一种甲维盐的合成方法.pdf

本发明属于有机合成技术领域，涉及农药合成技术，特别涉及一种合成杀虫剂甲维盐的合成方法，该方法采用氨化还原、脱保护、成盐这三个过程来制备目标产物，较之现有技术减少了氧化的步骤，并采用甲苯作为反应溶剂，生产的甲维盐，粗品含量可达75.0％以上，精品含量可达90.0％以上，收率80-85％，较传统工艺提高10-15％。且该工艺生产的甲维盐收率高、可加工性好，稳定性强，解决了传统工艺后续加工无法避免的问题。

1.  一种甲维盐的合成方法，包括氨化还原，脱保护，成盐三步骤，其特征在于：所述三步工序，均在甲苯作为反应溶剂的条件下进行。

2.  根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：其具体步骤如下：
第一步：氨化还原
将化合物I加入反应器内，然后加入甲苯，充分溶解后加入七甲基二硅氮烷和催化剂A，升温至40℃-85℃，在该温度下保温反应2-4h，得到氨化产物：化合物II，将化合物II降温至-10℃-30℃，加入乙醇，然后缓慢加入硼氢化钠，控温在5℃以下反应1h，得到产物：还原氨化物，化合物III，不经处理直接进行下一步反应；
第二步：脱保护
向上步获得的化合物III的甲苯溶液中加入乙醇、催化剂B，然后缓慢加入硼氢化钠，控温在5℃以下反应1h，用有机酸溶液调节溶液的PH＝2-3，终止反应，然后用碱性物质调节至中性，分离油相，得到产物化合物IV：4”-甲胺基阿维菌素的甲苯溶液；
第三步：成盐
向化合物IV的甲苯液中加入苯甲酸，常温搅拌0.5min后减压蒸出甲苯，得到目标产物甲胺基阿维菌素苯甲酸盐。
其中所述的化合物I为4″-表-4″-羰基-5-甲酸烯丙酯基-阿维菌素B 1，化合物II为4″-表-4″-脱氧-4″-甲亚胺基-5-甲酸烯丙酯基-阿维菌素B 1，化合物II I为4″-表-4″-脱氧-5-甲酸烯丙酯基-4″-甲胺基阿维菌素B 1，化合物I V为4″-表-4″-脱氧-甲胺基阿维菌素B 1。

3.  根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所采用的催化剂A为氯化锌，催化剂B为四-三苯基磷钯。

4.  根据权利要求2或3所述的合成方法，其特征在于：所述步骤一中，所采用的化合物I与溶剂甲苯的质量比为1∶2-6。

5.  根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于：所述步骤一中，所采用的化合物I与溶剂甲苯的质量比为1∶2。

6.  根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：氧化物氨化过程反应温度为70-80℃，还原、脱保护反应温度为0-5℃。

7.  根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述步骤二中，所采用的有机酸为醋酸或甲酸，所采用的碱性物质为碳酸钠或碳酸钾或碳酸氢钠或碳酸氢钾中的一种或多种混合物。

