用于防止导尿管中形成生物被膜的声学外加装置.pdf

导尿管外加装置向导尿管施加瑞利-Lamb和/或Love型声表面波以防止导尿管表面上形成生物被膜。细菌被迫使相对于振动的导管表面移动。细菌振动的振幅为纳米范围。细菌的相对运动产生细菌群体效应并中断细菌附着过程。该方法是预防性的，因为声表面波生成低声能，而未杀死细菌。

1、  一种用于在至少部分位于患者体内的导尿管上防止导管相关尿路感染的装置，所述装置包括：
致动器，其在所述患者身体外部的一位置处耦合到所述导管；以及
驱动器，其电连接在所述致动器和所述导管之间，
由此，所述致动器在所述导管上产生瑞利-Lamb或Love型或这两种类型的声表面波，并在所述导管表面周围沿着朝向所述患者身体的方向传递声表面波，
由此，所述表面波以机械方式产生细菌相对于所述导管表面的相对振荡速度，由此防止细菌附着到所述导管表面上。

2、  根据权利要求1所述的装置，其中，所述表面波产生的细菌相对椭圆振荡振幅小于Z势能排斥区，发生总体上的净排斥，所述装置实现如下效果：
抑制细菌附着到导尿管表面上；
抑制细胞在导尿管表面上的贴附、生长和聚集成小集落；以及
抑制后代细胞的成熟和播散，从而形成新的集落。

3、  根据权利要求1所述的装置，其中，所述声表面波的机械振幅在从大约0.1纳米到大约5纳米的范围内。

4、  根据权利要求3所述的装置，其中，所述行波的速度为大约14m/s到大约30m/s，所述速度大小接近皮肤中的声波速度，使得所产生的声波不会额外地刺激皮肤组织。

5、  根据权利要求1所述的装置，其中，所述致动器产生朝向与导尿管声学接触的液体和身体组织的声能传递线，其可以具有两个分量：
a)在朝向所述身体组织等于两个表面波长的深度处，组织颗粒以几十分之一米/秒的速度进行机械椭圆振荡；
b)在朝向所述身体组织超过两个表面波长的深度处，组织颗粒以纳米振幅进行线性机械振荡；
由此，对组织产生积极效果，继之以如下效果中的一个或多个：修复和愈合过程加强、毛细血管生长加强、组织液pH值增大、疼痛综合症降低和微按摩。

6、  根据权利要求1所述的装置，还包括来自球囊共振的额外振动能量源。

7、  根据权利要求6所述的装置，其中，由于通过填充所述球囊的膨胀通道的液体传递纵向型波，且因为致动器以和所述球囊的固有自谐振频率相同的频率振荡而激发球囊共振，从而激发了球囊振动。

8、  根据权利要求7所述的装置，其中，所述球囊产生的声能超过所述致动器在所述导管表面上激发的表面声能的大约5到大约10倍，且所述球囊的机械振动振幅的范围为大约0.5到大约5.0nm。

9、  根据权利要求8所述的装置，其中，所述声表面波的一部分具有达大约5cm的横向矢量，由此不仅在所述导管表面上而且在与所述导管相邻接触的人体组织上防止了生物被膜形成。

10、  根据权利要求9所述的装置，其中，控制球囊压力和形状的操作包括获得从球囊到与其接触的身体组织的定向且聚焦的声能，由此可以施加这种动作控制下的疗效。

11、  根据权利要求1所述的装置，其中，所述驱动器包括带电源的控制器、带存储器的中央处理单元、报警指示器以及用于产生要经转换后给致动器的电信号的脉冲信号或谐波信号振荡器。

12、  根据权利要求11所述的装置，其中，所述报警指示器包括电源指示器、低电池电路、低电压电路报警视觉指示器和声学指示器中的一个或多个。

13、  根据权利要求11所述的装置，其中，所述致动器包括由两个外罩打开部分形成的外罩，所述部分的第一个包含附着到其内表面的弹性材料，所述部分的第二个包含压电共振器元件。

14、  根据权利要求13所述的装置，其中，利用胶带将所述压电共振器元件附着到所述弹性材料，且声学传递胶粘材料附着到所述压电共振器元件的外表面并耦合到所述导尿管的外表面。

15、  根据权利要求14所述的装置，其中，所述压电共振器将电信号转换成机械振动，所述机械振动激发具有从大约0.1到大约0.3nm的机械振动振幅的声表面波，所述表面波沿着所述导管表面传播。

16、  根据权利要求15所述的装置，其中，所述压电共振器为具有电极的盘形薄压电陶瓷元件。

17、  根据权利要求14所述的装置，其中，所述压电共振器元件经由稳定针耦合到所述导管，所述稳定针用于更好地传递声能并消除致动器的滑动。

18、  根据权利要求16所述的装置，其中，可以在从厚度模式、纵向模式和其组合模式中选择的多模式下施加所述致动器压电元件的振动。

19、  根据权利要求16所述的装置，其中，利用至少一个尺寸为26×26×0.10(mm)的盘形压电元件获得所述声能。

20、  根据权利要求19所述的装置，其中，所述压电共振器元件一面涂布有银电极，另一面涂布有薄金属层，且所述金属层的直径应当等于或大于所述压电元件的直径。

21、  根据权利要求11所述的装置，还包括用于向所述压电元件提供电信号的第二驱动器，所述信号是从包括各种电信号形式和占空比的兆赫兹频率信号、千赫兹频率信号的组中选择的至少一种或其组合。

22、  根据权利要求21所述的装置，其中，所述第二驱动器被集成到所述致动器中成为芯片。

23、  根据权利要求21所述的装置，其中，所述致动器施加短期应力，从而从所述导管表面上去除细菌。

24、  根据权利要求16所述的装置，其中，所述压电陶瓷振荡频率的范围为大约1Hz到大约10MHz。

25、  根据权利要求16所述的装置，其中，所述压电元件的最大或最小振动振幅点之间的距离必需等于所述导管材料上激发的声表面波长的一半。

26、  根据权利要求16所述的装置，其中，由极化轴垂直于所述导管表面的压电共振器以纵向振动模式和弯曲振动模式产生所述波。

27、  根据权利要求16所述的装置，其中，由压电陶瓷材料结合到金属材料而形成的双压电晶片元件产生所述波，每种材料在一层中以相应厚度比大约为0.95到大约1.35存在。

28、  根据权利要求16所述的装置，其中，所述电极具有不导电部分，所述不导电部分可以平行于或不平行于所述极化方向，并可以从所述驱动器向所述电极发送单相、双相或多相电信号，并且
其中，利用电极之间不同的连接，可以同时或独立地激发纵向振动、弯曲振动和厚度振动。

29、  根据权利要求1所述的装置，其中，所述导管表面上的颗粒和细菌被迫使朝向与振动传递方向相反的方向，由此防止从管腔外传播细菌并将所述细菌驱除出所述患者身体。

30、  根据权利要求1所述的装置，其中，所述声表面波的能量具有横向特征，从而可以从所述人体的外表面向其组织传递所述能量以及从所述导管的内表面向尿液传递所述能量，因而防止细菌在管腔内传播。

31、  根据权利要求30所述的装置，其中，所述横向振动能量在接触时影响到液体，减小所述液体的摩擦，由此所述振动可以排出所述液体，在与所述身体接触的点会发生干燥过程，这减缓或阻止了细菌从管腔外进入。

32、  根据权利要求1所述的装置，其中，机械振动能量是由压电元件产生的，实现了沿着所述导管表面推出或牵引出液体和悬浮其中的颗粒的效果。

33、  根据权利要求1所述的装置，其中，所述声表面波的振动能量是一类足以从靶器官或组织的至少一个小区域激励或释放氮氧化物的能量。

34、  根据权利要求1所述的装置，其中，导尿管材料上诱发的声表面波防止细菌毒力的发生，并减少处理中抗生素的使用。

35、  根据权利要求1所述的装置，其中，所述声表面波的振动能量减少已有的生物被膜、提高抗生素抵抗所述生物被膜的效力并产生抗微生物和抗血栓形成的表面。

36、  根据权利要求1所述的装置，其中，声表面波诱发微流动并影响伤口愈合过程。

37、  根据权利要求1所述的装置，其中，所述声表面波的振动能量抑制与所述导管声学接触的内部器官的感染。

38、  根据权利要求1所述的装置，其中，所述声表面波的振动能量加大所述导管的滑动并降低磨擦系数，由此防止创伤、刺激、发炎，确保对患者造成更少的疼痛和更少的创伤并便于内外科诊疗程序。

39、  根据权利要求1所述的装置，其中，用铜、银合金、银水凝胶、抗生素涂层或任何其他种类的抗微生物涂层涂布所述导尿管的内表面或外表面或两个表面，所述装置由此防止细菌贴附到这些抗微生物表面上且防止在其上形成生物被膜，从而延长了涂布剂的抗微生物作用时间。

40、  根据权利要求39所述的装置，其中，在导管材料表面和涂层之间的界面施加所述声表面波，由此影响抗微生物剂的效用、控制该剂扩散的速度和时间。

41、  根据权利要求39所述的装置，其中，在所述导管涂层和身体组织之间的界面施加所述声表面波，由此防止所述表面上发生污染，从而延长所述涂布剂的抗微生物作用时间，增强抗微生物剂的效用，控制该剂扩散的速度和时间。

42、  根据权利要求39所述的装置，其中，在两个界面中施加所述声表面波，即所述导管材料表面和涂层之间的界面以及所述导管涂层和身体组织之间的界面，由此防止所述表面上发生污染，从而延长所述涂布剂的抗微生物作用时间，增强抗微生物剂的效用，控制该剂扩散的速度和时间。

43、  根据权利要求5所述的装置，其中，用铜、银合金、银水凝胶、抗生素涂层或任何其他种类的抗微生物涂层涂布所述导尿管的内表面或外表面或两个表面，由此所述球囊共振除了防止细菌贴附到这些抗微生物表面上且防止在其上形成生物被膜、延长了所述涂布剂的抗微生物作用时间之外，还增强了对组织愈合过程的抗微生物作用。

44、  根据权利要求6所述的装置，其中，所述电脉冲产生压电效应，所述压电效应在所述致动器中产生高频微机械振动能量，频率为大约100到大约500kHz，声强为200mW/cm²，振幅为300-800纳米。

45、  一种通过生成表面声能防止RBC聚集的致动器，其中，激发具有从大约0.05到大约0.2mW/cm²的声表面波以有效防止大肠杆菌(E.coli)诱发的RBC聚集；由此这些表面波以机械方式产生细菌相对于RBC的相对振荡速度，并由此防止它们的聚集。

46、  根据权利要求45所述的致动器，其中，将输出增大到超过0.35mW/cm²的阈值以上，这样将对细菌附着的抑制转变为显著增强，并能够激活FimH力传感器活度。

