含乙酸利卡西平的口服剂型 本发明涉及药物组合物及制备它们的方法。更具体地， 本发明涉及包含乙酸利卡 西平 (1icarbazepine acetate)、 尤其是乙酸艾司利卡西平 (eslicarbazepine acetate) 的 药物组合物。
乙酸艾司利卡西平是一种适合用作例如在治疗癫痫、 情感性精神障碍和神经性疼 痛 (neuropathic pain) 中的抗惊厥药的电压门控 (voltage-gated) 钠通道 (VGSC) 阻断药。
(S)-(-)-10- 乙酰氧基 -10， 11- 二氢 -5H- 二苯并 /b， f/ 氮杂 -5- 甲酰胺
( 乙酸艾司利卡西平 )
这个分子结构上涉及卡马西平和奥卡西平， 但已经被特别设计， 以在不损失药 理学活性的情况下， 减少有毒的代谢物 ( 比如环氧化物 ) 的产生， 并且避免对映体杂质 (enantiomeric impurity)， 以及代谢物和共轭物的对映体或非对映异构体的不必要的产 生。它与卡马西平和奥卡西平共享带有 5- 甲酰胺取代基的二苯西平 (dibenzazepine) 环 但是在 10， 11- 位不同。这种分子变化导致代理机理的不同， 从而防止了有毒环氧化物代谢 物比如卡马西平 -10， 11 环氧化物的形成。
发明概述
宽泛地， 本发明涉及药物组合物， 所述药物组合物含有组合有至少一种药用赋形 剂的乙酸利卡西平， 优选乙酸艾司利卡西平。 本发明还涉及一种制备含有乙酸利卡西平， 优 选乙酸艾司利卡西平的药物组合物的方法。所述至少一种赋形剂可以包含常规的赋形剂， 比如一种或多种稀释剂 / 填充剂、 粘合剂、 崩解剂、 助流剂和润滑剂。如本文中使用的术语 ‘组合物’ 可以与术语 ‘配方’ 可交换使用， 并且意指最后的口服剂型， 比如片剂或胶囊剂。
根据本发明的一个方面， 提供一种药物组合物， 其中所述组合物包含组合有粘合 剂和崩解剂的乙酸利卡西平， 优选乙酸艾司利卡西平， 其中所述组合物包含乙酸利卡西平 的颗粒， 并且其中所述崩解剂的至少一部分存在于颗粒中 ( 颗粒内 ) 并且崩解剂的至少一 部分在颗粒外。
根据另一方面， 本发明提供一种口服剂型形式的药物组合物， 该药物组合物包含 乙酸利卡西平， 优选乙酸艾司利卡西平， 其中所述组合物不包含任何填充剂。
根据本发明的另一方面， 提供一种包含组合有至少一种药用赋形剂的乙酸利卡西 平， 优选乙酸艾司利卡西平的药物组合物， 其中所述组合物不包含润湿剂 ( 即， 在组合物中 根本没有润湿剂 )。
本发明导致堆积密度大幅提高 ： 在 API 中在造粒之前约 0.2g/mL 至例如在药物和 赋形剂的混合物 ( 即， 制剂 ) 中在例如通过压缩以形成片剂或通过胶囊填充而形成最终配 方之前大约 0.6g/mL。因此， 本发明的另一个方面提供一种药物制剂， 其中该制剂包含组合 有粘合剂和崩解剂的乙酸利卡西平， 优选乙酸艾司利卡西平， 其中该制剂的堆积密度为至 少约 0.3g/mL。在制剂中， 乙酸利卡西平和一部分的崩解剂优选存在于颗粒中， 而其余部分 的崩解剂在颗粒外。该制剂还包含颗粒外的润滑剂。其它赋形剂还可以以下文的发明详述 中所述那样存在。
优选地， 所述制剂形成为口服剂型， 例如通过压缩形成片剂。
优选地， 所述制剂的堆积密度至少为约 0.35g/mL， 更优选至少约 0.40g/mL， 还更 优选至少约 0.45g/mL， 再更优选约至少 0.50g/mL， 还更优选约至少 0.55g/mL。 最优选地， 所 述制剂的堆积密度至少为约 0.60g/mL。
所述制剂可以用于形成药物组合物。在一些实施方案中， 所述药物组合物可以是 固体口服剂型的形式， 比如片剂或胶囊剂。
本发明的另一个方面提供一种胶囊配方， 组合有至少一种包括 ： 包含在胶囊中的 如上所述的制剂。本发明还提供一种片剂配方， 所述配方包括压缩成片剂形式的如上所述 的制剂。 作为堆积密度提高的结果， 本发明人设法降低了压缩配方比如片剂的尺寸和表观 密度。根据本发明的另一个方面， 提供一种压缩配方， 优选是片剂， 其中所述配方包含组合 有粘合剂和崩解剂的乙酸利卡西平， 优选乙酸艾司利卡西平， 其中所述配方具有约 0.5 至 约 1.5g/mL 的表观密度。
优选地， 所述配方的表观密度为约 0.6 至约 1.4g/mL， 更优选为约 0.7 至约 1.3g/ mL， 最优选为约 0.8 至约 1.2g/mL。
优选地， 所述配方包含颗粒， 其中所述乙酸利卡西平在颗粒内。优选地， 所述配方 还包含崩解剂和粘合剂。更优选地， 一部分的崩解剂存在于颗粒中， 并且其余部分在颗粒 外。其它赋形剂还可以以下文的发明详述中所述那样存在。
还发现使用造粒法来制备本发明的药物组合物， 而不是使用直接的压缩法， 结果 提高了乙酸利卡西平的流动和可压缩性。湿式和干式造粒法均提高了可压缩性。然而， 出 乎意料地， 当该造粒法被放大至工业规模时， 乙酸利卡西平的流动性在使用干式造粒方法 时是令人不满意的 ； 仅有在湿式造粒法改善流动性。
因此， 根据本发明的另一个方面， 提供一种制备药物组合物、 优选口服剂型的方 法， 所述方法包括下列步骤 ： 将乙酸利卡西平， 优选乙酸艾司利卡西平与药用造粒液体混 合， 并且任选地与一种或多种赋形剂混合 ； 将乙酸艾司利卡西平和造粒液体进行造粒 ； 任 选地， 将颗粒与一种或多种适宜的赋形剂混合以形成制剂 ； 以及形成口服剂型。
任选的赋形剂可以是选自粘合剂、 填充剂 / 稀释剂、 崩解剂、 润滑剂和助流剂中的 一种或多种。
在一个优选实施方案中， 造粒步骤还包括 ： 将乙酸利卡西平以及造粒液体混合物 干燥。
尽管湿式造粒法对于解决与直接压缩相关的流动性问题是有效的， 但是可能存在 当该法放大至工业规模时粘结的问题。发现这些问题可以通过使用湿式造粒法来解决， 在
所述湿式造粒法中， 将粘合剂的一部分与乙酸利卡西平例如以粉末形式混合， 并且将其余 部分存在于造粒液体中。
