一种盐酸米诺环素缓释片及其制备方法.pdf

本发明涉及一种盐酸米诺环素缓释片及其制备方法，由片芯和薄膜衣组成，其中片芯包含盐酸米诺环素、缓释材料、粘合剂、填充剂、润滑剂，薄膜衣包含成膜材料，所述制备方法是采用高剪切湿法制粒和沸腾床干燥获得，其中流化床干燥的物料温度控制在25℃～35℃，颗粒水分控制在2.0％～4.0％。属于医药制剂技术领域。本发明的目的是提供一种可行的盐酸米诺环素缓释片的制备技术，并通过制备工艺过程中关键参数的控制，大大降低制备过程中引入的有关物质，本发明的一种盐酸米诺环素缓释片的制备方法及其控制有关物质的方法，目的在于开发出盐酸米诺环素的缓释剂型，可根据病人的体重开具不同规格，减少了血药浓度的峰谷波动，因此有效控制药物的不良反应，提高了药物的生物利用度。

1.  一种盐酸米诺环素缓释片及其制备方法，由片芯和薄膜衣组成，其中片芯包含盐酸米诺环素、缓释材料、粘合剂、填充剂、润滑剂，薄膜衣包含成膜材料，所述制备方法是采用高剪切湿法制粒和沸腾床干燥获得，其中流化床干燥的物料温度控制在25℃～35℃，颗粒水分控制在2.0％～4.0％。

2.  权利要求1所述的盐酸米诺环素缓释片，其特征在于所述片芯按照重量百分比计算：盐酸米诺环素20％～48％、缓释材料20％～30％、粘合剂2％～12％、填充剂25％～45％、润滑剂0.1％～1.2％；所述薄膜衣占片芯重量的2％～4％。

3.  权利要求2所述的盐酸米诺环素缓释片，其特征在于所述片芯按照重量百分比计算：盐酸米诺环素25％～40％、缓释材料22％～28％、粘合剂5％～10％、填充剂30％～40％、润滑剂0.4％～0.9％；所述薄膜衣占片芯重量的2％～4％。

4.  权利要求1～3所述的盐酸米诺环素缓释片，其特征在于：
所述缓释材料为亲水凝胶型骨架材料，选自羟丙甲纤维素K100LV、羟丙甲纤维素K4M、羟丙甲纤维素E4MP、羟丙甲纤维素E15、羟丙甲纤维素E50或羟丙甲纤维素2910一种或一种以上，优选羟丙甲纤维素E50。
所述粘合剂选自聚维酮K30、聚维酮K90或共聚维酮S630中的一种或一种以上，优选共聚维酮S630。
所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖、蔗糖。
所述润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶中的一种或一种以上。
所述成膜材料选自欧巴代。

5.  权利要求1～4所述的盐酸米诺环素缓释片，其特征在于按重量计，其组成为：



6.  权利要求1～5所述的盐酸米诺环素缓释片，其特征在于按照如下制备方法而成：①混合：称取处方量的盐酸米诺环素、缓释材料、填充剂、粘合剂，置于高剪切制粒机中混合均匀；
②制粒：开启搅拌桨，匀速加水适量，待加入完毕，开启切割桨制粒，16目筛整粒，得湿颗粒；
③干燥：将②所得湿颗粒采用流化床干燥，物料温度控制在25℃～35℃，干燥至颗粒的水分在2％～4％的范围内，备用；
④压片：颗粒加处方量的润滑剂，混合均匀，压制成片芯。
⑤包薄膜衣：将处方量包衣材料在搅拌状态下匀速加入水，配制成12～18％(g/g)的包衣液，持续搅拌45分钟，备用；将④所得片芯置于高效包衣机中，进风温度控制在35～45℃，调节喷液速度包衣，喷液完毕，通风干燥30分钟，取出即得。

7.  权利要求5所述的盐酸米诺环素缓释片，其特征在于按照如下制备方法而成：
①混合：称取处方量的盐酸米诺环素、羟丙甲纤维素E50、微晶纤维素、共聚维酮S630，置于高剪切制粒机中混合均匀；
②制粒：开启搅拌桨，匀速加水40g，待加入完毕，开启切割桨制粒，16目筛整粒，得湿颗粒；
③干燥：将②所得湿颗粒采用沸腾床干燥，物料温度为30℃，控制水分在2％～4％的范围内，20目筛整粒，备用；
④压片：给③所得颗粒加处方量的硬脂酸镁，混合均匀，压制得片芯。
⑤包薄膜衣：将处方量的欧巴代II在搅拌状态下匀速加入水，配制成15％(g/g)的包衣液，持续搅拌45分钟，备用；将④所得片芯置于高效包衣机中，进风温度控制在40℃，调节喷枪速度进行包衣，喷液完毕，通风干燥30分钟，取出即得。