47、  根据权利要求1所述的装置，其中，所述导管是用包括如下材料的材料制造的：硅橡胶、聚乙烯(PE)、聚丙稀(PP)、聚氯乙稀(PVC)、聚氨酯(PU)、聚四氟乙烯(PTFE)、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)和玻璃，所述材料是单独使用或带有不同涂层的。

48、  根据权利要求1所述的装置，其中，所述导管是用具有表面积增大的基质材料制造的，例如纳米纤维基质、其他波纹表面。

49、  根据权利要求1所述的装置，其中，所述致动器降低了所述导管表面的磨擦系数，由此防止对患者造成创伤、刺激或发炎并便于内外科诊疗程序。

50、  根据权利要求1所述的装置，其中，利用专门设计的固定系统将所述致动器附着到所述患者的腿部。

51、  根据权利要求1所述的装置，其中，所述致动器被并入可以固定到所述患者腿部的可拆除贴片中，并连接到一次性或非一次性能量源和所述驱动器。

52、  根据权利要求1所述的装置，其中，所述声表面波的频率在从大约100KHz到大约1MHz的范围内。

53、  根据权利要求1所述的装置，其中，所述声表面波为行波类型。

用于防止导尿管中形成生物被膜的声学外加装置
技术领域
本发明主要涉及纳米技术领域。更具体而言，本发明涉及一种导尿管外加装置，其用于向导尿管施加声表面波以防止导管表面上形成生物被膜。
背景技术
与留置器械相关的感染构成了住院患者发病和死亡的主要原因，并且显著增加了医疗成本。住院期间超过25％的患者要插入各种类型的泌尿器械、气管内器械、静脉内器械以及植入物，在这些装置和植入物上往往容易生长出微生物生物被膜。插入导管的患者中细菌感染的发病率大约为每天5-10％，而实际上所有经历长期插管(＞28天)的患者都会被感染。
从浮游微生物体形成生物被膜的第一阶段要附着到固体表面上。附着促进细菌或真菌的聚集和增殖，从而形成小集落(micro colony)。集落分泌出包裹胞外多糖的“粘液”，这种粘液加固了这些集落对表面的附着，而微聚体分化成特有的生物被膜。同样通过群体感应(quorum-sensing)分子来帮助生物被膜的分化，这种群体感应分子产生取决于浓度梯度的信号，该信号控制和改变大量基因的表达。
包裹细胞外多糖的基质调节离子和养分在生物被膜及其周围环境之间的交换。与浮游细菌相比，这种调节作用使得生物被膜对抗生素的抵抗力增强了大约1000倍。微生物生物被膜还给免疫系统带来了严重挑战，因为包裹多糖的基质内细菌抗原的表达被抑制，而集落结构对吞噬作用具有很强的抵抗力。总而言之，这些性质使得生物被膜极难被根除，并且解释了与生物被膜引起的感染有关的严重性、持久性和高发病率水平。当前制造这种医疗器械的材料包括硅橡胶、Teflon聚乙烯(PE)、聚丙稀(PP)、聚氯乙稀(PVC)、聚氨酯(PU)、聚四氟乙烯(PTFE)、Nylon聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)和玻璃。然而，这些材料缺乏具有低磨擦系数所带来的期望的光滑程度。这些医疗器械的表面必需要有低磨擦系数以防止对患者造成创伤、刺激或发炎，还便于内外科诊疗程序。
如果用于防止医院感染的技术创新是基于对感染的发病机理和流行病学的透彻理解，那么这种技术创新才最有可能是最有效的。必需要将新技术设计成通过管腔外路径或管腔内路径或二者兼之来阻断“导管相关尿路感染(CAUTI)”。在过去25年间已经提出并评估了多种技术创新，但并未证实确实有益。在这些创新中有如下方案：在插入导管时使用抗感染滑润剂；在插入之前将导管浸泡在抗感染、抗微生物药溶液中；通过三腔导管用抗感染溶液不断灌洗插入导尿管的膀胱；或者定期向收集袋中滴入抗感染溶液。利用抗微生物药溶液灌洗膀胱不仅没有预防的益处，而且还与对灌洗溶液中的药物有抵性的微生物体导致CAUTI比例异常增加有关系。
考虑到业界已广泛认可封闭式导管引流的重要性，一直努力在密封导管和收集管路之间的连接。最开始尝试使用新型导管表现出适度的益处并认为降低了医院的死亡率；然而，随访研究并未证实用密封导管-收集管接合处能降低CAUTI。
微生物生物被膜感染造成的严重且可能致命的后果已经让人们努力防止生物被膜的形成，尤其是防止在留置装置上形成生物被膜。有人提出过用水凝胶、银盐和抗微生物剂涂布导管，然而它们仅最小限度地降低了感染发生率。似乎利用可释放旋转导管固定装置能够实现稍好的效果。
含药导管降低了微生物体对导管表面的附着，可以为防止CAUTI实现更大益处。在随机试验中研究过浸渍抗感染溶液的两根导尿管。一根浸渍尿道感染治疗剂呋喃西林，而另一根浸渍新的广谱抗微生物药组合：米诺环素和利福平。两根导管都表现出细菌CAUTI的显著降低；然而，研究量还较少，并且未圆满解决抗微生物药抗性的尿路病原体的选择问题。
被感染导管的表面上普遍存在生物被膜提醒人们有这样的希望：利用诸如银化合物的防腐剂涂布导管表面可能会降低CAUTI的风险。然而，最初报道有希望的涂有氧化银的导管在进行大量受控良好的试验时未表现出效果。在一次这种试验中，未全身接受抗生素且使用涂布好的导管的男性患者却获得了CAUTI风险增加的矛盾且令人费解的结果。
研究表明，在施用抗生素同时增加低频超声增强了抗生素在杀灭细菌时的有效性。报道过实现这种效果的体外试验。研究者发现，在结合服用抗生素(庆大霉素)向生物被膜中隔离的细菌施加超声能量时，比单独使用抗生素杀死了显著更大比例的细菌。未发现超声自身对细菌具有任何显著效果。
类似地，研究者发现，在结合庆大霉素向体外细菌生物被膜施加超声时观察到协同作用。这些结果可能在治疗植入装置上的细菌生物被膜感染中有用。除了可能在功率水平足够高以导致空洞形成之外，未发现超声自身在抑制细菌生长方面有效。然而，这样也会损伤人体内部的周围组织。
防止生物被膜形成的机械方法已经在利用超声能量，但至今为止重点都是增强生物被膜对抗生素的敏感性上。仅发现超声与抗生素的组合在减少动物模型中携带的大肠杆菌(E.Coli)生物被膜方面是有效的，但对生物被膜问题未能提供综合解决方案。
由于管腔内和管腔外污染而形成了生物被膜(如图1所示，尿路病原体进入插有导管的尿路的路线)。近来的研究表明，CAUTI最经常地是来源于经管腔外(66％)和管腔内(34％)方式进入的微生物体。通过插入导管时的直接接种，管腔外污染可能发生较早，或者，通过邻近外部导管表面的粘液薄膜中的毛细作用从会阴上行的生物，管腔外污染可以发生较晚。由于封闭引流的故障而使进入导管腔的微生物体回流，或者由于收集袋中尿液的污染，导致了管腔内污染的发生。
上述方法全都是针对清洁医疗器械的污染和累积的沉积物，而不是对抗细菌的最初进入；不是要把它们排除掉，也不是防止生物被膜形成的第一步，即细菌附着到表面上。
例如，美国专利No.6681783(Kawazoe)描述了一种方法，通过用插入额外的带有超声振动器的清洁导管，清洁装置内侧已经生成污染的医疗器械。(这也可以是生物被膜。)第二清洁装置清洁了第一清洁装置。该方法的缺点为：
1.在清洁程序期间导尿管或IV导管不能工作，因为工作通道将被用于插入额外的清洁导管。这样使得不能使用这些种类的导管，因为，由于它们是一次性的，因此不能被清洁。
2.利用这种方法仅能够清洁医疗器械的内表面。这样使得外表面(大部分生物被膜生长在其上)得不到处理。
3.如本领域公知的，用于清洁的超声能量水平非常高，这与安全要求相矛盾。
4.要求该装置非常小，使得它可以进入导管的通道内。通常，导尿管内部通道的直径大约为2mm，IV导管的内部通道直径大约为1mm。这样使得不能使用这些种类的导管。因此，为导尿管和IV导管使用Kawazoe换能器在技术上是不可能的。
美国专利No.5271735(Greenfeld)提出，在导管表面上制造特殊的槽来解决导管外表面的清洁问题。通过传递能量经过这些槽，使得这些槽俘获污染微粒，于是使微生物体灭活。这种装置的缺点包括：
5.这种装置不能应用于标准的医疗器械，因为它需要制作特殊结构的导管。
6.未防止生物被膜的形成。
7.未防止管腔外和管腔内细菌侵入。
8.由于使用了高能量水平，因此必需要构造特殊的医疗器械，因为对于安全和连续使用而言，为清洁而施加的能量水平太高。这些能量水平将改变装置的机械质量，会引起浸出问题。
9.另一方面，使细菌瓦解的能量水平将损伤与导管接触的组织。
美国专利No.4698058(Greenfeld)描述了如下方法：向留置导管的近端管口传递振动以瓦解这些特定位置(管口)累积的沉积物和污染菌。这意味着仅在特定位置克服了该问题——即在医疗器械的近端管口上清洁了沉积物。可以通过纤维或液体传递振动能量。振动能量源为标准的超声换能器。施加切变波和压缩波。这种装置的缺点包括：
10.该换能器是喇叭型的，仅沿一个方向，即纵向传输振动。这种振动会把细菌推送到人体内，这与期望的情况相反。
11.该过程的开始，在将导管插入尿路时，为无菌系统。如果防止了细菌进入，那么将会防止生物被膜的形成。这也将解决CAUTI问题。
12.还提到了附加传感器以实现感测功能。
尽管也有一些投入使用的治疗装置以及在专利文献中提到的其他装置，但是临床上的超声系统主要用于成像。例如，Talish在国际专利申请号PCT/US 98/07531中描述了一种用于超声骨骼治疗的设备，该申请公开的内容以引用方式并入本文。该设备包括治疗用超声复合体，所述复合体包括换能器和与其相邻设置的集成电路单元。在操作时，将该设备靠着与伤口区相邻的皮肤放置，并且向换能器发射驱动信号，以在骨骼区域中生成治疗超声。在美国专利No.5904659(Duarte等人)中描述了这种类型的另一种装置，其用于促进体内伤口的血管形成和上皮形成，该专利公开的内容以引用方式并入本文。
美国专利No.5725494(Brisken)描述了一种超声导管，其远端具有谐振组件，用于处理血管凝块和斑块，该专利公开的内容以引用方式并入本文。该远端位于血管中的凝块或狭窄区域，并且振动组件施加超声能量以破坏凝块或其他狭窄。该导管也可以与治疗剂结合使用。