因此， 本发明的另一个方面提供了一种用于制备药物组合物、 优选口服剂型的方 法， 所述方法包括下列步骤 ： 将乙酸利卡西平， 优选乙酸艾司利卡西平与至少一种赋形剂混 合， 所述至少一种赋形剂包括粘合剂总量中的一部分 ； 提供造粒液体 ； 将粘合剂总量中的 其余部分溶解或分散在造粒液体中 ；
采用在溶解或分散步骤中制备的造粒液体， 将来自混合物步骤的混合物造粒， 以 制备颗粒 ； 以及任选地形成口服剂型。
该方法可以包括涉及颗粒与一种或多种适宜的赋形剂接触的另外步骤， 例如， 在 形成口服剂型之前进行。
优选地， 将乙酸利卡西平与约 20 至约 80 重量％ ( 相对于组合物的总重量 ) 的粘合 剂、 更优选为约 20 至约 80 重量％粘合剂、 还更优选地约 40 至约 70 重量％的粘合剂、 最优 选约 30 至约 70 重量％的粘合剂混合， 而将其余的粘合剂溶解或分散在造粒液体中， 例如， 粘合剂总重量的约 20 至约 80 重量％可以存在于造粒液体中。
优选地， 将粘合剂与乙酸利卡西平以粉末形式混合， 优选以干粉末混合。 本文中使 用的干粉末具有少于约 15％的液体 ( 例如， 水 ) 含量。 优选地， 一种或多种适宜的赋形剂包括崩解剂。 优选地， 一种或多种赋形剂包括润 滑剂。另外的赋形剂可以包括一种或多种稀释剂 / 填充剂、 助流剂、 甜味剂和矫味剂。
在一个更优选的实施方案中， 将一部分的崩解剂与乙酸利卡西平在造粒步骤之前 混合， 并且将其余部分与颗粒在形成剂型之前接触。
在使用甜味剂的情况下， 优选地将甜味剂与乙酸利卡西平混合， 之后与造粒液体 混合 ( 即， 意使甜味剂处于颗粒内 )。
在使用矫味剂的情况下， 优选的是， 将矫味剂与在造粒步骤中形成的乙酸利卡西 平颗粒混合 ( 即， 意使矫味剂在颗粒外 )。
适宜的造粒液体包括水、 低级醇比如乙醇或其混合物。
优选地， 所述方法还包括干燥步骤， 具体地， 可以在造粒步骤之后将颗粒干燥。干 燥步骤之后还可以有筛分步骤， 在该筛分步骤中将颗粒例如通过大小或形状的筛分。
优选地， 口服剂型是片剂。 在这种实施方案中， 形成口服剂型包括及压缩颗粒和一 种或多种赋形剂的混合物。
备选地， 口服剂型是胶囊形式， 并且形成步骤包括用颗粒和 / 或赋形剂填充适宜 的胶囊。
发明详述
在物理性质方面， 乙酸艾司利卡西平显示出与卡马西平和奥卡西平的明显不同， 导致对于盖伦药剂师的不同挑战。 例如， 奥卡西平、 卡马西平和乙酸艾司利卡西平具有不同 的晶形， 并且实际上， 卡马西平和奥卡西平各自均显示几种不同的晶形。 具有不同晶形的药 物在溶解、 粒子尺寸、 堆积密度和流动性质方面存在差异， 所有这些特征均影响配制工艺。 例如， 在药物晶体形状和在药物粒子大小方面的差异影响药物的相对溶解性和溶解速率， 因而对盖伦药剂师提出了新的挑战， 尤其是在配方的崩解方面。晶形和粒子大小还影响粒 子的粘着性， 所述粘结性又影响片剂的形成和造粒期间粒子的粘结。
乙酸利卡西平是光学活性的， 从而以两种对映异构体形式存在。 在本说明书中， 措 辞′乙酸利卡西平′包括单独的 R- 和 S- 异构体， 这些异构体的外消旋混合物， 以及还包括 任何比例的 R- 和 S- 异构体的非 - 外消旋混合物。在本说明书中， ″ R- 乙酸利卡西平″是 指基本上纯的形式的 R- 异构体， 即， 至少为约 90％纯度， 优选为至少约 95％纯度， 更优选为 至少约 98％纯度， 并且最优选为至少约 99％纯度。在本说明书中， ″乙酸艾司利卡西平″ 或 “S- 乙酸利卡西平” 是指基本上纯的形式的 S- 异构体， 即， 至少约 90％纯度， 优选为至少 约 95％纯度， 更优选为至少约 98％纯度， 并且最优选为至少约 99％纯度。
乙酸利卡西平的某些物理性质在其大规模配制时产生某些问题， 尤其是在形成片 剂配方的情况下， 片剂配方由于容易给药和剂量控制而被优选。该化合物 (compound) 具有 极低的堆积密度 ( 小于约 0.3g/mL)。这种低的堆积密度意味着该化合物表现出差的流动 性， 并且因而可能难于处理， 尤其是在工业规模的情况下。而且， 该化合物可能难于压缩并 且导致非常大的片剂尺寸。该片剂还可能表现出非常差的溶解。
本发明人通过在将乙酸艾司利卡西平造粒之前添加崩解剂， 能够提高实验室规模 情况下的溶解。 然而， 他们非常惊奇地发现， 当将一部分的崩解剂添加到造粒之后的混合物 中时， 溶解得到了改善。
为了减小片剂的大小， 可以降低或消除填充剂的量。用作填充剂的物质通常具有 其它作用比如粘合， 这可以导致令人满意的粘合， 从而导致差的技术性质， 比如差的硬度或 脆性。
粘合剂被用作液体或分散剂时， 它们通常更有效地发挥作用。然而， 本发明人发 现， 通过采用湿式造粒法， 尤其是将一部分的粘合剂溶解或分散在造粒液体中， 并且将其余 部分的粘合剂与乙酸利卡西平一起以粉末形式添加的这种湿式造粒法， 来制备片剂的情况 下， 上述问题能够得到解决。 令人惊奇地， 由这种混合物产生的颗粒物的堆积密度比造粒之 前的原料药物材料的堆积密度的两倍还大。
另外， 在另一方面， 本发明公开了颗粒内的崩解剂的一部分和颗粒外的一部分的 包括 (inclusion) 改善了溶解。
剂型
优选地， 所述组合物是口服剂型， 更优选为固体口服剂型， 比如胶囊剂或片剂。优 选地， 固体口服剂型是片剂。所述片剂可以是包衣的。
崩解剂
崩解剂是帮助组合物被摄取时进行破裂 (break up) 的物质。优选地， 组合物的总 重量包括约 0.5 至约 70 重量％的崩解剂， 更优选为约 0.5 至约 20 重量％的崩解剂， 更优选 为约 3 至约 15 重量％、 约 2 至约 15 重量％或约 2 至约 8 重量％的崩解剂。
