引起任何不希望的生物效应。
如本文使用的，术语“稳定剂”是指使由胃的酸性环境引起的活性成分或药物的降解最小的任何化学品、化合物或物质。稳定剂的实例包括，但不限于，铝盐，铝的碳酸氢盐，IA族金属或IIA族金属盐(如，但不限于，钠盐、钙盐、镁盐等)，IA族或IIA族盐的碳酸氢盐(如钠的碳酸氢盐、镁的碳酸氢盐、钙的碳酸氢盐)，聚合物，海藻酸钠，甾醇类，脂肪醇及其组合。
可用作稳定剂的聚合物的实例包括，但不限于，半透性的均聚物、半透性的共聚物等。优选地，聚合物是纤维素酯、纤维素醚和纤维素酯-醚。纤维素聚合物具有大于0至多3(包括端值)的其葡糖酐单元的置换度(“DS”)。置程度意指最初存在于葡糖酐单元上的被取代基替代或转化为另一基团的羟基的平均数。葡糖酐单元可部分或完全被如下基团取代：酰基、烷酰基、烯酰基、芳酰基、烷基、烷氧基、卤素、烷羰基、氨基甲酸烷基酯、碳酸烷基酯、磺酸烷基酯、氨基磺酸烷基酯、形成半透性聚合物的基团等。
半透性聚合物的实例包括选自以下的成员：纤维素酰化物，纤维素二酰化物，纤维素三酰化物，醋酸纤维素，二醋酸纤维素，三醋酸纤维素，单-、二或三-纤维素烷化物(alkanylates)，单-、二-或三-烯化物(alkenylates)，单-、二-或三-芳酰化物(aroylates)等。示范性聚合物包括具有1.8-2.3个DS且乙酰基含量为32-39.9％的醋酸纤维素，具有1-2个DS且乙酰基含量为21-35％的二醋酸纤维素；具有2-3个DS且乙酰基含量为34-44.8％的三醋酸纤维素等。更具体的纤维素聚合物包括具有1.8个DS且丙酰基含量为38.5％的丙酸纤维素，具有的乙酰基含量为1.5-7％且乙酰基含量为39-42％的醋酸丙酸纤维素，具有的乙酰基含量为2.5-3％、平均丙酰基含量为39.2-45％且羟基含量为2.8-5.4％的醋酸丙酸纤维素，具有1.8个DS、乙酰基含量为13-15％、丁酰基含量为34-39％的醋酸丁酸纤维素，具有的乙酰基含量为2-29％、丁酰基含量为17-53％且羟基含量为0.5-4.7％的醋酸丁酸纤维素，具有2.6-3个DS的纤维素三酰化物，如三戊酸纤维素、trilamate纤维素、三棕榈酸纤维素、三辛酸纤维素和三丙酸纤维素，具有2.2-2.6个DS的纤维素二酯，如二琥珀酸纤维素、二棕榈酸纤维素、二辛酸纤维素、二辛酸(dicarpylate)纤维素等；以及混合的纤维素酯，如醋酸戊酸纤维素、醋酸琥珀酸纤维素、丙酸琥珀酸纤维素、醋酸辛酸纤维素、戊酸棕榈酸纤维素、醋酸庚酸纤维素等。半透性聚合物在美国专利第4,077,407号中是已知的，且它们可通过Encyclopedia of PolymerScience and Technology，Vol.3，pp.325-354(1964)，IntersciencePublishers Inc.，New York，N.Y.中所述的方法合成。
半透性聚合物包含乙醛二甲基醋酸纤维素，醋酸乙基氨基甲酸纤维素，醋酸甲基氨基甲酸纤维素，纤维素二甲基氨基乙酸酯，半透性聚酰胺、半透性聚氨基甲酸酯，半透性磺酸化聚苯乙烯，如美国专利第3,173,876、3,276,586、3,541,005、3,541,006和3,546,142号中所公开的通过阴离子和阳离子的共沉淀作用形成的交联选择性的半透性聚合物，如Loeb等人在美国专利第3,133,132号中所公开的半透性聚合物，半透性聚苯乙烯衍生物，半透性聚(苯乙烯磺酸钠)，半透性聚(氯化乙烯基苄基三甲基铵)；以及呈现10^-5～10^-2的流体渗透性(cc.mil/cmhr.atm)的半透性聚合物，以每大气压的通过半透性壁的流体静力学或渗透压差表述。本领域技术人员已知的聚合物描述于美国专利第3,845,770、3,916,899和4,160,020号以及Handbook of CommonPolymers，Scott and Roff(1971)CRC Press，Cleveland，Ohio中。
可用作稳定剂的甾醇类的实例包括，但不限于，植物甾醇(如麦角甾醇、豆甾醇、谷甾醇、菜子甾醇和菜油甾醇)，动物甾醇(如胆甾醇和羊毛甾醇)或其组合。
可用作稳定剂的脂肪醇可以是具有10-30个碳原子的线型、饱和或不饱和伯醇。可使用的脂肪醇的实例包括，但不限于，鲸蜡醇、肉豆蔻醇或硬脂醇。
术语“治疗”和“治疗”是指减轻症状的严重程度和/或减小频率，消除症状和/或潜在原因，预防症状和/或潜在原因的出现，以及改善或补救损伤。因此，例如，“治疗”患者包含在易感个体中预防特定疾病或不良生理学事件以及通过抑制病症或疾病或引起其退行治疗临床上有症状的个体。
