应用滚压机制备多颗粒的方法.pdf

本发明涉及应用滚压机制备多颗粒药物组合物的方法。该方法特别用于制备小片而不需要应用压片机。滚压机的特征在于表面具有凹陷或模型的滚轴。将药物混合物压紧后，小片通过滚轴表面的凹陷形成。

1.  制备药物多颗粒组合物的方法，该方法包括将包含治疗化合物和至少一种可药用赋形剂的药物混合物加入到具有多个滚轴的滚压机中的步骤，其中所述的滚轴具有接收所述混合物的多个凹陷，并且将所述混合物在所述滚轴之间压紧以形成具有平均粒径大于0.5mm至约10mm的多颗粒。

2.  权利要求1的方法，其中所述多颗粒是小片。

3.  权利要求2的方法，其中所述小片在未包衣时具有约3mg至约10mg的单个小片重。

4.  权利要求3的方法，其中所述小片在未包衣时具有约4mg至约7mg的单个小片重。

5.  权利要求2的方法，其中所述小片具有约0.5mm至约3mm的单个曲率半径。

6.  制备药物多颗粒组合物的方法，该方法包括将药物混合物在滚压机中压紧以形成多个小片而不需要随后应用压片机，其中所述的药物混合物包含治疗化合物和至少一种可药用赋形剂。

7.  权利要求6的方法，其中所述多颗粒是小片。

8.  权利要求7的方法，其中所述小片在未包衣时具有约3mg至约10mg的单个小片重。

9.  权利要求8的方法，其中所述小片在未包衣时具有约4mg至约7mg的单个小片重。

应用滚压机制备多颗粒的方法
发明领域
本发明涉及制备治疗化合物的多颗粒(multiparticulate)的方法。该方法的特征在于应用滚压机(roller compactor)。
发明背景
多颗粒是包含多个颗粒的确定剂型，其中颗粒的聚集表示治疗化合物预期的治疗有用剂量。口服摄取后，多颗粒分散在胃肠系统中以使吸收最大而使副作用最小。多颗粒可以进一步制备为固体口服剂型，例如胶囊剂、片剂等。
可选择的是，多颗粒可以直接施用而不用进一步制备为多粒子、微粒、小片、小丸或珠。
多颗粒的一个特别有用的类型是小片。小片具有不同的形状和表面积，这使得它们与膜包衣、特别是功能性包衣特别相容。传统的小片是在压片机上由粉末和/或颗粒状药物混合物制备的。例如，在生产规模的设备上，具有多个压制站的旋转压片机可以以约每小时二百万单位的示例性产率用于压制小片。
滚压机或压片机是干法制粒方法中普遍应用的。滚压机在旋转的滚轴之间给来自药物混合物的细粉加力，以将粉末压紧并且密实为形成压紧物或薄片的更小的体积。随后，将压紧物或薄片研磨以形成颗粒，然后可以将其压制为片剂。
本发明的特征在于应用滚压机直接形成多颗粒而不需要应用单独的压片机或压片装置。滚压机允许连续制备方法而不是压片机中的分批方法。
发明概述
本发明的特征在于制备多颗粒药物组合物的方法。该方法的特征在于在具有反向旋转的滚轴的滚压机中压紧药物混合物。滚轴表面具有凹陷或模型以使混合物成为具有一定大小和形状的多颗粒压紧物。产生的多颗粒可以是多粒子、微粒、微片、小片、小丸或珠的形式。此类多颗粒的粒径大于0.5mm但是小于10mm。另外，在未包衣的状态下，多颗粒具有约3mg至约10mg的单个重量。在示例性的实施方案中，本方法产生具有约3mg至约10mg、例如4mg至约7mg单个重量的小片。

