中药复方清热活血栓.pdf

发明内容

本发明的目的在于提供一种中药复方清热活血栓，可以用于治疗急、慢性前列腺炎。

本发明的技术方案为：

中药复方清热活血栓，它是由下述重量配比的原料制成的中药制剂：黄柏20-40g，丹参5-15g，水蛭3-75g，萆5-15g，野菊花5-15g，泽兰5-15g，赤芍5-15g，冰片1-5g。

中药复方清热活血栓，它是由下述重量配比的原料制成的中药制剂：黄柏20g，丹参15g，水蛭3g，萆15g，野菊花5g，泽兰15g，赤芍5g，冰片5g。

中药复方清热活血栓，它是由下述重量配比的原料制成的中药制剂：黄柏40g，丹参5g，水蛭75g，萆5g，野菊花15g，泽兰5g，赤芍15g，冰片1g。

中药复方清热活血栓，它是由下述重量配比的原料制成的中药制剂：黄柏30g，丹参10g，水蛭20g，萆10g，野菊花10g，泽兰10g，赤芍10g，冰片2g。

制备步骤如下：

第一步乙醇回馏提取：取黄柏、丹参、野菊花、水蛭、赤芍、泽兰、萆七味，以70％乙醇为溶媒回馏提取二次，每次2小时，第一次加6倍量乙醇，第二次加5倍量；以120目筛网过滤，合并乙醇提取液，回收乙醇，并减压浓缩至80℃时的相对密度1.30-1.36的浸膏，备用。

第二步干燥粉碎：将上述浸膏，在70～80℃干燥，与冰片混合后粉碎成细粉，混匀，过100目筛，得干膏细粉，备用。

第三步制栓：取干膏粉3倍重量的半合成脂肪酸酯甘油酯在水浴锅上50℃加热融化，在此温度下，逐渐加入已混匀的干膏细粉，搅拌均匀，迅速倾入涂有润滑油60孔2g鱼雷形栓模内，冷却后刮去多余部分，启模。

第四步分装：取上述栓剂分装塑料袋中，每袋7枚，即得。

半合成脂肪酸甘油酯：外观：白色或类白色蜡状固体，具有油脂臭型号：36型熔点：35-37℃酸值：≤1.0碘值：≤2.0皂化值：220-230羟值：≤60包装：20KG/袋用途：主要用于药物试形剂，栓剂基质。半合成脂肪酸甘油酯是非常普遍的药物辅料，可以由许多供应商提供。

使用方法、用量、疗程：外用，一次1粒，一日2次。七天为一疗程。

本发明清热利湿、活血化瘀。用于前列腺增生和前列腺炎引起的尿频、尿急、尿痛、尿潴留等症。治疗小便频数、茎中热痛，或涩滞不爽，大便干结努挣，尿色黄浊，少腹及两阴之间坠痛；或小便量小，点滴而出，甚则闭塞不通等症。

本发明的优点在于：全方配伍严谨，药简而效宏，用药专一，直捣前列腺，祛病消炎，减少前列腺增生，减轻前列腺疼痛，提高患者生活质量。

中药配伍和治病的机理：

黄柏：含多种生物碱，主要为小檗碱约0.6～2.5％，并含少量的黄柏碱、木兰碱等，尚含苦味质和苷类等；其中小檗碱为广谱抗菌剂，并可加强白细胞吞噬金黄色葡萄球菌的作用。有实验研究表明，当黄柏与其它中药合煎时，黄柏中的小檗碱可与有机酸、黄酮苷生成分子量较大的水不溶物而析出；同时，药理实验也证明沉淀物确有药效作用。

丹参：含酯溶性成分丹参酮、隐丹参酮等菲醌类化合物，还含水溶性成份丹参素、原儿茶醛等；实验表明，丹参酮、丹参素具有明显的抗凝、促纤溶和抑制血小板聚集、抗血栓形成，并能扩张血管而表现出活血化瘀的作用；同时，丹参酮还具有明显的抗炎、抗过敏和中枢镇痛作用。

野菊花：含挥发油，油中含白菊醇、白菊酮、dl-樟脑、β-3-皆烯、桧烯。此外还有野菊花内酯等。

水蛭：活水蛭唾液中含有一种抗凝血的酸性物质水蛭素，系多种氨基酸组成的多肽，在干燥时已被破坏。此外，含肝素、抗血栓素等。

赤芍：主含芍药苷3.3～5.7％，芍药内酯苷、羟基芍药苷等；实验表明：芍药苷具有明显的解痉镇痛、抗菌消炎，并能增强机体的免疫力，同时，赤芍煎剂还具有抗血栓形成和血小板聚集作用等。