美国专利No.7014627(Bierman)涉及导管固定系统，描述并要求保护用于将导管固定到患者身体的特定构造，该专利公开的内容以引用方式并入本文。另一相关的专利是美国专利No.4397647(Gordon)，该专利涉及导管固定系统的构造，该专利公开的内容以引用方式并入本文。这些参考文献中没有一篇包含像本发明提出的这种固定系统中的有源元件。
对现有技术所做的令人欢喜的补充可能是一种能够防止在装置表面区域上形成生物被膜的医疗装置以及在其他医疗装置中增强这种防止水平的方法。
发明内容
根据本发明的一个方面，公开了一种外夹装置，用于通过生成声表面波来防止导管相关尿路感染，该声表面波分布于导管上的能量传递线。通常由于导管在管腔内和管腔外污染而发生这种感染。
本发明的装置中断生物被膜形成的初始步骤，该初始步骤通常是细菌附着到导管表面。通过产生声波，物理表面位移通过物理地阻断细菌附着到导管表面来防止细菌贴附到导管表面。通过这种方式，防止了生物被膜形成。因此，局部宿主免疫机制就更容易攻击未附着的细菌，这是因为不再有任何生物被膜保护细菌，而使其直接暴露于免疫系统之中。本发明的装置还通过用声波的冠部(corona)涂布诸如导尿管的复杂结构(其在密度和构成上变化)来中断导管上的生物被膜形成。
细菌被迫相对于振动的导管表面移动。细菌的相对运动产生细菌群体感应并中断细菌附着过程。该方法是预防性的，因为声表面波生成低声能，而并未杀死细菌。
该装置包括：位于身体外部耦合到导管或其附件的体外部分的致动器以及电连接在致动器和导管之间的驱动器。致动器产生声表面波，并优选在两个方向、即朝向患者身体和朝向尿袋中的至少一个方向上，发射声表面波到导管(和/或其附件)上及周围。这些表面波以机械方式产生在姿态方面细菌相对于导管表面的相对速度，由此该相对速度防止细菌附着到导管表面。该振荡以液体和颗粒与波传播方向相反的方向的微动过程围绕导管表面。
在一个实施例中，声表面波为瑞利-Lamb和/或Love型并产生细菌的椭圆振荡振幅，该振幅小于Z势能排斥区(Z potential repulsive zone)。因此产生总体上的净排斥，这在抑制细菌附着到导尿管表面上，抑制细胞在导尿管表面上的贴附、生长和聚集成小集落以及抑制后代细胞成熟和播散从而形成新的集落方面是有效的。
在一个实施例中，将致动器附着到标准医疗器械(从身体外部，附着到导管内表面)，并在标准医疗器械的表面上产生定向振动。这些振动阻止形成管腔外细菌和管腔内细菌进入无菌系统。与Kawazoe和Greenfeld的教导不同，医疗器械自身的构造是不变的。
本发明的主要优点包括：
13.由于中断了生物被膜形成的第一阶段而防止细菌贴附到表面。
14.产生振动，用于通过将管腔内细菌和管腔外细菌驱除出身体来防止这些细菌的进入，由此防止这种问题的发生。
15.从不用额外的清除设备封闭导管的工作通道。通过这种方式，器械能一直工作。
16.试验证明，用于防止细菌生长的能量水平远低于(超过10³倍)用于清除任务的能量水平。于是使用该装置提高了安全性。
Rayleigh-Lamb和/或Love型表面声波的机械振幅处于从大约0.1纳米到大约5纳米的范围内。频率范围从大约100kHz到大约1MHz。波为行波类型。行波的速度处于从大约14m/s到大约30m/s的范围。该大小接近皮肤中的声波速度。该声波不会刺激组织。
致动器产生的振动减少了组织和导管之间的连接时间，由此影响到摩擦并防止创伤、刺激和发炎，确保给患者带来更少痛苦和更少创伤并便于内外科诊疗程序。
贴片构造的致动器解决了上述问题，此外，将导管系统固定到患者腿部，从而抑制了机械性创伤。
从以下描述将明了额外的目的。
附图说明
参照如下附图描述本发明的具体实施例，在附图中：
图1是本发明的系统的示意图；
图2示出了将本发明应用于导管以及尿路病原体进入带导管尿路的路线的示意图；
图3是根据本发明一些实施例的具有压电元件110的声学系统的示意图，该声学系统用于防止或处理导管上微生物集落的形成并引导声波；
图4是在导尿管表面上产生的声表面波(SAW)的示意图；
图5是在导尿管膨胀通道上传播振动波的示意图；
图6是传递从稳定球囊表面传播的两种波类型，即SAW和球面声波的声能的示意图；
图7是围绕导尿管的整个表面的SAW的截面；
图8示出了SAW在与有时变椭圆位移的表面机械相关的导尿管上的物理运动以及在将本发明的装置连接到导管时向身体组织传播横向波；
图9A和9B是将本发明的装置耦合到不同直径导管的示意图；
图10是致动器构造及组件的示意图；
图11A和11B示出了在致动器上固定导管的方式；
图12A示出了薄PZT元件；
图12B示出了双面贴纸，其具有胶粘到压电元件的小舌；
图12C示出了具有胶粘轨迹的贴纸，在其中央具有波纹材料区域；
图12D示出了处于波纹材料处的稳定针；
图13示出了一种可释放锚固系统，其包含将导管附着到患者腿部的致动器；
图14为本发明的致动器，示出了用于检查致动器声学输出的孔；
图15示出了贴片构造的致动器；
图16为应用本发明的示意图；
图17是附着有本发明的导尿管表面上的声压幅度分布模拟；
图18是母鼠发声期间鼠胎中的温升与本发明所发射的声级比较的示意图；
图19A示出了能完全防止RBC聚集的声表面波；
图19B示出了超大RBC聚集体的形成；
图20示出了试验用体外流动系统，用于判断由压电致动器产生的声表面波是否干扰了导尿管内通道上微生物生物被膜形成；
图21为试验视图，该试验利用涂有银的导管(Bard公司)和常规Foley导管比较了声表面波对生物被膜形成的增强效应；
图22A、22B、23A和23B为受激励线和对照组中生物被膜的试验结果；
图24A和24B示出了与对照组相比，在受激励导管表面上声表面波导致生物被膜形成显著减少；
图25A、25B、26A、26B、27A和27B是在对照部分中(图25A、26A、27A)和声表面波处理过的部分中(图25B、26B、27B)利用白念珠菌(Candidaalbicans)、绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)和金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)获得的扫描电镜图；
图28A、28B、28C和28D为对照组导管的扫描电镜图。
具体实施方式
本发明以下的优选实施例是本发明的例示，并非意在限制由本申请权利要求所涵盖的本发明。所述实施例的各种修改对本领域的技术人员而言都是显而易见的，本文所定义的一般原理可以应用于其他实施例。对于公知的方法、流程和部件，不再赘述。
如本文所使用的，“生物被膜”一词可以涵盖微生物(microbe)、微生物体(microorganism)、病毒、真菌、沉积物、颗粒、病原生物、细胞和其他生物活性物质。如本文所使用的，“病原微生物体”一词可以涵盖任何生物，包括细菌或原生动物。这种生物可以是有害的、传染性的或无害的。
根据本发明的实施例，提供了一种声学设备，其可以防止或处理微生物集落的形成。这些微生物集落可能导致(一种或多种)有害生物被膜的形成，所述有害生物被膜可以包括各种病原微生物体或感染。该声学设备可以包括至少一个压电陶瓷元件和振动处理单元，在将振动处理单元附着到标准导管时，其可以产生可驱散微生物集落的振动，例如微振动。可以将压电陶瓷元件附着到任何常规导管上，例如胃造口导管、心血管导管、肺导管、导尿管等。可以使用任何其他导管。诸如振动处理器的处理器可以提供电信号，可以由(一个或多个)压电陶瓷元件将该电信号转换成机械振动，例如声波。该振动可以导致压电陶瓷元件发生振荡，由此在导管表面上产生振动和/或部分地传播到相关内脏、腔、通路等。
根据本发明的实施例，如果在导管、球囊和/或内部区域中达到共振条件，则可以显著地放大振动，该振动可以是微振动。当声学设备暴露于其频率等于或非常接近该设备自然无阻尼频率的周期力时，共振条件可以导致声学设备振荡振幅加大。该共振可以相对于振动处理器所提供的能量加强和/或延长(一个或多个)压电陶瓷元件所产生的声振动。共振效应可以进一步帮助驱散已经聚集在导管和/或内脏周围的微生物集落或者驱散意图这样的微生物集落。
可以将该PZT元件紧紧附着于导管内或外表面上，并且由于进行了这种附着，可以通过导管材料、通过导管内表面和/或通过导管外表面传递来自陶瓷元件的振动(厚度模式、纵向模式、扭转模式、挠曲(弯曲)-挠曲模式、纵向(径向)-挠曲模式、径向-纵向模式、挠曲(弯曲)-扭曲模式、纵向-扭曲模式和径向剪切模式)，从而产生例如瑞利-Lamb型和/或Love型的表面声学行波。针对导管形状和材料调节PZT元件的频率和振幅，使得在装置内外表面上沿其整个长度产生声表面波。此外，调节通过导管表面传递的声能以产生能够防止在导管表面上形成生物被膜和/或驱散或中断生物被膜形成的机械微振动。
调节微振动的能量，以便迫使细菌相对于振动的导管表面移动。细菌相对于导管表面的相对运动导致细菌附着过程的中断并影响到其他生物被膜形成过程分量，例如细菌群体感应。可以利用低声能制造细菌的相对运动，从而使得所提出的方法不得采用杀灭细菌范围内的能量。所提出的方法是利用声表面波而预防性分布低声能，以抑制细菌附着到表面，该原理与公知的利用高能量杀灭细菌的方法不同。
所提出的装置具有薄板压电致动器，该致动器在被处理器激励之后开始以弯曲振动模式振动，从而在PZT板上产生驻波。在致动器表面上多个能量尖峰(energy pick)与最小能量水平相互交换，作用就像小能量针(energyneedle)。由于这些能量尖峰，“能量针”致动器在导管表面上生成声表面波，该声表面波以行波形式沿着导管表面整个长度传递。此外，薄板致动器在导管内部通道中生成声波。