一种甲维盐的合成方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，涉及农药合成技术，特别涉及一种合成杀虫剂甲维盐的合成方法。
背景技术
甲维盐全称甲胺基阿维菌素苯甲酸盐(Emamectin Benzoate)，化学名称为4”-表-4”-脱氧-4”-甲胺基阿维菌素B1苯甲酸盐。甲维盐原药：白色或淡黄色固体。粗品B1a含量大于70％，经结晶提纯可达到90％以上。作用机理：甲维盐可以增强神经质如谷氨酸和r-氨基丁酸(GABA)的作用，从而使大量氯离子进入神经细胞，使细胞功能丧失，扰乱神经传导，幼虫在接触后马上停止进食，发生不可逆转的麻痹，在3-4天内达到最高致死率。由于它和土壤结合紧密、不淋溶，在环境中也不积累，可以通过Translaminar运动转移，极易被作物吸收并渗透到表皮，使施药作物有长期残效，在10天以上又出现第二个杀虫致死率高峰，同时很少受环境因素如风、雨等影响。甲维盐作为高效低毒农药，对作物更安全，是有机磷及其他高毒、高残留杀虫剂有效替代品。甲维盐对很多害虫具有其它农药无法比拟的活性，尤其对蔬菜、棉花、水稻、马铃薯、烟草等作物上的鳞翅目、双翅目、蓟马类超高效，如红带卷叶蛾、烟蚜夜蛾、棉铃虫、烟草天蛾、小菜蛾粘虫、甜菜夜蛾、旱地贪夜蛾、纷纹夜蛾、甘蓝银纹夜蛾、菜粉蝶、菜心螟、甘蓝横条螟、番茄天蛾、马铃薯甲虫、墨西哥瓢虫等。
现在国内生产甲维盐技术主要是以阿维菌素为原料，将阿维菌素4”-位上的羟基改造成甲胺基制得。为合成甲胺基阿维菌素，首先以二氯甲烷为溶剂，采用二甲基亚砜为氧化剂，苯氧膦酰二氯为催化剂，在三乙胺存在下将5-位羟基已保护好的阿维菌素的4”-位羟基氧化成羰基，合成氧化物。然后以醋酸异丙酯为溶剂，加入催化剂A氯化锌，4”-位羰基与甲胺化试剂七甲基二硅氮烷分解后产生的甲胺气缩合后生成亚氨基，加硼氢化钠还原，将亚氨基还原成甲胺基。甲胺基引入完毕，在催化剂B四(三苯基磷)钯的催化下用硼氢化钠脱去5-位保护，与苯甲酸成盐后得到产物。合成总收率70％以上。该工艺虽然已经很成熟，但仍存在一些不足之处。
1.现在国内80％以上厂家生产的甲维盐在后续加工方面存在问题。尤其是在生产乳油时必须加入极性大的甲醇、乙醇、DMF等溶剂，对制剂包装物的要求明显提高，且无法保证整个运输及储存过程中安全性，使其储运过程存在很大的安全隐患；之所以存在这样的隐患，就是由于在制备过程的氨化还原、脱保护工序中，采用醋酸异丙酯作溶剂所合成的甲维盐产品的晶型属惰性晶型，不同晶型的产品由于具有不同的晶格能，而存在不同的溶解性，从而导致不同的生理特性，这样就造成了所制得的乳油需要加入极性大的溶剂才可以应用；
2.传统工艺生产的甲维盐生产的制剂由于极性溶剂加入，制剂稳定性不好，在放置一段时间后含量降解明显；
3.传统工艺收率偏低；
4.反应中所采用的醋酸异丙酯价格较贵，造成甲维盐生产成本偏高。
由于上述缺点的存在，极其不利于甲维盐的规模型工业化生产。
发明内容
本发明针对上述制备方法存在的不足，提供一种合成杀虫剂甲维盐的合成方法，其主要采用甲苯代替醋酸异丙酯作为反应的溶剂，同时提高氨化过程的温度，从而获得最佳的反应条件，最终制得的甲维盐，粗品含量可达75.0％以上，精品含量可达90.0％以上，收率80-85％，较传统工艺提高10-15％。且该工艺生产的甲维盐收率高、可加工性好，稳定性强，解决了传统工艺后续加工存在的种种问题。
该合成方法包括氨化还原、脱保护、成盐三步骤，上述三步工序，均在甲苯作为反应溶剂的条件下进行，其具体步骤如下：
第一步：氨化还原
将化合物I加入反应器内，然后加入甲苯，充分溶解后加入七甲基二硅氮烷和催化剂A，升温至40℃-85℃，在该温度下保温反应2-4h，得到氨化产物：化合物I I，将化合物II降温至-10-30℃，加入乙醇，然后缓慢加入硼氢化钠，控温在5℃以下反应1h，得到产物：还原氨化物，化合物III，不经处理直接进行下一步反应；
第二步：脱保护
向上步获得的化合物III的甲苯溶液中加入乙醇，催化剂B，然后缓慢加入硼氢化钠，控温在5℃以下反应1h，用有机酸溶液调节溶液的PH＝2-3，终止反应，然后用碱性物质调节至中性，分离油相，得到产物4”-甲胺基阿维菌素：化合物IV的甲苯溶液；
第三步：成盐
向化合物IV的甲苯液中加入计量好的苯甲酸，常温搅拌0.5min后减压蒸出甲苯，得到目标产物化合物V。
上述反应中所述的化合物I为4″-表-4″-羰基-5-甲酸烯丙酯基-阿维菌素B1，化合物II为4″-表-4″-脱氧-4″-甲亚胺基-5-甲酸烯丙酯基-阿维菌素B1，化合物III为4″-表-4″-脱氧-5-甲酸烯丙酯基-4″-甲胺基阿维菌素B1，化合物IV为4″-表-4″-脱氧-甲胺基阿维菌素B1，化合物V为4″-表-4″-脱氧-甲胺基阿维菌素B1苯甲酸盐。
其化学反应原理如下：
化合物II；
化合物III；
化合物IV