崩解剂总量的约 0 至约 100 重量％可以存在于颗粒中。更优选地， 崩解剂总量的 约 20 至约 80 重量％存在于颗粒中。更优选地， 崩解剂总量的约 30 至约 70 重量％存在于 颗粒中。更优选地， 崩解剂总量的约 40 至约 60 重量％存在于颗粒中。更优选地， 崩解剂总 量的约 45 至约 55 重量％存在于颗粒中。最优选地， 崩解剂总量的约 50 重量％存在于颗粒 中。崩解剂的其余部分优选存在于颗粒外。
在一个最优选的实施方案中， 崩解剂同时存在于颗粒内和颗粒外。
适 宜 的 崩 解 剂 包 括 藻 酸 (KelacidTM、 ProtacidTM、 Satialgine H8TM)、 三代磷酸钙 (Tri-CafosTM、 TRI-CAL WGTM、 TRI-TABTM)、 羧甲基纤维素钙 (ECG 505TM、 Nymcel ZSCTM)、 羧 甲 基 纤 维 素 钠 (AkucellTM、 AquasorbTM、 BlanoseTM、 FinnfixTM、 Nymcel Tylose CBTM)、 胶 体 二 氧 化 硅 (AerosilTM、 Cab-O-SilTM、 Cab-O-Sil M-5PTM、 Wacker HDKTM)、 交联羧甲 TM TM TM TM 纤 维 素 钠 (Ac-Di-SoI 、 Explocel 、 Nymcel ZSX 、 Pharmacel XL 、 PrimelloseTM、 SolutabTM、 VivasolTM)、 交聚维酮 (Kollidon CLTM、 Kollidon CL-MTM、 Polyplasdone XLTM、 Polyplasdone XL-IOTM)、多 库 酯 钠、瓜 尔 胶 (GalactosolTM、 MeprogatTM、 MeyprodorTM、 MeyprofinTM、 MeyproguarTM)、 低取代的羟丙基纤维素、 硅酸铝镁 (CarrisorbTM、 GelsorbTM、 MagnabiteTM、 NeusilinTM、 PharmsorbTM、 VeegumTM)、 甲基纤维素 (BenecelTM、 CulminalMCTM、 MethocelTM、 MetoloseTM)、 微晶纤维素 (Avicel PHTM、 CelexTM、 CelphereTM、 Ceolus KGTM、 EmcoelTM、 EthispheresTM、 FibrocelTM、 PharmacelTM、 TabuloseTM、 VivapurTM)、 聚乙烯吡咯 TM TM TM TM TM 烷酮 (Kollidon 、 Plasdone )、 藻酸钠 (Kelcosol 、 Keltone 、 Protanal )、 淀粉羟乙酸 TM TM TM TM 钠 (Explotab 、 Primojel 、 Vivastar P )、 聚克立林钾 (Amberlite IRP88 )、 硅化的微 TM TM TM TM 晶 纤 维 素 (ProSo1v )、 淀 粉 (Aytex P 、 Fluftex W 、 InstantPure-Cote 、 MelojelTM、 MeritenaTM、 Paygel 55TM、 Perfectamyl D6PHTM、 Pure-BindTM、 Pure-CoteTM、 Pure-DentTM、 Pure-GelTM、 Pure-SetTM、 Purity21TM、 Purity 826TM、 Tablet WhiteTM) 或 预 - 胶 凝 化 的 淀 粉 (InstanstarchTM、 Lycatab CTM、 Lycatab PGSTM、 MerigelTM、 National 78-1551TM、 Pharma-GelTM、 PrejelTM、 Sepistab ST 200TM、 Spress B820TM、 Starch 1500GTM、 TablitzTM、 Unipure LDTM 和 Unipure WG220TM)， 或它们的混合物。
优选的崩解剂是超级 - 崩解剂， 比如交联羧甲纤维素钠、 交聚维酮、 低取代的羟丙 基纤维素、 微晶纤维素、 羧甲基纤维素钠、 羧甲基纤维素钙和淀粉羟乙酸钠。特别适宜的崩 解剂是交联羧甲纤维素钠。当崩解剂是交联羧甲纤维素钠时， 组合物的总重量优选包括约 0.5 至约 20 重量％、 更优选约 2 至约 15 重量％、 最优选为约 3 至约 15 重量％的崩解剂。
粘合剂
粘合剂是将组合物的组分一起保持在所需的组合物形式中的物质。
优选地， 组合物的总重量包括约 0.5 至约 70 重量％的粘合剂， 更优选为约 0.5 至 约 20 重量％、 更优选为约 1 至约 14 重量％、 还更优选约 5 至约 9 重量％的粘合剂。
适合用于包含在本发明的组合物中的粘合剂包括阿拉伯树胶、 藻酸 (KelacidTM、 ProtacidTM、 Satialgine H8TM)、 卡 波 姆 (AcritamerTM、 CarbopolTM、 PemulenTM、 UltrezTM)、 羧 甲 基 纤 维 素 钠 (AkucellTM、 AquasorbTM、 BlanoseTM、 FinnfixTM、 NymcelTM、 TyloseTM)、 角 TM TM TM TM 豆 胶 (ceratonia)(Meyprofleur )、 棉 籽 油、 糊 精 (Avedex 、 Caloreen 、 Crystal Gum 、 TM TM TM TM Primogran W )、 葡 萄 糖 (Caridex 、 Dextrofm 、 Lycedex PF 、 RoferoseTM、 Tabfme TM TM TM TM TM D-IOO )、 明 胶 (Cryogel 、 Instagel 、 Solugel )、 瓜 尔 胶 (Galactosol 、 MeprogatTM、 MeyprodorTM、 MeyprofmTM、 MeyproguarTM)、 氢 化 的 植 物 油 类 型 I(AkofineTM、 LubritabTM、 SterotexTM、 Dynasan P[omicron]OTM、 