如本公开通篇所用的，术语“声表面波”或“SAW”包括如下几种类型的波或其组合：表面：瑞利(椭圆轨道-对称模式)；板波：Lamb-分量垂直于表面(膨胀波)；板波：Love-平行于平面层，垂直于波方向；Stoneley(泄漏瑞利波)：沿界面引导的波以及Sezawa：非对称模式。表面波或瑞利波沿两种不同介质之间的边界行进，穿透大约一个波长的深度。颗粒移动具有椭圆轨道。Lamb波是瑞利波的特例，其在材料较薄时发生。瑞利-Lamb和/或Love型声表面波的物理运动机械上与表面结构时变椭圆位移有关。
导管的一端可以具有球囊的形式或包括球囊。可以选择压电元件(单独地或组合地)中振动的频率和模式，以实现球囊体积的振动共振。结果，球囊本身可以变成振动源。这些振动可以沿不同方向传递，例如沿身体方向、沿导管的纵向方向(通过其内/外表面)、离开身体的方向等。
所传递波的频率可以取决于导管类型或构造(例如，材料、制造工艺等)，且可以与压电陶瓷的共振频率不同。利用处理器，除了选择压电陶瓷元件的适当共振频率之外，还能够在导管表面上实现有效的振动。
可以将来自压电元件和导管表面的振动传递给液体或与压电元件接触的材料。这些液体和材料可以接收微振动能量，从而防止形成生物被膜。
上述振动模式的组合可能是必需的，因为市场上可得到的各种导管是由不同材料制造的且是以不同方法制造的，并且因为每位患者的生物被膜具有不同的微生物学机理。为了实现期望的结果，可能需要对每位患者采用特定的振动模式组合。此外，为了在球囊内产生共振，可能需要对每个球囊采用特定的振动模式组合。由于不同的球囊具有不同体积且可能由不同材料制成等，因此每个球囊的外部负载可以不同。因此，可能需要施加不同的振动模式组合，以便产生类似于球囊的固有振动模式的模式，从而可以实现球囊振动的共振。
球囊的振动可以充当导管内端上的额外压电元件。由球囊引起的振动的方向可以与由压电元件引起的表面振动的方向不同或相反。通过这种方式，可以将生物被膜连同排出的液体一起排出体外。
本发明包括一种新颖的方法，在该方法中通过采用外加微型器件将超声能量直接传递给导尿管。从电激励的压电陶瓷元件产生高频声波，用于在连贯性和形状上可能有变化的留置医疗器械表面上均匀散布该高频声波。医疗器械充当着机械声能的传递线。为了实现驾驭这些波以防止细菌附着和生物被膜形成的有效物理能量要求，提供了压电致动器，这些压电致动器产生不发热范围的高频弹性声波，将这些声波施加到体外和动物模型中留置医疗器械上的大范围微生物体上。
从电激励的压电陶瓷元件产生的高频低能量“弹性波”被设计成在固体或半固体表面上行进，有效地防止了在可变结构的固体表面上形成微生物生物被膜。通过施加纳米范围振幅的高频弹性波防止了十种不同细菌和念珠菌属生物被膜的形成。可以调节弹性波的传播，以在具有包括管路结构的多种形状的不同成分和材料的惰性表面上均匀分布弹性波。内部区域、外部区域和截面区域可以被弹性波覆盖。除了纵向扩散之外，这些区域可以获取围绕表面的横贯向量，波的冠部垂直于扩散表面。声学弹性波的冠部排斥细菌，干扰它们停靠和附着到固体表面，后者构成了细菌生物被膜形成的初始阶段。
例如，在一个示例中，已将向8Fr或10Fr导尿管上产生声波的微小压电致动器插入雄性兔的尿道中。与对照组动物的2天相比，经纳米波处理过的插入导管中尿液无菌状态保持了达到≤9天。扫描电镜检查发现这些导管的表面上形成的细菌生物被膜减少了。
用防止细菌生物被膜形成的声波冠部覆盖在形状、密度和组成(例如刚性小孔和柔性球囊)上有变化的复杂结构(例如导尿管)的能力可以潜在地被改造适用于不同的留置导管，例如气管插管、中央静脉或腹膜透析导管以及其他医疗器械。整个留置医疗器械行业(包括心脏机械瓣膜、起搏器、人工关节等)都可能因这种方法而受益。
在本发明的第一方面中，披露了一种医疗装置，其包括用于提供声表面波的致动器。该致动器可以包括薄的压电共振器。这种器件刺激了虚拟纳米包覆(coating)工艺的发展，其振动振幅在大约0.2纳米到大约2纳米范围内。
根据本发明一些实施例，采用机械振动和其他各种传播技术的组合，在医疗器械的内表面、外表面和/或扭转表面上产生了振幅和压强非常小的纳米振动。这代表一种新颖的抗菌包覆，“纳米振动包覆”。与细菌的尺寸相比，纳米振动的振幅比其小几倍，可以直至小十倍。这样小的振动不会使温度升高。可以控制医疗器械内外表面上纳米振动的振幅、方向和速率。现在可以同时传播不同类型(不同谐波和方向)的弹性波。这样在医疗器械的内表面、外表面和扭曲表面上产生了大范围的纳米弹性波。
纳米振动抗菌包覆的表面振动所产生的其他特征可以包括：细菌损害降低、使用期限更长以及很多其他能力，包括修补动脉瘤、生成吻合、抵抗体液的结晶化、抵抗血栓的形成、抵抗组织向内生长、实现更好的药物服用、粘连、不粘连、摩擦、不闭合或抗生物淤积。
当前制造导尿管的材料包括聚硅酮橡胶、Teflon聚乙烯(PE)、聚丙稀(PP)、聚氯乙稀(PVC)、聚氨酯(PU)、聚四氟乙烯(PTFE)、Nylon聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)和玻璃。然而，这些材料缺乏期望的光滑程度。声表面波减少了组织和导管材料之间接触的时间，于是可能影响摩擦，并防止对患者造成创伤、刺激或导致发炎。这将会方便内外科诊疗程序。此外，对于由具有表面积增大的基质材料(例如纳米纤维基质和其他波纹表面)制造的导管，也将实现同样的效果。
现在参照图1，图1是本发明的系统的示意图。本发明的系统被设计为低成本一次性装置，其附着于常规导尿管100的体外部分。该系统包括致动器200和由电源线320电连接的驱动器300。驱动器300可以附着到带子330，带子330可以进一步附着到患者背部、腿部、病床、尿袋等上。
致动器在导管和/或附件上产生声表面波，并沿着朝向患者身体的方向和朝向尿袋方向中至少一个方向在导管表面周围传递这些声表面波。这些表面波在细菌相对于导管表面的姿态方面以机械方式制造振荡和相对速度。这样防止了细菌附着到导管表面上并沿着与声表面波传播方向相反的方向生成导管周围液体和颗粒的表面微运动过程。
如前所述，本发明的装置可以被用作导尿管的附件并可以具有基于抗生素或基于银的涂层以阻断导管上的生物被膜形成。该系统中断生物被膜形成的最开始步骤，即细菌附着到导管表面的步骤。这个效果是通过生成平均振幅大约为2纳米、频率范围从大约0.1到大约2MHz的低能声表面纳米波来实现的。这些声表面波造成导管的表面物理位移运动。这些运动通过物理地阻断细菌附着到导管表面来防止细菌贴附到导管表面。通过这种方式，可以阻断生物被膜形成的系列步骤。这样一来，局部宿主免疫机制就更容易攻击这样未附着的细菌，这是因为不再有任何生物被膜保护细菌，而使其直接暴露于免疫系统之中。在有抗生素层、银层或任何其他导管抗微生物层的情况下，延长了这种层的有效寿命，因为它们保持清洁，无需对层进行修整。
致动器的共振器使用了薄板PZT元件。施加周期性矩形电脉冲。当节点之间的距离正比于声波长时，薄板PZT元件开始简正模式的机械振动。由于导尿管表面和空气之间的衰减非常低，因此所有声能都被传递给导管的留置部分。这部分导管被液体和组织所包围，因此，在此处，衰减高得多。结果，根据周围液体和组织的特性，这部分导管中的声能是以一定角度得到的。一部分能量继续以行进SAW的形式沿导管长度传播，被称为压缩(横向)波的另一部分是传递给组织的剩余能量。
应当强调的是，该剩余能量是源于致动器的能量的一小部分。这是由于以下因素造成的：一半的能量是沿着尿袋的方向传递的，并且分布在外、内表面之间。另一半向身体传递，在此，能量再次被分成两部分：一部分传向导管的内表面(不与身体组织接触)，剩余的部分再次被划分。
现在参照图2，图2示意性示出了尿路病原体进入插有导管的尿路的路径以及用于该系统的致动器200。留置导尿管100通过导管100和尿袋引流管600将尿液从膀胱400引流到尿袋500。通过尿道口700向尿道置入导管并继续前行到膀胱。致动器200被图示为夹到导管100上并连接到驱动器(微处理器)300。
生物被膜的形成从管腔内污染和/或管腔外污染开始。这种污染分别通过管腔外入口810和管腔内入口820、830进入。通过插入导管时的直接接种，管腔外810污染可能发生较早，或者，通过邻近外部导管表面的粘液薄膜中的毛细作用从会阴上行的生物，管腔外污染可以发生较晚。由于封闭引流系统820的故障而使进入导管腔的微生物体回流，或者由于收集袋500中尿液830的污染，可以导致管腔内污染的发生。近来的研究表明，CAUTI最经常地是来源于经细胞外(66％)和细胞内(34％)方式进入的微生物体。
现在参照图3，图3是根据本发明一些实施例的声学系统的示意图，该声学系统具有与驱动器(微处理器)300连接的压电元件210，用于防止或处理导管100上形成微生物集落。驱动器300向致动器200发射电信号并对其进行控制。致动器200的压电元件210将电信号按范围和时间成比例地转换成机械能。结果，压电元件210开始振动并在导管的外表面110、内表面120和端表面130上传导声表面波。可以将导管的外表面110视为充当振动传导线。振动沿着两个方向传导：朝向膀胱的方向910和朝向尿袋的方向920，还沿着导管周围的方向930和940传导振动。此外，通过导管材料体积部分地将振动传给导管内表面120。
驱动器300是电连接到压电元件210的外部微处理单元。驱动单元300包含电力系统301、电池组302和故障报警系统303。电力系统301包括发电机、DC/DC转换器和驱动器系统。驱动器包括电源指示器304(例如，绿色LED)、低电池电路305、低电压电路报警视觉指示器306(例如，红色LED)和声学指示器307(蜂鸣器)。如果致动器200与驱动器断开连接，指示器308(例如，黄色LED)和蜂鸣器307会指出该故障。
驱动器向压电元件提供电信号，该信号是从包括各种电信号形式和占空比的兆赫兹频率信号、千赫兹频率信号的组中选择的至少一种或其组合。驱动器可以小到足以能集成到致动器200中成为一个芯片。
