2烷氧基3,4,5三羟基烷基酰胺的衍生物，它们的制备，包含它们的组合物和用途.pdf

本发明尤其涉及2-烷氧基-3，4，5-三羟基-烷基酰胺的衍生物，它们的制备，包含它们的组合物和它们作为药物的用途，特别地作为抗癌药的用途。

1.  以下通式(I)的产品：

其中
a)R₁独立地选自由以下组成的组：(C₁-C₁₂)烷基，(C₂-C₁₂)烯基，(C₂-C₁₂)炔基，环烷基，杂环基，芳基，杂芳基，环烷基(C₁-C₁₂)烷基，环烷基(C₂-C₁₂)烯基，环烷基(C₂-C₁₂)炔基，杂环基(C₁-C₁₂)烷基，环烷基(C₂-C₁₂)烯基，杂环基(C₂-C₁₂)炔基，芳基(C₁-C₁₂)烷基，芳基(C₂-C₁₂)烯基，芳基(C₂-C₁₂)炔基，杂芳基(C₁-C₁₂)烷基，杂芳基(C₂-C₁₂)烯基，杂芳基(C₂-C₁₂)炔基，其中每个R₁的芳基任选地被一个或多个卤素取代；
b)R₂选自由以下组成的组：(C₁-C₆)烷基，芳基(C₁-C₆)烷基，杂芳基(C₁-C₆)烷基，芳基，杂芳基，(C₁-C₆)烷基硫代(C₁-C₆)烷基，二(C₁-C₆)烷基氨基(C₁-C₆)烷基，芳氧基(C₁-C₆)烷基，(C₁-C₆)烷氧基(C₁-C₆)烷基；
c)R₃选自由以下组成的组：H，COO(R₅)，CONH(R₅)，CO(R₅)，O(R₅)，R₅；
d)R₄独立地选自由以下组成的组：H，F，Cl，Br，N(R₅)₂，NO₂，CN，COO(R₅)，CON(R₅)₂，NHCO(R₅)，NHCOO(R₅)，OCONH(R₅)，O(R₅)，R₅或者与苯基的相邻碳原子连接的两个R₄取代基一起形成环，该环选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其任选地被一个或多个R₄取代；
e)X₁是-CH₂-和X₂独立地选自由O，N(R₅)组成的组，或者X₁和X₂一起形成二价基团，该二价基团独立地选自-N＝C(R₅)-，-N(R₅)-C(R₅)(R₅)-，两个R₅取代基可以是相同的或不同的；
f)m具有值0，1，2，3或4；
g)R₅独立地选自不成键的电子对，H，(C₁-C₁₂)烷基，(C₂-C₁₂)烯基，(C₂-C₁₂)炔基，卤代(C₁-C₁₂)烷基，芳基(C₁-C₁₂)烷基，杂芳基(C₁-C₁₂)烷基，杂芳基芳基(C₁-C₁₂)烷基，芳基，杂芳基，环烷基，其中每个R₅任选地用至少一个取代基取代，所述取代基选自OH，卤素，(C₁-C₄)烷基，(C₁-C₄)烷氧基，芳基(C₁-C₄)烷基，芳基，杂芳基(C₁-C₄)烷基，杂芳基，-N(CH₃)₂，-NH₂，CONH₂，

Rz中的每一个独立地选自由以下组成的组：H，COO(R₅)，CONH(R₅)，CON(R₅)₂，CO(R₅)，R₅，其中每个R₅独立地选自(C₁-C₄)烷基，卤代(C₁-C₄)烷基，芳基(C₁-C₄)烷基，杂芳基(C₁-C₄)烷基，其中每个R₅任选地被选自以下的取代基取代：OH，卤素，(C₁-C₄)烷基，(C₁-C₄)烷氧基，芳基(C₁-C₄)烷基，芳基，杂芳基(C₁-C₄)烷基，杂芳基。

2.  根据权利要求1的产品，特征在于R₁选自-C(R₆)＝C(R₇)(R₈)，其中R₆，R₇和R₈独立地选自H，(C₁-C₆)烷基，环烷基，杂环基，芳基，杂芳基。

3.  根据权利要求2的产品，特征在于R₁选自(E)-CH＝CH-CH(CH₃)(C₂H₅)，(E)-CH＝CH-CH(CH₃)₂，(E)-CH＝CH-C(CH₃)₃。

4.  根据权利要求2的产品，特征在于R₁选自(E)-C(CH₃)＝CH-CH(CH₃)(C₂H₅)，(E)-C(CH₃)＝CH-CH(CH₃)₂和(E)-C(CH₃)＝CH-C(CH₃)₃。

5.  根据权利要求1-4任一项的产品，特征在于R₂是甲基。

6.  根据权利要求1-5任一项的产品，特征在于R₃是H。

7.  根据权利要求1-5任一项的产品，特征在于R₃是甲基。

8.  根据权利要求1-7任一项的产品，特征在于X₁是-CH₂-和X₂是O。

9.  根据权利要求1-7任一项的产品，特征在于X₁是-CH₂-和X₂是N(R₅)其中R₅是H或甲基，或X₁和X₂一起形成二价基团-N＝C(R₅)-其中R₅是苯基。

10.  根据权利要求1-9任一项的产品，特征在于其选自：
N-((S)-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基壬-6-烯酰胺；
N-((S)-9-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基壬-6-烯酰胺；
N-((S)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二吖庚因-3-基)-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基壬-6-烯酰胺；
N-((S)-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二吖庚因-3-基)-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基壬-6-烯酰胺；
N-((S)-1-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二吖庚因-3-基)-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基壬-6-烯酰胺。

11.  根据权利要求1-9任一项的产品，特征在于其选自：
(2R，3R，4S，5R，6E)-N-[(3S)-1-苯甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二吖庚因-3-基]-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基壬-6-烯酰胺；
(2R，3R，4S，5R，6E)-N-[(3S)-1，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二吖庚因-3-基]-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基壬-6-烯酰胺；
(2R，3R，4S，5R，6E)-N-[(3S)-5-乙基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并氧杂吖庚因-3-基]-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基壬-6-烯酰胺；
(2R，3R，4S，5R，6E)-N-[(3S)-5-烯丙基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并氧杂吖庚因-3-基]-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基壬-6-烯酰胺；
(2R，3R，4S，5R，6E)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[(3S)-4-氧代-5-丙基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并氧杂吖庚因-3-基]壬-6-烯酰胺；
(2R，3R，4S，5R，6E)-3，4，5-三羟基-N-[(3S)-5-异丙基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并氧杂吖庚因-3-基]-2-甲氧基-8，8-二甲基壬-6-烯酰胺；
(2R，3R，4S，5R，6E)-N-[(3S)-5-(3，5-二氟苯甲基)-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并氧杂吖庚因-3-基]-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基壬-6-烯酰胺；
(2R，3R，4S，5R，6E)-7-环戊基-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并氧杂吖庚因-3-基]庚-6-烯酰胺；
(2R，3R，4S，5R，6E)-7-环戊基-N-[(3S)-1，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二吖庚因-3-基]-3，4，5-三羟基-2-甲氧基庚-6-烯酰胺；
(2R，3R，4S，5R，6E)-7-环戊基-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-N-[(3S)-4-氧代-9-苯基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并氧杂吖庚因-3-基]庚-6-烯酰胺；
(2R，3R，4S，5R，6E)-7-环戊基-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-N-[(3S)-4-氧代-6-苯基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并氧杂吖庚因-3-基]庚-6-烯酰胺；
(2R，3R，4S，5R，6E)-7-(2-溴苯基)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并氧杂吖庚因-3-基]庚-6-烯酰胺；
(2R，3R，4S，5R，6E)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并氧杂吖庚因-3-基]-7-(3-噻吩基)庚-6-烯酰胺；
(2R，3R，4S，5R，6E)-7-环戊基-2-乙氧基-3，4，5-三羟基-N-[(3S)-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并氧杂吖庚因-3-基]庚-6-烯酰胺。

12.  根据前述权利要求任一项的产品，特征在于它的形式为：
(a)非手性或
(b)外消旋形式，或
(c)富集立体异构体，或
(d)富集对映异构体的形式；
并且特征在于可以任选地成盐。

13.  药物，特征在于它包含根据权利要求1-12任一项的式(I)的产品，或这种产品与药物可接受的酸的加成盐，或式(I)的产品的水合物或溶剂化物。

14.  药物组合物，特征在于它包含根据权利要求1-13任一项的式(I)的产品，或这种产品的药物可接受的盐，水合物或溶剂化物以及至少一种药物可接受的赋形剂。

15.  根据权利要求1-12任一项的产品用于制备药物的用途，所述药物用来预防或治疗病理状态。

16.  根据权利要求15的用途，特征在于该病理状态是癌。

17.  制备根据权利要求1-12之一的通式(I)或(I’)的产品的方法，特征在于通式(II)的产品经受水解作用以获得通式(I)或(I’)的产品：
其中R₁，R₂，R₃，R₄，X₁，X₂和m如上面所定义。

18.  根据权利要求17制备根据权利要求1-12之一的通式(I)或通式(I’)的产品的方法，特征在于使通式(III)的产品与通式(IV)的产品反应：
其中R₃，R₄，X₁，X₂和m如上所定义：
其中R₁和R₂如上所定义，以获得通式(II)的产品。

19.  制备根据权利要求1-12之一的通式(I)或通式(I’)的产品的方法，特征在于使通式(III)的产品和通式(V)的产品反应：
，其中R₃，R₄，X₁，X₂和m如上所定义：
其中R₁和R₂如上所定义。

20.  根据权利要求19制备根据权利要求1-12之一的通式(I)或通式(I’)的产品的方法，特征在于使通式(IV)的产品经历水解以获得通式(V)的产品：
其中R₁和R₂如上所定义，
其中R₁和R₂如上所定义，以得到通式(I)或(I’)的产品。

21.  根据权利要求19制备根据权利要求1-12之一的通式(I)或通式(I’)的产品的方法，特征在于使通式(VII)的产品经历水解以便获得通式(VI)的产品：
其中R₂如上所定义，
其中R₂如上所定义，其经历复分解反应以获得通式(V)的产品：
其中R₁表示-CH＝CH-R’₁和R’₁表示(C₁-C₆)烷基，环烷基，杂环基，芳基或杂芳基基团。

22.  根据权利要求21制备根据权利要求1-12之一的通式(I)或通式(I’)的产品的方法，特征在于通式(VII)的产品：
其中R₂如上所定义，通过使通式(VIII)的产品双脱水而获得：
其中R₂如上所定义。

23.  如在权利要求17-22中所定义的通式(I’)，(II)和(III)的产品。

24.  如在权利要求18-21中所定义的通式(IV)和(V)的产品，其中R₂是甲基或甲基和R1是-(E)-CH＝CH-C₅H₉，-(E)-CH＝CH-噻吩或-(E)-CH＝CH-C₆H₅，其中苯基用溴原子取代。

25.  如在权利要求21-22中所定义的通式(VI)的产品，其中R₂是甲基或乙基。

2-烷氧基-3，4，5-三羟基-烷基酰胺的衍生物，它们的制备，包含它们的组合物和用途
本发明特别地涉及2-烷氧基-3，4，5-三羟基-烷基酰胺的衍生物，它们的制备，包含它们的组合物和它们用作药物的用途。
更具体地，根据第一方面，本发明涉及用作抗癌药剂的2-烷氧基-3，4，5-三羟基-烷基酰胺的衍生物。
2-甲氧基-3，4，5-三羟基-烷基酰胺已经被描述在US 6239127，US20010044433A1，WO 01/85697，WO 00/29382，US 4831135，EP687673，和US 2002128474 A1中。这些文件主要披露了bengamide的类似物和衍生物，从海绵分离的天然产品，Jaspiscoriacea。
这些相同产品已被描述在文献中：J.Org.Chem.(1986)，51(23)，4494-7；J.Org.Chem.(2001)，66(5)，1733-41；J.Med.Chem.2001，44，3692-9。
本发明提出要解决的问题为获得具有抗癌活性的新产品。除了保持抗癌活性外，这些新产品中的某些还可以具有与它们的药理学活性有关的有利性质，如它们的药代动力学、生物利用率、溶解度、稳定性、毒性、吸收或新陈代谢。
本发明的目的是符合于以下通式(I)的产品：

其中
a)R₁独立地选自由以下组成的组：(C₁-C₁₂)烷基，(C₂-C₁₂)烯基，(C₂-C₁₂)炔基，环烷基，杂环基，芳基，杂芳基，环烷基(C₁-C₁₂)烷基，环烷基(C₂-C₁₂)烯基，环烷基(C₂-C₁₂)炔基，杂环基(C₁-C₁₂)烷基，环烷基(C₂-C₁₂)烯基，杂环基(C₂-C₁₂)炔基，芳基(C₁-C₁₂)烷基，芳基(C₂-C₁₂)烯基，芳基(C₂-C₁₂)炔基，杂芳基(C₁-C₁₂)烷基，杂芳基(C₂-C₁₂)烯基，杂芳基(C₂-C₁₂)炔基，其中每个R₁的芳基任选地被一个或多个卤素取代。
b)R₂选自由以下组成的组：(C₁-C₆)烷基，芳基(C₁-C₆)烷基，杂芳基(C₁-C₆)烷基，芳基，杂芳基，(C₁-C₆)烷基硫代(C₁-C₆)烷基，二(C₁-C₆)烷基氨基(C₁-C₆)烷基，芳氧基(C₁-C₆)烷基，(C₁-C₆)烷氧基(C₁-C₆)烷基；
c)R₃选自由以下组成的组：H，COO(R₅)，CONH(R₅)，CO(R₅)，O(R₅)，R₅；
d)R₄独立地选自由以下组成的组：H，F，Cl，Br，N(R₅)₂，NO₂，CN，COO(R₅)，CON(R₅)₂，NHCO(R₅)，NHCOO(R₅)，OCONH(R₅)，O(R₅)，R₅或者与苯基的相邻碳原子连接的两个取代基R₄一起形成环，该环选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其任选地被一个或多个R₄取代；
e)X₁是-CH₂-和X₂独立地选自由O，N(R₅)组成的组，或者X₁和X₂一起形成二价基团，该二价基团独立地选自-N＝C(R₅)-，-N(R₅)-C(R₅)(R₅)-，两个R₅取代基可以是相同的或不同的；
f)m具有值0、1、2、3或4；
g)R₅独立地选自不成键的电子对，H，(C₁-C₁₂)烷基，(C₂-C₁₂)烯基，(C₂-C₁₂)炔基，卤代(C₁-C₁₂)烷基，芳基(C₁-C₁₂)烷基，杂芳基(C₁-C₁₂)烷基，杂芳基芳基(C₁-C₁₂)烷基，芳基，杂芳基，环烷基，其中每个R₅任选地用至少一个取代基取代，所述取代基选自OH，卤素，(C₁-C₄)烷基，(C₁-C₄)烷氧基，芳基(C₁-C₄)烷基，芳基，杂芳基(C₁-C₄)烷基，杂芳基，-N(CH₃)₂，-NH₂，CONH₂，