Softisan 154TM、 HydrocoteTM、 LipovolTM、 HS-KTM、 Sterotex HMTM)、 羟 乙 基 纤 维 素 (AlcoramnosanTM、 CellosizeTM、 IdroramnosanTM、 LiporamnosanTM、 NatrosolTM、 Tylose PHATM)、 羟乙基甲基纤维素 (CulminalTM、 TylopurMHTM、 Tylopur MHBTM、 Tylose MBTM、 Tylose MHTM、 Tylose MHBTM)、羟 丙 基 纤 维 素 (KlucelTM、 MethocelTM、 Nisso HPCTM)、 低 取 代 的 羟 丙 基 纤 维 素、 羟 丙 甲 纤 维 素 (Benecel MHPCTM、 MethocelTM、 MetoloseTM、 PharmacoatTM、 Spectracel 6TM、 Spectracel 15TM、 TylopurTM)、硅 酸 铝 镁 (CarrisorbTM、 GelsorbTM、 MagnabiteTM、 NeusilinTM、 PharmsorbTM、 VeegumTM)、 麦 TM TM TM TM TM TM 芽 糖 糊 精 (C*Dry MD 、 Glucidex 、 Glucodry 、 Lycatab DSH 、 Maldex 、 Maltagran 、 TM TM TM TM Maltrin 、 Maltrin QD 、 Paselli MD 10PH 、 Star-Dri )、 麦芽糖 (Advantose 100TM)、 甲 TM TM TM TM TM 基纤维素 (Benecel 、 CulminalMC 、 Methocel 、 Metolose )、 微晶纤维素 (Avicel PH 、 TM TM TM TM TM Celex 、 Celphere 、 Ceolus KG 、 Emcocel 、 Ethispheres 、 FibrocelTM、 PharmacelTM、 TabuloseTM、 VivapurTM)、 聚葡萄糖 (LitesseTM)、 聚环氧乙烷 (PolyoxTM)、 聚甲基丙烯酸酯 TM TM TM (Eastacryl 30D 、 Eudragit 、 Kollicoat MAE30D 、 Kollicoat MAE 30DPTM)、 聚乙烯吡咯 TM TM TM TM TM 烷酮 (Kollidon 、 Plasdone )、 藻酸钠 (Kelcosol 、 Keltone 、 Protanal )、 淀粉 (Aytex TM TM TM TM TM P 、 Fluftex W 、 Instant Pure-Cote 、 Melojel 、 Meritena Paygel 55 、 Perfectamyl TM TM TM TM TM TM D6PH 、 Pure-Bind 、 Pure-Cote 、 Pure-Dent 、 Pure-Gel 、 Pure-Set 、 Purity 21TM、 Purity 826TM、 TabletWhiteTM)、 预胶化的淀粉 (InstastarchTM、 Lycatab CTM、 Lycatab PGSTM、 MerigelTM、 National 78-1551TM、 Pharma-GelTM、 PrejelTM、 Sepistab ST 200TM、 Spress TM TM TM TM TM B820 、 Starch 1500G 、 Tablitz 、 UnipureLD 、 Unipure WG 220 )、 硬脂酸 (CrodacidTM、 Emersol HystreneTM、 IndustreneTM、 Kortacid 1895TM、 PristereneTM)、 蔗糖和玉米醇溶蛋白， 或它们的混合物。 优选的粘合剂包括聚乙烯吡咯烷酮、 羟丙甲纤维素、 羟丙基纤维素、 甲基 - 纤维 素、 乙基 - 纤维素、 预胶化的玉米淀粉和明胶。最优选的粘合剂是聚乙烯吡咯烷酮。当粘合 剂是聚乙烯吡咯烷酮时， 组合物的总重量优选包括约 0.5 至约 14 重量％的粘合剂， 优选约 5 至约 9 重量％的粘合剂。
润滑剂
当组合物是片剂时， 特别优选存在润滑剂， 因为润滑剂改善了片剂化的工艺。 润滑 剂防止组合物组分结块在一起， 并且防止粘附到片剂冲压机或胶囊填充机， 并且改善了组 合物混合物的流动性。因此， 组合物的总重量还可以优选包括约 0.1 至约 10 重量％的润滑 剂， 更优选为约 1 至约 3 重量％的润滑剂。
适 宜 的 润 滑 剂 包 括 硬 脂 酸 钙 (HyQualTM)、 甘 油 单 硬 脂 酸 酯 (CapmulGMS-50TM、 Cutina GMSTM、 ImwitorTM 191 和 900、 Kessco GMS5TM LipoGMSTM 410、 450 和 600、 Myvaplex TM TM TM TM TM TM 600P 、 Myvatex 、 ProtachemGMS-450 、 Rita GMS 、 Stepan GMS 、 Tegin 、 TeginTM 503 和 515、 Tegin 4100TM、 Tegin MTM、 Unimate GMSTM)、 二十二烷酸甘油酯 (Compritol888ATOTM)、 棕 榈 酸 硬 脂 酸 甘 油 酯 (glyceryl palmitostearate)(Precirol ATO5TM)、 氢化的蓖麻油 TM TM TM TM (Castorwax 、 Castorwax MP 70 、 Castorwax MP 80 、 Croduret 、 Cutina HRTM、 FancolTM、 Simulsol 1293TM)、 氢化的植物油类型 I(AkofineTM、 LubritabTM、 SterotexTM、 Dynasan P60TM、 