顺丁烯二酸单冰片酯及其制备方法和应用.pdf

上传人：Y0****01

文档编号：1205660

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本发明提供了一种冰片衍生物，其化学名为(+)-顺丁烯二酸单冰片酯，化学结构如式(I)所示，可通过顺丁烯二酸酐和(+)-冰片经酯化反应得到，具有镇痛和透血脑屏障的作用，可用于制备镇痛的药物或血脑屏障促透剂。。

摘要
申请专利号：	CN200910039351.2	申请日：	2009.05.08
公开号：	CN101880229A	公开日：	2010.11.10
当前法律状态：	撤回	有效性：	无权
法律详情：	发明专利申请公布后的视为撤回IPC(主分类):C07C 69/60申请公布日:20101110\|\|\|实质审查的生效IPC(主分类):C07C 69/60申请日:20090508\|\|\|公开
IPC分类号：	C07C69/60; C07C67/08; A61K31/225; A61P29/00; A61P25/04; A61P43/00	主分类号：	C07C69/60
申请人：	广州中医药大学
发明人：	王涛; 王宁生; 宓穗卿; 李伟荣; 吴祈德
地址：	510405 广东省广州市番禺区大学城外环东路232号
优先权：
专利代理机构：	广州市天河庐阳专利事务所 44244	代理人：	胡济元
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内容摘要

本发明提供了一种冰片衍生物，其化学名为(+)-顺丁烯二酸单冰片酯，化学结构如式(I)所示，可通过顺丁烯二酸酐和(+)-冰片经酯化反应得到，具有镇痛和透血脑屏障的作用，可用于制备镇痛的药物或血脑屏障促透剂。

权利要求书

1.(+)-顺丁烯二酸单冰片酯，其化学结构如式(I)所示。2.(+)-顺丁烯二酸单冰片酯的制备方法，该方法由以下步骤组成：将顺丁烯二酸酐和(+)-冰片混合，加热至80℃溶解，然后在80℃和搅拌回流的条件下反应7h，所得反应物用蒸馏水洗涤后用无水硫酸镁干燥，然后上硅胶柱，用体积比0.1∶6的乙酸乙酯-石油醚洗脱，同时，以体积比为0.1∶2的乙酸乙酯-正己烷为展开剂，以体积比为1∶9的硫酸-乙醇为显色剂，用薄层法监测洗脱液，收集显色反应为单一红色斑点的洗脱液；合并所收集的洗脱液，挥去乙酸乙酯和石油醚即可。3.(+)-顺丁烯二酸单冰片酯在制备镇痛药物中的应用。4.(+)-顺丁烯二酸单冰片酯在制备血脑屏障促透剂中的应用。

说明书

(+)-顺丁烯二酸单冰片酯及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及化学领域，具体涉及冰片的衍生物。

背景技术

冰片是世界上最早应用的天然有机药物，其结构如式(a)所示。2005年版《中华人民共和国药典》(一部)收载的含冰片的成方制剂共65种，主要应用于冠心病、中风、高血压等心脑血管疾病。

近代药理研究表明，冰片具有多方面的药理作用。主要表现在：1.冰片不仅自身具有透血脑屏障作用，又能促进其它药物，尤其是中枢神经系统、心血管系统等药物透过血脑屏障，提高药物疗效，体现冰片“佐使有功”的作用；2.冰片对心血管系统起到降低心肌耗氧量、减慢心率等作用，对中枢神经系统起镇静等作用；3.冰片还具有抑菌、镇痛、抗炎等作用。

不少研究发现，冰片不仅水溶性差、易挥发，还具有一定的生殖毒性，并用于鼻腔灌流时对鼻黏膜表现出显著的毒性。这些发现为进一步探索冰片的结构修饰及冰片衍生物的生物活性提供了研究的依据和研发空间。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种冰片衍生物。

本发明解决上述问题的技术方案是：

(+)-顺丁烯二酸单冰片酯，其化学结构如式(I)所示。

本发明所述化合物为浅黄色油状物或白色固体，分子式C₁₄H₂₀O₄，分子量252，熔点83.4～84.2℃，可溶于氯仿、丙酮、乙酸乙酯、乙醇、甲醇等有机溶剂，比旋光度为+80.80°(乙醇)，解离常数pKa为9.64。

本发明所述化合物可通过顺丁烯二酸酐和(+)-冰片反应得到，其反应式如式(II)所示，具体步骤如下：将顺丁烯二酸酐和(+)-冰片混合，加热至80℃溶解，然后在80℃和搅拌回流的条件下反应7h，所得反应物用蒸馏水洗涤后用无水硫酸镁干燥，然后上硅胶柱，用体积比0.1∶6的乙酸乙酯-石油醚洗脱，同时，以体积比为0.1∶2的乙酸乙酯-正己烷为展开剂，以体积比为1∶9的硫酸-乙醇为显色剂，用薄层法监测洗脱液，收集显色反应为单一红色斑点的洗脱液；合并所收集的洗脱液，挥去乙酸乙酯和石油醚即可。