附图简述
并入并且组成本说明书的一部分的附图说明了本发明的示例性实施方案。
图1表示用于实现本发明的制备方法的装置的剖视图；并且
图2表示在本发明中应用的示例性滚轴的表面详图。
发明详述
本发明涉及通过应用滚压机制备多颗粒药物组合物的方法。
本文应用的术语“药物组合物”表示包含施用于哺乳动物、例如人类以预防、治疗或控制哺乳动物感染的特别疾病或病症的治疗化合物的混合物。
本文应用的术语“可药学的”表示在合理的医学判断范围内，适于与哺乳动物、特别是人类的组织接触，没有过度的毒性、刺激、过敏反应以及与合理的益处/风险比相称的其它问题并发症的那些化合物、物质、组合物和/或剂型。
本文应用的术语“治疗化合物”表示具有治疗或药理学作用的任何化合物、物质、药品、药物或活性成分，并且其在特别适合口服施用的组合物中适合施用于哺乳动物、例如人类。
治疗化合物以治疗有效量或浓度存在于本发明的药物组合物中。当量或浓度随所用的治疗化合物和介绍的适应证而变化时该治疗有效量或浓度是本领域的普通技术人员已知的。例如，根据本发明，治疗化合物可以以占药物组合物重量的约0.05％至约99％重量的量存在。在一个实施方案中，治疗化合物可以以占药物组合物重量的约10％至约95％重量的量存在。
本文应用的术语“多颗粒”表示平均粒径大于0.5mm至约10mm的药物粒子。“平均粒径”表示至少50％重量的颗粒具有小于约给定值的粒径。粒径可以基于本领域的技术人员众所周知的常规的粒径测量技术测量的重量平均粒径来确定。该技术的实例包括但不限于沉降场流分离法、光子相关光谱法、光光谱法、光散射和圆盘离心法。多颗粒可以是多粒子、微粒、微片、小片或小丸，条件是它们满足以上说明的大小尺寸。注意此类多颗粒不包括本领域已知的颗粒。颗粒通常具有至多0.5mm的粒径。
多颗粒的特别有用形式是小片或小丸，即它们以允许高载样的治疗化合物容易施用的形式存在并且配制。本文应用的术语“小片”表示未包衣形式的总重量约3mg至约10mg、例如约4mg至约7mg、例如约6mg的小片剂。小片可以具有对本领域熟悉制备片剂的普通技术人员来说适合的任何形状，例如球形，例如直径约0.3mm至约4mm、例如1-4mm或2-4mm；或圆柱形，例如具有凸的上表面和凸的下表面并且例如圆柱直径和高度彼此独立地是约0.5mm至约4mm、例如1-3mm；或它们可以是双面凸的圆形小片，例如它们的高度和直径大约是相等的并且为约0.5mm至约4mm、例如1.5-4mm、优选1.8-2.3mm，或者它们可以是具有圆角的双凸或平的正方形小片。也可能是其它形状，例如六角形、多边形，但也可以是特殊形状例如心形、半月形等。小片可以是未包衣的或者是用一层或多层包衣进行包衣的。
在一个示例性的变通实施方案中，小片是未包衣的。在另一个示例性的变通实施方案中，小片可以用羟基丙基甲基纤维素(HPMC)，例如得自例如 603的HPMC603包衣。在另一个示例性的变通实施方案中，包衣包括掩味剂，例如聚丙烯酸酯，优选例如或或-RS/RL，特别是可选择的是，此类小片可以用肠溶包衣进行包衣。在进一步的变通实施方案中，它们用第三种附加的包衣进行包衣，例如用HPMC或聚乙二醇(PEG)以进一步使小片与例如胶囊壳或其它小片之间的任何相互作用最小化。所述的第三种附加的包衣也可以促进着色剂在小片中的应用。
在进一步示例性的变通实施方案中，包衣不包含增塑剂，例如癸二酸二丁酯，或具有增塑剂，例如脂肪酸，例如硬脂酸，例如硬脂酸NF(国家处方集，美国药典)。在另一个示例性的变通实施方案中，它们是未装胶囊的。在进一步的示例性的变通实施方案中，它们是装胶囊的。在进一步的示例性的变通实施方案中，将包囊材料明胶用可选择的硬胶囊材料代替，例如HPMC、淀粉、支链淀粉或角叉菜胶。此类包衣也可以用作功能性包衣。例如，包衣可以用于改变小片的释放曲线，例如使释放成为缓慢的、延长的、脉冲的、延迟的或修饰的释放。
替代胶囊剂，多颗粒也可以填充到小药囊、小袋或粘着的包装中。