Soffisan 154TM、 HydrocoteTM、 Lipovol HS-KTM、 Sterotex HMTM)、 月 桂 基 硫 酸 镁、 硬脂酸 TM TM TM 镁、 中 - 链甘油三酸酯 (Captex 300 、 Captex 355 、 Crodamol GTC/C 、 Labrafac CCTM、 Miglyol 810TM、 Miglyol 812TM、 MyritolTM、 Neobee M5TM、 NesatolTM、 Waglinol 3/9280TM)、 泊 洛 沙 姆 (LutrolTM、 MonolanTM、 PluronicTM、 SynperonicTM)、聚 乙 二 醇 (CarbowaxTM、 Carbowax SentryTM、 LipoTM、 LipoxolTM、 Lutrol ETM、 Pluriol ETM)、 苯甲酸钠 (AntimolTM)、 氯 化 钠 (AlbergerTM)、 月 桂 基 硫 酸 钠 (Elfan 240TM、 Texapon Kl 2PTM)、 硬脂酰富马酸 TM TM TM TM 钠 (Pruv )、硬 脂 酸 (Crodacid E570 、 Emersol 、 Hystrene 、 IndustreneTM、 Kortacid TM TM TM TM TM 1895 、 Pristerene )、 滑石 (Altaic 、 Luzenac 、 Luzenac Pharma 、 Magsil OsmanthusTM、
Magsil StarTM、 SuperioreTM)、 蔗糖硬脂酸酯 (Surfhope SE Pharma D-1803FTM) 和硬脂酸锌 (HyQualTM)， 或它们的混合物。
优选的润滑剂包括硬脂酸镁和 / 或月桂基硫酸钠。在一个最优选的实施方案中， 润滑剂是硬脂酸镁。
助流剂
助流剂提高组合物的流动性。组合物还可以包含助流剂。优选地， 组合物的总重 量包括约 0 至约 10 重量％的助流剂。
适宜的助流剂包括三代磷酸钙 (Tri-CafosTM、 TRI-CALTM、 TRI-TABTM)、 硅酸钙、 粉 TM TM TM TM TM 末化的纤维素 (Arbocel 、 Elcema 、 Sanacel 、 Solka-Floc )、 胶体二氧化硅 (Aerosil 、 TM TM TM Cab-O-Sil 、 Cab-O-Sil M-5P 、 Wacker HDK )、 硅酸镁、 三硅酸镁、 淀粉 (Aytex PTM、 Fluftex TM TM TM TM TM W 、 Instant Pure-Cote 、 Melojel 、 Meritena 、 Paygel 55 、 Perfectamyl D6PHTM、 Pure-BindTM、 Pure-CoteTM、 Pure-DentTM、 Pure-GelTM、 Pure-SetTM、 Purity 21TM、 Purity826TM、 Tablet WhiteTM) 和 滑 石 (AltaicTM、 LuzenacTM、 Luzenac PharmaTM、 Magsil OsmanthusTM、 Magsil StarTM、 SuperioreTM)， 或它们的混合物。
优选的助流剂是胶体二氧化硅和 / 或滑石。 稀释剂 / 填充剂
术语 ‘填充剂’ 和术语 ‘稀释剂’ 在本文中可交换使用。已知的是， 通常地， 在胶囊 配方的上下文中使用术语 ‘填充剂’ ， 而在片剂配方中使用术语 ‘稀释剂’ 。填充剂使组合物 的尺寸变大， 使其对于制备实用， 并且对于消费者的使用方便。
组合物可以包含稀释剂 / 填充剂， 其可以以不超过上组合物总重量的约 70 重量％ 的量存在。
当在组合物中存在时， 适宜的填充剂包括例如碳酸钙 (BarcroftTM、 Cal-CarbTM、 CalciPureTM、 DestabTM、 MagGranTM、 MillicarbTM、 Pharma-CarbTM、 PrecarbTM、 SturcalTM、 Vivapres CaTM)、 无 水 二 代 磷 酸 钙 (A-TABTM、 Di-Cafos A-NTM、 Emcompress AnhydrousTM、 FujicalinTM)、二 水 合 二 代 磷 酸 钙 (CafosTM、 CalipharmTM、 CalstarTM、 Di-CafosTM、 EmcompressTM)、 三 代 磷 酸 钙 (Tri-CafosTM、 TRI-CAL WGTM、 TRI-TABTM)、 硫 酸 钙 (DestabTM、 DrieriteTM、 Snow WhiteTM、 Cal-TabTM、 CompactrolTM、 USG Terra AlbaTM)、 粉末化的纤维素 TM TM TM TM (Arbocel 、 Elcema 、 Sanacel 、 Solka-Floc )、 硅化的单晶纤维素 (ProSolvTM)、 乙酸纤维 TM TM TM 素、 可压缩的糖 (Di-Pac )、 糖果制造商的糖、 右旋糖苷 (Candex 、 Emdex )、 糊精 (AvedexTM、 CaloreenTM、 CrystalGumTM、 Primogran WTM)、葡 萄 糖 (CaridexTM、 DextrofinTM、 Lycadex TM TM TM TM TM PF 、 Roferose 、 Tab fine D-IOO )、 果 糖 (Advantose 、 Fructamyl 、 FructofinTM、 KrystarTM)、 高岭土 (LionTM、 Sim90TM)、 乳糖醇 (Finlac ACXTM、 Finlac DCTM、 Finlac MCXTM)、 乳 糖 (Aero Flo20TM、 Aero Flo 65TM、 AnhydroxTM、 CapsuLacTM、 Fast-FloTM、 FlowLacTM、 