如本文使用的，术语“溃疡”是指上胃肠道内衬层的损伤，其特征为组织的丧失。这类溃疡包括，但不限于，胃溃疡、十二指肠溃疡和胃炎。
如本文使用的，术语“上胃肠道”是指食道、胃、十二指肠和空肠。
胃的禁食pH在pH2～6之间变化(认为低于7的pH是酸性pH)。小肠的pH较胃的pH更碱性，并从十二指肠至回肠增加。本发明的活性成分，如本领域已知的其它PPI′s，是对酸不稳定的。其在酸性pH迅速降解为无活性的化合物。当片剂或胶囊溶解于胃中时，该片剂或胶囊完全与胃的胃内容物混合。一旦从胃转移至十二指肠，胃内容物则被存在于十二指肠中的碳酸氢盐缓慢中和。因此，pH随胃内容物转移通过小肠而增加。
药物吸收的确切部位，无论是在胃、小肠还是整个胃肠道，是不确定的。本发明的发明人发现所述活性成分在小肠的上段部分呈现位点特异性吸收(见实施例4)。具体而言，活性成分的吸收在小肠的上段部分，即十二指肠区域、空肠上段区域或十二指肠和空肠上段的联合区域明显较高，其中的pH是更酸性的。
本发明涉及包含活性成分固体颗粒的药物组合物，其中该固体颗粒具有的平均粒径为约0.1微米～约100微米。优选地，本发明的药物组合物包含平均粒径为约0.5微米～约75微米的活性成分固体颗粒。更优选地，本发明的药物组合物包含平均粒径为约0.75微米～约65微米的活性成分固体颗粒。甚至更优选地，本发明的药物组合物包含平均粒径为约1微米～约50微米的活性成分固体颗粒。本发明还涉及包含粒径小于约50微米的固体颗粒的药物组合物。更优选地，本发明的药物组合物包含平均粒径小于约45微米的活性成分固体颗粒。以及甚至更优选地，本发明的药物组合物包含平均粒径小于约40微米的活性成分固体颗粒。
包含在本文描述的药物组合物中的活性成分固体颗粒的平均粒径(即，0.1微米～100微米)是确保服用本文所述的药物组合物后药物吸收的最大量(因而导致活性成分的较高生物利用度)和降解的最小量所必需的。因此，具有本文所述的平均粒径的活性成分固体颗粒提供大的表面积和较少的降解，因此比具有比本文所述粒径更大的平均粒径的活性成分固体颗粒(即，活性成分固体颗粒具有的粒径超过100微米)具有更高的吸收可能。相反，具有的平均粒径大于100微米的活性成分固体颗粒提供较少的降解以及较少的吸收。
考虑到，本发明的药物组合物可包含少量平均粒径大于约100微米的活性成分固体颗粒。然而，优选的是本发明药物组合物包含的平均粒径大于100微米的活性成分固体颗粒不超过10％。最优选地，本发明药物组合物包含的平均粒径大于100微米的活性成分固体颗粒不超过5％。
平均粒径为0.1微米～100微米的活性成分固体颗粒可使用本领域已知的常规技术制造。例如，这类颗粒可通过微粉化活性成分的原材料制造。可使用本领域已知的任何微粉化技术，条件是所述的技术产生0.1微米～100微米的颗粒。可使用的这类技术的实例包括，但不限于，湿磨，高压匀化，乳化和沉淀，用压缩流体抗溶剂(如与包含活性成分的有机溶剂混合的超临界CO₂)沉淀，喷雾冷冻成为液体(即，将包含活性成分的溶液或混悬液雾化成为低温液体，以产生冷冻的纳米颗粒，随后冷冻-干燥)；由液化的气体溶液快速膨胀(如将活性成分和表面活性剂溶解于超临界流体中，随后快速膨胀)，蒸发沉淀进入水溶液中(如将包含活性成分的溶液置于压力下，并加热至溶剂沸点以上的温度，然后雾化成为包含稳定混悬液的加热水溶液)，研碎，研磨，球磨和空气喷射微粉化。
测定活性成分固体颗粒的粒径的方法对于本领域的技术人员是众所周知的。例如，Sympatech HELOS粒径系统(可从德国SympatechGmBH，Clausthal-Zellerfeld商业购得)可用于测定本发明药物组合物固体颗粒的粒径。Sympatech HELOS粒径系统使用由Fraunhofer衍射理论分析的低角度激光散射(“LALLS”)操作。Fraunhofer衍射理论由Frank L.Pedrotti和Leno S.Pedrotti描述于Introduction to Optics，第二版(2002年11月16日)中。可用于测定活性成分固体颗粒粒径的本领域已知的其它技术包括，但不限于，电区(electrozone)粒子计数器，低角度激光散射，毛细管流体动力学分级分离，光学粒子计数器，竞争性圆盘式离心机，沉降场流分级分离和CPS圆盘式离心机。