化合物V
上述反应中，步骤一中的化合物I是采用现有常规手段制备的，如背景技术中提及的采用以二氯甲烷为溶剂，采用二甲基亚砜为氧化剂，苯氧膦酰二氯为催化剂，在三乙胺存在下将5-位羟基已保护好的阿维菌素的4”-位羟基氧化成羰基，合成氧化物，所得的氧化物也就是本发明所采用的化合物I；所采用的催化剂A为氯化锌，催化剂B为四-三苯基磷钯。
之所以采用上述的制备工艺，是由于在现有技术中，采用醋酸异丙酯作为反应的溶剂时，其限定的温度范围为65±2℃，而由于采用的是醋酸异丙酯，其极性较大，在反应过程中温度低时亚胺生成不完全，温度高时氰胺、二位表异构化副产物生成；而本发明由于采用了甲苯代替醋酸异丙酯作为溶剂，使得整个反应过程中反应体系内的极性明显得到降低，这就使得氨化反应相对缓和，从而降低了副反应进行的几率，但是由于温度过低时会造成氨化反应的时间大大延长，可达到12-15h，这样就会严重的影响生产的顺利进行，为此，发明人经过长期实验发现，当温度限定在40℃-85℃范围内时，可以提高该甲苯反应体系的反应速度，同时保证副反应不易进行以及亚胺的完全生成，提高了整个反应的收率，使得整个氨化过程仅需要2-4h，缩短了反应所需的时间，更加有利于工业化生产；同时为了使得还原的过程更加彻底，发明人将还原时的温度控制在-10-30℃；
为了在上述基础上进一步提高产率和缩短反应的时间，发明人优选采用氨化过程反应温度优选70-80℃，还原、脱保护反应温度0-5℃，采用上述的氨化反应时间，可以在保证收率的前提下，最大化的缩短反应时间，而采用这种还原温度，既达到了反应的要求，又降低了对于生产设备和环境的要求，降低了生产的成本，同时只需要保证整个还原过程中的温度在5℃以下即可。
之所以发明人采用甲苯作为整个反应的溶剂，主要原因是，甲苯的极性较低，除了使得氨化过程反应比较缓和外，还保证了还原反应很缓和，没有急剧升温的过程，避免局部过热现象造成的副反应，使得整个反应的选择性提高，中间体含量提高。且由于反应缓和，减少了冲料的危险，整个反应过程很好控制，反应稳定性增强，反应收率提高。
其中，步骤一中，所采用的化合物I与溶剂甲苯的质量比为1∶2-6采用这个比例时，可以有效的控制反应的速度，且可以获得最佳的收率，为了达到更好的效果，一般控制化合物I与溶剂甲苯的质量比为1∶2，也就是每g的化合物I需要2g的甲苯来做溶剂。
所述步骤二中，由于化合物IV在强酸、强碱中不稳定，不能选择选择强酸、强碱，经筛选，为保证最终的产率，发明人确定采用有机酸和碱性较弱的碱；所采用的有机酸为醋酸或甲酸；所采用的碱性物质为碳酸钠或碳酸钾或碳酸氢钠或碳酸氢钾中的一种或多种混合物；终止反应后用碱性物质调节溶液的PH＝7-8。
综上所述，由于采用了甲苯作为氨化、还原、脱保护、成盐反应时的溶剂，使得制剂加工性得到改善，制剂稳定性增强，这就是由于用甲苯作溶剂合成的甲维盐，其晶型和醋酸异丙酯所合成的甲维盐的晶型明显不同，而不同晶型的药物由于具有不同的晶格能，而存在不同的溶解性，从而导致不同的生理特性；而通过本发明制得的产品，就获得了上述的优点，客服了现有技术中采用醋酸异丙酯作溶剂所合成的甲维盐存在的诸多问题。