8.  权利要求1～7所述的盐酸米诺环素缓释片，差向米诺环素小于1.5％。每片在0.5小时、1.5小时和4小时的释放量应分别为标示量的15％～35％、40％～70％和80％以上。

一种盐酸米诺环素缓释片及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种盐酸米诺环素缓释片及其制备方法，属于医药领域。
技术背景
盐酸米诺环素为半合成四环素类广谱抗生素，具高效和长效性，在四环素类抗生素中，本品的抗菌作用最强。抗菌谱与四环素相近。对革兰阳性菌包括耐四环素的金黄色葡萄球菌、链球菌等和革兰阴性菌中的淋病奈瑟菌均有很强的作用；对革兰阴性杆菌的作用一般较弱；本品对沙眼衣原体和溶脲支原体亦有较好的抑制作用。本品的作用机制是与核糖体30S亚基的A位置结合，阻止肽链的延长，从而抑制细菌或其他病原微生物的蛋白质合成。本品系抑菌药，但在高浓度时，也具有杀菌作用。盐酸米诺环素的抗菌谱与四环素相近。对革兰阳性菌包括耐四环素的金黄色葡萄球菌、链球菌等和革兰阴性菌中的淋病奈瑟菌均有很强的作用；对革兰阴性杆菌的作用一般较弱；对沙眼衣原体和溶脲支原体亦有较好的抑制作用。
盐酸米诺环素缓释片根据病人的体重开具不同规格，且为缓释剂型，减少了血药浓度的峰谷波动，因此有效控制药物的不良反应，提高了药物的生物利用度。每天服药1次，服用方便，改善了患者的依从性。
盐酸米诺环素在单纯的高温或高湿条件下较稳定，但在高温、高湿同时存在的条件下可以快速转化为差向米诺环素，这样生产过程控制差向米诺环素的增加是工艺的关键。
本发明的目的是提供一种可行的盐酸米诺环素缓释片的制备技术，并通过制备工艺过程中关键参数的控制，大大降低生产过程中产生的有关物质，特别是差向米诺环素。
发明内容
盐酸米诺环素固体制剂在长期储存条件下差向米诺环素不断增加，不利于药物的长期储存，且服药后药物的不良反应增多。
本发明的目的是提供一种可行的盐酸米诺环素缓释片的制备技术，并通过制备工艺过程中关键参数的控制，大大降低制备过程中引入的有关物质，本发明的一种盐酸米诺环素缓释片的制备方法及其控制有关物质的方法，目的在于开发出盐酸米诺环素的缓释剂型，可根据病人的体重开具不同规格，减少了血药浓度的峰谷波动，因此有效控制药物的不良反应，提高了药物的生物利用度。特别是本发明在制剂制备过程中对关键参数的控制，解决了在缓释制剂制备过程中，随着制剂工艺步骤增多，时间增长，造成有关物质特别是差向米诺环素含量增多的不足，大大降低制备过程中引入的有关物质，特别是差向米诺环素的含量，更加有利于产业化，保证了产品的品质，同时也可实现药物的缓释并充分释放，提高生物利用度，提高患者用药的安全性和有效性，更好的满足国内市场的需要。
本发明的盐酸米诺环素缓释片，由片芯和薄膜衣组成，其中片芯包含盐酸米诺环素、缓释材料、粘合剂、填充剂、润滑剂，薄膜衣包含成膜材料。其特征在于：所述盐酸米诺环素缓释片制备方法是采用高剪切湿法制粒和沸腾床干燥获得，其中流化床干燥的物料温度控制在25℃～35℃，颗粒水分控制在2.0％～4.0％。
本发明所述的盐酸米诺环素缓释片，其特征在于所述片芯按照重量百分比计算：盐酸米诺环素20％～48％、缓释材料20％～30％、粘合剂2％～12％、填充剂25％～45％、润滑剂0.1％～1.2％；所述薄膜衣占片芯重量的2％～4％。
本发明所述的盐酸米诺环素缓释片，其特征在于所述片芯按照重量百分比计算：盐酸米诺环素25％～40％、缓释材料22％～28％、粘合剂5％～10％、填充剂30％～40％、润滑剂0.4％～0.9％；所述薄膜衣占片芯重量的2％～4％。
本发明所述的盐酸米诺环素缓释片，其特征在于所述缓释材料为亲水凝胶型骨架材料，选自羟丙甲纤维素K100LV、羟丙甲纤维素K4M、羟丙甲纤维素E4MP、羟丙甲纤维素E15、羟丙甲纤维素E50或羟丙甲纤维素2910一种或一种以上，优选羟丙甲纤维素E50。
本发明所述的盐酸米诺环素缓释片，其特征在于所述粘合剂选自聚维酮K30、聚维酮K90或共聚维酮S630中的一种或一种以上，优选共聚维酮S630。
本发明所述的盐酸米诺环素缓释片，其特征在于所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖、蔗糖。
本发明所述的盐酸米诺环素缓释片，其特征在于所述润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶中的一种或一种以上。
本发明所述的盐酸米诺环素缓释片，其特征在于所述成膜材料选自欧巴代。
本发明所述的盐酸米诺环素缓释片，其特征在于按照如下制备方法而成：
①混合：称取处方量的盐酸米诺环素、缓释材料、填充剂、粘合剂，置于高剪切制粒机中混合均匀；
②制粒：开启搅拌桨，匀速加水适量，待加入完毕，开启切割桨制粒，16目筛整粒，得湿颗粒；
③干燥：将②所得湿颗粒采用流化床干燥，物料温度为25℃～35℃，干燥至颗粒的水分在2％～4％的范围内，备用；
④压片：颗粒加处方量的润滑剂，混合均匀，压制成片芯。
⑤包薄膜衣：将处方量包衣材料在搅拌状态下匀速加入水，配制成12～18％(g/g)的包衣液，持续搅拌45分钟，备用；将④所得片芯置于高效包衣机中，进风温度控制在35～45℃，调节喷液速度包衣，喷液完毕，通风干燥30分钟，取出即得。
本发明所述的盐酸米诺环素缓释片，其特征在差向米诺环素小于1.5％。每片在0.5小时、1.5小时和4小时的释放量应分别为标示量的15％～35％、40％～70％和80％以上。
具体实施例
实施例1
处方：