活性成分包含2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]甲基亚磺酰基]-5-(1H-吡咯-1-基)苯并咪唑，(-)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]甲基亚磺酰基]-5-(1H-吡咯-1-基)苯并咪唑，(+)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]甲基亚磺酰基]-5-(1H-吡咯-1-基)苯并咪唑，其盐、代谢产物、多晶型物，共晶体或组合，包含上述活性成分固体颗粒的“平均粒径”可使用本领域已知的常规技术测定。例如，固体颗粒的代表性样本可得自药物组合物(如片剂或胶囊)，并且包含在代表性样本中的固体颗粒的大小使用本领域已知的常规技术测定，所述常规技术包括，但不限于，电区粒子计数器，低角度激光散射，毛细管流体动力学分级分离，光学粒子计数器，竞争性圆盘式离心机，沉降场流分级分离和CPS圆盘式离心机。然后，包含在样本中的固体颗粒大小的“平均”值可使用包含在样本中的每一个固体颗粒的粒径计算，并使用本文所述的技术测定。该平均值将表示包含在药物组合物之内的活性成分固体颗粒的“平均粒径”。
对于用于治疗胃肠道疾病，特别是，但不限于，有症状的GERD、消化不良和胃灼热，本发明的药物组合物是特别理想的，在这些疾病中期望在给予药物组合物后尽可能快地缓解疼痛。此外，因为本发明的药物组合物呈现较高的生物利用度，所以这可降低需要给予需要此治疗的患者的剂量。
本发明的药物组合物包含活性成分的固体颗粒，该活性成分包含2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]甲基亚磺酰基]-5-(1H-吡咯-1-基)苯并咪唑，(-)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]甲基亚磺酰基]-5-(1H-吡咯-1-基)苯并咪唑，(+)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]甲基亚磺酰基]-5-(1H-吡咯-1-基)苯并咪唑，其盐、代谢产物，多晶型物，共晶体或组合(下文统称为“艾普拉唑”)，该固体颗粒具有本文所述范围内的平均粒径，本发明的药物组合物提供了许多益处。具体地，当给予需要此治疗的患者时，与包含其中40％或更多所述固体颗粒具有大于100微米的平均粒径(和25％的颗粒具有大于200微米的平均粒径)的活性成分固体颗粒的药物组合物相比较，这些药物组合物呈现较高(或较大)的生物利用度。此外，与包含其中40％或更多所述固体颗粒具有大于100微米的平均粒径(和25％的颗粒具有大于200微米的平均粒径)的活性成分固体颗粒的药物组合物相比较，这些药物组合物表现出起效较快。这些药物组合物呈现较高的生物利用度的研究结果是出人意料的。具体地，本领域已知，对于任何活性成分，必须在活性成分的体外稳定性和活性成分的体内稳定性和生物利用度之间保持平衡。如果活性成分的体内降解速率大于活性成分的体内吸收速率，那么活性成分的生物利用度将下降并且反之亦然。因为这些药物组合物的活性成分固体颗粒在体内快速降解，所以在小肠上段部分中这些组合物的较高(较大)的生物利用度是出人意料的。实际上，本发明人预期与活性成分的吸收部位(在小肠上段部位中)配合的这些药物组合物的活性成分固体颗粒的大小将导致活性成分的更多降解，因此降低生物利用度。
此外，包含活性成分固体颗粒的本发明药物组合物具有如下体外溶出特征：至少70％，至少75％，至少80％，至少85％和至少90％的活性成分在20分钟之内溶解(或从组合物释放)，所述活性成分包含2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]甲基亚磺酰基]-5-(1H-吡咯-1-基)苯并咪唑，(-)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]甲基亚磺酰基]-5-(1H-吡咯-1-基)苯并咪唑，(+)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]甲基亚磺酰基]-5-(1H-吡咯-1-基)苯并咪唑，其盐、代谢产物、多晶型物、共晶体或组合(下文统称为“艾普拉唑”)，并且所述颗粒具有本文所述范围之内的平均粒径。相比较而言，在包含其中40％或更多所述固体颗粒具有大于100微米的平均粒径(和25％的颗粒具有大于200微米的平均粒径)的活性成分固体颗粒的药物组合物中少于至少70％活性成分在约20分钟之内溶解。溶出曲线可使用以下溶出试验测定：溶出试验仪器1(篮式法)，在作为溶出介质的含约0.5月桂基硫酸钠的500mL pH7.5的缓冲液中，以约100rpm和在约37℃±0.5℃的温度下。