同时，由于采用上述的技术方案，使得得到的甲维盐含量、收率得到提高粗品含量可达75.0％以上，精品含量可达90.0％以上，收率80-85％，较传统工艺提高10-15％，所获得产品在后续加工过程中不必加入甲醇、乙醇等极性溶剂来制备药物乳油，这样也就使得制剂稳定性增强，不易降解；同时制剂包装物选择要求降低，储运安全。由于避免采用醋酸异丙酯，使得整个反应的成本得到了明显的降低，为企业带来更大的效益。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容做进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
氨化还原：
向带有冷凝器、温度计、真空系统的1000L的氨化反应釜中加入含量为80.0％的120Kg 4″-表-4″-羰基-5-甲酸烯丙酯基-阿维菌素B1和240Kg甲苯，搅拌30min，使固体物料充分溶解后吸入83Kg七甲基二硅氮烷和54Kg氯化锌，升温至75℃，保温反应四小时后降温至0℃，转入还原釜内，加入200Kg乙醇，匀速在20min内加入10Kg硼氢化钠，加完后在0-5℃保温反应1h后得到4″-表-4″-脱氧-5-甲酸烯丙酯基-4″-甲胺基阿维菌素B1的甲苯溶液，不经处理，直接进行下一步反应；
脱保护：
向上述的0-5℃4″-表-4″-脱氧-5-甲酸烯丙酯基-4″-甲胺基阿维菌素B1的甲苯溶液中加入0.2Kg催化剂四-三苯基磷钯和100Kg乙醇，然后匀速加入5Kg硼氢化钠，10min内加完。加完硼氢化钠后在0-5℃保温1h，用20％的醋酸溶液终止反应，调节PH＝2-3，然后用10％碳酸钠溶液调节PH＝7-8，分层，水相用100Kg甲苯萃取两次，合并油相。真空脱溶，脱出约200L溶剂，得到4″-表-4″-脱氧-甲胺基阿维菌素B1(化合物IV)的甲苯浓缩液。卸入装料桶内称重为245Kg，定量含量为31.7％成盐：
将245Kg 4″-表-4″-脱氧-甲胺基阿维菌素B 1的甲苯浓缩液抽入成盐釜，加入11.1Kg含量96.0％的苯甲酸，常温搅拌0.5h后升温减压蒸馏真空度0.09，温度70℃，蒸出大部分溶剂后，改用罗茨泵，用高真空抽干剩余溶剂，得到淡黄色固体-4″-表-4″-脱氧-甲胺基阿维菌素B1苯甲酸盐，即甲维盐112.8Kg，含量78.3％，收率87.6％。
实施例2
氨化还原：
向带有冷凝器、温度计、真空系统的2000L的氨化反应釜中加入含量为80.0％的240Kg 4″-表-4″-羰基-5-甲酸烯丙酯基-阿维菌素B1和500Kg甲苯，搅拌30min，使固体物料充分溶解后吸入166Kg七甲基二硅氮烷和108Kg氯化锌，升温至75℃，保温反应3.5小时后降温至0℃，转入还原釜内，加入400Kg乙醇，匀速在25min内加入20Kg硼氢化钠，加完后在0-5℃保温反应1h后得到4″-表-4″-脱氧-5-甲酸烯丙酯基-4″-甲胺基阿维菌素B1的甲苯溶液，不经处理，直接进行下一步反应；
脱保护：
向上述的0-5℃4″-表-4″-脱氧-5-甲酸烯丙酯基-4″-甲胺基阿维菌素B1的甲苯溶液中加入0.5Kg催化剂四-三苯基磷钯和200Kg乙醇，然后匀速加入10Kg硼氢化钠，15min内加完。加完硼氢化钠后在0-5℃保温1h，用20％的醋酸溶液终止反应，调节PH＝2-3，然后用10％碳酸钠溶液调节PH＝7-8，分层，水相用210Kg甲苯萃取两次，合并油相。真空脱溶，脱出约410L溶剂，得到4″-表-4″-脱氧-甲胺基阿维菌素B1(化合物IV)的甲苯浓缩液。卸入装料桶内称重为495Kg，定量含量为33.1％
成盐：