本发明所述化合物具有镇痛和透血脑屏障的作用，可用于制备镇痛的药物或血脑屏障的促透剂。

为了更好地理解本发明，下面将通过药效试验来进一步说明本发明化合物的技术效果。

1、(+)-顺丁烯二酸单冰片酯的药效学镇痛实验

受试动物：NIH小鼠，体重18-23g，雌性。

受试药物：(+)-顺丁烯二酸单冰片酯，用0.5％(v/v)吐温悬浮。

实验方法：用热板法测定小鼠基础痛阈，以小鼠舔后足为指标，选痛阈值在10～30s的小鼠，按体重分层均衡随机分组，每组12只，第1组为阴性对照组，给予0.5％(v/v)的吐温；第2～4组为本发明化合物低、中、高剂量组，第5组给予颅痛定。各组小鼠每天灌胃给药(0.2ml/10g)2次，连续灌服7次，末次给药1h后测定各组小鼠的痛阈值，结果如表1所示。

表1

与对照组对比，^*P＜0.05，^**P＜0.01；药前与药后对比，^▲P＜0.01

实验结果表明，(+)-顺丁烯二酸单冰片酯具有镇痛作用，且随着剂量增大，痛阈值增大，镇痛作用增强。中、高剂量组作用明显，与对照组比较有显著性差异。

2、(+)-顺丁烯二酸单冰片酯的透血脑屏障作用实验

受试动物：昆明种小鼠，体重18-23g，雌雄各半。

实验方法：昆明种小鼠随机分成两组，空白组6只，试验组12只，实验前夜禁食。根据小鼠体重，按1.5g/kg剂量配制(+)-顺丁烯二酸单冰片酯和0.5％0.5％(v/v)吐温的悬浮液。空白组、试验组小鼠按0.4ml/20g(体重)分别灌服0.5％(v/v)吐温液、(+)-顺丁烯二酸单冰片酯与0.5％(v/v)吐温的混悬液。各组小鼠于灌药后15min按10ml/kg(体重)尾静脉注射0.4％0.5％(m/m)伊文氏蓝溶液，2min后断头取脑，脑组织以少量生理盐水冲洗后，用滤纸吸干，称重后在脑组织中按1∶8(重量体积比)加入丙酮-生理盐水(体积比7∶3)匀浆，匀浆液于70℃孵育0.5h，3000r/min离心15min，取上清液于620nm处测定吸光度，结果见表2。

表2冰片衍生物透血脑屏障作用实验结果

与对照组对比，^*P＜0.01

实验结果表明，化合物(+)-顺丁烯二酸单冰片酯与空白对照组比较，有显著的透血脑屏障作用。

具体实施方式

称取7g的顺丁烯二酸酐及8克天然(+)-冰片置于研钵中，混合研磨后置于装有磁力搅拌器、回流管和干燥管的圆底烧瓶中，80℃油浴加热使溶解，搅拌回流7h后将反应液倒入250毫升分液漏斗中，用蒸馏水洗涤三次(每次洗涤蒸馏水的用量分别为20ml、20ml和10ml)，分取油层备用，水层用乙酸乙酯萃取两次(每次萃取乙酸乙酯的用量均为10ml)，取乙酸乙酯层，与上述油层合并，用无水硫酸镁干燥。干燥后用硅胶粒度为200～300目的硅胶柱层析，用体积比0.1∶6乙酸乙酯-石油醚洗脱，同时，以体积比为0.1∶2的乙酸乙酯-正己烷为展开剂，以体积比为1∶9的硫酸-乙醇为显色剂，用薄层法监测洗脱液，收集显色反应为单一红色斑点的洗脱液，收集显色反应为单一红色斑点的洗脱液；合并所收集的洗脱液，挥干溶剂乙酸乙酯和石油醚即得(+)-顺丁烯二酸单冰片酯。

上述方法所得(+)-顺丁烯二酸单冰片酯为白色固体或淡黄色液体，产率为7％。产物可溶于氯仿、丙酮、乙酸乙酯、乙醇、甲醇等有机溶剂；比旋光度为+80.80°(乙醇)；解离常数pKa为9.64。经IR谱、¹HNMR谱、MS测定。分析结果如下：

IR谱γ：3410.82，2948.47，1713.42，1570.92，1399.91，1209.91，1168.74，1013.57cm^-1；

¹HNMR谱(500HZ，CDCl₃)δ：0.8583(3H，s，CH₃)，0.8751(3H，s，CH₃)，0.9115(3H，s，CH₃)，1.0736～1.1886(2H，m，CH₂)，1.2910～1.3546(1H，m，CH₂)，1.6858～1.7096(1H，m，CH₂)，1.7360～1.9330(2H，m，CH₂)，2.3543～2.4007(1H，m，CH)，4.9759～4.9947(1H，d，CH)，6.2098(1H，brs，CH＝)，6.2420(1H，s，CH＝)；

FAB-MS谱m/z(％)：253(M+1，12％)。