本文所述的药物组合物的益处不限于具有活性成分或药物释放的特定机理的特定类型剂型。本发明药物组合物的益处可用适于释放活性成分，如，例如连续释放药物的任何剂型获得。鉴于发现活性成分固体颗粒的粒径，递送活性成分的方法对本领域技术人员来说是一个选择的问题。
许多类型的连续释放药物的剂型在本领域是已知的。例如，控释或缓释，和脉冲释放的剂型是已知的。任何类型的连续释放药物的剂型都可用于本发明中，包括基质系统、渗透泵和膜控制系统(也称为贮库系统)。这些系统的每一个都较详细地描述于下文。这些剂型的详细讨论也可在：(i)Handbook of pharmaceutical controlled releasetechnology，ed.D.L.Wise，Marcel Dekker，Inc.New York，New York(2000)和(ii)Treatise on controlled drug delivery，fundamentals，optimization，and applications，ed.A.Kydonieus，Marcel Dekker，Inc.New York，New York(1992)中发现。
基质系统是本领域内众所周知的。在基质系统中，药物均匀地分散于聚合物和任选常规辅料中。这种所谓的混合通常在压力下压制以产生片剂。药物经扩散和浸蚀从此片剂中释放。基质系统通常使用药学上可接受的聚合物，如水溶性的亲水聚合物或水不溶性的疏水聚合物(包括蜡)。本领域的技术人员使用本领域已知的常规技术将能很容易地确定所使用的药学上可接受的聚合物的类型。
本发明的药物组合物通常还包括药学上可接受的辅料。如本领域技术人员所已知的，药用辅料常规地掺入固体剂型中。通常这样做，以使制造过程容易以及改善药物组合物的性能。普通的辅料包括，但不限于，稀释剂或填充剂、润滑剂、粘合剂等。
例如，可加入稀释剂或填充剂，以增加单个剂型的质量至适于片剂压制的大小。适宜的稀释剂包括，但不限于，粉状糖、磷酸钙、硫酸钙、微晶纤维素、乳糖、甘露醇、高岭土、氯化钠、干淀粉、木糖醇和山梨醇。
由于各种原因，润滑剂可掺入药物组合物中。它们减少在压制和膜模过程中颗粒和模壁之间的摩擦力。例如，这阻止了颗粒和片冲的粘连，并使其容易从片冲脱出。适宜的润滑剂的实例包括，但不限于，滑石粉、硬脂酸、植物油、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、硬脂酰富马酸钠、硅胶、甘油二十二烷酸酯及其混合物和其它具有润滑性质的物质。
通常为了改善颗粒的流动特性，助流剂可被掺入药物组合物中。适宜的助流剂的实例包括，但不限于，滑石粉、二氧化硅和玉米淀粉。
粘合剂也可被掺入本发明的药物组合物中。如果剂型的制造使用制粒步骤，则通常使用粘合剂。适宜的粘合剂的实例包括聚维酮(如聚乙烯吡咯烷酮)，糖类(如蔗糖)，黄原胶，纤维素胶如羧甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、微晶纤维素、羟基纤维素、羟丙基纤维素，麦芽糖糊精明胶，淀粉，预胶化淀粉和其它具有粘合性质的药学上可接受的物质。
可掺入药物组合物中的其它辅料包括吸收促进剂，吸收剂，泡腾剂，乳化剂，崩解剂，湿润剂，防腐剂，溶液阻滞剂，增溶剂，缓冲剂，表面活性剂，悬浮剂，甜味剂，润湿剂或通常用于制药工业的任何其它药学上可接受的辅料。
可用于本发明的“吸收促进剂”的实例包括，但不限于，季铵化合物。可用于本发明的“吸收剂”的实例包括，但不限于，高岭土和膨润土。可用于本发明的“泡腾剂”的实例是泡腾偶如，但不限于，有机酸和碳酸盐或碳酸氢盐。适宜的有机酸包括，但不限于，枸橼酸、酒石酸、苹果酸、富马酸、己二酸、琥珀酸和海藻酸和酸酐及酸盐。适宜的碳酸盐和碳酸氢盐包括，但不限于，碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸镁、甘氨酸钠碳酸盐、L-赖氨酸碳酸盐和精氨酸碳酸盐。可用于本发明的“乳化剂”的实例包括，但不限于，乙醇，异丙醇，碳酸乙酯，醋酸乙酯，苯甲醇，苯甲酸苄酯，丙二醇，1，3-丁二醇，二甲基甲酰胺，油类如棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油，甘油，四氢糠醇，聚乙二醇，脱水山梨醇的脂肪酸酯或这些物质的混合物等。