将495Kg 4″-表-4″-脱氧-甲胺基阿维菌素B1的甲苯浓缩液抽入成盐釜，加入22.5Kg含量96.0％的苯甲酸，常温搅拌0.5h后升温减压蒸馏真空度0.09，温度70℃，蒸出大部分溶剂后，改用罗茨泵，用高真空抽干剩余溶剂，得到淡黄色固体-4″-表-4″-脱氧-甲胺基阿维菌素B1苯甲酸盐，即甲维盐228Kg，含量80.2％，收率90.7％。
比较例
氨化还原：
向带有冷凝器、温度计、真空系统的1000L的氨化反应釜中加入含量为80.0％的120Kg 4″-表-4″-羰基-5-甲酸烯丙酯基-阿维菌素B1和300Kg醋酸异丙酯，搅拌30min，使固体物料充分溶解后吸入83Kg七甲基二硅氮烷和54Kg氯化锌，升温至65℃，保温反应9小时后降温至0℃，转入还原釜内，加入200Kg乙醇，缓慢加入10Kg硼氢化钠，在加入硼氢化钠的过程中，反应很剧烈，放出大量热量和气体，边加边从视盅内观察釜内起泡情况，起泡严重时停止或减慢加料速度，防止冲料，约90min加完后在0-5℃保温反应1h后得到4″-表-4″-脱氧-5-甲酸烯丙酯基-4″-甲胺基阿维菌素B1(化合物III)的醋酸异丙酯溶液，不经处理，直接进行下一步反应；
脱保护：
向上述的0-5℃的4″-表-4″-脱氧-5-甲酸烯丙酯基-4″-甲胺基阿维菌素B 1的醋酸异丙酯溶液中加入0.2Kg催化剂B和100Kg乙醇，然后缓慢加入5Kg硼氢化钠，50min内加完。加完硼氢化钠30min后有一急剧反应过程，加完后将放空通到缓冲釜内，密切注意釜内反应情况，防止急剧反应造成冲料。加完硼氢化钠后在0-5℃保温1h，用20％的醋酸溶液终止反应，调节PH＝2-3，然后用10％碳酸钠溶液调节PH＝7-8，分层，水相用100Kg醋酸异丙酯萃取两次，合并油相。真空脱溶，脱出约200L溶剂，得到4″-表-4″-脱氧-甲胺基阿维菌素B1(化合物IV)的醋酸异丙酯浓缩液。卸入装料桶内称重为225Kg，定量含量为29.4％。
成盐：
将202Kg含量29.4％的4″-表-4″-脱氧-甲胺基阿维菌素B1的醋酸异丙酯浓缩液抽入成盐釜，加入9.5Kg含量96.0％的苯甲酸，常温搅拌0.5h后升温，减压蒸馏真空度0.09，温度70℃，蒸出大部分溶剂后，改用罗茨泵，用高真空抽干剩余溶剂，得到淡黄色固体-4″-表-4″-脱氧-甲胺基阿维菌素B1苯甲酸盐，即甲维盐115.3kg，量65.3％，收率74.7％。
由比较例可以看到，采用现有技术制备时，最终所得的甲维盐其含量和收率较之本发明的技术都有明显的差距，且在制备过程中经常出现急剧反应等情况，不易控制反应；而且整个反应过程用时较长，不利于工业化应用，为了进一步进行比较，发明人采用实施例1制得的甲维盐与比较例制得的甲维盐进行制剂，其配方及结果如下：
9％甲维盐EC配方：(所用甲维盐为实施例1所合成甲维盐)

制剂稳定性实验：
将上述制剂配方冷储、热储均很稳定。常温储存4个月后含量不变。
制剂安全性测试：
将上述制剂配方放置6个月后，制剂包装物完好如初。
9％甲维盐EC配方：(所用甲维盐为比较例所合成甲维盐)

制剂稳定性实验：
将上述制剂配方冷储稳定、热储不稳定。常温储存2个月后含量由1.9％降至1.2％；
制剂安全性测试：
将上述制剂配方放置4个月后，制剂包装物有溶胀现象，且配方中含有甲醇，运输及保存过程中存在危险。
由此可见，采用本发明技术方案所获得产品在后续加工过程中不必加入甲醇、乙醇等极性溶剂来制备药物乳油，这样也就使得制剂稳定性增强，不易降解；同时制剂包装物选择要求降低，储运安全。