Rz中的每一个独立地选自由以下组成的组：H，COO(R₅)，CONH(R₅)，CON(R₅)₂，CO(R₅)，R₅，其中每个R₅独立地选自(C₁-C₄)烷基，卤代(C₁-C₄)烷基，芳基(C₁-C₄)烷基，杂芳基(C₁-C₄)烷基，其中每个R₅任选地用选自以下的取代基取代：OH，卤素，(C₁-C₄)烷基，(C₁-C₄)烷氧基，芳基(C₁-C₄)烷基，芳基，杂芳基(C₁-C₄)烷基，杂芳基。
本发明的目的为具有上面通式(I)的产品，其中R₁独立地选自由以下组成的组：(C₁-C₁₂)烷基，(C₂-C₁₂)烯基，(C₂-C₁₂)炔基，环烷基，杂环基，芳基，杂芳基，芳基(C₁-C₁₂)烷基，芳基(C₂-C₁₂)烯基，芳基(C₂-C₁₂)炔基，杂芳基(C₁-C₁₂)烷基，杂芳基(C₂-C₁₂)烯基，杂芳基(C₂-C₁₂)炔基。
本发明的目的是上面通式(I)的产品，其中R₂选自由以下组成的组：(C₁-C₆)烷基，芳基(C₁-C₆)烷基，杂芳基(C₁-C₆)烷基，芳基，杂芳基，(C₂-C₁₂)烯基芳基，(C₂-C₁₂)烯基杂芳基，(C₁-C₆)烷基硫代(C₁-C₆)烷基，二(C₁-C₆)烷基氨基(C₁-C₆)烷基，芳氧基(C₁-C₆)烷基。
根据本发明，R₁优选地选自C(R₆)＝C(R₇)(R₈)，其中R₆，R₇和R₈独立地选自H，(C₁-C₆)烷基，环烷基，杂环基，芳基，杂芳基。
更优选地R₁选自(E)-CH＝CH-CH(CH₃)(C₂H₅)，(E)-CH＝CH-CH(CH₃)₂，(E)-CH＝CH-C(CH₃)₃还或者选自(E)-C(CH₃)＝CH-CH(CH₃)(C₂H₅)，(E)-C(CH₃)＝CH-CH(CH₃)₂和(E)-C(CH₃)＝CH-C(CH₃)₃。
更优选地，R₁选自(E)-CH＝CH-C₅H₉，(E)-CH＝CH-噻吩，(E)-CH＝CH-C₆H₅，其中，苯基任选地被溴原子取代。
根据本发明，R₂优选地是甲基。
在本发明的目的中，第一组特征在于R₃是H。第二组特征在于R₃是甲基。第三组特征在于R₃是(C₁-C₆)烷基，(C₁-C₆)烯基，苯甲基或(3，5-二氟)苯甲基。
在这些目的中，另一个亚组特征在于X₁-CH₂-并且X₂是O或N(R₅)，其中R₅是H，苯甲基或甲基，或X₁和X₂一起形成二价基团-N＝C(R₅)-，其中R₅是苯基。
在这些目的中，另一个亚组特征在于m具有0值或R₄是苯基。
优选地，本发明涉及在表1中所例示的产品。
根据另一方面，本发明涉及制备通式(I)或(I’)的产品的方法。通式(I’)的产品是通式(I)的产品的前体，任选地活性前体。通式(I)的产品由通式(I’)的产品通过描述的方法或通过一个或多个对于本领域的技术人员来说通常的反应获得，如，例如环丙烷化、氧化或手性分离。
通式(I)或(I’)的产品可以通过通式(II)的产品的水解作用获得：
其中R₁，R₂，R₃，R₄，X₁，X₂和m如前面所定义。
通式(II)的产品可以通过通式(III)的产品与通式(IV)的产品的反应获得：
其中R₃，R₄，X₁，X₂和m如前面所定义：
其中R₁和R₂如前面所定义。
通式(I)或(I’)的产品还可以通过如前面所定义的通式(III)的产品与通式(V)的产品的反应获得：
其中R₁和R₂如前面所定义。
通式(V)的产品可以通过通式(IV)的产品的水解作用获得：
其中R₁和R₂如前面所定义。通式(V)的产品(其中R₁表示-CH＝CH-R’)还可以通过通式(VII)的产品的水解作用获得。
其中R₂如前面所定义，以便获得通式(VI)的产品：
其中，R₂如前面所定义，其经过复分解反应以获得通式(V)的产品：
其中R₁表示-CH＝CH-R’1和R’1表示(C₁-C₆)烷基，环烷基，杂环基，芳基或杂芳基。
通式(VII)的产品可以通过通式(VIII)的产品的双脱水(doubledéshydratation)获得：
其中R₂如前面所定义。
如前面所定义的通式(I’)，(II)和(III)的产品是本发明的目的。
如前面所定义的通式(IV)和(V)的产品(对于它们，R₂为甲基或甲基和R₁是-(E)-CH＝CH-C₅H₉，-(E)-CH＝CH-噻吩或-(E)-CH＝CH-C₆H₅，这里，苯基用溴原子取代)为本发明的目的。
通式(VI)的产品(对于它们，R₂为甲基或乙基)为本发明的目的。通式(VII)的产品(对于它们，R₂为甲基或乙基)为本发明的目的。
根据本发明的产品可以以碱、与酸的加成盐、溶剂化物、水合物或药物前体形式存在。
根据本发明的产品可以是非手性或外消旋形式，或富集立体异构体或富集对映异构体的形式；并且可以任选地形成盐。其中与环外胺(amine exocyclique)连接的碳具有(S)构型的产品是优选的。
根据本发明的产品可以用来制备用于预防或治疗病理状态(特别地为癌)的药物。
本发明的产品还可以用来制备用于预防或治疗其中不适当地产生新血管形成或血管发生的病理状态的药物，即，一般地在癌中和在特定的癌中，如卡波济氏肉瘤(sarcoma de Kaposi)或婴儿血管瘤(hémoangiome infantile)，而且在风湿性关节炎、骨关节炎和/或相关疼痛、炎症性肠疾病(如，出血性直肠结肠炎或克罗恩病(maladie deCrohn’s))、眼病，如老年性的黄斑变性、糖尿病性视网膜病、慢性炎症和牛皮癣。
血管发生是从在前存在的血管产生新毛细血管的过程。肿瘤血管发生(新血管的形成)对肿瘤生长是不可缺少的，也是在转移扩散中的重要因素之一(Oncogene.2003五月19日；22(20)：3172-9；NatMed.1995一月；1(1)：27-31.)。
本发明还涉及包含根据本发明的化合物治疗组合物，其根据所选择的给药方式与药物可接受的赋形剂结合。药物组合物可以以固体、液体或脂质体形式存在。
在固体组合物中，可以提到粉剂、胶囊和片剂。在口服剂型中，还可以包括防止胃的酸性介质的固体剂型。用于固体剂型的载体特别地由无机载体(如磷酸盐或碳酸盐)或有机载体(如乳糖、纤维素、淀粉或聚合物)组成。液体剂型由溶液、悬浮液或分散体组成。它们包含水、有机溶剂(乙醇、NMP等)或表面活性剂和溶剂的混合物或复合剂(agents complexants)和溶剂的混合物作为分散载体。
液体剂型将优选地是可注射的，并因此将有对于这种应用可接受的配方。
通过可接受的注射给药的途径包括静脉内、腹膜内、肌内和皮下的途径，静脉内途径是优选的。
本发明的化合物的给药剂量将由开业医生根据患者给药途径、和患者的状态进行调节。
本发明的化合物可以单独地或以与其他抗癌剂的混合物形式给药。在可能的组合中，可以提到：
·烷基化剂，特别地环磷酰胺、苯丙氨酸氮芥、异环磷酰胺、苯丁酸氮芥、白消安、噻替哌、松龙苯芥、亚硝脲氮芥、环己亚硝脲、甲环己氯乙亚硝脲、链脲佐菌素(steptozotocin)、氮烯咪胺decarbazine、替莫唑胺(témozolomide)、普鲁苄肼和六甲基三聚氰胺
·铂衍生物，特别地如顺式铂、卡铂或奥沙利铂
·抗生素药剂，特别地如博莱霉素、丝裂霉素、更生霉素
·抗微管药剂，特别地如长春碱、长春新碱、长春酰胺、长春烯碱、紫杉烷类(紫杉醇和多西紫杉醇)
·蒽环类，特别地如阿霉素、柔红霉素、伊达比星、表柔比星、米托蒽醌、洛索蒽醌
·组I和II拓扑异构酶，如依托泊苷、替尼泊甙、胺苯吖啶、伊立替康、拓扑替康和雷替曲塞(Tomudex)
·氟嘧啶，如5-氟脲嘧啶，UFT，5-氟脱氧尿苷
·胞苷类似物，如5-氮胞苷、阿糖胞苷、吉西他滨、6-巯基嘌呤、6-硫代鸟嘌呤
·腺苷类似物，如喷司他丁、阿糖胞苷或磷酸氟达拉滨
·甲氨蝶呤和亚叶酸
·各种酶和化合物，如L-天门冬酰胺酶(L-asparaginase)、羟基脲、反式维甲酸、苏拉明、右丙亚胺、阿米斯丁、单克隆抗体以及雌性激素和雄性激素
·抗血管药剂，如考布他汀(combretastatin)衍生物，例如CA4P、查耳酮或秋水仙碱，例如ZD6126和它们的药物前体
·激酶抑制剂，如ertonilib或伊马替尼(imatinib)
·生物药剂，如抗体，如利妥希玛、贝伐单抗(bevacizumab)、西妥昔单抗(cetuximab)、曲妥珠单抗(trastuzumab)或阿仑珠单抗(alemtuzumab)
蛋白酶体抑制剂，如硼替佐米。还可以将本发明的化合物与辐射治疗相结合。这些治疗可以同时地、分别地或顺序地给药。治疗将由开业医生根据待治疗的疾病进行调整。
定义
术语“卤素”指选自F，Cl，Br和I的元素。
术语“烷基”指直链或支链的、饱和的烃取代基，其具有1-12个碳原子。甲基，乙基，丙基，1-甲基乙基，丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，1，1-二甲基乙基，戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，1，1-二甲基丙基，1，2-二甲基丙基，2，2-二甲基丙基，1-乙基丙基，己基，1-甲基戊基，2-甲基戊基，1-乙基丁基，2-乙基丁基，3，3-二甲基丁基，庚基，1-乙基戊基，辛基，壬基，癸基，十一烷基和十二烷基取代基是烷基取代基的实例。
术语“烯基”指直链或支链的具有一个或多个不饱和性(insaturations)的具有2-12个碳原子的烃取代基。乙烯基，1-甲基乙烯基，丙-1-烯基，丙-2-烯基，Z-1-甲基丙-1-烯基，E-1-甲基丙-1-烯基，Z-1，2-二甲基-丙-1-烯基，E-1，2-二甲基丙-1-烯基，丁-1，3-二烯基，1-亚甲基-丙-2-烯基，Z-2-甲基丁-1，3-二烯基，E-2-甲基丁-1，3-二烯基，2-甲基-1-亚甲基丙-2-烯基，十一碳-1-烯基和十一碳-10-烯基取代基为烯基取代基的实例。
术语“炔基”指直链或支链的具有至少两个由一对邻近碳原子携带的不饱和性的烃取代基，其具有2-12个碳原子。乙炔基；丙-1-炔基；丙-2-炔基；和丁-1-炔基取代基为炔基取代基的实例。
术语“芳基”指单或多环芳族取代基，其具有6-14个碳原子。苯基，萘-1-基；萘-2-基；蒽-9-基；1，2，3，4-四氢萘-5-基；和1，2，3，4-四氢萘-6-基取代基芳基取代基的实例。
术语“杂芳基”指单或多环杂芳取代基，其具有1-13个碳原子和1-4个杂原子。吡咯-1-基；吡咯-2-基；吡咯-3-基；呋喃基；噻吩基；咪唑基；噁唑基；噻唑基；异噁唑基；异噻唑基；1，2，4-三唑基；噁二唑基；噻二唑基；四唑基；吡啶基；嘧啶基；吡嗪基；1，3，5-三嗪基；吲哚基；苯并[b]呋喃基；苯并[b]噻吩基；吲唑基；苯并咪唑基；氮杂吲哚基；喹啉基(quinoley1)；异喹啉基(isoquinoleyl)；咔唑基和吖啶基取代基为杂芳基取代基的实例。
术语“杂原子”在这里指至少二价的不同于碳的原子。N；O；S和Se为杂原子的实例。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和的具有3-12个碳原子的环烃取代基。环丙基；环丁基；环戊基；环戊烯基；环戊二烯基；环己基；环己烯基；环庚基；双环[2.2.1]庚基；环辛基；双环[2.2.2]辛基；金刚烷基；和全氢萘基取代基为环烷基的实例。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和的环烃取代基，其具有1-13个碳原子和1-4个杂原子。优选地，饱和或部分不饱和的环烃取代基将是单环的和将包含4或5个碳原子和1-3个杂原子。
关于稠合苯基，当m具有零值时，理解为其为未被取代的(或用4个氢原子取代的)苯基，和当m具有值1、2、3或4时，理解为1、2、3或4个氢原子被取代基R₄替代。
本发明的优点将通过以下实施例将更具体地进行说明。
缩写：
Ac乙酸盐；Bn苯甲基；℃摄氏度；cat.催化剂；CCM薄层色谱法；CCP制备柱色谱法；cm厘米；δ化学位移；d双峰；dd双二重峰；DMF二甲基甲酰胺；DMSO-d⁶氘化二甲亚砜；dt双三重峰；éq.当量；ES+/-电喷雾(正/负离子模式)；Et乙基；g克；h小时；Hz赫兹；IC50活性50％抑制常数；iPr异丙基；j.天；J耦合常数；LCMS液相色谱与质谱联用；m多重峰；Me甲基；mg毫克；MHz兆赫；mL毫升；μL微升；mm毫米；μm微米；mmol毫摩尔；mn分钟；N mol.L^-1；PF熔点；Ph苯基；ppm百万分之一；q四重峰；Rdt产率；Rf阻滞因数；RMN¹H质子核磁共振；s单峰；sl宽单峰；t三重峰；TA室温；tBu叔-丁基；TFA三氟乙酸；THF四氢呋喃；t_R保留时间；U.V.紫外；V伏特。
Ex1：N-((S)-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基壬-6-烯酰胺(non-6-é namide)