可用于本发明的“崩解剂”的实例包括，但不限于，轻度交联的聚乙烯吡咯烷酮，玉米淀粉，马铃薯淀粉，玉蜀黍淀粉和改性淀粉，琼脂-琼脂，碳酸钙，碳酸钠，海藻酸，交联羧甲纤维素钠，交联聚维酮，淀粉乙醇酸钠及其混合物。可用于本发明的“湿润剂”的实例包括，但不限于，甘油。可用于本发明的“防腐剂”的实例包括，但不限于，山梨酸钾，羟苯甲酯，羟苯丙酯，苯甲酸及其盐，对羟基苯甲酸的其它酯如羟苯丁酯，醇类如乙醇或苯甲醇，酚类化合物如苯酚或季铵化合物如苯扎氯铵。可用于本发明的“溶液阻滞剂”的实例包括，但不限于，石蜡。可用于本发明的“增溶剂”的实例包括，但不限于，共溶剂如乙醇或丙二醇，表面活性剂和聚合物质如聚山梨酯，聚亚烷基二醇，泊洛沙姆或聚乙烯吡咯烷酮，以及油性脂肪酸和其单-或二-甘油酯如亚油酸或甘油单月桂酸酯。可用于本发明的适宜的“缓冲液”的实例包括，但不限于，磷酸盐、醋酸盐、枸橼酸盐、琥珀酸盐和组氨酸缓冲液。本发明中，术语“表面活性剂”使用其常规的意义。任何表面活性剂都是适宜的，不论其是两性的，非离子的、阳离子的还是阴离子的。适宜的表面活性剂的实例包括，但不限于，月桂基硫酸钠，单油酸酯，单月桂酸酯，单棕榈酸酯，单硬脂酸酯或聚氧乙烯失水山梨糖醇的另一种酯，多库酯钠(DOSS)，卵磷脂，硬脂醇，十八醇十六醇混合物，胆固醇，聚氧乙烯蓖麻油，聚氧乙烯脂肪酸甘油酯，聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯(例如市售可得的类，如 20和 80(ICI Speciality Chemicals))，聚乙二醇类(例如Carbowaxs 和(Union Carbide))，泊洛沙姆类(例如Pluronics 和其是氧化乙烯和氧化丙烯的嵌段共聚物)；聚氧乙烯蓖麻油衍生物及其混合物。可用于本发明的“悬浮剂”的实例包括，但不限于，羧甲基纤维素，硅酸镁铝(veegum)，西黄蓍胶，膨润土，甲基纤维素和聚乙二醇类。可用于本发明的“甜味剂”的实例包括，但不限于，任何天然或人工的甜味剂如，但不限于，蔗糖，木糖醇，糖精钠，环己氨磺酸盐，阿司帕坦和acsulfame。调味剂的实例是泡泡糖香料，水果香料等。可用于本发明的“润湿剂”的实例包括，但不限于，月桂基硫酸铵和月桂基硫酸钠。
用于药物组合物中的辅料的量将对应于在基质系统中通常使用的量。辅料、填充剂等的总量通常在按重量计的药物组合物的约10％-约80％变化。
药物组合物的基质剂型通常使用本领域众所周知的标准技术制备。通常，它们可如下制备：干燥混合聚合物、填充剂、药物和其它辅料，随后使用醇将混合物制粒直至得到适合的颗粒。通过本领域已知的方法进行制粒。湿的颗粒在流化床干燥器中干燥，筛分并研磨成适宜的大小。将润滑剂与干燥的颗粒混合以得到最终的药物组合物。
在渗透泵系统中，片芯被具有至少一个孔的半透膜包围。半透膜可透过水，但不能透过药物。当系统暴露于体液中时，水将穿过半透膜进入含有渗透性辅料和活性药物的片芯。药物组合物内的渗透压增加，并且为了使压力相等使药物通过孔释放。
在更复杂的泵中，片芯包含多个内部隔室。例如，第一个隔室可包含药物，且第二个隔室可包含与流体接触时膨胀的聚合物。服用后，该聚合物以预定的速率膨胀进入包含药物的隔室中，并以该速率迫使药物从药物组合物释放。当需要零级释放曲线时，通常使用这类药物组合物。
渗透泵在本领域是众所周知的，并且已在文献中描述。美国专利第4,088,864、4,200,098和5,573,776号描述渗透泵和其制造方法，它们均通过引用并入本文。含有化合物，如奥美拉唑的渗透泵已在美国专利第5,178,867号中描述，其内容通过引用并入本文。
根据一般指南，渗透泵通常如下形成：通过压制渗透活性药物片剂(或渗透无活性药物与渗透活性剂或渗透剂联合)，然后用可渗透外部基于水的流体但不能渗透通过药物和/或渗透剂的半透膜将片剂包衣。可通过半透膜壁钻一个或多个递送孔。或者，穿过壁的孔可通过在壁上掺入可浸出的形成孔的材料在原位形成。操作上，外部基于水的流体通过半透膜壁渗吸，并接触药物和/盐以形成药物溶液或混悬液。然后，由于新鲜流体通过半透膜渗吸，将药物溶液或混悬液经孔泵出。
如前所述，渗透泵可包含多个不同的隔室。第一个隔室可包含如上所述的药物，并且第二个隔室可包含由可膨胀亲水聚合物层组成的可膨胀驱动结构单元，该聚合物工作以减少药物所占的体积，因而以控制的速率长时间从装置中递送药物。或者，隔室可包含单独的药物剂量。
