用于保护维生素A衍生物光稳定性的超分子凝胶及其制法.pdf

发明内容

本发明的目的是提供一种用于保护维生素A衍生物光稳定性的超分子凝胶，同时提供这种超分子凝胶的制备方法，本发明还提供了光稳定性维生素A衍生物超分子凝胶，以克服现有保护维生素A衍生物光稳定性方法工艺复杂、引入了大量其他化学成分、相容性差、维生素A不易从保护基质扩散到皮肤表面等不足。

实现本发明的技术方案是：

本发明提供的用于保护维生素A衍生物光稳定性的超分子凝胶，是令凝胶因子在由有机溶剂与无水乙醇按1∶1～1∶3的体积比混合形成的混合溶剂中通过分子间自组装形成的不流动的准固态凝胶，所述的凝胶因子是二苄叉山梨醇、二(对甲基苄叉)山梨醇或二(3，4-二甲基苄叉)山梨醇；所述的有机溶剂是聚乙二醇(PEG)或1，2-丙二醇。

令凝胶因子在由有机溶剂与无水乙醇按1∶1～1∶3的体积比混合形成的混合溶剂中通过分子间自组装形成不流动的准固态凝胶的具体方法是：将凝胶因子与聚乙二醇或1，2-丙二醇在容器中混合并加热至80℃-120℃，使凝胶因子溶解成澄清透明的凝胶因子溶液，该凝胶因子溶液中凝胶因子的重量百分浓度为0.8％-3.2％；将该凝胶因子溶液冷却至30℃-40℃，再加入无水乙醇混合均匀后冷却至室温，即得到用于保护维生素A衍生物光稳定性的超分子凝胶，无水乙醇的加入量为保证聚乙二醇或1，2-丙二醇与无水乙醇的体积比为1∶1～1∶3。

本发明提供的制备用于保护维生素A衍生物光稳定性的超分子凝胶的方法，包括以下步骤：

步骤a.将凝胶因子与聚乙二醇或1，2-丙二醇在容器中混合并加热至80℃-120℃，使凝胶因子溶解，得到澄清透明的凝胶因子溶液，该凝胶因子溶液中凝胶因子的重量百分浓度为0.8％-3.2％，所述的凝胶因子是二苄叉山梨醇、二(对甲基苄叉)山梨醇或二(3，4-二甲基苄叉)山梨醇；

步骤b.将步骤a得到的凝胶因子溶液冷却至30℃-40℃，再加入无水乙醇混合均匀后冷却至室温，即得到用于保护维生素A衍生物光稳定性的超分子凝胶，无水乙醇的加入量为保证聚乙二醇或1，2-丙二醇与无水乙醇的体积比为1∶1～1∶3。

本发明提供的用于保护维生素A衍生物光稳定性的超分子凝胶具有良好的保护维生素A衍生物光稳定性的作用，所说的维生素A衍生物是指维生素A醇、维生素A酸、维生素A醋酸酯、维生素A棕榈酸酯。以本发明提供的用于保护维生素A衍生物光稳定性的超分子凝胶作为维生素A衍生物的载药基体及其稳定性保护剂，由于其能大幅度提高维生素A衍生物的光稳定性，可制备光稳定性维生素A衍生物超分子凝胶。

本发明提供的光稳定性维生素A衍生物超分子凝胶，是将本发明提供的用于保护维生素A衍生物光稳定性的超分子凝胶加热到75-85℃使超分子凝胶完全溶解后冷却至30-40℃加入维生素A衍生物的乙醇溶液，混合均匀后冷却至室温得到的超分子凝胶，所述的维生素A衍生物(RP)的乙醇溶液的重量百分比浓度为0.1％-1％。

本发明提供的光稳定性维生素A衍生物超分子凝胶的制备方法，包括以下步骤：

步骤一、将凝胶因子与聚乙二醇或1，2-丙二醇在容器中混合并加热至80℃-120℃，使凝胶因子溶解，得到澄清透明的凝胶因子溶液，该凝胶因子溶液中凝胶因子的重量百分浓度为0.8％-3.2％，所述的凝胶因子是二苄叉山梨醇、二(对甲基苄叉)山梨醇或二(3，4-二甲基苄叉)山梨醇；

步骤二、将步骤一得到的凝胶因子溶液冷却至30℃-40℃，按凝胶因子溶液与维生素A衍生物乙醇溶液的体积比为1∶1～1∶3的用量比加入维生素A衍生物乙醇溶液，混合均匀后冷却至室温，即得到光稳定性维生素A衍生物超分子凝胶，所述的维生素A衍生物(RP)的乙醇溶液的重量百分比浓度为0.1％-1％。

本发明所述的聚乙二醇(PEG)具体可以是分子量为200、400、600或800的聚乙二醇(PEG)。

发明作为凝胶因子的山梨醇的三种衍生物的结构式如下：

以上式(a)为二苄叉山梨醇(DBS)的结构式；

以上式(b)为二(对甲基苄叉)山梨醇(MDBS)的结构式；

以上式(c)为二(3，4-二甲基苄叉)山梨醇(DMDBS)的结构式。

本发明所说的聚乙二醇(PEG)具体可以是分子量为200、400、600或800的聚乙二醇，分别简写为PEG200、PEG400、PEG600、PEG800。

目前对维生素A衍生物稳定性表征方法是采用相对活性(Relative activity，RA)表征。相对活性定义如下：

式中，A₀是RP在UVA光照前最大吸收波长处的吸光度，A是光照后RP在最大吸收波长处处的吸光度。

[实验资料]