小丸，例如通常具有0.2mm至约2mm的直径。
本文应用的术语“修改的释放形式”表示通过胃后不立刻，例如崩解后或在肠溶包衣，即肠溶包衣中释放治疗化合物的制剂，但是其提供了缓慢的、阻滞的、连续的、递增的、延长的或脉冲的释放并且因此与速释制剂相比明显改变了药物血浆水平。更特别的是，术语“修改的释放制剂”表示与常规剂型相比治疗化合物历经更长的时间被释放和提供用于吸收的制剂，即表示提供了其中包含的治疗化合物的修改的释放曲线的制剂。
为了制备本发明的此类多颗粒组合物，首先可以将治疗化合物与可药用赋形剂混合以形成药物粉末混合物。此类赋形剂的实例包括但不限于释放阻滞剂、增塑剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、稳定剂、填充剂和稀释剂。通过常规试验并且没有任何过度的负担本领域普通技术人员根据固体口服剂型特别希望的性质可以选择一种或多种前面提及的赋形剂。所应用的每种赋形剂的量可以在本领域的常规范围内变化。下面的参考文献(将其全部内容并入本文作为参考)公开了用于配制口服剂型的技术和赋形剂。参见The Handbook of Pharmaceutical Excipients(药用赋形剂手册)，第4版，Rowe等人编，American Pharmaceuticals Association(2003)；和Remington：the Science and Practice of Pharmacy(雷明顿：药学科学与实践)，第20版，Gennaro编，Lippincott Williams & Wilkins(2003)。
可药用崩解剂的实例包括但不限于淀粉；粘土；纤维素；藻酸盐；树胶；交联聚合物，例如交联聚乙烯吡咯烷酮或交联聚维酮，例如来自国际特品有限公司(International Specialty Products)(Wayne，NJ)的POLYPLASDONE XL；交联羧甲基纤维素钠或交联羧甲纤维素钠，例如来自FMC的AC-DI-SOL；以及交联羧甲基纤维素钙；大豆多糖；和瓜尔胶。崩解剂可以以占组合物重量的约0％至约10％的量存在。在一个实施方案中，崩解剂以占组合物重量的约0.1％至约1.5％的量存在。
可药用粘合剂的实例包括但不限于淀粉；纤维素及其衍生物，例如微晶纤维素，例如来自FMC(Philadelphia，PA)的AVICEL PH、来自陶氏化学公司(Dow Chemical Corp)(Midland，MI)的羟丙基纤维素、羟乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素METHOCEL；蔗糖；右旋糖；玉米糖浆；多糖；和明胶。粘合剂可以以占组合物重量的约0％至约50％、例如10-40％的量存在。
可药用润滑剂和可药用助流剂的实例包括但不限于胶体二氧化硅、三硅酸镁、淀粉、滑石粉、三代磷酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸铝、硬脂酸钙、碳酸镁、氧化镁、聚乙二醇、粉末状纤维素和微晶纤维素。润滑剂可以占以组合物重量的约0％至约10％的量存在。在一个实施方案中，润滑剂可以以占组合物重量的约0.1％至约1.5％的量存在。助流剂可以以占组合物重量的约0.1％至约10％的量存在。
可药用填充剂和可药用稀释剂的实例包括但不限于糖果的糖(confectioner’s sugar)、可压糖、葡萄糖结合剂、糊精、右旋糖、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、粉末状纤维素、山梨醇、蔗糖和滑石粉。填充剂和/或稀释剂例如可以以占组合物重量的约15％至约40％的量存在。
一旦获得治疗化合物和赋形剂的混合物，可以将混合物在滚压机中压紧以形成多颗粒，例如小片。