用于半透膜的典型物质包括本领域已知的作为渗透和反渗透膜的半透性聚合物，如纤维素酰化物，纤维素二酰化物，纤维素三酰化物，醋酸纤维素，二醋酸纤维素，三醋酸纤维素，琼脂醋酸酯，三乙酸直链淀粉，β-葡聚糖醋酸酯，乙醛醋酸二甲酯，醋酸纤维素氨甲酸乙酯，聚酰胺，聚氨基甲酸酯，磺酸化聚苯乙烯，醋酞纤维素，醋酸纤维素氨甲酸甲酯，醋酸琥珀酸纤维素，醋酸纤维素氨基乙酸二甲酯，醋酸纤维素氨甲酸乙酯，醋酸氯乙酸纤维素，二棕榈酸纤维素，二辛酸纤维素，二辛酸纤维素，二戊酸纤维素，醋酸戊酸纤维素，醋酸琥珀酸纤维素，丙酸琥珀酸纤维素，甲基纤维素，醋酸纤维素对甲苯磺酸酯，醋酸丁酸纤维素，如美国专利第3,173,876、3,276,586、3,541,005、3,541,006和3,546,142号所公开的由聚阴离子和聚阳离子共沉淀形成的交联选择半透性聚合物，由Loeb和Sourirajan在美国专利第3,133,132号中公开的半透性聚合物，轻度交联的聚苯乙烯衍生物，交联聚(苯乙烯磺酸钠)，聚(氯化乙烯基苄基三甲基铵)，如美国专利第4,160,020号公开的，具有至多1个置换度且乙酰基含量至多为50％的醋酸纤维素，具有1-2个置换度且乙酰基含量为21-35％的二醋酸纤维素，具有2-3个置换度且乙酰基含量为35-44.8％的三醋酸纤维素。
存在于泵中的渗透剂(当药物本身渗透活性不足时可以使用它)是可溶于进入泵中的流体中的渗透有效的化合物，并且表现出抗外部流体的跨半透壁的渗透压梯度。可用于本目的的渗透有效的渗透剂包括硫酸镁、硫酸钙、氯化镁、氯化钠、氯化锂、硫酸钾、碳酸钠、亚硫酸钠、硫酸锂、氯化钾、硫酸钠、d-甘露醇、尿素、山梨醇、肌醇、棉子糖、蔗糖、葡萄糖、亲水聚合物如纤维素聚合物，其混合物等。渗透剂通常以过量存在，并且其可以是任何物理形式，如粒子、粉末、颗粒等。适于本发明的渗透剂环境中的渗透压将大于0，并且通常至多为约500atm或更高。
可膨胀驱动结构单元通常是可膨胀的亲水聚合物，其与水和含水的生物流体相互作用，并膨胀或扩大为平衡状态。该聚合物表现出在水中膨胀，并保持聚合物结构内所吸入水的相当部分的能力。该聚合物膨胀或扩大的程度非常高，通常出现2-50倍的体积增加。该聚合物可以是交联的或者可以不是交联的。可膨胀的亲水聚合物可以是轻度交联的，如通过共价离子键或氢键形成的交联。该聚合物可以来自植物、动物或合成。可用于本发明的亲水聚合物包括分子量为30,000～5,000,000的聚(异丁烯酸羟基烷基酯)；κ-角叉藻聚糖，分子量为10,000～360,000的聚乙烯吡咯烷酮；阳离子和阴离子型水凝胶；聚合电解质络合物；具有低乙酸酯残基、与乙二醛、甲醛或戊二醛交联和聚合度为200～30,000的聚(乙烯醇)；甲基纤维素的混合物；交联琼脂和羧甲基纤维素；通过形成细分共聚物的分散体而产生的水不溶性水可膨胀的共聚物，所述细分共聚物是与共聚物中每摩尔马来酸酐0.001～约0.5摩尔饱和交联剂交联的苯乙烯、乙烯、丙烯、丁烯或异丁烯与马来酸酐的共聚物；N-乙烯基内酰胺的水膨胀性聚合物等。
如本文使用的，术语“孔”是指适于从渗透系统释放药物的方式和方法。该表述包括一个或多个经机械操作通过半透膜钻的孔或口。或者，它可通过向半透膜中掺入腐蚀性元件如明胶塞形成。当半透膜充分透过药物通过时，膜中的孔可足以释放足以满足血浆阈值的量的活性成分。此时，术语“通道”是指膜壁内的孔，即使没有孔或其它口已钻通过此处。渗透通道的详细描述和通道尺寸的最大值和最小值在美国专利第3,845,770和3,916,899号中公开，它们的公开内容通过引用并入本文。
渗透泵可通过标准技术制造。例如，在一个实施方案中，将可放置于与通道邻近的隔室的一个区域中的药物和其它成分压制成持有对应于药物将要占有的隔室区域的内部大小尺寸的固体，或者将药物和其它成分和溶剂通过常规方法混合成为固体或半固体形式，然后压制成为预选择的形状，所述常规方法如球磨、轧光、搅拌或碾压。接下来，以类似的方法放置亲水聚合物层与药物层接触，并且该两层用半透性壁包围。药物制剂和亲水聚合物的分层可通过常规两层压制技术制造。该壁可通过将压制的形状塑型、喷雾或浸渍入形成壁的材料中使用。可用于应用壁的另一种和目前优选的方法是空气混悬法。该方法由混悬和翻滚压制的药物和在空气流中干燥亲水聚合物以及形成壁的组合物，直至该壁应用于药物-亲水聚合复合物。空气混悬法描述于美国专利第2,799,241号；J.Am.Pharm.Assoc，48：451-459(1979)中。其它的标准制造方法描述于Modern Plastics Encyclopedia，Vol.46，pp.62-70(1969)和Mack Publishing Company，Easton，PA出版的Remington编的第14版Pharmaceutical Sciences，pp.1626-1678(1970)中。