步骤1：(3R，4R，5S)-4-羟基-5-((E)-(R)-1-羟基-4，4-二甲基戊-2-烯基)-3-甲氧基二氢呋喃-2-酮(2)的制备

向包含悬浮液形式的40mL水和3.6g的1(其可以根据描述在Org.Process Res.Dev.2003，7(6)，856-865中的工艺进行制备)的250mL圆底烧瓶中加入17mL溶液形式的TFA(在10mL水中)。在TA下，搅拌该介质1.5h，然后用290mL水稀释该介质，冻结并冷冻干燥。获得4g油，这种油在TA下在20mL的异丙醚中结晶。在脱水后，用异丙醚洗涤并在真空下在40℃下干燥，获得2.46g的预期产品2(白色晶体)。
PF：123℃。
IC：m/z＝262MNH₄⁺。
RMN¹H(400MHz，DMSO-d₆)，δ(ppm)：1.00(s，9H)；3.41(s，3H)；3.93(dd，J＝2.5和9.0Hz，1H)；4.22-4.31(m，3H)；5.19(d，J＝5.0Hz，1H)；5.42(dd，J＝5.0和16.0Hz，1H)；5.43(d，J＝4.5Hz，1H)；5.87(d，J＝16.0Hz，1H)。
IR(KBr)：3239；2964；2914；1701；1499；1312；1253；1047&751cm^-1。
步骤2：(S)-7-氨基-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮盐酸盐(4)的制备

向包含400mg的3(1.44mmol)(其可以根据描述在Chem.Pharm.Bull.1986，34(3)，1128-1147中的工艺进行制备)的25mL圆底烧瓶中加入11mL在二氧杂环己烷中的盐酸溶液(4M)。在TA下，在氩气下搅拌该混合物6h。形成白色沉淀，对这种沉淀进行脱水，用二氧杂环己烷洗涤，然后用异丙醚洗涤。如此获得了盐酸盐形式的288mg的胺4。
EI：m/z＝178M⁺。
[α]D：-239.1+/-2.5(c＝5.160mg/0.5mL MeOH)
RMN¹H(400MHz，DMSO-d₆)，δ(ppm)：4.32(dd，J＝5.5和10.0Hz，1H)；4.40(t，J＝10.0Hz，1H)；4.59(dd，J＝5.5和10.0Hz，1H)；7.14(m，4H)；8.55(宽s，3H)；10.5(s，1H)。
IR(KBr)：3239；2964；2914；1701；1499；1312；1253；1047&751cm^-1。
步骤3：N-((S)-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基壬-6-烯酰胺(Ex1)的制备

在搅拌下，在氩气氛下依次向10mL圆底烧瓶引入57mg的2(187μmol)，80mg的4(373μmol)，140mg在1.8mL THF中的2-乙基己酸钠(0.84mmol)。在TA下维持搅拌24h。将30mL的乙酸乙酯加入到该反应介质中。依次用20mL的HCl溶液(0.1N)，然后20mL饱和NaCl水溶液洗涤该混合物。有机相在无水硫酸镁上进行干燥，过滤然后蒸干。获得340mg的褐色固体，这种固体在二氧化硅短柱上(25g，洗脱剂CH₂Cl₂/MeOH，以5-20％的甲醇梯度)进行色谱分离。获得24mg预期产品Ex1。
ES：m/z＝421(M-H)^-。
[α]D：-64+/-2.7(c＝0.556mg/0.5mL MeOH)
RMN¹H(400MHz，DMSO-d₆)，δ(ppm)：0.96(s，9H)；3.24(s，3H)；3.25-3.32(m被部分掩蔽，1H)；3.52(m，1H)；3.71(d，J＝8.0Hz，1H)；3.94(m，1H)；4.28-4.39(m，4H)；4.55(d，J＝4.5Hz，1H)；4.68(m，1H)；5.30(dd，J＝7.0和16.0Hz，1H)；5.63(d，J＝16.0Hz，1H)；7.07-7.16(m，4H)；8.14(d，J＝8.0Hz，1H)；10.05(s，1H)。
IR(KBr)：3420；2958；1667；1499；1419；1364；1111；978&757cm^-1
Ex2：N-((S)-9-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基壬-6-烯酰胺

步骤1：((S)-9-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)氨基甲酸叔-丁基酯(5)的制备

在搅拌下，在氩气氛下将500mg的3(1.8mmol)(在3mL的DMF中)的溶液滴状引入到10mL圆底烧瓶中，在该圆底烧瓶中包含1mL的DMF和在油(1.8mmol)中60％悬浮液形式的72mg氢化钠。搅拌介质1h，然后加入258mg(1.82mmol)的甲基碘。保持搅拌该介质过夜，然后加入10mL水。沉淀形成，对该沉淀脱水，用水洗涤并在真空下干燥。获得452mg预期产品5(白色固体，PF：152.4℃)。
ES：m/z＝293MH⁺。
RMN¹H(400MHz，DMSO-d₆)，δ(ppm)：1.34(s，9H)；3.28(s，3H)；4.25-4.40(m，3H)；7.13(d，J＝8.0Hz，1H)；7.18(dd，J＝2.0和7.5Hz，1H)；7.22-7.33(m，2H)；7.46(dd，J＝2.0和7.5Hz，1H)
IR(KBr)：3354；2976；1709；1673；1533；1500；1368；1254；1173；998&771cm^-1
步骤2：7-(S)-氨基-9-甲基-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮盐酸盐(6)的制备

将0.45g的5(1.54mmol)装入到50mL圆底烧瓶中，并加入11mL在二氧杂环己烷中的盐酸溶液(4M)。在TA下在氩气下搅拌该介质过夜。在蒸发溶剂后，将残留物溶解在30mL的异丙醚中。对固体形式进行脱水并在真空下进行干燥。这样获得了260mg预期产品6(淡褐色固体)。
EI：m/z＝192M⁺。
[α]D：-257.5+/-2.72(c＝5.842mg/0.5mL MeOH)
RMN¹H(400MHz，DMSO-d₆)，δ(ppm)：3.35(s，3H)；4.25(dd，J＝7.5和10.5Hz，1H)；4.43(t，J＝10.5Hz，1H)；4.57(dd，J＝7.5和10.5Hz，1H)；7.24-7.38(m，3H)；7.52(宽d，J＝7.5Hz，1H)；8.43(宽s，3H)。
IR(KBr)：2985；1684；1500；1478；1374；1272；1246；1052；805；776&754cm^-1
步骤3：N-((S)-9-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基)-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基壬-6-烯酰胺的制备(Ex2)

在搅拌下在氩气氛下，依次在10mL圆底烧瓶中加入55mg的2(225μmol)，103mg的6(450μmol)，168mg在2.5mL THF中的2-乙基己酸钠(1.01mmol)。在TA下维持搅拌48h。将30mL的乙酸乙酯加入到该反应介质中。用20mL的NaCl饱和水溶液洗涤混合物。有机相在无水硫酸镁上进行干燥，过滤然后蒸干。获得174mg粗产品，所述产品在二氧化硅短柱上(12g，洗脱剂CH₂Cl₂/MeOH 90/10)进行色谱分离。回收37mg预期产品Ex2。
ES：m/z＝435(M-H)^-。
[α]D：-94+/-1.7(c＝1.611mg/0.5mL MeOH)
RMN¹H(400MHz，DMSO-d₆)，δ(ppm)：0.96(s，9H)；3.21(s，3H)；3.24-3.32(m被掩蔽，1H)；3.30(s，3H)；3.49(m，1H)；3.69(d，J＝8.0Hz，1H)；3.92(m，1H)；4.28-4.37(m，4H)；4.54(宽d，J＝4.5Hz，1H)；4.71(m，1H)；5.29(dd，J＝7.0和16.0Hz，1H)；5.62(d，J＝16.0Hz，1H)；7.21(dd，J＝2.0和7.5Hz，1H)；7.24-7.34(m，2H)；7.48(dd，J＝2.0和7.5Hz，1H)；8.15(d，J＝8.0Hz，1H)。
Ex3：N-((S)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二吖庚因-3-基(benzodiazépin-3-yl))-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基壬-6-烯酰胺

步骤1：3-(S)-氨基-1，3，4，5-四氢-1，5-苯并二吖庚因-2-酮盐酸盐(8)的制备

向包含300mg的7(1.08mmol)(其可以根据描述在Bioorg.Med.Chem.Lett.2002，12，1225-1227中的工艺进行制备)的25mL圆底烧瓶中加入5mL在二氧杂环己烷中的盐酸溶液(4M)。在TA下在氩气下搅拌该介质对于6h。白色沉淀生成，对该沉淀进行脱水，用CH₂Cl₂洗涤并在真空下干燥。这样获得了221mg盐酸盐形式的胺8。
ES：m/z＝178MH⁺。
[α]D：-101.1+/-1.5(c＝2.422mg/0.5mL MeOH)
步骤2：N-((S)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二吖庚因-3-基)-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基壬-6-烯酰胺的制备(Ex3)

在搅拌下和在氩气氛下，将82mg的2(336μmol)，101mg的8(403μmol)，251mg在1.2mL THF中的2-乙基己酸钠(1.51mmol)依次引入到10mL圆底烧瓶中。在TA下维持搅拌24h。将30mL的乙酸乙酯加入到该反应介质中。用20mL NaCl饱和水溶液洗涤该混合物。有机相在无水硫酸镁上进行干燥、过滤然后蒸干。获得248mg褐色固体，所述固体在二氧化硅短柱上(25g，洗脱剂CH₂Cl₂/MeOH，以5-20％的甲醇梯度)进行色谱分离。回收36mg预期产品Ex3。
ES：m/z＝422MH⁺；m/z＝404MH⁺-H₂O。
[α]_D：+6.0+/-0.7(c＝1.512mg/0.5mL MeOH)
RMN¹H(400MHz，DMSO-d₆)，δ(ppm)：0.97(s，9H)；3.25(s，3H)；3.25-3.36(m被掩蔽，2H)；3.51-3.61(m，2H)；3.72(d，J＝7.5Hz，1H)；3.95(m，1H)；4.33(d，J＝6.5Hz，1H)；4.39(d，J＝7.0Hz，1H)；4.46(m，1H)；4.54(d，J＝4.5Hz，1H)；5.32(dd，J＝7.0和16.0Hz，1H)；5.64(d，J＝16.0Hz，1H)；5.78(d，J＝6.5Hz，1H)；6.69(dt，J＝2.0和7.5Hz，1H)；6.72(宽d，J＝7.5Hz，1H)；6.87-6.94(m，2H)；7.92(d，J＝7.5Hz，1H)；9.82(s，1H)。
Ex4：N-((S)-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二吖庚因-3-基)-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基壬-6-烯酰胺

步骤1：((S)-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二吖庚因-3-基)氨基甲酸叔-丁基酯的制备(9)

在搅拌下，在氩气氛下将在2mL THF中的250mg的7(0.90mmol)的溶液滴状引入到10mL圆底烧瓶中，在该圆底烧瓶中包含12mL的THF和在油(0.90mmol)中60％悬浮液形式的36mg氢化钠。搅拌介质1h，然后加入130mg(0.91mmol)的甲基碘。保持搅拌该介质48h，加入5mL水，用25mL的AcOEt萃取该混合物3次。将有机相合并，在MgSO₄上进行干燥，过滤然后蒸干。获得295mg粗产品，所述产品在二氧化硅短柱上(25g，洗脱剂庚烷/AcOEt-以AcOEt梯度：25至100％)进行色谱分离。回收169mg预期产品9。
ES：m/z＝292MH⁺。
步骤2：3-(S)-氨基-1-甲基-1，3，4，5-四氢-1，5-苯并二吖庚因-2-酮盐酸盐的制备(10)

将0.168g的9(0.58mmol)装入到25mL圆底烧瓶中，并加入6mL在二氧杂环己烷中的盐酸溶液(4M)。在TA下和在氩气下搅拌该介质4h。沉淀形成，对其脱水并在真空下进行干燥，获得了174mg盐酸盐形式的预期产品10。
ES：m/z＝192MH⁺。
[α]D：-113+/-1.8(c＝1.987mg/0.5mL MeOH)
步骤3：N-((S)-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二吖庚因-3-基)-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基壬-6-烯酰胺的制备(Ex4)

在搅拌下，在氩气氛下将80mg的2(328μmol)，104mg的10(393μmol)，245mg在2.0mL THF中的2-乙基己酸钠(1.47mmol)依次引入到10mL圆底烧瓶中。在TA下维持搅拌48h。将30mL的乙酸乙酯加入到该反应介质中。用20mL饱和NaCl水溶液洗涤混合物。有机相在无水硫酸镁上进行干燥，过滤然后蒸干。获得250mg粗产品，所述产品在二氧化硅短柱上(12g，洗脱剂CH₂Cl₂/MeOH90/10)进行色谱分离。回收117mg预期产品Ex4。
ES：m/z＝458MNa⁺；m/z＝436MH⁺。
[α]_D：-3.3+/-0.4(c＝3.007mg/0.5mL MeOH)
RMN ¹H(400MHz，DMSO-d₆)，δ(ppm)：0.96(s，9H)；3.22(s，3H)；3.25(s，3H)；3.25-3.37(m被掩蔽，2H)；3.47-3.62(m，2H)；3.69(d，J＝8.0Hz，1H)；3.93(m，1H)；4.31(m，2H)；4.49-4.59(m，2H)；5.28(d，J＝6.0Hz，1H)；5.30(dd，J＝7.0和16.0Hz，1H)；5.62(d，J＝16.0Hz，1H)；6.94-7.01(m，2H)；7.08(宽t，J＝8.0Hz，1H)；7.27(d，J＝8.0Hz，1H)；7.95(d，J＝8.0Hz，1H)。
Ex5：N-((S)-1-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二吖庚因-3-基)-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基壬-6-烯酰胺

步骤1：((S)-1-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二吖庚因-3-基)氨基甲酸叔-丁基酯的制备(11)