制备方法：
①混合：称取处方量的盐酸米诺环素、羟丙甲纤维素E50、微晶纤维素101、共聚维酮S630，置于高剪切制粒机中混合均匀；
②制粒：开启搅拌桨，匀速加水40g，待加入完毕，开启切割桨制粒，制粒时间为10分钟，16目筛整粒，得湿颗粒；
③干燥：将②所得湿颗粒采用沸腾床干燥，物料温度为30℃，干燥时间为2小时，20目筛整粒；
④压片：给③所得颗粒加处方量的硬脂酸镁，混合均匀，压制得片芯。
⑤包薄膜衣：将处方量的欧巴代II在搅拌状态下匀速加入水，配制成15％(g/g)的包衣液，持续搅拌45分钟，备用；将④所得片芯置于高效包衣机中，进风温度控制在40℃，调节喷液速度包衣，喷液完毕，通风干燥30分钟，取出即得。
实施例2：
处方：

制备方法：同实施例1.
实施例3：
处方：


制备方法：同实施例1.
实施例4：
处方：

制备方法：同实施例1.
实施例5：
处方：


制备方法：同实施例1.
实施例6
本发明通过试验对流化床干燥时物料温度对颗粒的影响进行了考察，采用实施例1制备方法第②步骤所得的湿颗粒进行试验考察，结果如下：

结果表明，温度低于25℃时，水分不符合要求，温度高于35℃时，有关物质不符合要求。
实施例7
对实施例1-5制备的盐酸米诺环素缓释片进行基本性能考察，结果见表1。
其中释放度、有关物质测定方法分别为：
释放度取本品，照释放度测定法(中国药典2005年版二部附录Ⅹ D第一法)，采用溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录X C第一法)装置，以0.1mol/L盐酸溶液900ml为释放介质，转速为每分钟100转，依法操作，经0.5小时、1.5小时和4小时时，分别取溶液5ml，滤过，并即时在溶出杯中补充相同体积、相同温度的0.1mol/L盐酸溶液，精密量取续滤液适量，用0.1mol/L盐酸溶液稀释制成每1ml中约含15μg的溶液，照紫外-可见分光光度法(中国药典2005年版二部附录Ⅳ A)，在352nm的波长处分别测定吸光度；另取盐酸米诺环素对照品适量，精密称定，加0.1mol/L盐酸溶液溶解并稀释制成每1ml中约含15μg的溶液，同法测定，分别计算每片在不同时间的释放量。本品每片在0.5小时、1.5小时和4小时的释放量应分别为标示量的15％～35％、40％～70％和80％以上，均应符合规定。
有关物质避光操作。取本品10片，研细，精密称取适量，加水制成每1ml中含米诺环素0.25mg的溶液，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取适量，加水稀释成每1ml中含米诺环素2.5μg的溶液，作为对照溶液。照含量测定项下的色谱条件，取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20％～25％；再精密量取供试品溶液与对照溶液20μl分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2.6倍。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，差向米诺环素峰面积不得大于对照溶液主峰面积的1.5倍(1.5％)，其他单一杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的1.2倍(1.2％)，其他各杂质峰面积和不得大于对照溶液主峰面积的2倍(2.0％)(供试品溶液中任何小于对照溶液主峰面积0.05倍的峰可忽略不计)。
表1实施例1-5制备的盐酸米诺环素缓释片进行基本性能考察