储库系统在本领域也是众所周知的。该技术也通常称为微胶囊化，小珠技术或包衣片。药物颗粒被药学上可接受的聚合物包被。此聚合物及其有关数量对药物从储库至胃肠道的扩散提供预定的抵抗。因此，药物逐渐从小珠释放进入胃肠道，并提供希望的化合物的持续释放。
药物组合物的这些剂型在本领域是众所周知的。美国专利第5,286,497和5,737,320号，二者都通过引用并入本文，描述了这类剂型和其制造方法。美国专利第5,354,556、4,952,402和4,940,588号，都通过引用并入本文，特别讨论了使用该技术制造持续释放药物组合物。然而，根据另外的指南，小丸用药物核芯形成，任选与常规辅料结合形成。然后，该核芯用一种或多种药学上可接受的聚合物包衣。通常，包衣聚合物是大比例药学上可接受的水不溶性聚合物和小比例药学上可接受的水溶性聚合物的混合物。
中央核芯可通过本领域已知的许多技术制备。通常，药物用常规的粘合剂与惰性载体粘合。惰性载体通常是淀粉或糖球。药物与惰性载体粘合之前，通常与常规辅料掺合以促进其处理并改善药物组合物的最终剂型的性质。这些辅料与上文关于基质系统所述的辅料一致。这些辅料的量可广泛变化，但是将以常规的量使用。然后，中央核芯通过使用粘合剂粘附掺合固体载体的粉状药物生产。这可通过本领域已知的用于生产药物小珠的方法完成。适宜的方法包括使用常规包衣锅、自动包衣机器或滚筒制粒机。这些中央核芯的生产更详细地描述于Pharmaceutical Pelletization Technology，I.GhebreSellassie编辑，Marcel Dekker，Inc.New York，New York(1989)中。
储库系统的第二个主要成分是聚合包衣。如上文所述，聚合包衣负责赋予小珠释放特征。聚合包衣可使用本领域已知的方法和技术应用于中央核芯。适宜的包衣器械的实例包括流化床包衣机和平锅包衣机。应用技术更详细地描述于：i)Aqueous polymeric coatings forpharmaceutical pharmaceutical compositions，J.W.McGinity编辑，Marcel Dekker，Inc.New York，New York(1997)；和ii)Pharmaceutical compositions：Tablets Vol.3，H.A.Lieberman、L.Lachman和J.B.Schwartz编辑，Marcel Dekker，Inc.New York，New York pp.77-287，(1990)中。
适宜的聚合物的实例包括乙基纤维素，醋酸纤维素，丙酸纤维素(较低的，中等的或较高的分子量)，醋酸丙酸纤维素，醋酸丁酸纤维素，醋酞纤维素，三醋酸纤维素，聚(甲基丙烯酸甲酯)，聚(甲基丙烯酸乙酯)，聚(甲基丙烯酸丁酯)，聚(甲基丙烯酸异丁酯)，聚(甲基丙烯酸己酯)，聚(甲基丙烯酸异癸酯)，聚(甲基丙烯酸月桂酯)，聚(甲基丙烯酸苯酯)，聚(丙烯酸甲酯)，聚(丙烯酸异丙酯)，聚(丙烯酸异丁酯)，聚(丙烯酸十八烷基酯)，聚(乙烯)，低密度聚(乙烯)，高密度聚(乙烯)，聚(丙烯)，聚(环氧乙烷)，聚(对苯二甲酸乙二酯)，聚(乙烯基异丁基醚)，聚(乙酸乙烯酯)，聚(氯乙烯)或聚氨基甲酸酯或其混合物。
小珠一旦被制备，它们可如本领域已知的那样装入胶囊。或者，可使用本领域的常规技术将其压制成片剂。
脉冲释放系统，药物组合物的调释剂型的另一大类，也是本领域内众所周知的。脉冲释放系统通常包含被预定的释放时间段或部位分离的第一药物释放和第二药物释放。脉冲释放系统也可包括即释和缓释的组合。多组分制剂构造适于药物组合物的脉冲释放剂型。
例如，渗透泵也适于搏动药物释放的目的，并且已描述于美国专利第5,017,381和5,011,692号中，二者都通过引用并入本文。通常，形成含有药物的渗透泵，然后用药物层外包衣，以提供药物的两次释放，一次来自包衣层并且另一次来自渗透泵。
粒子或颗粒系统已被建议用于提供药物的脉冲释放的目的。药物的脉冲释放系统通常使用不同群体的包含药物的颗粒，以达到脉冲释放。该群体使用不同的包衣聚合物，如上文提到的那些聚合物，以时间或部位的不同点释放药物。例如，具有不同溶出pH的聚合物通常用于此目的。因此，一群体颗粒可用在pH6开始溶解的聚合物包衣，并且另一群体颗粒可用在pH6.5开始溶解的聚合物包衣，以达到脉冲释放。这样，第一群体颗粒将在小肠上段释放药物，而第二群体颗粒将进一步在下游并因此在稍后的时间释放药物。