在30mL管瓶中包含300mg的7(1.08mmol)，200mg的K2CO₃(1.45mmol)和3.07g的甲基碘(21.6mmol)和20mL的丙酮。在微波炉(300Watt，Biotage)中在120℃下加热该反应介质30min。过滤并蒸干该混合物。获得395mg粗产品，所述产品在二氧化硅短柱(25g，洗脱剂庚烷/AcOEt-以25-100％AcOEt梯度)上进行色谱分离。回收了211mg预期产品11(白色固体)。
ES：m/z＝292MH⁺。
RMN ¹H(400MHz，DMSO-d₆)，δ(ppm)：1.34(s，9H)；2.71(s，3H)；3.15(m，1H)；3.41(m，1H)；4.03(m，1H)；6.92-7.04(m，3H)；7.10(d，J＝8.0Hz，1H)；7.17(dt，J＝1.5和8.0Hz，1H)；9.67(s，1H)。
步骤2：3-(S)-氨基-5-甲基-1，3，4，5-四氢-1，5-苯并二吖庚因-2-酮盐酸盐的制备(12)

将0.21g的11(0.72mmol)装入到25mL圆底烧瓶中，并加入5mL在二氧杂环己烷中的盐酸溶液(4M)。在TA下在氩气下搅拌该介质过夜。沉淀形成，对其脱水并在真空下进行干燥，获得了175mg盐酸盐形式的预期产品12。
ES：m/z＝192MH⁺。
[α]_D：-52.4+/-1.1(c＝2.019mg/0.5mL MeOH)
步骤3：N-((S)-1-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二吖庚因-3-基)-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基壬-6-烯酰胺(Ex5)的制备

在搅拌下，在氩气氛下将80mg的2(328μmol)，104mg的12(393μmol)，245mg在2.0mL THF中的2-乙基己酸钠(1.47mmol)依次引入到10mL圆底烧瓶中。在TA下维持搅拌48h。将30mL的乙酸乙酯加入到该反应介质中。用20mL NaCl饱和水溶液洗涤混合物。有机相在无水硫酸镁上进行干燥，过滤然后蒸干。获得175mg粗产品，所述产品在二氧化硅短柱上(12g，洗脱剂CH₂Cl₂/MeOH90/10)进行色谱分离。回收了74mg预期产品Ex5。
ES：m/z＝458MNa⁺；m/z＝436MH⁺。
[α]_D：+51.4+/-1.1(c＝1.757mg/0.5mL MeOH)
RMN ¹H(400MHz，DMSO-d₆)，δ(ppm)：0.96(s，9H)；2.73(s，3H)；3.23(s，3H)；3.24-3.35(m被掩蔽，2H)；3.43(m，1H)；3.51(m，1H)；3.69(d，J＝8.0Hz，1H)；3.94(m，1H)；4.30(m，2H)；4.39(m，1H)；4.52(d，J＝4.5Hz，1H)；5.30(dd，J＝7.0和16.0Hz，1H)；5.62(d，J＝16.0Hz，1H)；6.95-7.04(m，2H)；7.10(宽d，J＝8.0Hz，1H)；7.17(m，1H)；7.98(d，J＝7.5Hz，1H)；9.82(s，1H)。
Ex6：N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二吖庚因-3-基)-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基壬-6-烯酰胺

步骤1：3-氨基-5-苯基-1，3-二氢-1，4-苯并二吖庚因-2-酮(14)的制备

在搅拌下和在氩气氛下，将38mg的10％Pd/C引入到20mL圆底烧瓶中，在该圆底烧瓶中包含7mL的MeOH和0.7g的13(1.82mmol)(从Neosystem商业获得)和0.35mL的甲酸(9.3mmol)。在50℃下加热该反应介质6h。在硅藻土上过滤该混合物，用MeOH冲洗，溶于50mL的CH₂Cl₂中并用32％的氨水溶液调节到pH 8。用CH₂Cl₂萃取该混合物，然后用水进行洗涤。在MgSO₄上干燥有机相，过滤并蒸干。获得0.437g的预期的产品14。
IC：m/z＝252MH⁺。
RMN¹H(400MHz，DMSO-d₆)，δ(ppm)：4.22(s，1H)；7.19(t，J＝7.5Hz，1H)；7.25(d，J＝7.5Hz，2H)；7.40-7.51(m，5H)；7.58(dt，J＝2.0和7.5Hz，1H)；10.65(宽s，1H)。
步骤2：N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二吖庚因-3-基)-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基壬-6-烯酰胺(Ex6)的制备

在搅拌下和在氩气氛下，将235mg的2(818μmol)，400mg的14(1.59mmol)，340mg在3.5mL THF中的2-乙基己酸钠(2.04mmol)依次引入到30mL圆底烧瓶中。在60℃下加热该混合物5h并且在TA下维持搅拌24h。将15mL的CH₂Cl₂加入到该反应介质中。用两次10mL的HCl(1N)洗涤该混合物，然后10mL的NaCl饱和水溶液进行洗涤。有机相在无水硫酸镁上进行干燥，过滤然后蒸干。获得510mg粗产品，所述产品在二氧化硅短柱上(30g，洗脱剂CH₂Cl₂/MeOH97/3)进行色谱分离。回收了73mg预期产品Ex6。
ES：m/z＝496MH+
RMN¹H(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：(a50％-50％mixture ofisomers)：0.96(s，4.5H)，0.98(s，4.5H)；3.35(s，1.5H)；3.36(s，1.5H)；3.40(m，1H)；3.65(宽m，1H)；3.89(d，J＝7.5Hz，0.5H)；3.91(d，J＝7.5Hz，0.5H)；3.99(m，1H)；4.23-4.65(宽m，3H)；5.22(d，J＝7.5Hz，0.5H)；5.26(d，J＝8.0Hz，0.5H)；5.34(m，1H)；5.63(d，J＝16.0Hz，0.5H)；5.65(d，J＝16.0Hz，0.5H)；7.26(m，1H)；7.32(m，2H)；7.42-7.55(m，5H)；7.65(m，1H)；8.71(d，J＝8.0Hz，0.5H)；8.86(d，J＝7.5Hz，0.5H)；10.9(宽m，1H)
Ex7：(2R，3R，4S，5R，6E)-N-[(3S)-1-苯甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二吖庚因-3-基]-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基壬-6-烯酰胺

步骤1：[(3S)-1-苯甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二吖庚因-3-基]氨基甲酸叔-丁基酯(15)的制备

在5mL管瓶中包含110mg的7(0.397mmol)，129.2mg的Cs2CO₃(0.397mmol)和136mg的苯甲基碘(0.793mmol)和3.72mL的甲基异丁基酮。在微波炉(300Watt，Biotage)中在130℃下加热该反应介质20min。过滤并蒸干混合物。粗产品在二氧化硅短柱上(20g，洗脱剂庚烷/AcOEt-在25至100％AcOEt梯度)进行色谱分离。回收了116mg预期产品15。
ES：m/z＝368MH⁺
RMN ¹H(400MHz，DMSO-d₆)，δ(ppm)：1.31(s，9H)；3.18(m，1H)；3.32(m，1H)；4.04-4.15(m，2H)；4.40(d，J＝14.0Hz，1H)；6.93-7.32(m，10H)；9.71(s，1H)。
步骤2：(3S)-3-氨基-5-苯甲基-1，3，4，5-四氢-2H-1，5-苯并二吖庚因-2-酮盐酸盐(16)的制备

将357.5mg的15(0.97mmol)(其根据描述在步骤1中的工艺进行制备)装入到25mL圆底烧瓶中并加入6.3mL的二氧杂环己烷和7.5mL的盐酸在二氧杂环己烷中的溶液(4M)。在TA下在氩气下搅拌该介质过夜。沉淀形成，对其脱水，并用异丙醚(15mL)洗涤和在真空下干燥。获得了280mg盐酸盐形式的预期产品16(白色固体)。
ES：m/z＝267MH⁺
RMN ¹H(400MHz，DMSO-d₆)，δ(ppm)：3.32-3.52(m部分被掩蔽，2H)；3.95(m，1H)；4.17(d，J＝14.0Hz，1H)；4.43(d，J＝14.0Hz，1H)；7.01-7.38(m，9H)；8.29(宽s，3H)；10.3(s，1H)。
步骤3：(2R，3R，4S，5R，6E)-N-[(3S)-1-苯甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二吖庚因-3-基]-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基壬-6-烯酰胺(Ex7)的制备

在搅拌下，在氩气氛下将67mg的2(274μmol)，141mg的16(462μmol)，296mg在1.5mL THF中的2-乙基己酸钠(1.78mmol)依次引入到10mL圆底烧瓶中。在TA下维持搅拌3天。过滤不溶物，用THF洗涤然后蒸干。粗产品在二氧化硅短柱上(20g，洗脱剂AcOEt/MeOH95/5)进行色谱分离。回收了85mg预期产品Ex7。
ES：m/z＝512MH⁺
[α]_D：+153.4+/-2.4。C＝1.572mg/0.5mL CH₃OH
RMN¹H(400MHz，DMSO-d₆)，δ(ppm)：0.94(s，9H)；3.19(s，3H)；3.20-3.42(m被部分掩蔽，3H)；3.49(m，1H)；3.64(d，J＝8.0Hz，1H)；3.91(m，1H)；4.12(d，J＝14.0Hz，1H)；4.23(m，2H)；4.41(d，J＝14.0Hz，1H)；4.45(m，1H)；4.50(d，J＝4.0Hz，1H)；5.29(dd，J＝7.0和16.0Hz，1H)；5.61(d，J＝16.0Hz，1H)；7，02(m，2H)；7.10-7.35(m，7H)；8.02(d，J＝8.0Hz，1H)；9.83(s，1H)。
Ex8：(2R，3R，4S，5R，6E)-N-[(3S)-1，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二吖庚因-3-基]-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基壬-6-烯酰胺

步骤1：[(3S)-1，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二吖庚因-3-基]氨基甲酸叔-丁基酯(17)的制备

在搅拌下和在氩气氛下，在-10℃下将在油(0.90mmol)中60％悬浮液形式的36mg氢化钠引入到50mL圆底烧瓶中，该圆底烧瓶包含10mL的THF和265mg的11(0.91mmol)。搅拌介质1h，然后加入148mg(1.04mmol)的甲基碘。在TA下保持搅拌该介质24h。浓缩该混合物，获得了320mg粗产品，所述产品在二氧化硅短柱(50g，洗脱剂庚烷/AcOEt-AcOEt梯度：10-50％)上进行色谱分离。回收了235mg预期产品17。
ES：m/z＝328MNa⁺；m/z＝306MH⁺。
RMN¹H(400MHz，DMSO-d₆)，δ(ppm)：1.33(s，9H)；2.69(s，3H)；3.03(m，1H)；3.21(s，3H)；3.35(m，1H)；4.04(m，1H)；7.03(d，J＝8.5Hz，1H)；7.11-7.18(m，2H)；7.26(t，J＝8.0Hz，1H)；7.35(d，J＝8.0Hz，1H)。
步骤2：(3S)-3-氨基-1，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-2H-1，5-苯并二吖庚因-2-酮盐酸盐(18)的制备

将206.8mg的17(0.677mmol)装入到25mL圆底烧瓶中，并加入5mL在二氧杂环己烷中的盐酸溶液(4M)。在TA下在氩气下搅拌该介质过夜。沉淀形成。在真空下蒸发出溶剂后，获得了213mg盐酸盐形式的预期产品18(白色固体)。
ES：m/z＝206MH⁺。
RMN ¹H(400MHz，DMSO-d₆)，δ(ppm)：2.74(s，3H)；3.30(s，3H)；3.32(m，1H)；3.46(m，1H)；3.90(m被部分掩蔽，1H)；7.15-7.24(m，2H)；7.31(dt，J＝1.5和7.5Hz，1H)；7.41(dd，J＝1.5和7.5Hz，1H)；8.34(宽s，3H)。
步骤3：(2R，3R，4S，5R，6E)-N-[(3S)-1，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二吖庚因-3-基]-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基壬-6-烯酰胺(Ex8)的制备

在搅拌下和在氩气氛下，将208mg的2(852μmol)，198mg的18(712μmol)，473mg在5.0mL THF中的2-乙基己酸钠(2.848mmol)依次引入到25mL圆底烧瓶中。在TA下维持搅拌48h。浓缩并蒸干该混合物。获得了923mg粗产品，所述产品在二氧化硅短柱[50g，洗脱剂AcOEt/AcOEt-异丙醇(50/50)，以AcOEt-异丙醇(50/50)梯度：0-50％]上进行色谱分离。回收了172mg预期产品Ex8。
[α]_D：+40.1+/-0.8。C＝2.550mg/0.5mL CH₃OH。
ES：m/z＝472MNa⁺；m/z＝450MH⁺。
RMN¹H(400MHz，DMSO-d₆)，δ(ppm)：0.95(s，9H)；2.71(s，3H)；3.11(dd，J＝7.5和10.0Hz，1H)；3.21(s，3H)；3.24(s，3H)；3.25-3.33(m被掩蔽，1H)；3.37(dd，J＝10.0和12.0Hz，1H)；3.49(m，1H)；3.69(d，J＝8.0Hz，1H)；3.92(m，1H)；4.32(m，2H)；4.40(m，1H)；4.54(宽m，1H)；5.29(dd，J＝7.0和16.0Hz，1H)；5.61(宽d，J＝16.0Hz，1H)；7.12-7.19(m，2H)；7.28(dt，J＝1.5和7.5Hz，1H)；7.37(dd，J＝1.5和7.5Hz，1H)；8.03(d，J＝8.0Hz，1H)。
Ex9：(2R，3R，4S，5R，6E)-N-[(3S)-5-乙基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1，5苯并氧杂吖庚因-3-基(benzoxaz é pin-3-yl)]-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基壬-6-烯酰胺

步骤1：[(3S)-5-乙基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并氧杂吖庚因-3-基]氨基甲酸叔-丁基酯(19)的制备