GranuLacTM、 InhaLacTM、 LactochemTM、 LactohaleTM、 LactopressTM、 MicrofineTM、 MicrotoseTM、 Pharmatose TM 、Prisma Lac TM 、Respitose TM 、SacheLac TM 、SorboLac TM 、Super-Tab TM 、 TablettoseTM、 WyndaleTM、 ZeparoxTM)、 碳酸镁、 氧化镁 (MagGran MOTM)、 麦芽糖糊精 (C*Dry TM TM TM TM TM TM MD 、 Glucidex 、 Glucodry 、 Lycatab DSH 、 Maldex 、 Maltagran 、 MaltrinTM、 Maltrin TM TM TM TM QD 、 Paselli MD 10PH 、 Star-Dri )、 麦 芽 糖 (Advantose 100 )、 甘 露 醇 (MannogemTM、 PearlitolTM)、 微晶纤维素 (Avicel PHTM、 CelexTM、 CelphereTM、 Ceolus KGTM、 EmcocelTM、
EthispheresTM、 FibrocelTM、 PharmacelTM、 TabuloseTM、 VivapurTM)、 聚右旋糖 (LitesseTM)、 西 TM TM TM 甲硅油 (DowCorning Q7-2243LVA 、 Cow Corning Q7-2587 、 Sentry Simethicone )、 藻酸 TM TM TM TM 钠 (Kelcosol 、 Keltone 、 Protanal )、 氯化钠 (Alberger )、 山梨糖醇 (Liponec 70-NCTM、 Liponic 76-NCv、 MeritolTM、 NeosorbTM、 SorbifinTM、 Sorbitol InstantTM、 SorbogemTM)、 淀粉 (Aytex PTM、 Fluftex WTM、 InstantPure-CoteTM、 MelojelTM、 Meritena Paygel 55TM、 Perfectamyl D6PHTM、 Pure-BindTM、 Pure-CoteTM、 Pure-DentTM、 Pure-GelTM、 Pure-SetTM、 Purity21TM、 Purity 826TM、 Tablet WhiteTM)、 预胶化的淀粉 (InstastarchTM、 LycatabCTM、 Lycatab PGSTM、 MerigelTM、 National 78-1551TM、 Pharma-GelTM、 PrejelTM、 Sepistab ST TM TM TM TM TM 200 、 Spress B820 、 Starch 1500G 、 Tablitz 、 Unipure LD 、 Unipure WG220TM)、 蔗糖、 海 TM TM TM TM TM 藻糖和木糖醇 (Klinit 、 Xylifm 、 Xylitab 、 Xylisorb 、 Xylitolo )， 或它们的混合物。
稀释剂 / 填充剂优选选自二合水二代磷酸钙、 微晶纤维素或乳糖。备选地， 可以使 用任何适宜的稀释剂 / 填充剂。
然而， 在最优选的实施方案中， 组合物并不包含任何填充剂 / 稀释剂。
矫味剂 / 增甜剂
在一个实施方案中， 组合物还包含矫味剂和 / 或增甜剂， 它们各自可以以占组合 物总重量的约 0.1 至约 2 重量％的量存在。
这些赋形剂的存在儿科学的组合物中是特别适宜的。适宜的矫味剂包括巧克力、 泡泡糖、 可可粉、 咖啡、 水果矫味剂 ( 比如， 野黑樱桃、 香蕉、 葡萄、 桃和树莓 )、 薄荷油、 绿薄 荷油、 橙子油、 薄荷香料、 茴香香料、 蜂蜜香料、 香草香料、 茶香料和马鞭草属植物香料， 以及 各种水果酸， 比如柠檬酸、 抗坏血酸和酒石酸， 或它们的混合物。
树莓香料和香蕉香料已经被发现产生特别美味的产物。当矫味剂是香蕉香料时， 组合物的总重量包括约 0.1 至约 3 重量％的矫味剂。
优选地， 矫味剂总量的约 30 至约 100 重量％、 更优选为约 60 至约 100 重量％、 还 更优选地约 80 至约 100 重量％存在于颗粒外。矫味剂的其余部分在颗粒内。优选地， 所有 或大部分 ( 至少约 50 重量％ ) 的矫味剂在颗粒外。
适宜的一种或多种增甜剂选自葡糖酸盐、 阿司帕坦、 环拉酸盐、 糖精钠、 木糖醇和 麦芽糖醇， 或它们的混合物。优选地， 增甜剂是阿司帕坦或糖精钠。当增甜剂是糖精钠时， 组合物的总重量包括约 0.1 至约 5 重量％的增甜剂。
优选地， 增甜剂总量的约 20 至约 100 重量％在颗粒内。更优选地， 增甜剂增量的 约 50 至约 100 重量％在颗粒内。最优选地， 增甜剂总量的约 80 至约 100 重量％在颗粒内。 增甜剂的其余部分在颗粒外。优选地， 增甜剂的全部或大部分 ( 至少约 50 重量％ ) 在颗粒 内。
润湿剂
润湿剂是降低固体粒子在液体介质中的接触角的赋形剂， 从而改善在固体配方中 的药物溶解性和溶解。
组合物可以任选地进一步包含润湿剂。 然而， 在一个优选的实施方案中， 所述组合 物并不包含任何润湿剂。尤其是， 所述组合物不包含任何的月桂基硫酸钠。
当存在于所述组合物中时， 适宜的润湿剂包括例如明胶、 酪蛋白、 卵磷脂 ( 磷脂 )、 阿拉伯树胶、 胆固醇、 黄芪胶、 硬脂酸、 苯扎氯铵、 硬脂酸钙、 甘油单硬脂酸酯、 十六醇十八醇混合物、 聚西托醇乳化蜡、 脱水山梨糖醇酯、 聚氧乙烯烷基醚 ( 例如， 聚乙二醇醚， 比如聚西 托醇 1000)、 聚氧乙烯蓖麻油衍生物、 聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯 ( 也称作聚山梨酯 ) TM ( 例如， TWEEN )、 聚乙二醇、 聚氧乙烯硬脂酸酯、 磷酸盐、 月桂基硫酸钠、 泊洛沙姆、 十二烷基 硫酸钠、 羧甲基纤维素钙、 羧甲基纤维素钠、 甲基纤维素、 羟乙基纤维素、 羟丙基纤维素、 羟 丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、 非晶纤维素、 硅酸铝镁、 三乙醇胺、 聚乙烯醇、 聚乙烯吡咯烷 酮 ( 也称作 PVP)、 四丁酚醛 (yloxapol)( 也称作四丁酚醛或曲通 )， 以及它们的组合。