泽兰：主要含有挥发油0.2～0.4％、糖类、三萜和黄酮苷类等；泽兰水煎剂15～20g给大鼠灌胃，对体外血栓形成有对抗作用，能使血栓干重明显减轻、血小板聚集功能明显减弱；2g/kg腹腔注射能明显改善模拟失重引起的家兔微循环障碍，加快微血管内血流速度，扩张微血管管径，4g/kg口服给药能降低血液粘度、纤维蛋白原含量和红细胞聚集指数的异常上升幅度，改善血液流变学。

萆：拉丁文Rhizoma Dioscoreae Collettii，山萆根茎中所含之薯蓣皂甙或薯蓣皂素毒甙有杀昆虫作用。薯蓣皂甙、克拉塞林甙还有杭真菌作用。苏联产同属植物高加索薯蓣，对兔的实验性动脉粥样硬化有治疗作用。其皂甙有拟胆碱样作用，能扩张末梢血管、降低血压、增强胃肠平滑肌的运动，并能升高血糖，对抗小鼠的化学性惊厥，以及提高大鼠胃肠等各种组织的通透性。有利湿去浊，祛风除痹。用于膏淋，白浊，白带过多，风湿痹痛，关节不利，腰膝疼痛。

配伍：本方系临床经验方，功能清热利湿活血化瘀，主治前列腺炎和前列腺增生引起的尿急、尿频、尿痛、尿潴留等症。祖国医学无前列腺炎、前列腺肥大等病名。要据其临床表现，多归属于劳淋、膏淋、尿浊、癃闭及阳痿范畴。对于病的病因病机，随代巢元方《诸病源候论》早就指出：“诸淋者，由肾虚而膀胱热故也。”元代朱丹溪《丹溪心法》也认为：“淋有五，皆属于热。”《诸病源候论》又指出：“小便不通，由膀胱与肾俱有热故也。”本病的发生，多由下阴不洁，秽浊之邪，酿成湿热；或嗜食辛热肥甘，或嗜洒太过，使湿热下注膀胱；或纵欲过度，房事不节，研伤肾气，下元不固；或体老体弱，膀胱气化故，瘀热久积，而溺不得出。基于上述，本病病机主要是湿热蕴结下焦，或瘀毒内阻，导致膀胱气化不利而成。

对本病的治疗应以清热利湿、解毒化瘀为治。方中重用黄柏清热解毒，为君药。丹参、水蛭、萆助君药活血化瘀为臣药。野菊花、泽兰、赤芍清热泻火，兼利下焦湿热为佐药。冰片草调和诸药，为使药。诸药合用，共奏清热利湿、活血化瘀之功。可用于治疗小便频数、茎中热痛，或涩滞不爽，大便干结努挣，尿色黄浊，少腹及两阴之间坠痛；或小便量小，点滴而出，甚则闭塞不通等症。

相关对比试验方案如下：

药效学试验：

慢性非细菌性前列腺炎是前列腺炎中最常见的类型之一，目前还无特殊的治疗方法，给患者的身体及情感均造成了很大的负担。现代医学主要集中在3“A”疗法，即抗生素(antimicrobials)、a-受体阻滞药(a-blockers)和抗炎药(anti-inflammatories)，上述药物的使用可在一定程度改善患者症状，但容易产生耐药性，进一步使本病反复发作[1]。中医辨证论治对慢性非细菌性前列腺炎有较好的疗效，我们经过多年的临床研究发现，热壅瘀血阻滞是本病的病机，根据这一机理，我院研制出清热活血栓，通过对慢性非细菌性前列腺炎大鼠模型的观察，阐明它的作用和临床应用价值。

1材料与方法

1.1试验材料

1.1.1试验动物Wistar大鼠：雄性，50只，体重296.7±18.34g，由江西医学院动物室供应，合格证号：021-9602。

1.1.2实验药物清热活血栓(黄柏、丹参、水蛭、野菊花、萆、赤芍、泽兰、冰片等乙醇提取物与半合成脂肪酸甘油酯水浴融化混合均匀)，由南昌市男科医院制剂室制备。消痔灵注射液(10ml/瓶，浓度25％，吉林省集安益盛药业股份有限公司生产，批号021104)。前列安栓(2g/粒，丽珠集团丽珠中药厂，批号040614)。注射用青霉素钠(哈药集团制药总厂生产，160万U/支，批号：B04022914)。