当然，应当理解，为了保护活性成分，本发明的药物组合物可使用肠溶衣或缓冲系统如美国专利第6,849,346、5,026,560、5,045,321、4,786,505和6,849,346号(所有专利都通过引用并入本文)中所述的那些。可使用的肠溶衣的实例包括，但不限于，醋酞纤维素，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯，醋酸邻苯二甲酸聚乙烯酯，异丁烯酸和异丁烯酸酯的阴离子聚合物(如，例如， S 12.5，S 12.5 P，S100等)，醋酸偏苯三酸纤维素，虫胶及其组合(见，Raymond Roe，Paul Sheskey和Sian Owen，Handbookof Pharmaceutical Excipients，第五版，(12月14日，2005)，AphA出版)。本发明的技术人员很容易确定所使用的肠溶衣类型。如果使用肠溶衣，还可使用活性成分和肠溶衣之间的包衣(这类包衣通常被称为“底衣”)。任何形成薄膜的聚合物都可用作底衣。例如，可使用如聚乙烯醇、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素等聚合物。
当然，应当理解，本发明的药物组合物可以是如WO 2004/035020中描述的控释制剂的形式，该专利的内容通过引入并入本文。WO2004/035020描述了包含形成凝胶的聚合物和活性成分的制剂，其中活性成分的释放是控制的。
本发明的药物组合物可以片剂的形式经口给予，丸剂或颗粒可松散地填装于胶囊中。片剂可通过本领域已知的技术制备，并且包含治疗上有效量的活性成分和通过这些技术形成片剂必需的那些辅料。此外，片剂和丸剂可用如上文所述的那些肠溶衣和缓冲系统制备，以保护活性成分。包衣可用药学上可接受的染料着色。染料和包衣液体中其它辅料的量可以变化，并且不影响缓释片剂的性能。包衣液体通常包含形成薄膜的聚合物，如羟丙基纤维素，羟丙甲纤维素，纤维素酯或醚(如醋酸纤维素或乙基纤维素)，丙烯酸聚合物或聚合物的混合物。包衣溶液通常是含水溶液或有机溶剂，其进一步包含丙二醇、脱水山梨糖醇单油酸酯、山梨酸、如二氧化钛等填充剂、药学上可接受的染料。
考虑到以上技术，本领域的技术人员能很容易地配制包含具有本文所述粒径的活性成分的药物组合物制剂。
如本文简要讨论的，本发明的药物组合物可用于治疗患有胃肠道疾病且需要此治疗的患者。这类患者可通过给予所述患者治疗上有效量的本发明的药物组合物进行治疗。此外，本发明的药物组合物还可用于治疗患有慢性咳嗽且需要此治疗的患者。这类患者可通过给予所述患者治疗上有效量的本发明的药物组合物进行治疗。
具体实施方式
现将以实施例而不是限制的方式，给出本发明的实施例。
实施例1：艾普拉唑的粒径
艾普拉唑的原料在加拿大Raylo Chemicals Inc.，Alberta合成，并被微粉化，以得到A批。B批得自韩国Il-Yang PharmaceuticalCompany，Seoul。
两批艾普拉唑活性成分使用配有RODOS干粉分散器的Sympatec HELOS粒径系统分析。该仪器使用通过Fraunhofer衍射理论分析的低角度激光散射操作。
约0.5g的等分试样从振动盘装入仪器中进入氮气喷射口中。流过相互作用管后，气溶胶在激光束通道中形成。然后，测定衍射光的角度和强度以确定粒径的分布。作为开发方法的一部分，粒径分布以氮气压的函数测定，并且确定2bar的压力足以分开样品的松散粘附的颗粒而未明显研磨。结果显示于下表1和图1中。
表1

粒径以X₁₀、X₅₀和X₉₀列出，颗粒中物质量的10％、50％和90％的直径较列出的尺寸小。
实施例2：包含艾普拉唑的制剂
制造下述的制剂A和B期间，使用以下步骤：
1.药物层
2.包底衣
3.包肠溶衣
4.胶囊填装
药物分层(layering)
艾普拉唑(来自实施例1中的A批)通过流化床处理(分配底喷)被分层(包衣)至糖球(下文称为“制剂A”)或Celphere(市售购自日本Asahi Kasei)(下文称为“制剂B”)上。两个制剂的分层过程是相同的。分层混悬液如下制备。将纯净水称重倒入烧杯中。搅拌下逐渐加入羟丙基纤维素(“HPC-L”)(以防止凝集)直至得到溶液。通过利用剧烈搅拌，将碳酸镁和低取代的羟丙基纤维素(“L-HPC”)均匀分散在该溶液中。最后，将艾普拉唑(来自实施例1中的A批)缓慢加入该混悬液中，并均匀分散。将得到的混悬液搅拌30分钟，并过20-目筛，以确保没有聚集物或结块剩余。用于制剂A和B的分层混悬液的组成呈现于下表2中。
表2