现在参照图4，图4是充当表面波共振器的薄板PZT元件210在导尿管表面上产生声表面波(SAW)的示意图。向薄板PZT元件施加来自驱动器的周期性电脉冲，该元件开始产生简正模式的机械振动。
压电元件210附着于导尿管外表面120并经由电源线320连接到电力单元300。电信号激励压电共振器发生双向振动211和212，它们都是弯曲振动模式，由具有最大点213和214的正弦曲线表示。这些最大点213和214代表导管表面110的机械振动。
选择点213之间的距离215，使其近似等于在导管材料中激发的SAW长度的一半。类似地，点214之间的距离216近似等于在导管材料中激发的SAW长度的一半。通过这种方式，沿方向910和920在导管表面上激发出行波。这些低能量SAW波随着深度增大而减弱。而且，如图4所示，它们的物理运动导致导管表面分量的时变椭圆位移911和921。一个纵向矢量沿x轴平行于波的传播散布，从而触发水平表面颗粒位移(U_R)217，x轴为导管的表面。表面波U_R的长度等于压电陶瓷振动的两个距离215或216。在垂直于导管表面的y轴上产生另一横向压缩波分量(W_R)218，导致沿周围组织或液体方向的位移。这种波W_R的振幅被示为距离218。在导管上激发的SAW具有被示为方向910和920的传播波的方向，且可以假设为瑞利型波。瑞利型声波导致由瑞利波所触发导管表面颗粒在平行于沿着表面的波传播x轴(U_R)的方向上和在垂直于表面的y轴(W_R)的方向上进行振动。速率和振幅的计算如下：
UR=AkR(1-2qRSRkR2+SR2)sin(kRx-ωt)]]>
WR=AqR(1-2kR2kR2+SR2)cos(kRx-ωt)]]>
其中q_R²、S_R²和A是按如下等式计算的常数：q_R²＝k_R²-k_t²且S_R²＝k_R²-k_e²，而k_R表示表面上的瑞利波数，k_e和k_t分别为纵向波数和横向波数，k_e＝2πf/c_e而k_t＝2πf/c_t(c_t为纵向声速，c_e为横向声速)。此外，k_R＝k_t/η_R而η_R＝(0.87+1.12σ)/(1+σ)，其中σ为泊松比。
定义在此用于防止细菌生物被膜形成的声表面波的参数为：利用频率为100kHz的弹性波在x轴上激发的导管表面分量峰值极大颗粒位移运动(W_R)为2nm。根据上文提供的公式在y轴上计算出的U_R等于3.73nm。表面点运动的速度为V_x＝0.0023m/sec，对应的加速度a_x＝1472.2m/sec²，y轴速度V_y＝0.0013m/sec，加速度a_y＝789.6m/sec²。瑞利声波的速度为C_r＝28.324m/sec。
当声表面波产生的细菌相对椭圆振荡振幅小于Z势能排斥区时，会发生总体上的净排斥。这在如下方面是有效的：抑制细菌附着到导尿管表面，抑制细胞在导尿管表面上的贴附、生长和聚集成小集落，以及防止后代细胞的成熟和播散，从而形成新的集落。
在一些实施例中，声表面波的机械振幅在大约0.1纳米到大约5纳米的范围内。在某些实施例中，频率范围在大约100KHz到大约1MHz，且波典型是行波类型。在某些实施例中，行波的速度在大约14到大约30m/s的范围，大小接近皮肤中的声波速度。此外，声波不会刺激组织。
导管表面上的颗粒和细菌被迫使沿与振动传递方向相反的方向运动，从而防止了管腔外细菌增殖并将细菌驱除出身体。
这些波沿两个方向910和920传播：朝向尿袋500和朝向人体400。结果，导管的外表面被虚拟纳米振动包覆所覆盖。导尿管具有膨胀通道和稳定球囊，且导尿管填充有压缩的液体。本发明的装置的目标之一是还在稳定球囊上激发振动，并通过使球囊振动发生共振，实现对所激励振动进行放大的额外振动源。
现在参照图5，图5是振动波朝向导尿管100的膨胀通道140传播的示意图。压电元件110(在弯曲模式下振动)的最大振幅213和214不仅激发了沿两个方向920和910传播的SAW，而且激发了通过导管材料朝向膨胀通道140传播的压缩振动波950和960。这些振动导致膨胀通道中液体的压力变化，沿两个方向传递振动能量：朝向稳定球囊的方向(参见箭头970)和在大致相反的方向(参见箭头980)。膨胀通道和稳定球囊中液体压力变化的结果是它们开始振动。当压电元件的弯曲振动频率与球囊自身振动成正比时，结果将会导致稳定球囊的共振。这会产生从稳定球囊传递出的球面声波。
现在参照图6，图6是因为两种波类型，即SAW 151和球面声波152从稳定球囊150表面传播而导致的声能传导的示意图。来自稳定球囊150表面的第一种波传导类型被视为在装置表面110上沿方向910传播的SAW波(如前所述，参见图4)。
以如下方式激发球面声波152。当导管100的膨胀通道140和球囊150填充液体时，生成高频脉动压力。这种压力是由于致动器200动作造成的。膨胀通道140中生成的声能沿着朝向填充液体的球囊150的方向970传导。调节脉动压力的频率，使填充有液体153的球囊150以自谐振方式机械振动。球囊150开始充当能量电容器(energy condenser)。这意味着它传导通过膨胀通道传递的小部分能量。通过这种方式，实现了球囊振动的自谐振。球囊表面振动的振幅比膨胀通道140表面振动振幅高10个数量级。结果，从稳定球囊150表面传播两种波的类型：SAW 151和球面声波152。
球囊的共振可能取决于常数和/或可变参数。在采用振动组合的情况下，一种模式可以对应于球囊固有的自身振动，使其以共振方式振动。填充有水的导尿管球囊像亥姆霍兹共振器那样工作。这是由共振器液体的重量和内体积弹性界定的。
因此，球囊充当了额外的振动源并向患者组织传递声学球面波。声能可以加快愈合速度，并提高由于声流造成的修复质量。通过介质传播的声能的机械效果是一种微按摩，这可能导致分子振动，可能会增强组织液的交换并影响组织移动性。以上效果将可能影响患者组织的一般状态并增强术后患者的愈合过程。
于是，由于有来自球囊表面(稳定或治疗球囊)的额外振动能量源，在以距球囊膨胀通道最小距离将致动器200耦合到导管时可以实现最大的振动。球囊的振动是由于通过填充膨胀通道的液体传递的纵向型波激发的。所激发的球囊共振是由于致动器振荡而产生的，且与球囊的固有自谐振频率具有相同频率。球囊产生的声能超过该装置在导管表面上激发的表面声能的5-10倍，球囊的机械振动幅度的范围为大约0.5-大约5.0nm。该部分声能具有高达大约5cm的横向矢量，由此不仅在导管表面上而且在与导管相邻接触的人体组织上防止了生物被膜形成。通过控制球囊的压力和形状，可以获得从球囊到与其接触的人体组织的定向且聚焦的声能，并可以施加受控的治疗效果。
现在参照图7，图7为沿着导尿管整个表面及其周围的声表面波传播的截面。在一开始，SAW沿930和940方向环绕导管外表面行进。之后，波在910(参见图3)和920方向上沿着导管表面传播。此外，部分振动能量在950和960方向上穿过导管材料传播并抵达膨胀通道和内部功能通道。这里，能量沿方向990和980、环绕内部通道传播，并沿着内部通道在方向1010(未示出)和1020上传播。
PZT元件210动作的结果是，声表面波从致动器沿两个相反方向中的至少一个传播：朝向人体和朝向尿袋。根据需要，可以利用环形式的声吸收器将声表面波的传播限制在一个方向上，声吸收器可以切断声能的传播。可以将这种吸收器并入外部或内部通道中或二者之中。
现在参照图8，图8示出了导尿管100上声表面波沿方向910的物理运动，该运动在机械上与表面结构911的时变椭圆位移相关联。
在导管表面和身体组织400之间，出现的是弹性有机物质(例如粘液410)。如图1中所示，细菌沿方向810通过这些物质进入人体。SAW在导管外表面110和粘液410上传播。
理论上，SAW是纵波和移位波的组合。它们的振动振幅随着距边界的距离而呈指数减小。声表面波(瑞利波)的能量局限在从大约λ_R到大约2λ_R的表面层913中，其中λ_R为瑞利波的长度。这种波类型的物理运动在机械上与表面结构的时变椭圆位移相关联。
在本发明的一个实施例中，在身体粘液方向上所传播的声表面波的深度达到2个波长(不到1mm)。
声表面波导致导管表面上的颗粒(例如细菌)和液体沿着与波传播方向910平行但相反的方向912发生微运动。这种由声表面波导致的现象是所有材料的特性，且在深度913处是有效的。沿方向912的最大微运动位于接近表面附近处，在深度913之中逐渐消失。
结果，迫使导管表面上的细菌离开人体400的排泄口700。驱除细菌污染的方向912与它们的进入方向810(参见图2)相反。对于该装置而言，推出细菌的速度大约为1mm/h，该速度大于活动细菌的速度。另一方面，颗粒的微运动加大了组织附近的压力，切断了细菌的进入。
被称为SAW的横向能量的切变垂直分量914导致材料和液体的周期性压缩和稀疏，从而使得声能从导管传播到周围组织中。作为表面波长和共享波长的函数，Victorov I.A.在其文献“Surface sound waves in solids”(NaukaPublishing，莫斯科，1981年，5-10页)中给出了这种现象的关系。
SAW的切变垂直分量导致了微按摩。可以将这种效果理解为声能通过介质行进并导致分子振动的机械效果。以上效果因可能增强组织液的交换而可能影响患者组织的一般状态并增强术后患者的愈合过程。
可以从外表面将横向能量传递到人体组织并从内表面将其传递到尿液，从而防止细菌在管腔内增殖。
横向振动能量影响到有接触的液体，减小了液体的摩擦；振动可以排出液体，在与身体接触的点会发生干燥过程，这减缓或阻止了细菌从管腔外进入。
总之，致动器生成了朝向与导尿管有声学接触的液体和人体组织的声能传递线，其可以具有两个分量：a)在朝向身体组织等于两个表面波长的深度处，组织颗粒以几十分之一米/秒的速度进行机械性椭圆振荡；b)在朝向人体组织超过两个表面波长的深度处，颗粒以纳米振幅进行线性机械振荡；可以观察到对组织的正面效应，以及随后引起的增强的修复和愈合过程、毛细血管的加快生长、组织液pH值升高、疼痛综合症减轻、微按摩等。
致动器可能会施加短期应力，从而从导管表面驱逐细菌。