在传统的滚压中，滚压机装置包括多个滚轴，例如两个反向旋转的滚轴。在两个反向旋转的滚轴彼此相向转动时，物质(例如粉末混合物)被加入到滚轴表面间形成的间隙区域中。间隙区域的体积和压力的降低引起物质形成固体压紧物或薄片。适合用于本发明的滚压机的实例是Fitzpatrick公司(Elmhurst，IL)的系列装置。滚轴可以具有例如200或300mm的常规直径，50-300mm的不同宽度。
在本发明中，两个反向旋转的滚轴表面被修饰了。位于两个滚轴表面的是用于接收和模制混合物的互相相对的凹陷或模型。将混合物压紧并且压制(例如30-300kN)成通过凹陷或模型形成的特殊形状。当压紧的混合物离开滚压机时，直接形成了多颗粒，例如小片。本文应用的“直接”表示在滚压机中由压紧直接产生的，从而消除了在压片机中需要单独的压紧步骤。
可以修饰凹陷的曲率以提供不同形状的多颗粒或小片。此类形状的实例包括但不限于前面提及的圆形、椭圆形、正方形或多边形。曲率保证了压制小片具有很好的分离。
凹陷产生的示例性小片的适合的曲率范围是约0.5mm至约3mm，例如约1-2mm。
图1表示示例性滚压机的各部分的原理图。首先将引入的物质(例如预混合的治疗化合物和任何赋形剂)加入到加料漏斗20中。然后混合物沿着水平的计量螺杆30转移至垂直脱气的预压螺杆40。物质从预压螺杆转移至反向旋转的滚轴50之间产生的间隙区域60中。位于每个滚轴50表面的是凹陷70。图2表示示例性滚轴50a的表面的精细结构。在特别的滚轴50a上的每个凹陷、例如70a，在另一个滚轴上具有对应的凹陷。每个凹陷对应于所需的多颗粒、例如小片的一半的形状。当对应的凹陷70a和70b在间隙区域60处相遇时，多颗粒在凹陷70a和70b接触的区域进行模制。在每个滚轴50上的每个凹陷70提供了相同形状的一半多颗粒以便产生的多颗粒是例如对称的。因此，混合物进入示例性滚压机中，并且多颗粒离开滚压机。产生的多颗粒不需要进一步研磨或制粒。另外，产生的多颗粒通过滚轴表面的凹陷制备的大小和形状是均一的。
在具有200mm的标准直径和50-150mm滚轴宽度的滚轴上，凹陷可以装配如下：100排(辐射方向)，具有25-75个模型(轴向)。滚轴的旋转速度在实验室规模为5-20rpm并且在生产规模大于50倍。因此，应用本发明的方法对于实验室规模的装置可以产生每小时约25万至1000万单位的产率并且对于生产规模的装置可以产生每小时约30000万单位的产率。
为了在生产中使小片的表面平滑，滚轴可以具有特别的表面包衣，例如本领域已知的聚四氟乙烯(PTFE)、氮化铬或铬合金包衣。在滚轴上的此类包衣降低了小片在滚轴表面的任何粘附。另外，本领域已知的用于去除毛刺和/或除尘的标准装置可以用于平滑此类多颗粒的表面。
本发明的示例性方法不需要应用加热和/或溶剂。但是，可以任选应用加热、制冷和/或溶剂。因此，本发明的示例性方法可以在等于、高于或低于滚轴的室温下进行。
一旦获得多颗粒，可以任选用本领域已知的功能性或非功能性包衣将其包衣。包衣技术的实例包括但不限于糖包衣、膜包衣、微囊化和压制包衣。包衣类型包括但不限于肠溶包衣、缓释包衣、控释包衣。
本发明的所有药物组合物的用途可以在标准临床试验中观察到，该试验在给予治疗化合物的治疗有效血液水平的药物剂量的已知适应证中进行；例如对于75kg的哺乳动物、例如成人和在标准动物模型中应用的剂量范围为每天2.5-500mg治疗化合物。
本发明提供了治疗患有可以用治疗化合物治疗的疾病、病症或障碍的个体的方法，该方法包括给需要该治疗的个体施用治疗有效量的本发明的药物组合物。
以下实施例是说明性的，但是没有限制本文描述的发明的范围。实施例仅表示提出实践本发明的方法。
药物工业中已知的标准粉末混合物在本发明中特别有用。标准粉末混合物的实例可以是等量的乳糖和微晶纤维素以及占组合物重量的0.5％的润滑剂(例如硬脂酸镁)的混合物。
应当理解的是，虽然已经将本发明与其详细描述结合起来描述了，但是前面的描述旨在说明并且没有限制通过以下权利要求的范围定义的本发明的范围。其它方面、优势和修饰在权利要求的范围内。