通常地， 与利卡西平混合的赋形剂在造粒之前是在颗粒内的， 并且可以包括稀释 剂 / 填充剂、 崩解剂、 甜味剂、 矫味剂和粘合剂中的一种或多种。这些与颗粒在形成口服剂 型之前接触的赋形剂 ( 即， 在造粒之后添加 ) 通常地在颗粒外， 并且包括填充剂 / 稀释剂、 崩解剂、 润滑剂、 矫味剂、 甜味剂和助流剂中的一种或多种。 以这种方式， 赋形剂可以在颗粒 外和 / 或颗粒内。
密度
优选地， 制剂的堆积密度为至少约 0.35g/mL， 更优选为至少约 0.40g/mL， 还更优 选地至少约 0.45g/mL， 还更优选为至少约 0.50g/mL， 再更优选为至少约 0.55g/mL。更优选 地， 制剂的堆积密度为至少约 0.60g/mL。
用于测定所述制剂的堆积密度的适宜方法是本领域技术人员熟知的， 例如， 在欧 洲 药 典 (European Pharmacopeia) 第 6 版， 测 试 (Test)2.9.15“表 观 体 积” ， 第 285-286 页， EDQM， 2007， 或 USP 31， 第 1 卷， 测试 <616>， 第 231-232 页， 美国药典公约 (The United States PharmacopeiaConvention)2008。压缩配方的表观密度根据配方的质量和体积测 量， 并且在技术人员的能力范围内是熟知的。
下面描述适合的方法。
装置
- 沉降装置， 其能够在 1 分钟内从 3±0.2mm 高度产生 250±15 次敲击 (taps)。具 有其支架的量筒用支撑体的质量为 450±5g。
-250ml 量筒 (2ml 间隔 )， 其质量为 220±40g
方法
向干燥量筒中， 在没有压缩的情况下引入 100.0g(mg) 的测试物质。确保量筒在其 支架上。未沉降的表观体积 (V0) 读至最接近的毫升。进行 10、 500 和 1250 次敲击， 并且将 对应的体积 V10、 V500、 V1250 读至最接近的毫升。如果在 V500 和 V1250 之间的差大于 2ml， 则进行 另外的 1250 次敲击。
备选地， 如果不能够选取 100g， 则选取任何质量的但是体积介于 50ml 和 250ml 之 间的测试样品， 测量其表观体积， 按上述读出 V0， 并且将样品称重， 并且规定在结果表达中 的质量。
然后， 可以使用下式以 g/ml 确定堆积 / 表观密度 ：
m/V0
其中 m 是以克计的质量， 而 V0 是未沉降的表观体积。
本发明的每一个方面的优选特征和实施方案是关于其它方面中的每一个方面已 作必要修整的， 除非上下文中有其它要求。例如， 优选的特征的大部分可以应用于片剂， 也 可以应用于胶囊剂型。实施例
本发明将参考下面的实施例进一步描述。 示例性的组合物 实施例 1 乙酸艾司利卡西平 55-60％ 稀释剂 30-40％ 粘合剂 4-6％ 崩解剂 6-8％ 润滑剂 0.5-1.5％ 实施例 2 乙酸艾司利卡西平 70-75％ 稀释剂 12-16％ 粘合剂 4-6％ 崩解剂 5-7％ 润滑剂 1 0.5-1.5％ 润滑剂 2 0.5-1.5％ 实施例 3 乙酸艾司利卡西平 82-89％ 粘合剂 7-9％ 崩解剂 5-7％ 矫味剂 0.4-0.6％ 增甜剂 0.6-0.9％ 润滑剂 0.5-1.5％ 实施例 4 乙酸艾司利卡西平 82-89％ 粘合剂 5-8％ 崩解剂 5-8％ 润滑剂 特定的实施例 ： 实施例 5- 干式造粒配方 乙酸艾司利卡西平 微晶纤维素 交联羧甲纤维素钠 ( 颗粒内 ) 硬脂酸镁 滑石 硬脂酸镁 实施例 6- 湿式造粒配方 (i) 乙酸艾司利卡西平 ( 颗粒内 )151-3％35-45 重量％ 40-60 重量％ 5-15 重量％ 0.3-2.0 重量％ 1.0-5 重量％ 0.1-2.0 重量％ 5-70 重量％101848698 A CN 101848699
说明书20-85 重量％11/16 页磷酸氢钙( 颗粒内 )聚乙烯吡咯烷酮 1-10 重量％ 交联羧甲纤维素钠 (1/2 颗粒内 -/1/2 颗粒外 ) 1-10 重量％ 乙醇 96％ 适量 (q.ad.) 硬脂酸镁 ( 颗粒外 ) 0.1-2.5 重量％ 实施例 7- 湿式造粒配方 (ii) 乙酸艾司利卡西平 ( 颗粒内 ) 65-85 重量％ ( 颗粒内 ) 10-30 重量％ 聚乙烯吡咯烷酮 (1/2 粉末 /1/2 分散体 ) 1-10 重量％ 交联羧甲纤维素钠 (1/2 颗粒内 -/1/2 颗粒外 ) 1-10 重量％ 乙醇 96％适量 硬脂酸镁 ( 颗粒外 ) 0.1-2.5 重量％ 月桂基硫酸钠 ( 颗粒外 ) 0.1-2.5 重量％ 实施例 8- 湿式造粒配方 (iii) 乙酸艾司利卡西平 ( 颗粒内 ) 65-85 重量％ ( 颗粒内 ) 5-30 重量％微晶纤维素 ( 颗粒内 ) 5-70 重量％ 聚乙烯吡咯烷酮 (100％粉末 ) 1-10 重量％ 交联羧甲纤维素钠 (1/2 颗粒内 -/1/2 颗粒外 ) 1-10 重量％ 乙醇 96％ 适量 硬脂酸镁 ( 颗粒外 ) 0.1-2.5 重量％ 实施例 9- 使用矫味剂和甜味剂的配方 乙酸艾司利卡西平 ( 颗粒内 ) 70-90 重量％ 聚乙烯吡咯烷酮 (1/2 粉末 /1/2 分散体 ) 2-15 重量％ 交联羧甲纤维素钠 (1/2 颗粒内 -/1/2 颗粒外 ) 2-15 重量％ 乙醇 96％ 适量 硬脂酸镁 ( 颗粒外 ) 0.1-2.5 重量％ 香蕉香料 ( 颗粒外 ) 0.1-2.0 重量％ 糖精钠 ( 颗粒内 ) 0.1-2.0 重量％ 实施例 10 乙酸艾司利卡西平 ( 颗粒内 ) 80-90 重量％ 聚乙烯吡咯烷酮 (1/2 粉末 /1/2 分散体 ) 3-10 重量％ 交联羧甲纤维素钠 (1/2 颗粒内 -/1/2 颗粒外 ) 3-10 重量％ 纯化水 适量 硬脂酸镁 ( 颗粒外 ) 0.1-3.0 重量％ 按如下小规模和工业规模制备片剂 ： 小规模 / 半 - 工业规模 将乙酸艾司利卡西平与一半的粘合剂， 即聚乙烯吡咯烷酮和一半的崩解剂， 即交联羧甲纤维素钠在混合机中混合 10 分钟。