在将该装置附着到导管并涂布抗微生物材料时，SAW过程会在涂有抗微生物层的导管外表面和身体组织之间的界面中传播。
已知的基于化学干扰来防止医疗器械表面上形成生物被膜的技术方案提出用混合聚合物层实现作用，例如用抗生素或银离子：藻酸盐聚合物中的银；银离子(PVD+IBAD)；银(PVD)；银离子植入；银/水凝胶；亲水聚合物中的抗生素；氯已定和磺胺嘧啶银进行表面处理。聚合物涂层发生作用的原理具有如下步骤：1.水扩散到聚合物涂层中；2.药物在水中溶解并扩散开；3.迅速去除表面附近的药物。
由于在各种材料中(在本发明中是在聚合物层和组织中)声速不同，在使用该装置时可以控制药物激活过程。通过管理SAW过程并改变SAW能量的强度，能够控制药物扩散的强度。
当SAW穿过界面传播时，微运动过程实现了聚合物表面的清洁，换言之，活性聚合物表面不会被生物被膜覆盖，且药物扩散的效率将得到增强。SAW过程在聚合物材料/组织之间界面中的深度以及在导管的硅酮材料/聚合物材料之间界面中的深度与致动器的频率有关。
利用SAW过程强度的变化(增大/减小SAW振幅)，可以控制药物的溶解和扩散。根据从涂层扩散的活性元素(银离子、抗生素等)，可以为不同的涂层施加该效应。
此外，当用铜或银合金、银水凝胶、抗生素涂层或任何其他种类的抗微生物涂层涂布导尿管的内表面和/或外表面时，该装置由此能够防止细菌粘附到这些抗微生物表面上且防止形成生物被膜，从而延长了涂布剂的抗微生物作用的时间。在这种情况下，当在导管材料(例如胶乳)表面和涂层之间的界面中施加声表面波从而影响抗微生物剂活性时，可以实现对该药剂错觉(agent illusion)的速度和时间的控制。
另一方面，当在涂层和身体组织之间的界面中施加声波时，结果可以是阻止了表面上的污染，以及通过这样增加抗微生物作用时间和涂布剂的活性，来控制该药剂错觉的速度和时间。在向两个界面都施加声表面波的情况下，即在导管材料(例如胶乳)表面和涂层之间以及在涂层和身体组织之间都施加声表面波的情况下，增强了上述作用。可以用铜或银合金、银水凝胶、抗生素涂层或任何其他种类的抗微生物涂层涂布导尿管的内外表面之一或二者，由此，(稳定或治疗)球囊(由于压缩波引起的)的共振增强了对组织愈合过程的抗微生物作用。这些附加的作用为该装置防止细菌贴附到这些抗微生物表面并防止形成生物被膜，延长了涂布剂的抗微生物作用时间。
现在参照图9A和9B，它们是将该装置的致动器200耦合到不同直径的导尿管100的示意图。本发明的外加装置的作用基于致动器在导尿管表面上产生声压这一事实。在医疗实践中，会使用不同直径的导管。对于直径较小的导管而言，与直径较大的导管相比，要产生相同的声压振幅需要产生的声能较少。所述目的可以通过两种方式实现：
1.通过调节从受驱动器输出控制的PZT元件发射的声能。由于可能会发生医疗人员主观错误，这种方法容易产生混乱。
2.通过选择图9所示的构造方法来实现装置的自我调节。自我调节方案的依据是在PZT致动器210和导管100之间施加弹性声学层220。预先为导管加载弹簧230和240，对于这种情况而言，弹簧分别附着于下表面260和上表面250，从而可以使用所有直径的导管。从PZT元件210到导管外表面的相对声能传导区取决于接触区域。
在引入不同直径的导管时，利用不同大小的力挤压弹簧元件230和240。如图9A所示(针对直径较大的导管)，将元件230和240挤压到比图9B(针对直径较小的导管)所示情况更大的程度。通过这种方式，层220和导管表面100之间的接触区域270(对于直径较大的导管而言)和280(对于直径较小的导管而言)有所不同，直径较大的导管比直径较小的导管具有更大的接触区域。结果，直径较大的导管比直径较小的导管获得更多的声能。直径较大的导管比直径较小的导管具有更大接触区域，两种导尿管上所得的声能近似相等。不同直径(从No.8到22的范围内)的导管声能偏移大约为10％。
现在参照图10，图10是装置致动器构造和部件的示意图。如图1所示，本发明的装置系统包括两个部件，为一次性致动器200和驱动器300。致动器200是一个附着于Foley导管的一次性小型轻便外夹致动器。如图10所示，一次性致动器200包括含有两个打开部分250和260的外罩或外壳，这两个部分可以组合并供打开状态使用。
制造流程包含如下步骤：在两个部分260和250上的致动器外壳内部粘合粘贴物241和232，并在粘贴物232和241的带胶表面上粘贴泡沫构件240和230。在泡沫上应当附着新的粘贴物231和220，但尚未除去粘贴物上的保护纸。将PZT元件210布置到塑料外壳部分250中的指定空间中。去除粘贴物231上的保护纸，并将陶瓷元件210附着到其上。然后将粘贴物220粘贴到PZT元件上，而不从去除粘贴物220上的保护纸。
在一个实施例中，致动器的尺寸为：42mm×29mm×15mm，致动器重量为：单独为5克，加上电源线为20克。
在使用时，去除粘贴物220上的保护纸，将导管100固定到粘贴物220的胶层，使得其端部被固定在特殊的槽中，利用对准和锁定机构252密封该外壳。
现在参照图11A、11B，其示出了在致动器外壳中固定导管100。当把导管100放在外壳部分250中粘贴物220的胶层上、其中的膨胀通道140对着PZT元件210时，沿箭头263的方向关闭第二外壳部分260，锚固机构261利用进入孔252的条带262关闭外壳。由于胶层220和泡沫240，将导管固定住并实现了声学preloud。
现在参照图12A-D，其示出了薄盘形PZT元件210。在一个实施例中，元件210的尺寸为长度211，宽度212和半径213：26×26×0.10(mm)。在一个实施例中，应当沿着长度211的方向将致动器固定到导管上。
胶带(粘贴物)231一面固定到PZT元件的一侧，另一面胶粘到弹性材料230。胶带231可以具有一致的形状，或可以具有若干部分，从而实现PZT元件声强的弯曲振动振幅得到增强。将PZT元件制造成在金属基底上具有压电陶瓷材料的几部分或(在另一种情况下)金属基底可以具有孔，也可以实现该效果。
在一个实施例中，所述PZT元件210一侧覆有银电极，另一侧覆有薄金属层，在一个实施例中，所述金属层的直径应当等于或大于压电元件直径。
在一个实施例中，压电陶瓷振荡频率的范围为大约1Hz-大约10MHz。由极化轴垂直于导管表面的压电共振器产生纵向振动模式和弯曲振动模式的波。由压电陶瓷材料结合到金属材料而形成的双压电晶片元件产生波，每种材料存在于相应厚度比大约为0.95-1.35的层中。
由不导电的地方划分电极，其可以平行于或不平行于极化方向，并可以从驱动器向电极发送单相、双相或多相电信号。此外，利用电极之间不同的连接，可以同时或独立地激发纵向振动、弯曲振动和厚度振动。
如图12B所示，PZT元件的另一侧与具有小舌220的双面贴纸221胶粘。当在粘贴物221固定到导管情况下去除粘贴物221上的保护纸时，粘贴物221保留胶粘轨迹222(参见图12C)，该胶粘轨迹在其中心部分具有波纹材料223部分。在耦合时波纹材料223进入导管的弹性硅材料中并将致动器固定到导管表面。
压电共振器将电信号转换成机械振动，该机械振动激发以振幅在0.1-0.3nm范围的机械振动为特征的声表面波，所述表面波沿着导管表面传播。可以以多模式方式施加致动器压电元件的振动：厚度、纵向、及其组合。
图12D示出了如上所述的情形：在使用稳定针225来完成与波纹材料相同的功能的情况下，当导管潮湿(例如在手术、卫生流程等期间或之后)时，这种耦合消除了致动器的滑动。这些微型针大约为5-大约100微米的尺寸，可以具有锥形或纤维形，当在外表面和内表面上生成SAW时，可以增强声学接触。
一旦已经以标准方式将导尿管放入患者膀胱中，就打开致动器的包装。致动器可以与所有尺寸的导尿管一起使用。首先，轻轻地牵引导尿管。然后，应当估计出或标记出距导尿管离开身体的那点之外的2到3cm。打开致动器本体时，应当从致动器两侧剥离带条。在确保致动器和患者身体之间有大约2到3cm的导管的同时，应当将致动器放在导管上方，使得导管在每一端的半圆形槽中进入和离开致动器。一旦导管就位，就应当关闭致动器本体，使得两面锁扣到一起。在致动器电源线的另一端将连接器插入驱动器输入插座中。
现在参照图13，图13示意性示出为了将致动器附着到患者身体上这一选项而构造的装置。附着系统264包括双面粘合带，其一面附着到致动器外壳部分250上，该致动器外壳部分与患者身体(例如腿部)接触。附着系统可以与致动器外壳具有相同尺寸或者(如果要长时间使用)更大。应当揭掉保护纸层265，并且利用医用级胶粘层锚固到患者腿部的致动器位于附着系统的保护纸265下方。这种固定系统消除了用带子附着导管的需要，当前在实践中就是这么做的。可以对该固定系统进行特殊设计，以基于医疗一次性垫的原理，实现致动器到患者腿部的定制辅助附着(custom aidattachment)。
现在参照图14，图14示出了致动器外壳200中形成的特殊孔或孔隙266，制造所述孔是为了利用接触或非接触方法对致动器的声学输出进行测量。在该装置将用于1-50MHz的高频区域时将使用接触测量方法。当工作方式不到1MHz且基于通过压缩空气的声传播时将使用非接触方法。
由于一些医生希望将Foley导管稳定到患者腿部的，因此可以使用一种简单的利用FDA认可的标准医用级胶带的稳定方法。例如，可以使用切割成蝴蝶形状的双面纺织可呼吸医用级胶带/贴片。可以在贴片和致动器上设置少量圆形双面贴附材料，例如公知为Velcro的搭扣元件，以通过稳定但可逆的方式将致动器稳定到该贴片上。例如，可以用Betadine清洗皮肤，然后将贴片放在腿上。然后可以将致动器放置在贴片的Velcro部分上。在除去该贴片时，优选使用酒精。
现在参照图15，图15示出了柔性贴片构造的另一版本的装置，例如，将致动器并入可拆卸贴片中并与驱动器相连，其中振动能量被传递到导管表面并由于声能而具有治疗效果。该装置可以具有若干不同的构造，其中之一可以选择地被可拆卸地贴附到患者腿部(例如利用医用级胶带)或以任何其他方式(例如，经由利用贴附机构闭合的可调节带，贴附机构例如是扣紧或搭扣元件)进行附着。