在搅拌下和在氩气氛下，在0℃时将在油(1.44mmol)中60％悬浮液形式的57mg氢化钠引入到25mL圆底烧瓶中，该圆底烧瓶包含6mL的DMF和400mg的3(1.44mmol)。搅拌介质1h，然后加入234mg(1.50mmol)的乙基碘。在TA下搅拌介质48h，然后加入50mL的冰冻水，并用50mL的AcOEt萃取该混合物。在MgSO₄上干燥有机相，过滤并蒸干。获得了477mg粗产品，所述产品在二氧化硅短柱(50g，洗脱剂庚烷/AcOEt-以25-100％AcOEt梯度)上进行色谱分离。回收了309mg预期产品19(白色固体)。
ES：m/z＝307MH⁺；329MNa⁺.
RMN ¹H(400MHz，DMSO-d₆)，δ(ppm)：0.99(t，J＝7.0Hz，3H)；1.33(s，9H)；3.58(m，1H)；4.09(m，1H)；4.21-4.36(m，3H)；7.10(d，J＝8.0Hz，1H)；7.19(dd，J＝2.0和8.0Hz，1H)；7.23-7.34(m，2H)；7.48(dd，J＝2.0和8.0Hz，1H)。
步骤2：(3S)-3-氨基-5-乙基-2，3-二氢-1，5-苯并氧杂吖庚因-4(5H)-酮盐酸盐(20)的制备

将0.286g的19(0.934mmol)装入到50mL圆底烧瓶中，并加入7ml二氧杂环己烷和7mL在二氧杂环已烷中的盐酸溶液(4M)。在TA下在氩气下介质被搅拌过夜。在蒸发溶剂后，残留物被溶于1ml的CH₂Cl₂和10ml的异丙醚中。对形成的进行脱水并在真空下进行干燥。这样，回收了185mg的预期产品20(白色固体)。
PF：237.9+/-1℃
RMN ¹H(400MHz，DMSO-d₆)，δ(ppm)：1.05(t，J＝7.0Hz，3H)；3.70(m，1H)；4.10(m，1H)；4.19(dd，J＝8.0和10.0Hz，1H)；4.40(t，J＝10.0Hz，1H)；4.50(dd，J＝8.0和10.0Hz，1H)；7.23-7.39(m，3H)；7.53(m，1H)；8.18(宽m，3H)。
步骤3：(2R，3R，4S，5R，6E)-N-[(3S)-5-乙基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并氧杂吖庚因-3-基]-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基壬-6-烯酰胺(Ex9)的制备

在搅拌下在氩气氛下，将181mg的2(742μmol)，180mg的20(742μmol)和296mg在3mL THF中的2-乙基己酸钠(1.78mmol)依次引入到25mL圆底烧瓶中。在TA下维持搅拌24h。浓缩该混合物并获得了727mg的粗产品，该产品在二氧化硅短柱上[50g，洗脱剂庚烷/AcOEt-庚烷1(50/50)，以AcOEt-庚烷(50/50)梯度：0-100％]进行色谱分离。回收了177mg预期产品Ex9。
ES：m/z＝473MNa⁺.
RMN ¹H(400MHz，DMSO-d₆)，δ(ppm)：0.95(s，9H)；1.01(t，J＝7.0Hz，3H)；3.21(s，3H)；3.23-3.35(m被掩蔽，1H)；3.50(m，1H)；3.61(m，1H)；3.69(d，J＝8.0Hz，1H)；3.92(m，1H)；4.09(m，1H)；4.25-4.35(m，3H)；4.52(d，J＝4.0Hz，1H)；4.68(m，1H)；5.29(dd，J＝7.0和16.0Hz，1H)；5.62(d，J＝16.0Hz，1H)；7.21(m，1H)；7.25-7.35(m，2H)；7.50(m，1H)；8.10(d，J＝8.0Hz，1H)。
Ex10：(2R，3R，4S，5R，6E)-N-[(3S)-5-烯丙基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并氧杂吖庚因-3-基]-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基壬-6-烯酰胺

步骤1：[(3S)-5-烯丙基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并氧杂吖庚因-3-基]氨基甲酸叔-丁基酯(21)的制备

在搅拌下和在氩气氛下，在0℃时将86mg在油中60％悬浮液形式的氢化钠引入到25mL圆底烧瓶中，该圆底烧瓶包含5mL的DMF和600mg的3(2.16mmol)。搅拌介质1h，然后加入264mg(2.18mmol)的烯丙基碘。在0℃下搅拌介质2h，然后加入10mL的冰冻水，并用25mL的AcOEt萃取该该混合物3次。将合并的有机相在MgSO₄上进行干燥，过滤并蒸干。粗产品在二氧化硅短柱(50g，洗脱剂庚烷/AcOEt-以5-30％AcOEt梯度)上进行色谱分离。回收了430mg的预期产品21(白色固体)。
RMN¹H(400MHz，DMSO-d₆)，δ(ppm)：1.34(s，9H)；4.24-4.46(m，4H)；4.61(m，1H)；5.04(宽d，J＝10.0Hz，1H)；5.12(宽d，J＝17.0Hz，1H)；5.22(m，1H)；7.14(d，J＝8.0Hz，1H)；7.17-7.32(m，3H)；7.46(m，1H)。
步骤2：(3S)-5-烯丙基-3-氨基-2，3-二氢-1，5-苯并氧杂吖庚因-4(5H)-酮盐酸盐(22)的制备

将0.430g的21(1.35mmol)装入到50mL圆底烧瓶中，并加入10mL二氧杂环己烷和10mL在二氧杂环已烷中的盐酸溶液(4M)。在TA下在氩气下搅拌该介质过夜。在蒸发溶剂后，将残留物溶解在10mL的CH₂Cl₂、然后在10mL的异丙醚中。对形成的固体进行脱水并在真空下干燥。这样，回收了350mg的预期产品22(白色固体)。
PF：202.7+/-1℃
[α]_D：-257.9+/-2.8(c＝2.634mg/0.5mL MeOH)
RMN ¹H(400MHz，DMSO-d₆)，δ(ppm)：4.20-4.65(m，5H)；5.09(宽d，J＝10.0Hz，1H)；5.19(宽d，J＝18.0Hz，1H)；5.28(m，1H)；7.21-7.38(m，3H)；7.50(m，1H)；8.25(宽m，3H)。
步骤3：(2R，3R，4S，5R，6E)-N-[(3S)-5-烯丙基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并氧杂吖庚因-3-基]-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基壬-6-烯酰胺(Ex10)的制备

在搅拌下和在氩气氛下，将224mg的2(916μmol)，350mg的22(1.374mmol)和457mg在5.0mL THF中的2-乙基己酸钠(2.748mmol)依次引入到25mL圆底烧瓶中。在TA下维持搅拌48h。浓缩该混合物，获得了920mg的粗产品，所述产品在二氧化硅短柱[50g，洗脱剂庚烷/AcOEt，以AcOEt梯度：30-100％]上进行色谱分离。回收了280mg的预期产品Ex10。
ES：m/z＝461(M-H⁺)
[α]_D：-114.9+/-1.8。(c＝1.999mg/0.5mL CH₃OH)
RMN¹H(400MHz，DMSO-d₆)，δ(ppm)：0.95(s，9H)；3.21(s，3H)；3.29(m被掩蔽，1H)；3.50(m，1H)；3.69(d，J＝8.0Hz，1H)；3.92(m，1H)；4.22-4.42(m，5H)；4.53(d，J＝5.5Hz，1H)；4.60(dd，J＝5.5和16.0Hz，1H)；4.74(m，1H)；5.04(宽d，J＝11.0Hz，1H)；5.15(宽d，J＝18.0Hz，1H)；5.29(dd，J＝7.0和16.0Hz，1H)；5.62(d，J＝16.0Hz，1H)；5.74(m，1H)；7.18-7.32(m，3H)；7.47(m，1H)；8.17(d，J＝8.0Hz，1H)。
Ex11：(2R，3R，4S，5R，6E)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[(3S)-4-氧代-5-丙基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并氧杂吖庚因-3-基]壬-6-烯酰胺

步骤1：[(3S)-4-氧代-5-丙基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并氧杂吖庚因-3-基]氨基甲酸叔-丁基酯(23)的制备

在包含270mg的21(0.848mmol)，20mg的Pd/C(10％)和5mL的MeOH的高压釜中，在4bar下在20℃下进行氢化作用16h。在硅藻土上过滤催化剂和蒸发溶剂后，获得了257mg的预期产品23，所述产品被直接用于下一步。
ES：m/z＝321MH⁺；343MNa⁺。
RMN¹H(400MHz，DMSO-d₆)，δ(ppm)：0.75(t，J＝7.5Hz，3H)；1.20-1.50(m，2H)；1.32(s，9H)；3.51(m，1H)；4.12(m，1H)；4.22-4.38(m，3H)；7.08(d，J＝8.0Hz，1H)；7.19(m，1H)；7.21-7.33(m，2H)；7.48(m，1H)。
步骤2：(3S)-3-氨基-5-丙基-2，3-二氢-1，5-苯并氧杂吖庚因-4(5H)-酮盐酸盐(24)的制备

将250mg的23(0.78mmol)装入到50mL圆底烧瓶中，并加入5mL二氧杂环己烷和5.8mL在二氧杂环已烷中的盐酸溶液(4M)。在TA下在氩气下搅拌该介质过夜。在蒸发溶剂后，用2mL的CH₂Cl₂、然后50mL的异丙醚将残留物溶解。对形成的固体进行脱水并在真空下进行干燥。这样，回收了185mg的预期产品24(白色固体)。
PF：220.1+/-1℃
[α]_D：-259.1+/-2.8.(c＝2.191mg/0.5mL CH₃OH)
RMN ¹H(400MHz，DMSO-d₆)，δ(ppm)：0.79(t，J＝7.5Hz，3H)；1.31-1.54(m，2H)；3.61(m，1H)；4.16(m，1H)；4.21(dd，J＝7.5和10.0Hz，1H)；4.41(t，J＝10.0Hz，1H)；4.52(dd，J＝7.5和10.0Hz，1H)；7.23-7.38(m，3H)；7.53(m，1H)；8.22(宽m，3H)。
步骤3：(2R，3R，4S，5R，6E)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[(3S)-4-氧代-5-丙基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并氧杂吖庚因-3-基]壬-6-烯酰胺(Ex11)的制备

在搅拌下和在氩气氛下，将134mg的2(549μmol)，169mg的24(0.659mmol)和350mg在2mL THF中的2-乙基己酸钠(2.11mmol)依次引入到25mL圆底烧瓶中。在TA下维持搅拌1周。在真空下浓缩该混合物。粗产品在二氧化硅短柱[20g，洗脱剂CH₂Cl₂/CH₂Cl₂-MeOH(90/10)，以CH₂Cl₂-MeOH(90/10)梯度：10-30％]上进行色谱分离。回收了178mg的预期产品Ex11。
ES：m/z＝463(M-H⁺)
[α]_D：-114.7+/-1.9。(c＝1.737mg/0.5mL CH₃OH)
RMN ¹H(400MHz，DMSO-d₆)，δ(ppm)：0.78(t，J＝7.5Hz，3H)；0.95(s，9H)；1.30-1.52(m，2H)；3.21(s，3H)；3.30(m被掩蔽，1H)；3.47-3.60(m，2H)；3.69(d，J＝8.0Hz，1H)；3.92(m，1H)；4.13(m，1H)；4.25-4.39(m，4H)；4.52(m，1H)；4.69(m，1H)；5.30(dd，J＝7.0和16.0Hz，1H)；5.62(d，J＝16.0Hz，1H)；7.22(m，1H)；7.24-7.35(m，2H)；7.50(m，1H)；8.11(d，J＝8.0Hz，1H)。
Ex12：(2R，3R，4S，5R，6E)-3，4，5-三羟基-N-[(3S)-5-异丙基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并氧杂吖庚因-3-基]-2-甲氧基-8，8-二甲基壬-6-烯酰胺

步骤1：[(3S)-5-异丙基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并氧杂吖庚因-3-基]氨基甲酸叔-丁基酯(25)的制备

在搅拌下和在氩气氛下，在-10℃下将28mg在油(0.719mmol)中60％悬浮液形式的氢化钠引入到10mL圆底烧瓶中，该圆底烧瓶包含4mL的DMF和200mg的3(0.719mmol)。搅拌该介质1h，然后加入136mg(2.23mmol)的异丙基碘。使该介质慢慢回到TA，搅拌该介质过夜，然后加入50ml的冰冻水，并用50mL的AcOEt萃取该混合物。在MgSO₄之上干燥该有机相，过滤并蒸干。粗产品在二氧化硅短柱(20g，洗脱剂庚烷/AcOEt-以AcOEt 10-50％梯度)上进行色谱分离。回收了97mg预期产品25。
ES：m/z＝321MH⁺；343MNa⁺.
RMN¹H(400MHz，DMSO-d₆)，δ(ppm)：1.03(d，J＝7.5Hz，3H)；1.32(s，9H)；1.35(d，J＝7.5Hz，3H)；4.10-4.30(m，3H)；4.60(m，1H)；6.99(d，J＝8.0Hz，1H)；7.20(dd，J＝2.0和8.0Hz，1H)；7.25-7.35(m，2H)；7.40(dd，J＝2.0和8.0Hz，1H)。
步骤2：(3S)-3-氨基-5-异丙基-2，3-二氢-1，5-苯并氧杂吖庚因-4(5H)-酮盐酸盐(26)的制备

将216mg的25(0.67mmol)装入到50mL圆底烧瓶中，并加入2mL二氧杂环己烷和5.5mL在二氧杂环已烷中的盐酸溶液(4M)。在TA下在氩气下搅拌该介质过夜。在蒸发溶剂后，将残留物溶解在10mL的异丙醚中。对形成的固体进行脱水并在真空下进行干燥。这样，回收了169mg的预期产品26(白色固体)。
PF：248.8+/-1℃
ES：m/z＝221MH⁺；243MNa⁺.
[α]_D：-197.7+/-2.9.(c＝1.585mg/0.5mL CH₃OH)
RMN ¹H(400MHz，DMSO-d₆)，δ(ppm)：1.12(d，J＝7.0Hz，3H)；1.41(d，J＝7.0Hz，3H)；4.09(dd，J＝7.5和10.0Hz，1H)；4.33(t，J＝10.0Hz，1H)；4.42(dd，J＝7.5和10.0Hz，1H)；4.59(m，1H)；7.28(dd，J＝2.0和8.0Hz，1H)；7.30-7.40(m，2H)；7.45(dd，J＝2.0和8.0Hz，1H)；8.15(宽m，3H)。
步骤3：(2R，3R，4S，5R，6E)-3，4，5-三羟基-N-[(3S)-5-异丙基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并氧杂吖庚因-3-基]-2-甲氧基-8，8-二甲基壬-6-烯酰胺)(Ex12)的制备