1.2试验方法

1.1.1动物模型将实验大鼠用10％水合氯醛麻醉，作下腹正中切口开腹，提取膀胱及两侧精囊，暴露前列腺，每一侧叶分别注入25％消痔灵注射液0.1mL，然后缝合腹壁。术后连续3d肌注青霉素4万U。一周后，随机取出10只大鼠，先称重，然后断头处死，取前列腺各叶称重并测总体积，烘干后称干重，并取出直肠组织，观察有无充血、水肿、黏膜下出血等现象。剩余40只大鼠随机均分四组，每组10只。连续30天(给药期间每周称体重一次以调整给药量)，于次日将所有大鼠称重后断头处死。取前列腺各叶，以感量1mg天平称湿重，观察前列腺液及卵磷脂小体，使用容积法测前列腺体积。取一侧头叶称湿重并在37℃烘干后称干重，做干/湿重比值测定[2]。

1.1.2动物分组将40只大白鼠按每组10只随机分为4组，分别为空白对照组，清热活血栓低剂量组，清热活血栓高浓度组量，前列安栓组。

1.1.3给药形式及剂量给药前12小时禁食，分别按空白对照组，清热活血栓低剂量组1g/kg，清热活血栓高浓度组量5g/kg，前列安栓组1g/kg，纳入大鼠直肠内。

1.1.4观察指标称取侧叶前列腺干、湿重并以计算干/湿重比值测定；前列腺液计数白细胞总数和卵磷脂小体密度。

1.1.5统计方法所得数据用x±s表示，计量资料采用t检验处理，计数分级资料采用Ridit分析，用SPSS12.0软件进行方差分析统计。

2试验结果

2.1一般情况的影响大鼠直肠内给药一月后，直肠组织镜检下观察未见充血、水肿、黏膜下出血等现象。

2.2对大鼠前列腺的体积、湿重及干湿重比值的影响比较见表1-5表1治疗前大鼠前列腺的体积、湿重和干湿重比值(X±S)

表2清热活血栓对大鼠前列腺体积的影响(X±S)

注：与空白组比较**p＜0.01

表3清热活血栓对大鼠前列腺湿重的影响(X±S)

注：与空白组比较**p＜0.01

表4清热活血栓对大鼠前列腺一侧头叶干重的影响(X±S)

注：与空白组比较**p＜0.01

表5清热活血栓对大鼠前列腺干/湿重比值的影响(X±S)

2.3对各组大鼠前列腺白细胞及卵磷脂小体密度评分的影响。取无菌前列腺液10uL滴在载玻片上，镜下观察前列腺液中卵磷脂小体密度及白细胞数，按临床检验中的标准分卵磷质小体密度为4级，即满视野为4分，3/4视野为3分，1/2为2分，1/4视野为1分。见表6

表6各组大鼠前列腺白细胞及卵磷脂小体密度评分的比较(X±S)

注：与空白对照组比较*p＜0.05**p＜0.01

慢性前列腺炎属中医淋证、尿浊、精浊、白淫等范畴，其病因病机概括为虚实两端，实者有湿热(湿毒)、血瘀(瘀热)、痰浊(瘀浊)，虚者包括中虚、肾虚。肾虚是病程长久的患者之主要病机，而对于大多数的初中期慢性前列腺炎患者来说，以湿热夹瘀之病机最为多见^[3]。清热活血栓由黄柏、丹参、水蛭、白花蛇舌草、萆、赤芍、冰片等组成，经提取精制加工而成中药栓剂。本方清热活血，主治湿热蕴结下焦，兼瘀血阻滞型慢性前列腺炎。方中重用黄柏，清热燥湿，专擅清下焦湿热，以治疗因湿热大毒蕴结下焦而引起的尿频、尿急、尿痛。如《证治秘诀》中日：“泻膀胱龙火，利结小便，下焦湿肿”。常用于治疗湿热淋浊，故为君药。慢性前列腺炎病日程久，呈现瘀血阻滞之征，故应活血祛瘀，丹参苦而微寒之品，活血化瘀，破宿血，生新血，通脉络，如《本草正义》云：“方入血分，其功在活血行血，由之达脏腑而化瘀滞------外之利关节而通脉络”，为有养血和血之功。祛邪而不伤正，与黄柏共为君药。一清热燥湿，一活血祛瘀切中病机。臣以水蛭、白花蛇舌草、赤芍共助君药清湿热、化瘀血，其中，白花蛇舌草，清热解毒，利湿通淋，如《广西中草药》记载：“清热解毒，活血利尿”。与黄柏相配，共奏清热利湿之效。水蛭、泽兰相配既能助君药活血化瘀，同时又兼清利湿热，故为臣药。方中萆清热化湿浊。赤芍助君臣活血祛瘀。以上各共为佐药。冰片调和诸药为使药。现代药理表明，丹参、泽兰、赤芍、水蛭、萆具有改善微循环、调节免疫功能及镇痛利尿的作用^[4]。解脲支原体对黄柏有较高的敏感性^[5]。