柔性贴片构造的原理描述在图15中示出。将柔性电池302与柔性电子单元300合并，将它们配置在具有粘性底部265的可拆卸贴片264的独立层中。将致动器的PZT元件210置于具有双面260和250的塑料外壳200中。当贴片265贴附到患者腿部400时，将导管100放入特殊的接头中，锁定机构261将导管锁定到贴片中。
患者身体和销锁之间导管部分的长度足够长，不会机械地将导管推出身体。
利用贴附机构，例如扣紧或搭扣元件，或利用任何其他已知的外夹机构将塑料外壳200可拆卸地放置在贴片264顶部，允许外壳相对于贴片移动。
贴片构造的驱动单元可以是在贴片基础上构造的芯片器件或柔性CPU系统，并与在同一贴片基础上的柔性电池电连接。这种一次性装置可以具有可再充电柔性电池，或者包括电池的所有部件都可以是一次性的。
贴片构造消除了驱动器和致动器是装置的独立部分的需要。可以将驱动器和致动器集成为在固定贴片基础上的一个柔性部分。
该贴片还可以封入无线调节特征，使得医护人员能够在需要时打开和关闭装置，并根据患者状态、药物和其他考虑调节声强。
除了主要功能之外，致动器还通过贴片材料将声能传递到贴片下方的人体皮肤。这些振动在贴附位置处产生微按摩，从而减轻并可能消除对皮肤的刺激，使得更容易在用后揭掉贴片材料。
以下为主贴片的可替换变化：
该贴片包括医用级贴片、致动器以及驱动器选项(贴片上单独的盒子和芯片)、电池选项(可充电、可再充电、一次性——用于短期，例如两天)两者之一。
用于稳定导尿管的贴片，包含医用级贴合贴片材料，其一面附着到患者腿部，另一面利用诸如Velcro材料的贴附机构附着到致动器上。致动器与驱动器盒电连接。
同样的贴片，通过特殊制造流程将致动器外壳并入贴片中。
贴片确保了两项功能：稳定导尿管并防止推送导管时可能发生的创伤，以及在导管表面上激发SAW，防止生物被膜形成，使留置器械对人体组织的创伤最小化。
可以将贴片制造成防水装置。该构造的主要要求能够实现PZT元件和导管表面之间的声学接触。这样的防水装置可以包含两部分。第一部分可附着到身体，而将导管固定到该部分。第二部分包含致动器、驱动器和电池，将该第二部分放在第一部分之上，形成夹层式构造。相反的情形也是可能的，即将有源元件并入第一部分中。其他构造也是可能的，允许生产出一次性装置。用于有源(active)尿贴片的材料是贴片制造中使用的那些材料(例如3M、Tyco、Venetec、Kimberly Clark、J&J)。
该贴片构造的优点在于，该装置对用户是友好的，不需要长的电线来连接致动器和驱动器，不会影响患者的移动并将装置固定到患者身体上，从而防止致动器在导管表面上滑动的可能。此外，该贴片构造解决了可能对患者皮肤造成擦伤的问题，在由于患者或护理人员活动而机械牵拉带该外加装置的导管时可能会引起这个问题。
现在参照图16，图16示意性地示出了在将导管100引入患者尿路时将装置250放在距患者身体3cm距离处。导管100放在压电元件上，并利用例如夹紧装置关闭致动器外壳。
试验1
我们检验了所施加的SAW能量水平和大肠杆菌诱发的RBC聚集之间的关系。利用0.05-0.2mW/cm²激发的SAW有效防止RBC聚集(方法和结果如下所述)，并用于能量需求。
现在参照图17，图17是附着有致动器200的导尿管100表面上声压振幅分布的模拟。利用高性能水听器测量系统(HP系列，Precision AcousticLtd)确定导尿管上的最大声强。该系统被设计成用于在水中测量来自发射点的高频声压振幅，利用1mm直径的水听器针将其施加到导尿管部分。在施加频率为100kHz的电信号时测量到的最大声压振幅P_max为P_max＝1.1kPa(千帕斯卡)，而水中的空间峰值时间平均(I_SPTA)值为：I_SPTA＝0.165mW/cm。同样的数值也和导管球囊150(图6所示)上的声能水平有关。
这一数值比诊断多普勒仪器(CW)的最大声学输出极限I_SPTA＝500mW/cm(14)小三个数量级。
利用高性能水听器测量系统确定导尿管不同部分(本体、球囊和尖端)处涂层纳米波的声压振幅。在球囊周围检测到方向垂直于导管表面的最大横向矢量。利用水听器测量系统测量导管不同部分的最大声能水平(最大声压振幅，kPa)，性能如下：D-本体-0.22kPa；B-球囊-1.10kPa；T-尖端-0.10kPa。
对于沿尿袋方向的整个导管长度170而言，在导管本体部分测量到的能量(0.22kPa)都是真实的。
一个生物相关的超声辐照量与组织吸收超声后组织发热的可能性有关。这就是所谓的终端机械指数。
现在参照图18，图18是母鼠发声期间鼠胎中的温升与外加装置传递的声级相比较的示意图。利用该外加装置，几乎将所有由源(经激发的导管)产生的声能都传递到患者体内，并在此被转换成热。下面的图比较了依赖于所施加声能的持续时间的温升情况，如图18所示。
从图中看出，施加能量水平I_SPATA为40mW/cm²的超声时，在开始5分钟温度随时间升高，并接近1℃的温升。随着时间的推移，声能对温升不再有影响。如图所示，对于其他能量，相同的效果得到成倍增大。根据所示的曲线依赖性，在本发明中，如曲线所示，低200倍的能量水平I_SPATA＜0.2mW/cm²对温升的影响可以忽略。结论是，本发明的装置不太可能对组织产生任何负面生物效应，并且对人体组织的热效应可以忽略。
总之，机械振动能量是由压电元件产生的，实现了沿着导管表面推出或拉出包括液体及悬浮其中的颗粒的物质的效果。振动能量可以是一类足以从靶器官或组织的至少一个小区域激发或释放氮氧化物的能量。导尿管材料上诱发的SAW可以防止细菌毒力的发生，并减少治疗中抗生素的使用。其中，振动能量减少了已有的生物被膜并增强了抗生素对抗生物被膜的效果，生成抗微生物和抗血栓形成的表面。SAW诱发微流动并实现伤口愈合过程。振动能量阻止了与导管声学接触的内部器官的感染。振动能量加大了导管的滑动并降低了磨擦系数，由此防止了对患者造成创伤、刺激或发炎，并便于内外科诊疗程序。
试验结果
试验是在以色列Tel-Hashomer的Nanovibronix Ltd.Nesher and ShebaMedical Center进行的。
构造一个能够向留置导管传递声振动能量的表面声学纳米波发生装置。由电池供电的电子驱动器向携带薄压电板的致动器提供周期性矩形电脉冲。电脉冲产生压电效应，压电效应在致动器中产生高频微机械振动能量，频率为100-500kHz，声强为200mW/cm²，振幅为300-800纳米。
利用高性能水听器测量系统确定导尿管不同部分(本体、球囊和尖端)处涂层波的声压振幅。图17中示出了测量的模拟。在球囊周围检测到方向垂直于导管表面的最大横向矢量，最大功率强度不超过0.2mW/cm²。该系统中的声波不会形成气穴，因为所施加的功率水平比产生气穴的阈值(振动频率f＝100kHz，声强为0.5-2×10³mW/cm²)低三个数量级。
声表面波干扰浮游微生物体贴附到表面
我们对SAW干扰细菌生物被膜形成的机制的分析集中在这样的假设：即，作为生物被膜形成过程的第一步，浮游细菌贴附到表面是SAW的靶标。我们使用尿道病原体大肠杆菌经由1型菌毛(pili)上FimH凝集素对豚鼠红细胞的甘露糖受体特异性贴附，作为评估SAW对细菌贴附的效果的模型，这种贴附在RBC聚集过程中达到峰值。
在50mm的Miniplast皮氏培养皿中共培养豚鼠RBC和尿道病原体大肠杆菌，将产生振动能量的致动器附着到培养皿的外部底表面上。施加0.1和0.2mW/cm2的功率强度，其分别产生声压振幅为0.1和0.22kPa的95kHz和220kHz的振动频率(等于在导尿管尖端和本体测到的那些)。在若干时间点监测细菌贴附介导的RBC聚集。在引入细菌之后12+3分钟后，在对照皿中可检测到RBC的聚集，并在三个小时内一直可监测到。图19A表明，在接下来的三个小时中，SAW在这两种功率强度输出下完全阻止了RBC的聚集。这一发现支持了我们的假设，即SAW干扰了浮游细菌对基质的凝集素介导贴附。
我们解除SAW处理并继续利用延时摄影(time lapse photography)监测板子。在终止SAW之后的10+4分钟，豚鼠红细胞聚集再度恢复，速率类似于对照板中的RBC聚集(12+3分钟，差异不大)。这些发现表明用SAW抑制RBC的聚集是机械式的，在解除SAW之后很容易逆转，不会降低FimH凝集素对菌毛(fimbriae)的功能。因此，细菌贴附到RBC和其他细胞的机制并未受到SAW破坏。一旦发生了聚集，就不再能通过恢复SAW处理来破坏RBC的聚集(未示出)，尽管它可由D甘露糖逆转。
接下来检验了所施加的SAW能量水平和大肠杆菌诱发的RBC聚集之间的关系。如图19A所示，利用0.05-0.2mW/cm²激发的SAW有效地防止了RBC聚集。然而，将输出增大到0.35mW/cm²的阈值以上则将对细菌附着的抑制转变为显著增强细菌贴附。如图19B所示(中间部分)，形成了超大的RBC聚集体，该聚集体对利用D甘露糖的离解作用敏感(图19B右方)并在终止SAW处理时逐渐溶解(未示出)。因此，以超过大约0.35mW/cm²阈值的功率强度施加的高频SAW能够以类似于向尿道病原体大肠杆菌施加剪切力时看到的力传感器激活作用的方式激活FimH力传感器活度。
在体外模型中利用SAW防止导尿管内通道上的微生物生物被膜形成
利用专门为该任务测试系统设计的流动系统进行了产生SAW的压电致动器能否干扰导尿管内通道上细菌生物被膜形成的最终体外判断。该试验的原理示意图在图20中示出。
使用相同的系统来在涂布Bard银的导尿管和常规Foley导管之间比较SAW对生物被膜形成的增强效应。试验设计如图21所示。
使用蠕动泵以0.2的速率实现闭合回路流动系统中的循环。将尿袋的引流管插入玻璃供给烧瓶中，该烧瓶包含50ml具有15％标准浓度BHI的合成尿液。将引流管连接到导尿管，该导尿管经由方形玻璃管连接到另一导管。利用塑料连接器将远端的导尿管连接到蠕动泵的Tygon管。Tygon管的另一端连接到导尿管插入同一供给烧瓶的部分。