将172mg的2(704μmol)，151mg的26(0.588mmol)和254mg在3mL THF中的2-乙基己酸钠(2.11mmol)依次引入到25mL圆底烧瓶中。在TA下维持搅拌3天。在真空下浓缩该混合物。粗产品在二氧化硅短柱[40g，洗脱剂庚烷/AcOEt-以10-100％AcOEt梯度)上进行色谱分离。回收了181mg预期产品Ex12。
ES：m/z＝463(M-H⁺)
[α]_D：-84.2+/-1.4(c＝2.028mg/0.5mL CH₃OH)
¹HRMN(400MHz，DMSO-d₆)，δ(ppm)：0.95(s，9H)；1.08(d，J＝7.0Hz，3H)；1.37(d，J＝7.0Hz，3H)；3.21(s，3H)；3.30(m被掩蔽，1H)；3.49(m，1H)；3.68(d，J＝8.0Hz，1H)；3.92(m，1H)；4.20-4.35(m，4H)；4.51-4.65(m，3H)；5.29(dd，J＝7.5和16.0Hz，1H)；5.62(d，J＝16.0Hz，1H)；7.23(dd，J＝2.0和8.0Hz，1H)；7.26-7.38(m，2H)；7.42(dd，J＝2.0和8.0Hz，1H)；8.02(d，J＝8.0Hz，1H)。
Ex13：(2R，3R，4S，5R，6E)-N-[(3S)-5-(3，5-二氟苯甲基)-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并氧杂吖庚因-3-基]-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基壬-6-烯酰胺

步骤1：[(3S)-5-(3，5-difluoro苯甲基)-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并氧杂吖庚因-3-基]氨基甲酸叔-丁基酯(27)的制备

在搅拌下在氩气氛下将在1.5mL THF中的3(300mg，1.08mmol)的溶液在20℃时引入到10ml圆底烧瓶中，在该圆底烧瓶中包含1mL的THF和43mg的在油(1.08mmol)中60％悬浮液形式的氢化钠。搅拌该介质1h，然后加入0.446mg(2.16mmol)的3，5-二氟苯甲基溴。搅拌该混合物过夜，然后加入5ml的水，用15mL的AcOEt萃取该混合物3次。将合并的有机相在MgSO₄上进行干燥，过滤并蒸干。粗产品在二氧化硅短柱(20g，洗脱剂庚烷/AcOEt-以5-50％ AcOEt梯度)上进行色谱分离。回收了313mg的预期产品27。
ES：m/z＝405MH⁺
RMN ¹H(400MHz，DMSO-d₆)，δ(ppm)：1.35(s，9H)；4.32-4.53(m，3H)；4.98(d，J＝16.0Hz，1H)；5.27(d，J＝16.0Hz，1H)；6.91(m，2H)；7.04(tt，J＝2.0和9.0Hz，1H)；7.18-7.30(m，4H)；7.43(m，1H)。
步骤2：(3S)-3-氨基-5-(3，5-二氟苯甲基)-2，3-二氢-1，5-苯并氧杂吖庚因-4(5H)-酮盐酸盐(28)的制备

将300mg的27(0.74mmol)溶于50ml圆底烧瓶中，并加入4.8mL的二氧杂环己烷和5.6mL在二氧杂环己烷中的盐酸溶液(4M)。在TA下在氩气下搅拌该介质过夜。在蒸发该溶剂后，将残留物溶于5mL的CH₂Cl₂中然后在100mL的异丙醚中。对形成的固体进行脱水并在真空下进行干燥。这样，回收了234mg预期产品28(白色固体)。
PF：208+/-1℃
[α]D：-196.5+/-2.6c＝2.294mg/0.5mL MeOH
ES：m/z＝305MH⁺；327MNa⁺.
RMN ¹H(400MHz，DMSO-d₆)，δ(ppm)：4.28-4.62(m，3H)；5.09(d，J＝16.0Hz，1H)；5.25(d，J＝16.0Hz，1H)；6.95(m，2H)；7.10(tt，J＝2.0和9.0Hz，1H)；7.24-7.35(m，3H)；7.46(m，1H)；8.33(宽s，3H)。
步骤3：(2R，3R，4S，5R，6E)-N-[(3S)-5-(3，5-二氟苯甲基)-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并氧杂吖庚因-3-基]-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基壬-6-烯酰胺(Ex13)的制备

在搅拌下和在氩气氛下，将132mg的2(540μmol)，230mg的28(0.675mmol)，404mg在3.5mL THF中的2-乙基己酸钠(2.43mmol)依次引入到10mL圆底烧瓶中。在TA下维持搅拌2天。在真空下浓缩该混合物。粗产品在二氧化硅短柱[40g，洗脱剂庚烷/AcOEt-以30-100％　AcOEt梯度)上进行色谱分离。回收了96mg预期产品Ex12。
[α]D：-123.4+/-1.8c＝2.065mg/0.5mL MeOH
PF：71.6+/-1℃
ES：ES：m/z＝549MH⁺.
RMN¹H(400MHz，DMSO-d₆)，δ(ppm)：0.95(s，9H)；3.22(s，3H)；3.30(m被掩蔽，1H)；3.51(m，1H)；3.70(d，J＝8.0Hz，1H)；3.93(m，1H)；4.21-4.55(m，5H)；4.80(m，1H)；4.98(d，J＝16.0Hz，1H)；5.23-5.35(m，2H)；5.62(d，J＝16.0Hz，1H)；6.92(m，2H)；7.07(tt，J＝2.0和9.0Hz，1H)；7.20-7.30(m，3H)；7.48(m，1H)；8.28(d，J＝8.0Hz，1H)。
Ex14：(2R，3R，4S，5R，6E)-7-环戊基-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并氧杂吖庚因-3-基]庚-6-烯酰胺

步骤1：(4R，4aS，7R，7aR)-7-甲氧基-2，2-二甲基-4-乙烯基四氢-6H-呋喃并[3，2-d][1，3]二氧芑-6-酮(30)的制备

在氮气下将178.2g的PPh₃(0.679mol)，84.1g的咪唑(1.235mol)和2430mL的无水THF装料在配备有机械搅拌的4000mL圆底烧瓶中。小心地加入156.8g的两次升华碘(0.618mol)，同时使反应混合物的温度维持在30℃。在回流下(66℃)加热上述介质1h，然后在66℃+/-2℃下逐步加入81g的29(0.309mol)，其可以根据描述在Org.ProcessRes.Dev.2003，7(6)，856-865)中的工艺进行制备。使该混合物返回到20℃+/-5℃，然后倒入1000ml的10％ NaHCO₃溶液(起泡，无热)(pH8.0-8.5)。然后，加入185.5g的Na2S2O₃直到完成几乎完全脱色为止(无机沉淀的外观)。在20℃+/-5℃下在搅拌30分钟后，过滤并用THF冲洗该固体。在旋转蒸发器中，在低于35℃的温度下部分地浓缩THF/H₂O滤液。该水性浓缩物用NaCl饱和，并用1500ml的CH₂Cl₂进行萃取。有机相在MgSO₄上进行干燥，过滤和蒸干。将残留物溶于2000mL的H₂O/丙酮(75/25)混合物中，过滤该不溶物，并用H₂O/丙酮(75/25)混合物进行冲洗。在旋转蒸发器中在50℃和20mbars下浓缩滤液，并在烧结玻璃(孔隙度N°4)上再进行过滤。水相用NaCl饱和，用CH₂Cl₂(1000mL，500mL和250mL)萃取3次。将有机相合并，在MgSO₄之上干燥，过滤和蒸干以得到60g的粗产品，将该粗产品溶于250mL的CH₂Cl₂中。然后将30g的二氧化硅加到溶液中。在搅拌15min后，过滤出二氧化硅，并用CH₂Cl₂(250mL和100mL)冲洗两次。将滤液浓缩至干，并在1mbar下在20℃时进行干燥以得到54.8g的预期产品30(白色固体)。
RMN¹H(300MHz，DMSO-d₆)，δ(ppm)：5.85(m，1H)；5.35(d，1H)；5.25(d，1H)；4.80(m，1H)；4.69(m，1H)；4.43(d，1H)；4.22(m，1H)；3.40(s，3H)；1.49(s，3H)；1.30(s，3H)。
步骤2：(3R，4R，5S)-4-羟基-5-[(1R)-1-羟基丙-2-烯-1-基]-3-甲氧基二氢呋喃-2(3H)-酮(31)的制备

在0℃时将10ml的TFA滴加到100ml圆底烧瓶中，在该圆底烧瓶中包含1.0g的30(4.38mmol)，10mL的水和14mL的THF。使该介质回到TA并搅拌过夜。然后在减压下在TA下浓缩该介质，并加入50ml的水，冷冻该混合物并冷冻干燥。使冷冻干燥后的产品在庚烷中(在最低量的甲醇存在下)成糊状，在蒸发溶剂后，获得778mg预期产品31(白色固体)。
MS：m/z＝211[M+Na]⁺，189[M+H]⁺
RMN ¹H(400MHz，DMSO-d₆)，δ(ppm)：3.42(s，3H)；3.98(dd，J＝2.5和9.0Hz，1H)；4.25-4.34(m，3H)；5.22(dm，J＝10.5Hz，1H)；5.29(d，J＝5.0Hz，1H)；5.44(d被部分掩蔽，J＝16.5Hz，1H)；5.46(m，1H)；5.97(m，1H)。
步骤3：(3R，4R，5S)-5-[(1R，2E)-3-环戊基-1-羟基丙-2-烯-1-基]-4-羟基-3-甲氧基二氢呋喃-2(3H)-酮(32)的制备

将2g的31(10.63mmol)，4.22g的乙烯基环戊烷(43.92mmol)，80mL的CH₂Cl₂和226mg的第二代Grubb’s催化剂(C₄₆H₆₅Cl₂N₂PRu，MW848.98，0.266mmol)加入到250mL圆底烧瓶中。在TA下搅拌该介质2h，然后在45℃加热4h。过滤掉该不溶性物质，然后蒸发该溶剂，该粗产品(3.39g)在二氧化硅短柱上(150g)(用庚烷/AcOEt(50/50)混合物洗脱)进行色谱分离。获得了1.39g预期产品32(白色固体)。
MS：m/z＝279[M+Na]⁺，257[M+H]⁺
RMN ¹H(300MHz，DMSO-d₆)，δ(ppm)：0.81(t，J＝7.5Hz，6H)；1.23(m，4H)；1.32-1.49(m，2H)；1.78(m，1H)；3.42(s，3H)；3.97(d，J＝9.0Hz，1H)；4.20-4.31(m，3H)；5.11-5.75(m，4H)。
步骤4：(2R，3R，4S，5R，6E)-7-环戊基-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并氧杂吖庚因-3-基]庚-6-烯酰胺(Ex14)的制备

在搅拌下和在氩气氛下将1.9g的32(7.41mmol)，1.7g的6(7.41mmol)和2.59g在15.0mL THF中的2-乙基己酸钠(15.57mmol)依次引入到100mL圆底烧瓶中。在TA下维持搅拌88h。将45ml的AcOEt加入到该反应介质中。该介质依次用15ml的水，15ml的HCl溶液(0.5N)和10mL的水进行洗涤。有机相在无水硫酸镁上进行干燥，过滤并蒸干。该粗产品在二氧化硅短柱上(330g，洗脱剂，AcOEt/庚烷：90/10)进行色谱分离。回收了2.54g预期产品Ex14(白色固体)。
[α]D：-101.8+/-1.7c＝1.775mg/0.5mL MeOH
PF：85+/-1℃
微量分析：C＝61.32％H＝6.81％N＝6.22％C＝61.48％H＝7.25％N＝6.27％
RMN¹H(400MHz，DMSO-d₆)，δ(ppm)：1.21(m，2H)；1.42-1.76(m，6H)；2.38(m，1H)；3.20(s，3H)；3.22-3.53(m被部分掩蔽，5H)；3.68(d，J＝8.0Hz，1H)；3.91(m，1H)；4.22-4.40(m，4H)；4.54(宽s，1H)；4.71(m，1H)；5.35(dd，J＝7.0和16.0Hz，1H)；5.58(dd，J＝7.0和16.0Hz，1H)；7.22(dd，J＝2.0和7.5Hz，1H)；7.25-7.35(m，2H)；7.49(dd，J＝2.0和7.5Hz，1H)；8.15(d，J＝8.0Hz，1H)。
Ex15：(2R，3R，4S，5R，6E)-7-环戊基-N-[(3S)-1，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二吖庚因-3-基]-3，4，5-三羟基-2-甲氧基庚-6-烯酰胺

在搅拌下和在氩气氛下，将208mg的32(852μmol)，198mg的18(0.712mmol)和473mg在5mL THF中的2-乙基己酸钠(2.848mmol)依次引入到25mL圆底烧瓶中。在TA下维持搅拌2天。在真空下浓缩该混合物。该粗产品在二氧化硅短柱[50g，洗脱剂AcOEt/AcOEt-异丙醇(50/50)，以AcOEt-异丙醇(50/50)梯度：0-30％]上进行色谱分离。回收了172mg的预期产品Ex15。
ES：462[M+H]⁺
RMN ¹H(400MHz，DMSO-d₆)，δ(ppm)：1.21(m，2H)；1.45-1.77(m，6H)；2.39(m，1H)；2.71(s，3H)；3.11(dd，J＝7.5和10.0Hz，1H)；3.21(s，3H)；3.24(s，3H)；3.30(m被部分掩蔽，1H)；3.38(dd，J＝10.0和12.0Hz，1H)；3.49(m，1H)；3.69(d，J＝8.0Hz，1H)；3.92(m，1H)；4.29(d，J＝7.5Hz，1H)；4.32(d，J＝6.0Hz，1H)；4.41(m，1H)；4.54(d，J＝4.0Hz，1H)；5.36(dd，J＝7.0和16.0Hz，1H)；5.58(dd，J＝7.0和16.0Hz，1H)；7.11-7.19(m，2H)；7.28(dt，J＝1.5和7.5Hz，1H)；7.38(dd，J＝1.5和7.5Hz，1H)；8.04(d，J＝8.0Hz，1H)。
Ex16：(2R，3R，4S，5R，6E)-7-环戊基-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-N-[(3S)-4-氧代-9-苯基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并氧杂吖庚因-3-基]庚-6-烯酰胺