将其余一半的聚乙烯吡咯烷酮分散在纯水 中。然后， 将乙酸艾司利卡西平、 聚乙烯吡咯烷酮 - 崩解剂混合物用纯水润湿， 之后造粒 将颗粒在盘式干燥器中干燥， 同时在 50℃抽取至 1.0-3.0％的含湿量。 然后将 颗粒量尺寸 (calibrated)。将量尺寸后的颗粒添加到另一半的交联羧甲纤维素钠中， 并且 在搅拌机中混合 10 分钟。添加润滑剂， 即硬脂酸镁， 并且将最终的混合物混合 5 分钟， 之后 压缩成片剂。
工业规模
将乙酸艾司利卡西平、 一半的粘合剂， 即聚乙烯吡咯烷酮和一半的崩解剂， 即交 联羧甲纤维素钠添加到高剪切混合机 / 造粒机中。将其余的聚乙烯吡咯烷酮分散在造粒 流体 ( 水 ) 中， 并且添加到造粒机中进行湿式造粒。将所形成的颗粒卸出， 并且在流化床 干燥器中于 66 ℃干燥 ( 颗粒的含湿量在 1.0-3.0 ％之间 )。然后， 将干燥的颗粒量尺寸 将量尺寸后的颗粒添加到另一半的交联羧甲纤维素钠中， 并且在搅拌机中混 合 10 分钟。添加润滑剂， 即硬脂酸镁， 并且将最终的混合物混合 5 分钟， 之后压缩成片剂。
湿式和干式造粒之后的片剂特性的比较
用于湿式和干燥造粒实验的组合物和制备方法
结果18101848698 A CN 101848699说湿式明干式书方法14/16 页分批欧洲药典第 6 版， 测试 堆积密度 (g/ml) 0.49 0.58 2.9.15 或 USP 31<616> 欧洲药典第 6 版 可压缩性指数 (％ ) 11.3 18.9 2.9.15 或 USP 31<616> 欧洲药典第 6 版， 2.9.16 或 USP 31 <1174> N/A 欧洲药典第 6 版， 2.9.5 使用量规测量 10 片片 剂的厚度以及确定平均 值 欧洲药典第 6 版， 2.9.7 或 USP 31<1216> 欧洲药典第 6 版， 2.9.8 硬度 (Kp) 27.5 9.9 或 USP 31<1217> 欧洲药典第 6 版， 2.9.3 或 USP 31<711> ； 捣 溶解 30’ (％ ) 81.5 67.9 碎 (paddle) 装置在 100rpm、 pH 4.5 下使用 这些结果显示通过使用湿式造粒而不是使用干式造粒获得的益处， 尤其是在流动 性、 可压缩性领域和片剂性质方面。
在实验室规模和工业规模的情况下， 粘合剂添加对于颗粒特性的影响
流动速率 (g/s)17没有流动强度 平均重量 (mg)600 1022600 1021厚度 (mm)5.76.24 片破裂的片 脆性 (％ ) 0.08 剂19101848698 A CN 101848699说实验室规 实验室 规模明书实验室 规模 50％干 的 +50％ 分散的 不适用 工业规模 方法15/16 页分批 模粘合剂添加技 术干的50％干 的 +50％ 分散的100％ 分散的堆积密度 (g/ml)0.530.540.540.61欧洲药典第 6 版， 2.9.15 或 USP 31<616> 欧洲药典第 6 版， 2.9.15 或 USP 31<616>压缩性指数 (％ )6.26.77.16.3豪斯纳比率 (Hausner ratio)1.181.151.171.13欧洲药典第 6 版， 2.9.15 或 USP 31<616> 欧洲药典第 6 版， 2.9.16 或 USP 31 <1174>流动速率 (g/ml)18.318.618.920.220101848698 A CN 101848699说实验室规 实验室 规模明书实验室 规模 工业规模 方法16/16 页分批 模通过欧洲药典 第 6 版， 2.9.15 或 USP 31 <616> 测量堆 空隙率 (％ ) ([1-( 堆积密度 / 真实密度 )]× 100) 61.9 61.3 61.3 56.1 积密度 ； 通过 欧洲药典第 6 版， 2.9.23 或 USP 31<699> 测量真实密度 ( 气体测比重 术) 这些结果显示， 粘合剂的添加方法尽管在实验室规模的情况下没有显著的作用， 但是在工业规模的情况下对于流动性和密度显示了极大的改善。
对于本文所描述发明的各种变化均在本发明的范围内。 有技术的药剂师能够明白 如何调节赋形剂的比例来实现在权利要求书的范围内的发明的结果。 尽管仅描述了一些实 施方案， 但是本领域的技术人员应当理解， 可以在不背离后附权利要求书所限定的精神和 范围的情况下， 可以在本文中进行各种形式和细节的变化。本领域技术人员应当认识到或 能够仅仅使用常规实验确定本文中具体描述的特定实施方案的很多等价内容。 这些等价内 容意欲被包括在后附权利要求书的范围内。
本文中提及的所有参考文献都通过引用将它们的全部内容结合在此。
在本文中使用的所有技术和科学术语， 除非下面有另外的规定， 否则将与本领域 普通技术人员通常理解的含义相同。 所提及的在本文中使用的技术意指在本领域中通常理 解的技术， 包括这些技术的变化， 或本领域技术人员显而易见的等价技术或后来发展的技 术的代替技术。
如本文中使用的， 数值范围的陈述意图是表达可以使用在该范围内的任意值， 包 括在该范围的边界， 来实施所述实施方案。 变量可以在该范围内取多个值， 包括在所提及范 围内的值的任何子范围 (sub-range)。
21