将致动器附着到导尿管上，大约在玻璃管上游距球囊2cm。在蠕动泵中使用了六个通道，其中三个通道是工作的，而另三个充当对照通道。在每个通道中循环50ml的体积。
通过在过夜温育的LB肉汤中接种绿脓杆菌(每升无菌蒸馏水20克)制备细菌悬液并进行稀释，以获得所需浓度。对细菌悬液进行计数并接种到无菌培养基中，以包含大约10⁴CFU/ml。试验持续时间为七天。
在试验结束时，在4.2的速度泵中利用离子水对闭合系统冲洗大约20分钟。冲洗之后，拆下方形玻璃管并将其固定在温度为80℃的炉内15分钟，利用龙胆紫进行染色、冲洗并随后在Olympus倒置显微镜(CK40)上进行观察和拍照。
结果示出于图22A、B和图23A、B中。生物被膜覆盖：激活线比来自对照组的方形玻璃管(图22A)覆盖有更少的生物被膜(22B)。来自具有涂布了Bard银的导尿管通道的激活线的方形玻璃管比对照组(23A)覆盖有更少的生物被膜(23B)。注意：仅采用了视觉比较的典型数据。
利用声表面波阻止微生物生物被膜形成
我们在包括导尿管的若干种表面上检验了电激活压电元件产生的低能量高频SAW对微生物生物被膜形成的影响。将致动器附着到10Fr Foley导尿管，通过导尿管通入包含几种细菌的培养基，持续七天，模仿膀胱中的状态。图24A、B示出了SAW导致这些导尿管表面上的生物被膜形成显著减少。然后利用连有产生SAW的压电元件的16Fr Foley导管对十种最常见的临床关注细菌悬浮液进行分析。利用滴定法测量的经SAW处理过的导尿管表面上的细菌生物负载表明，与对照组(数据未示出)相比，在经SAW处理过的导尿管表面上形成的细菌生物被膜负载平均减少了1.68±0.66log₁₀。
对这些导尿管的其他部分进行扫描电镜分析，在图25、26、27中给出了白念珠菌、绿脓杆菌和金黄色葡萄球菌获得的结果，即对照部分(图25A、26A、27A)和经SAW处理的部分(图25B、26B、27B)相比较的图示。不论所检验的细菌是什么类型，在经SAW处理的导尿管中都明显可以发现生物被膜形成的显著减少，使得导尿管几乎没有贴附的微生物体。还注意到在附着有压电致动器的玻璃杆表面上生物被膜沉积有类似的减少(数据未示出)，这表明，可以调节压电元件产生的弹性波来防止在各种密度和形状的表面上形成微生物生物被膜。
在动物模型体内利用声学纳米波致动器防止导尿管上微生物生物被膜形成。
对产生SAW的压电致动器能否干扰临床环境下导尿管上微生物生物被膜形成的临床前最终判断是在动物体内研究中进行的。以无菌方式将导尿管的体外部分附着有压电致动器的10Fr Foley导管插入雄性兔的膀胱中。对于八只受测兔中的四只激活该装置，持续时间直到九天(在三次独立试验中)。每天采集尿样品，对细菌负载进行量化并确定出发现细菌尿的时间。尽管会阴区域受到粪便的大量污染，导尿管受到过SAW处理的兔子的尿液保持无菌的时间为5、7和9天(无菌尿液总天数为26天)。此外，确实在一些兔子中发生的细菌尿大部分是低滴度的，而4只对照兔中的3只在2-3天内发生了＞10CFU/ml的细菌尿，第四只在第七天产生＞10CFU/ml滴定度的细菌尿。发生尿路感染(定义为＞105CFU/ml的细菌尿)的平均天数对于经SAW处理过的动物为7.25±1.26天，对于未处理的对照组为1.5+0.58天(在后来进行的两次student T检验中p＜0.0009)。
在终止试验时，宰杀动物，剖开膀胱和尿道，小心取出导尿管以免剪切力，防止扯掉生物被膜。利用扫描电子显微镜检查法检验生物被膜的内容。对回收后的导尿管内表面进行分析表明，利用SAW处理过的导尿管表面上的细菌性生物被膜形成受到强烈抑制(参见图28B、28D)。相反，尽管导尿管插入的时间更短(在两只动物中导尿管仅插入3-4天)，但对照组的导尿管覆盖有密度不同的微生物生物被膜(参见图28A、28C)。
讨论
在以化学方式阻止植入式医疗器械上由细菌引起生物被膜形成的能力中，不足的关键一直是微生物体非凡的适应性，它们能够适应改变的环境或者变得与环境危害隔离开。因此根除生物被膜的努力转移到机械方式，迄今为止机械方式主要致力于提高抗生素对集落的渗透上。
我们想到利用机械方式来干扰生物被膜发育过程中的早期事件——浮游微生物体贴附到表面。通过防止贴附，我们试图中止它们随后牢固附着到基层上、随后发生的基因表达重编程序和相应蛋白质产物的合成，这些过程将微生物体的生活方式从浮游形式转变为固着形式。我们还认为行进中的高频振动在流体中导致的无序流注会阻碍群体感应分子的一致性浓度依赖型的梯度的产生。对这种梯度的中断可能会干扰微生物体之间的细胞-细胞联络、毒力因子的产生和其他后附着的生物被膜发展过程。结果阻止了集落分化和生物被膜形成。
我们从压电致动器产生位于非空穴化范围的高频低能量弹性声波并将波动直接传递到植入式医疗器械的体外部分。这些波动沿着装置表面水平地扩散开，也横向地传播开。我们证明了这些SAW有效地干扰了浮游微生物体附着到表面并在延长的时段中阻止了生物被膜的形成。SAW的机械属性意味着在导尿管插入的整个期间必需持续激励弹性波以防止浮游细菌附着到植入式装置。我们发现，中断振动能量使细菌能够重新开始贴附到这些表面上。在中断之后恢复SAW可以防止其他浮游细菌的附着，但仅对预先形成的生物被膜的总生物量具有有限的效果。于是，SAW的纯机械效应很容易逆转，不会消除细菌附着机构的功能，例如在尿道病原体大肠杆菌毛上的FimH凝集素。实际上，中断SAW允许大肠杆菌经由FimH附着到豚鼠RBC上。
我们的方法另一个独特的特征是在防止细菌附着到基质的过程中微弱的功率强度就是有效的。对大肠杆菌对豚鼠红细胞的甘露糖受体介导的贴附的分析表明，幅度＜3纳米、在0.05-0.2mW/cm²范围内的功率密度完全阻止了红细胞的聚集。相反，SAW强度＞0.35mW/cm产生了相反效果，诱发细菌的强FimH介导的贴附以及增强的RBC聚集。细菌对高SAW强度的这种响应类似于这些细菌对切变应力的响应。在受到应力时，FimH凝集素充当力传感器的角色，将细菌松弛的贴附转换成牢固的附着(16)。向和豚鼠RBC共同培养的大肠杆菌施加高SAW功率强度也产生了类似种类的转换，即转换成增强的红细胞聚集。
我们提出如下假设来解释以低能量SAW为手段的生物被膜预防现象。吸引或排斥细菌是在表面附近10nm范围内范德瓦尔斯力和疏水力与静电排斥对抗的结果。被称为表面Z势能的这种现象随着距界面的距离而变化。SAW诱发的椭圆振动影响到表面并通过周围的流体媒质而被传递，导致细菌以相同频率振动。细菌振动的幅度小于表面振动的幅度，其受到Stoke定律支配并导致细菌相对于表面具有相对速度。当SAW产生的细菌振动振幅小于Z势能排斥区时，会发生总体上的净排斥，阻止细菌的附着。这就是SAW的特点。将细菌的振动振幅增大到超过Z势能排斥区，净吸引力促进细菌的贴附，如在更高SAW强度时所观察到的。这种SAW强度现象激活的细菌锚固和力传感器活动以及这种协同作用可以促进我们在更高SAW强度时观察到的细菌的增强贴附。
研究表明，SAW在悬浮有若干种革兰阴性和革兰阳性菌以及真菌的导尿管段上减少了生物被膜的生物负载，这表明SAW的作用对广谱微生物都有效，而不是仅限于选定的菌群。对兔子的研究证明利用SAW延迟与导尿管相关的尿路感染是可行的。这些研究还表明，对表面形成蛋白质、电解质和其他有机分子硬壳的膜进行调节不会影响SAW，这些硬壳是在插入导尿管之后不久产生的。这种系统还可能适用于各种留置医疗器械，包括气管插管、中央静脉或腹膜透析导管。整个植入式医疗装置行业，包括假体关节和其他产品行业都可能因这种方法而受益。
临床试验总结
在NanoVibronix Ltd.的赞助下在德国海德尔堡进行了对外加导尿管装置安全评价的随机双盲对比研究，并在2006年1月完成了该项研究。目的是证明与硅化乳胶导尿管(非有源装置)相比使用该装置是安全的，证明患者对该装置的耐受性良好，且该装置对医务人员而言是便于使用的，并证明与单独使用导尿管(即非有源装置)相比，该装置有助于防止细菌尿或生物被膜形成。
将二十二位住院男性患者随机分成两组，每组十一个患者，他们的年龄在18岁或更大，需要插入新的导管，持续测定≥7天。为一组插入14″-22″的硅化乳胶导尿管和附着于其上的该装置，为第二组仅插入14″-22″的硅化乳胶导尿管。
对于安全性而言，没有任何与该有源装置相关的显著的单次安全事件。而且，作为一组来说，有源组与对照组没有不同。因此可以断定该装置既安全有具有良好耐受性。在两组之中都有类似数量的被归为与该装置不相关的不利事件。没有证据证明有不同水平的不适、痛苦或刺激。在零(0)到五(5)的数值范围内，大部分每日评分为零(0)。在第1-4天期间，对照组中的三位(3)患者和有源组中的1位患者获得(5中的)1-2水平的不适分数。在住院第5天之后，未有任何患者报道有2或更高的不适。
对于功效而言，两组中有阳性尿培养结果的数量类似，对照组为三位，有源组为四位。这些数字也符合如其他人报道所预计的发病率，即每组四个案例。
然而，如我们所预期的，这项研究中的样本量太小，不足以研究该装置的功效。两组中抗生素服用情况类似。对与管理Foley导管痛苦和不适相关的药物治疗的研究表明，有源组比对照组所需的药物治疗更少。对导尿管的扫描电镜检查表明，在处理组中没有生物被膜，与此相比，对照组导尿管中的七个被发现带有生物被膜。
这样，提供了一种导尿管外夹装置，其用于向导尿管施加声表面波以防止导尿管表面出现生物被膜。本领域的技术人员将认识到，可以通过除所述实施例之外的方式实践本发明，提供所述实施例是为了说明目的而非限制的目的。此外，由于本领域的技术人员很容易想到众多修改和变化，因此不希望将本发明限制在所示和所述的严格构造和操作上，因此，在不脱离如权利要求书中界定的本发明的范围或精神的情况下可以采用所有适当的修正和等价手段。