步骤1：O-(2-溴-6-硝基苯基)-N-(叔-丁氧基羰基)-L-丝氨酸(34)的制备

在0℃下，将在油(50mmol)中60％悬浮液形式的2.00g氢化钠部分加入到1L三颈烧瓶中，在该三颈烧瓶中包含250ml的DMF和5.0g的L-Boc-丝氨酸(24.37mmol)。在TA下搅拌该混合物4h。然后，在0℃下，将这种溶液慢慢地转移至三颈烧瓶中，在该三颈烧瓶中包含250ml的DMF和5.90g的2-氟-3-溴代硝基苯33(26.81mmol)。使该反应介质回到TA并搅拌过夜。加入1L的AcOEt，该混合物用500mL水(用柠檬酸饱和)洗涤两次。有机相在MgSO₄上进行干燥，过滤和最后蒸干。粗产品在二氧化硅短柱上(600g，洗脱剂CH₂Cl₂/MeOH，以MeOH梯度：0.5-10％)进行色谱分离。获得了4.5g预期产品34(黄色油)。
RMN ¹H(400MHz，DMSO-d₆)，δ(ppm)：1.40(s，9H)；4.35(宽s，3H)；6.93(宽d，J＝8.0Hz，1H)；7.32(t，J＝8.0Hz，1H)；7.95(m，1H)；8.01(dd，J＝1.5和8.0Hz，1H)；13.0(宽m，1H)
步骤2：N-(叔-丁氧基羰基)-O-(3-硝基联苯-2-基)-L-丝氨酸(35)的制备

在搅拌下和在氩气氛下，将331mg的苯基硼酸(2.72mmol)，50.3mg的1，1’-双(联苯膦基)二茂铁钯氯化物(C₃₅H₃₀Cl₄FeP₂Pd，MW816.65，0.025mmol)和3.22g的碳酸铯(9.87mmol)引入到100ml圆底烧瓶中，在该圆底烧瓶中包含16ml的水、5ml的二氧杂环己烷和1g的34(2.47mmol)。在搅拌下，在100℃下加热介质1h。浓缩二氧杂环己烷和使水相酸化至pH2-3，用50ml的AcOEt萃取两次。将有机相合并，在MgSO₄上进行干燥，过滤并蒸干。粗产品在二氧化硅短柱上(150g，洗脱剂CH₂Cl₂/MeOH，以MeOH梯度：1-5％)进行色谱分离。回收了500mg预期产品35(黄色油)。
RMN¹H(400MHz，DMSO-d₆)，δ(ppm)：1.37(s，9H)；3.72(dd，J＝4.5和9.0Hz，1H)；3.84(dd，J＝6.0和9.0Hz，1H)；4.00(m，1H)；6.41(d，J＝8.5Hz，1H)；7.38-7.52(m，4H)；7.56(宽d，J＝8.0Hz，2H)；7.68(dd，J＝1.5和8.0Hz，1H)；7.88(dd，J＝1.5和8.0Hz，1H)；12.75(宽m，1H)。
步骤3：O-(3-氨基联苯-2-基)-N-(叔-丁氧基羰基)-L-丝氨酸(36)的制备

在包含500mg的35(1.243mmol)，54mg的Pd/C(10％)和33mL的E-H的高压釜中，在20℃下在2bar下进行氢化反应10h。在硅藻土上过滤该催化剂后，蒸发掉溶剂并获得了284mg预期产品36，所述产品被直接地用于下一步。
步骤4：[(3S)-4-氧代-9-苯基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并氧杂吖庚因-3-基]氨基甲酸叔-丁基酯(37)的制备

在0℃下，将0.136ml的氰基膦酸二乙酯(147.8mg，0.906mmol)引入到包含284mg的36(0.763mmol)和6.2mL的DMF的25mL三颈烧瓶，10分钟后引入0.102ml的TEA(0.731mmol)。在0℃下搅拌该反应介质2h。加入20ml的AcOEt，然后该混合物用两次20mL的蒸馏水进行洗涤。在MgSO₄上干燥有机相，过滤然后蒸干。获得了160mg的预期产品37。
ES：m/z＝353(M-H⁺)
RMN¹H(400MHz，DMSO-d₆)，δ(ppm)：1.37(s，9H)；4.12-4.28(m，2H)；4.43(m，1H)；7.04(d，J＝8.5Hz，1H)；7.10(dd，J＝2.0和8.0Hz，1H)；7.16(dd，J＝2.0和8.0Hz，1H)；7.22(t，J＝8.0Hz，1H)；7.33-7.51(m，5H)；9.97(s，1H)。
步骤4：(3S)-3-氨基-9-苯基-2，3-二氢-1，5-苯并氧杂吖庚因-4(5H)-酮盐酸盐(38)的制备

将3.4ml在二氧杂环己烷中的盐酸溶液(4M)加入到包含160mg的37(0.452mmol)的25mL圆底烧瓶中。在TA下和在氩气下搅拌该混合物4h。浓缩二氧杂环己烷，并溶于15ml的异丙醚中。分解形成的固体。过滤后，获得了盐酸盐形式的113mg胺38(膏状有色固体)。
RMN¹H(400MHz，DMSO-d₆)，δ(ppm)：4.31-4.51(m，3H)；7.15(dd，J＝2.0和8.0Hz，1H)；7.19(dd，J＝2.0和8.0Hz，1H)；7.26(t，J＝8.0Hz，1H)；7.35-7.52(m，5H)；8.52(宽s，3H)；10.55(s，1H)。
步骤5：(2R，3R，4S，5R，6E)-7-环戊基-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-N-[(3S)-4-氧代-9-苯基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并氧杂吖庚因-3-基]庚-6-烯酰胺(Ex16)的制备

在搅拌下和在氩气氛下，将100mg的32(390μmol)，113mg的38(390μmol)和在2mL THF中162mg的2-乙基己酸钠(0.98mmol)依次引入到Whea-n管中。在TA下维持搅拌24h。浓缩该反应介质至干燥。残留物在二氧化硅短柱(8g，洗脱剂AcOEt)上进行色谱分离。回收了79mg预期产品Ex16。
MS：m/z＝533[M+Na]⁺，511[M+H]⁺
RMN¹H(400MHz，DMSO-d₆)，δ(ppm)：1.21(m，2H)；1.42-1.77(m，6H)；2.38(m，1H)；3.21(s，3H)；3.25-3.35(m被掩蔽，1H)；3.50(m，1H)；3.69(d，J＝8.0Hz，1H)；3.91(m，1H)；4.15-4.33(m，4H)；4.52(d，J＝4.5Hz，1H)；4.79(m，1H)；5.35(dd，J＝7.0和16.0Hz，1H)；5.59(dd，J＝8.0和16.0Hz，1H)；7.11(dd，J＝2.0和7.5Hz，1H)；7.19(dd，J＝2.0和7.5Hz，1H)；7.23(t，J＝7.5Hz，1H)；7.39(m，1H)；7.41-7.51(m，4H)；8.11(d，J＝8.0Hz，1H)；10.1(s，1H)。
Ex17：(2R，3R，4S，5R，6E)-7-环戊基-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-N-[(3S)-4-氧代-6-苯基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并氧杂吖庚因-3-基]庚-6-烯酰胺

步骤1：3-氟-2-硝基联苯(40)的制备

在搅拌下和在氩气氛下，将1.1g的苯基硼酸(9.0mmol)，167mg的1，1’-双(联苯膦基)二茂铁钯氯化物(C₃₅H₃₀Cl₄FeP₂Pd，MW816.65，0.025mmol)和10.7g的碳酸铯(32.7mmol)引入到250mL圆底烧瓶中，在该圆底烧瓶中包含54mL水、18mL二氧杂环己烷和1.8g的39(8.18mmol)。在搅拌下，在100℃下加热该介质1h。浓缩二氧杂环己烷，并用50ml的AcOEt萃取两次。将合并的有机相在MgSO₄上进行干燥，过滤然后蒸干。获得了1.34g预期产品40(黄色油)。
RMN¹H(300MHz，DMSO-d₆)，δ(ppm)：7.40(m，2H)；7.42-7.56(m，4H)；7.66(dt，J＝2.0和9.0Hz，1H)；7.78(dt，J＝6.0和9.0Hz，1H)。
步骤2：N-(叔-丁氧基羰基)-O-(2-硝基联苯-3-基)-L-丝氨酸(41)的制备

在0℃下，将在油(18.4mmol)中60％悬浮液形式的0.735g氢化钠部分加入到250mL三颈烧瓶中，在该三颈烧瓶中包含64ml的DMF和1.26g的L-Boc-丝氨酸(6.12mmol)。在冷却状态下搅拌该混合物1h然后在TA下搅拌2h。然后，该混合物被冷却至0℃，滴加40(1.33g6.12mmol)在50ml的DMF中的溶液。使反应介质回到TA并被搅拌过夜。加入250ml的AcOEt，该混合物用250mL的棕檬酸饱和水溶液洗涤两次。在MgSO₄上干燥有机相，过滤并最后蒸干。粗产品在二氧化硅短柱上(150g，洗脱剂CH₂Cl₂/MeOH，以MeOH梯度：0.5-5％)进行色谱分离。获得了280mg预期产品41(黄色油)。
RMN ¹H(400MHz，DMSO-d₆)，δ(ppm)：1.38(s，9H)；4.28-4.49(m，3H)；7.03(宽d，J＝80，Hz，1H)；7.11(宽d，J＝8.0Hz，1H)；7.32(m，2H)；7.38(宽d，J＝8.0Hz，1H)；7.40-7.52(m，3H)；7.60(t，J＝8.0Hz，1H)；13.05(宽m，1H)。
步骤3：O-(2-氨基联苯-3-基)-N-(叔-丁氧基羰基)-L-丝氨酸(42)的制备

在包含280mg的41(0.696mmol)，30mg的Pd/C(10％)和18mL的MeOH的高压釜中，在20℃下在2bar下进行氢化反应10h。在硅藻土上过滤该催化剂后，蒸发掉溶剂并获得了260mg预期产品42，所述产品被直接地用于下一步。
步骤4：[(3S)-4-氧代-6-苯基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并氧杂吖庚因-3-基]氨基甲酸叔-丁基酯(43)的制备

在0℃下，将0.143ml的氰基膦酸二乙酯(156mg，0.96mmol)引入到包含260mg的42(0.70mmol)和6.5mL的DMF的25mL三颈烧瓶中，10分钟后，加入0.109ml的TEA(0.77mmol)。在0℃下搅拌该反应介质2h。加入25ml的AcOEt，然后该混合物用两次25mL的蒸馏水进行洗涤。在MgSO₄上干燥有机相，过滤然后蒸干。该粗产品在二氧化硅短柱上(24g，洗脱剂庚烷/AcOEt，以AcOEt梯度：25-75％)进行色谱分离。获得了85mg预期产品43。
ES：m/z＝353(M-H⁺)
步骤4：(3S)-3-氨基-6-苯基-2，3-二氢-1，5-苯并氧杂吖庚因-4(5H)-酮盐酸盐(44)的制备

将2ml的二氧杂环己烷和1.8mL在二氧杂环己烷中的盐酸溶液(4M)加入到包含85mg的43(0.24mmol)的25mL圆底烧瓶中。在TA下和在氩气下搅拌该混合物4h。浓缩二氧杂环己烷，并溶于10mL异丙醚中。用异丙醚分解该形成的固体。过滤后，获得了盐酸盐形式的60mg胺44(膏状有色固体)。
RMN ¹H(300MHz，DMSO-d₆)，δ(ppm)：4.32-4.65(m，3H)；7.15-7.50(m，8H)；8.20(宽m，3H)；9.75(s，1H)。
步骤5：(2R，3R，4S，5R，6E)-7-环戊基-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-N-[(3S)-4-氧代-6-苯基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并氧杂吖庚因-3-基]庚-6-烯酰胺(Ex17)的制备

在搅拌下和在氩气氛下，将53mg的32(207μmol)，60mg的44(207μmol)，86mg在1mL THF中的2-乙基己酸钠(0.52mmol)依次引入到Whea-n管中。在TA下维持搅拌24h。浓缩该反应介质至干燥。残留物在二氧化硅短柱(4g，洗脱剂AcOEt)上进行色谱分离。回收了45mg预期产品Ex17(膏状有色固体)。
MS：m/z＝533[M+Na]⁺，511[M+H]⁺
RMN ¹H(400MHz，DMSO-d₆)，δ(ppm)：1.23(m，2H)；1.43-1.75(m，6H)；2.39(m，1H)；3.23(s，3H)；3.52(m，1H)；3.71(d，J＝8.0Hz，1H)；3.93(m，1H)；4.30-4.45(m，5H)；4.56(d，J＝4.5Hz，1H)；4.83(m，1H)；5.38(dd，J＝7.5和16.0Hz，1H)；5.59(dd，J＝8.5和16.0Hz，1H)；7.18-7.25(m，2H)；7.31(t，J＝7.5Hz，1H)；7.36-7.50(m，5H)；8.19(d，J＝8.0Hz，1H)；9.35(s，1H)。
Ex18：(2R，3R，4S，5R，6E)-7-(2-溴苯基)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并氧杂吖庚因-3-基]庚-6-烯酰胺

步骤1：(3R，4R，5S)-5-[(1R，2E)-3-(2-溴苯基)-1-羟基丙-2-烯-1-基]-4-羟基-3-甲氧基二氢呋喃-2(3H)-酮(45)的制备

将400mg的31(2.13mmol)，1.56g的2-溴苯乙烯(8.5mmol)，1mL的THF，16mL的CH₂Cl₂和54mg的第二代Grubb’s催化剂(C₄₆H₆5Cl₂N2PRu，MW848.98，0.06mmol)加入到100mL圆底烧瓶中。在TA下搅拌该介质24h。蒸发掉溶剂，粗产品(1.9g)在二氧化硅短柱(90g)上用CH₂Cl₂/MeOH(95/5)混合物洗脱进行色谱分离。获得了190mg预期产品45。
RMN ¹H(300MHz，DMSO-d₆)，δ(ppm)：3.42(s，3H)；4.10(dd，J＝3.0和8.5Hz，1H)；4.29(d，J＝4.5Hz，1H)；4.47(m，1H)；4.51(m，1H)；5.56(d，J＝4.5Hz，1H)；5.63(d，J＝5.0Hz，1H)；6.43(dd，J＝4.5和16.0Hz，1H)；7.08(dd，J＝1.5和16.0Hz，1H)；7.22(dt，J＝2.0和7.5Hz，1H)；7.39(dt，J＝2.0和7.5Hz，1H)；7.63(dd，J＝2.0和7.5Hz，1H)；7.69(dd，J＝2.0和7.5Hz，1H)。
步骤2：(2R，3R，4S，5R，6E)-7-(2-溴苯基)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并氧杂吖庚因-3-基]庚-6-烯酰胺(Ex18)的制备