前列腺和直肠周围有极丰富的静脉丛，为经直肠吸收的药物在此局部形成高浓度的聚集提供了必要的解剖.Shafik^[6]发现直肠静脉与膀胱前列腺静脉丛之间有两至六条小的痔生殖静脉，将直肠静脉的血流单向输送到泌尿生殖静脉丛，没有反向运输。而林成仁^[7]等通过同位素示踪法，说明了经直肠栓剂治疗CAP/CPPS的合理性。

本研究表明，清热活血栓能明显改善大鼠非细菌性前列腺炎模型的体积、干湿重的比值，且能增加前列腺液中的卵磷脂小体、降低白细胞。显示了该栓剂具有抗炎、改善前列腺功能等作用。

清热活血栓体外抑菌实验研究：

慢性前列腺炎是指前列腺在病原体或某些非感染因素作用下，患者出现以骨盆区域疼痛或不适、排尿异常等症状为特征的一组疾病。细菌性前列腺炎的病原体主要为大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌等，为了揭示清热活血对前列腺炎的作用机制，本实验针对清热活血栓的抑菌作用进行了体外抑菌实验，现将实验报告如下。

1材料

1.1供试药品

清热活血栓：由医院制剂室提供，生产日期2006年5月9日。

高浓度供试液制备：取本品2枚置20m无水乙醇中研磨10min，于三角瓶中密塞，水浴加热，振摇10min，冷却，滤过，作为高浓度供试药液；

低浓度供试液制备：取本品2枚置20ml95％的乙醇中研磨10min后，于三角瓶中密塞，水浴加热，振摇10min，再加20ml无水乙醇稀释，冷却，滤过，作为低浓度供试药液。

1.2实验材料

菌种：金黄色葡萄球菌CMCC(B)26003第二代购、铜绿假单胞菌CMCC(B)10104第二代、大肠埃希菌CMCC(B)44102第二代。

营养琼脂平板：自配。

接种环、酒精灯、打孔器、牛津杯

2方法与结果

2.1方法：

2.1.1抑菌纸试片的制备：取直径6.0mm的无菌滤纸片，浸入高低浓度的供试液中，取出，放在60℃干燥箱中烘干制成药片备用。

2.1.2在“超净台”中，用灭菌接种环取适量细菌分别在平皿边缘相对四点涂菌，以每点开始划线涂菌至平皿的1/2。然后，找到第二点划线至平皿的1/2，依次划线，直至细菌均匀密布于平皿。

2.1.3将镊子于酒精灯火焰灭菌后略停，取高、低浓度药片和空白片贴到平皿培养基表面。为了使纸片与培养基紧密相贴，可用镊子轻按几下片。为了使能准确的观察结果，高、低浓度、空白片平均分布于平皿培养基上。

2.1.4于35℃恒温培养箱中培养24hr，观察结果，测定抑菌圈直径。

2.2结果

用药敏纸片法测定清热活血栓有抑菌作用，结果见表：

不同浓度的清热活血栓的抑菌圈/mm

清热活血栓主要为清热解毒类中药组方，主要由黄柏、丹参、野菊花、水蛭、赤芍、泽兰、萆、冰片等8味中药组成，有清热利湿、活血化瘀之功效。用于前列腺增生和前列腺炎引起的尿频、尿急、尿痛、尿潴留等症。实验证实，清热活血栓在体外对金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、大肠埃希菌等，均具有较好的抑制作用。现代药理研究已证明，黄柏中主要含量小檗碱为广谱抗菌剂，并可加强白细胞吞噬金黄色葡萄球菌的作用^[1]。丹参中丹参酮具有明显的抗炎、抗过敏和中枢镇痛作用^[2]。赤芍中芍药苷具有明显的解痉镇痛、抗菌消炎，并能增强机体的免疫力^[2]。由于清热活血栓中含有多种抑菌活性成分，这些有效成分单独或协同作用，增强抑菌效果，使得清热活血栓具有较好的广谱抑菌作用。如通过对其进一步作化学成分分析与药物分子学研究，找出有效抗菌成分，并进行药理实验研究，必将有助于开发中药新的有效抗菌成分，对弘扬传统医药和促进中药现代化有一定社会及经济效益。