在搅拌下和在氩气氛下，将90mg的45(0.22mmol)，51mg的6(0.22mmol)和93mg在2.0mL THF中的2-乙基己酸钠(0.56mmol)依次引入到10mL圆底烧瓶。在TA下维持搅拌24h。将20mL的CH₂Cl₂加入到反应介质中。该混合物依次用10mL的HCl溶液(1N)、10mL水(用NaCl饱和)进行洗涤。有机相在无水硫酸镁上进行干燥，过滤然后蒸干。粗产品在二氧化硅短柱上(9g，洗脱剂，AcOEt/庚烷：85/15)进行色谱分离。回收了49mg的预期产品Ex18(白色固体)。
ES：m/z＝533(M-H⁺)
RMN¹H(400MHz，DMSO-d₆)，δ(ppm)：3.22(s，3H)；3.23-3.32(m被部分掩蔽，3H)；3.48(m，1H)；3.59(m，1H)；3.72(d，J＝8.0Hz，1H)；4.22(m，1H)；4.32(m，2H)；4.45(d，J＝5.0Hz，1H)；4.57(d，J＝5.0Hz，1H)；4.71(m，1H)；4.99(d，J＝4.0Hz，1H)；6.33(dd，J＝6.0和16.0Hz，1H)；6.82(d，J＝16.0Hz，1H)；7.22-7.39(m，5H)；7.48(dd，J＝2.0和7.5Hz，1H)；7.55-7.64(m，2H)；8.16(d，J＝8.0Hz，1H)。
Ex19：(2R，3R，4S，5R，6E)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并氧杂吖庚因-3-基]-7-(3-噻吩基)庚-6-烯酰胺

步骤1：(3R，4R，5S)-4-羟基-5-[(1R，2E)-1-羟基-3-(3-噻吩基)丙-2-烯-1-基]-3-甲氧基二氢呋喃-2(3H)-酮(45)的制备

将200mg的31(1.06mmol)，0.486g的3-乙烯噻吩(4.4mmol)，8mL的CH₂Cl₂和27mg的第二代Grubb’s催化剂(C₄₆H₆₅Cl₂N₂PRu，MW848.98，0.03mmol)加入到50mL圆底烧瓶中。在TA下搅拌该介质24h，然后在40℃下加热1h。蒸发出溶剂。粗产品在二氧化硅短柱上(20g，洗脱剂，AcOEt/庚烷：65/35)进行色谱分离。获得了100mg预期产品46。
ES：m/z＝269(M-H⁺)
RMN ¹H(400MHz，DMSO-d₆)，δ(ppm)：3.41(s，3H)；4.07(dd，J＝3.0和8.5Hz，1H)；4.28(d，J＝4.5Hz，1H)；4.39(m，1H)；4.42(m，1H)；5.40(d，J＝5.5Hz，1H)；5.48(d，J＝4.5Hz，1H)；6.20(dd，J＝5.0和16.0Hz，1H)；6.76(宽d，J＝16.0Hz，1H)；7.30(宽d，J＝5.0Hz，1H)；7.46(宽d，J＝3.0Hz，1H)；7.52(dd，J＝3.0和5.0Hz，1H)。
步骤2：(2R，3R，4S，5R，6E)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并氧杂吖庚因-3-基]-7-(3-噻吩基)庚-6-烯酰胺(Ex19)的制备

在搅拌下和在氩气氛下，将98mg的46(0.36mmol)，83mg的6(0.36mmol)和151mg在1.5mL THF中的2-乙基己酸钠(0.91mmol)依次引入到10mL圆底烧瓶中。在TA下维持搅拌20h。将20mL的CH₂Cl₂加入到该反应介质中。该混合物依次用10mL的HCl溶液(1N)和10mL水(用NaCl饱和)进行洗涤。有机相在无水硫酸镁上进行干燥，过滤然后蒸干。粗产品在二氧化硅短柱上(20g，洗脱剂，CH₂Cl₂/异丙醇：95/5)进行色谱分离。回收了67mg的预期产品Ex19(粉末)。
MS：m/z＝485[M+Na]⁺，463[M+H]⁺
RMN¹H(400MHz，DMSO-d₆)，δ(ppm)：3.22(s，3H)；3.22-3.33(m被部分掩蔽，3H)；3.43(m，1H)；3.53(m，1H)；3.71(d，J＝8.0Hz，1H)；4.11(m，1H)；4.32(m，2H)；4.39(d，J＝7.0Hz，1H)；4.44(d，J＝6.0Hz，1H)；4.71(m，1H)；4.79(d，J＝4.0Hz，1H)；6.09(dd，J＝7.0和16.0Hz，1H)；6.53(d，J＝16.0Hz，1H)；7.21(dd，J＝2.0和7.5Hz，1H)；7.22-7.34(m，3H)；7.39(m，1H)；7.49(m，2H)；8.14(d，J＝8.0Hz，1H)。
Ex20：(2R，3R，4S，5R，6E)-7-环戊基-2-乙氧基-3，4，5-三羟基-N-[(3S)-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并氧杂吖庚因-3-基]庚-6-烯酰胺

步骤1：(4R，4aS，7R，7aR)-4-[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]-7-乙氧基-2，2-二甲基四氢-6H-呋喃并[3，2-d][1，3]二氧芑-6-酮(48)的制备

在0℃下，将8mL的乙基碘(15.44g，99mmol)，9.7g的氧化银和180μl的水加入到100mL圆底烧瓶中，在该圆底烧瓶中包含24mL的CH₂Cl₂和4.0g的47(13.87mmol)(其可以根据描述在Org.Process Res.Dev.2003，7(6)，856-865中的工艺进行制备)。该圆底烧瓶立即用铝覆盖。使该反应介质回到TA并放置24h。该介质用15mL的CH₂Cl₂进行稀释，然后过滤该黑色沉淀。蒸干滤液，然后在20mL的乙醚中制成糊状。在脱水后，用醚洗涤并在35℃下在真空下干燥，获得了2.64g预期产品48。
MS：m/z＝317[M+H]⁺
步骤2：(4R，4aS，7R，7aR)-4-[(1R)-1，2-羟基乙基]-7-乙氧基-2，2-二甲基四氢-6H-呋喃并[3，2-d][1，3]二氧芑-6-酮(49)的制备

将2.62g的48(8.28mmol)引入到包含16mL水和16mL乙酸的100mL三颈烧瓶中。在TA下搅拌该介质24h，然后在真空下浓缩该反应介质。残留物用25mL异丙醚分解，过滤并在真空下干燥。获得了2.15g的预期产品49(白色固体)。
MS：m/z＝299[M+Na]⁺，277[M+H]⁺
RMN¹H(400MHz，DMSO-d₆)，δ(ppm)：1.15(t，J＝7.0Hz，3H)；1.25(s，3H)；1.41(s，3H)；3.35(m，1H)；3.48-3.73(m，4H)；3.92(dd，J＝2.0和9.0Hz，1H)；4.37(t，J＝2.0Hz，1H)；4.40(t，J＝6.0Hz，1H)；4.58(d，J＝4.0Hz，1H)；4.74(dd，J＝2.0和4.0Hz，1H)；4.91d，J＝6.0Hz，1H)。
步骤3：(4R，4aS，7R，7aR)-7-乙氧基-2，2-二甲基-4-乙烯基四氢-6H-呋喃并[3，2-d][1，3]二氧芑-6-酮(50)的制备

在搅拌下和在氩气氛下，将2.12g的咪唑(31.13mmol)和用苯乙烯共聚物支持的10.37g的三苯基膦(Fluka，cas：39319-11-4，31.13mmol)加入到250mL三颈烧瓶，在该三颈烧瓶中包含2.15g的49(7.78mmol)和100mL的甲苯。将该介质加热至回流，并少部分地加入5.93g的碘(23.35mmol)。持续加热2h，然后冷却该混合物，过滤该树脂并用20mL甲苯和50mL的AcOEt进行洗涤。该滤液用150mL的NaHCO₃饱和水溶液洗涤两次。有机相在无水硫酸镁上进行干燥、过滤然后蒸干。粗产品在二氧化硅短柱上(250g，洗脱剂CH₂Cl₂/MeOH-以0-10％MeOH梯度)进行色谱分离。回收了800mg预期产品50。
MS：m/z＝265[M+Na]⁺
RMN¹H(400MHz，DMSO-d₆)，δ(ppm)：1.14(t，J＝7.0Hz，3H)；1.30(s，3H)；1.48(s，3H)；3.59(m，1H)；3.69(m，1H)；4.21(t，J＝2.0Hz，1H)；4.52(d，J＝4.0Hz，1H)；4.68(m，1H)；4.77(dd，J＝2.0和4.0Hz，1H)；5.23(td，J＝2.0和10.5Hz，1H)；5.34(td，J＝2.0和17.0Hz，1H)；5.33(m，1H)。
步骤4：(3R，4R，5S)-3-乙氧基-4-羟基-5-[(1R)-1-羟基丙-2-烯-1-基]二氢呋喃-2(3H)-酮(51)的制备

将2.8ml的TFA加入到包含13mL水和800mg的(3.30mmol)₅0的25mL圆底烧瓶中。在TA下搅拌该介质2h，然后该介质用200mL水进行稀释，冷冻并冷冻干燥。获得了550mg的预期产品51(片状白色固体)。
RMN¹H(400MHz，DMSO-d₆)，δ(ppm)：1.18(t，J＝7.0Hz，3H)；3.64(宽q，J＝7.0Hz，2H)；3.98dd，J＝3.0和9.0Hz，1H)；4.29(m，2H)；4.36(d，J＝4.0Hz，1H)；5.21(td，J＝1.5和10.5Hz，1H)；5.29(d，J＝5.5Hz，1H)；5.42(d，J＝4.5Hz，1H)；5.43(td，J＝1.5和17.5Hz，1H)；5.96(ddd，J＝4.5-10.5和17.5Hz，1H)。
步骤5：(3R，4R，5S)-5-[(1R，2E)-3-环戊基-1-羟基丙-2-烯-1-基]-3-乙氧基-4-羟基二氢呋喃-2(3H)-酮(52)的制备

将550mg的51(2.47mmol)，0.987g的乙烯基环戊烷(10.26mmol)，18mL的CH₂Cl₂和63mg的第二代Grubb’s催化剂(C₄₆H₆₅Cl₂N₂PRu，MW848.98，0.030mmol)加入到50mL圆底烧瓶。在TA下，搅拌该介质24h，然后过滤该不溶性物质并蒸发出溶剂。该粗产品在二氧化硅短柱上(40g，洗脱剂AcOEt/庚烷-以AcOEt梯度：50-100％)进行色谱分离。获得了85mg预期产品52。
RMN¹H(500MHz，DMSO-d₆)，δ(ppm)：1.17(t，J＝7.0Hz，3H)；1.27(m，2H)；1.47-1.79(m，6H)；2.44(m，1H)；3.62(q，J＝7.0Hz，2H)；3.95(dd，J＝2.5和9.0Hz，1H)；4.20-4.28(m，2H)；4.33(d，J＝4.0Hz，1H)；5.17(d，J＝5.0Hz，1H)；5.35(d，J＝4.5Hz，1H)；5.49(dd，J＝5.5和16.0Hz，1H)；5.81(dd，J＝8.0和16.0Hz，1H)。
步骤6：(2R，3R，4S，5R，6E)-7-环戊基-2-乙氧基-3，4，5-三羟基-N-[(3S)-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并氧杂吖庚因-3-基]庚-6-烯酰胺(Ex20)的制备

在搅拌下和在氩气氛下，将110mg的52(407μmol)，87mg的4(407μmol)和169mg在2mL THF中的2-乙基己酸钠(1.02mmol)依次引入到Wheatton管中。在TA下维持搅拌24h。浓缩该反应介质至干燥。残留物在二氧化硅短柱(8g，洗脱剂AcOEt)上进行色谱分离。回收了75mg预期产品Ex20。
MS：m/z＝471[M+Na]⁺，449[M+H]^+
1HRMN(400MHz，DMSO-d₆)，δ(ppm)：1.10(t，J＝7.0Hz，3H)；1.23(m，2H)；1.43-1.77(m，6H)；2.39(m，1H)；3.23-3.55(m被部分掩蔽，4H)；3.79(d，J＝8.0Hz，1H)；3.93(m，1H)；4.23-4.40(m，4H)；4.55(d，J＝4.5Hz，1H)；4.69(m，1H)；5.39(dd，J＝7.0和16.0Hz，1H)；5.59(dd，J＝8.0和16.0Hz，1H)；7.13-7.18(m，4H)；8.09(d，J＝8.0Hz，1H)；10.05(s，1H)。
制备的产品的生物活性：
在本申请的提交日期，据测定，实施例2的产品的Caco₂-TC₇(Papp单点＝52.10^-7cm.sec^-1)比在专利申请WO 2006/056696中描述的实施例22a(Papp单点＝6.10^-7cm.sec^-1)更好。
表1的实施例的产品的抗增殖活性通过测量对HCT116细胞的细胞增殖的抑制进行确定。
细胞以每个孔10000个细胞(在0.17mL介质中)的浓度被接种在细胞培养介质中，并将20μL待测试的产品，以各种浓度，和10μL的胸苷[甲基-14C](100μCi/ml-比活性47.90mCi/mmol；NEN Technologiesréférence NEC568 batch 3550-001)，然后在37℃和5％ CO₂下培育这些细胞。
用于培养HCT116细胞的介质：DMEM介质2mM L-谷氨酰胺，200UI/ml青霉素，200μg/ml链霉素和10％(V/V)胎牛血清(LifeTechnologies)。
在96小时后，¹⁴C-胸苷的加入在Microbeta Wallac Trilux 1450液体闪烁计数器中进行计数。结果R用cpm(每分钟计数)表示，并通过以下方法被转换为生长抑制百分数GI％：首先减去没有B细胞(cellules B)的孔的cpm数目的平均值，然后除以未经处理的C细胞(cellules C)的孔(包含20μL用于稀释产品的介质，其包含1％乙醇)的cpm数。(GI％＝(R-B)×100/C％)。
IC50值借助于XLFit软件(IDBS公司，UK)的方程式205，通过使用Marquardt算法的非线性回归分析进行计算(Donald W.MARQUARDT，J.Soc.industry.appl，vol11，No.2，June，1963)。
表1的产品显示了关于HCT116细胞的IC50一般地低于30M并优选地低于100nM。例如，实施例1的化合物具有60nM的IC50，实施例2的化合物具有32nM的IC50，实施例3的化合物具有88nM的IC50，实施例4的化合物具有45nM的IC50，实施例5的化合物具有28nM的IC50。
表1