实验一：超分子凝胶对维生素A衍生物的保护效果

(一)实验材料：

材料1：将两份重量百分比浓度为0.1％～1％维生素A棕榈酸酯的乙醇溶液在室温下加入到一份PEG400中，使PEG400/乙醇的体积比为1∶2，混合均匀得到材料1。(以下用材料1表示)。

材料2：本发明提供的光稳定性维生素A衍生物超分子凝胶，其中所用的维生素A衍生物是维生素A棕榈酸酯；凝胶因子为MDBS；混合溶剂为1∶2的PEG400/乙醇混合溶液，按实施例1所述方法制备得到。(以下用材料2表示该光稳定性维生素A衍生物超分子凝胶)。

材料3：将两份重量百分比浓度为0.1％～1％维生素A醋酸酯的乙醇溶液在室温下加入到一份PEG400中，使PEG400/乙醇的体积比为1∶2，混合均匀得到材料3。(以下用材料3表示)。

材料4：本发明提供的光稳定性维生素A衍生物超分子凝胶，其中所用的维生素A衍生物是维生素A醋酸酯；凝胶因子为MDBS；混合溶剂为1∶2PEG400/乙醇溶液，按实施例1所述方法制备得到。(以下用材料4表示该光稳定性维生素A衍生物超分子凝胶)。

(二)实验方法：将以上四种材料分别置于不同的石英容器中，经UVA光光照80分钟后，采用紫外吸光光度法测定维生素A衍生物的相对活性，结果见表3，参见图3。

表3.材料1至4经UVA光照后维生素A衍生物的相对活性

由表3可知，紫外光照80分钟后，材料2的相对活性为77％，而材料1的相对活性为36％，材料2较材料1的相对活性提高了41％；材料4的相对活性为75％，而材料3的相对活性为32％，材料4较材料3的相对活性提高了43％。表明本发明的光稳定性维生素A衍生物超分子凝胶具有很好的光稳定性，本发明的超分子凝胶对维生素A衍生物的光稳定性有良好的保护作用。

实验二：本发明的超分子凝胶对维生素A衍生物的保护效果与传统的高分子凝胶的保护效果比较

(一)实验材料：

材料5：将维生素A棕榈酸酯在室温下加入到重量百分比为2％的羟乙基纤维素高分子凝胶(HEC)凝胶中混合均匀得到材料5，制备方法参见文献(参见：Journal of cosmetic science，2004，55，233-252)。(以下用材料5表示)。

材料6：材料6为本发明提供的光稳定性维生素A衍生物超分子凝胶，其中所用的维生素A衍生物是维生素A棕榈酸酯；凝胶因子为MDBS；混合溶剂为1∶2PEG400/乙醇溶液，按实施例1所述方法制备得到。(以下用材料6表示该光稳定性维生素A衍生物超分子凝胶)。

(二)实验方法：将以上两种材料分别置于不同石英容器中，经UVA光光照80分钟后，采用紫外吸光光度法测定相对活性，结果见表4，见图4。

经UVA光照80分钟后，羟乙基纤维素高分子凝胶(HEC凝胶)凝胶与MDBS在1∶2PEG400/乙醇中形成的超分子凝胶(MDBS凝胶)对维生素A衍生物光稳定性保护效果比较见表4，见图4。

表4.材料5和材料6经UVA光照后维生素A衍生物的相对活性

由表4可知，紫外光照80分钟后，材料6的相对活性为76％，而材料5的相对活性为10％，材料6较材料5的相对活性提高了66％；本发明的超分子凝胶较传统的高分子凝胶对维生素A衍生物光稳定性的保护效果大幅度提高。

由于本发明超分子凝胶能将所有引入的维生素A衍生物分子全部凝胶化形成三维网络结构，见图1和图2，因而本发明超分子凝胶对维生素A衍生物的包封率为100％，而一般脂质体对药物的包封率难达80％。

本发明提供的保护维生素A衍生物的超分子凝胶仅由凝胶因子和混合溶剂组成，制备时间只需几分钟，制备工艺简单，无有毒有害的有机溶剂引入。文献报道的脂质体对维生素A衍生物的光稳定性保护的配方中有大豆卵磷脂，甲醇，二氯甲烷，且工艺流程复杂，完成载药的脂质体大约需要3小时(参见：Journal of cosmetic science，2004，55，233-252)。故与现有技术比较，本发明超分子凝胶的制备工艺具有简单、容易操作、引入的化学物质少、无毒无害等优点。

本发明光稳定性维生素A衍生物超分子凝胶，生物相容性好，制作简单，保护效果好，且具有热可逆性。当超分子凝胶的相转变温度接近人体体温时，凝胶转变成溶液，维生素A衍生物极易释放到皮肤表面，且维生素A衍生物的包封量可达100％，释放量也可通过包封在其中维生素A衍生物浓度和凝胶因子浓度来调控。这种包含维生素A衍生物的超分子凝胶作为新型材料，可广泛用于生物医用材料和化妆品等领域。

本发明用于保护维生素A衍生物光稳定性的超分子凝胶对维生素A衍生物光稳定性的保护性能与凝胶因子的种类和混合溶剂的种类有关。具体说明如下：

表1列出了3种山梨醇衍生物凝胶因子对混合溶剂的凝胶化性能，三种凝胶因子在所选择的混合溶剂中均能形成透明或者半透明的凝胶。

表1.凝胶因子对混合溶剂的凝胶化性能

表中，凝胶因子浓度为0.4～0.8wt％；G：表示能形成稳定的凝胶。表2以二(对甲基苄叉)山梨醇(MDBS)凝胶因子为例，列出了其在混合溶剂中的最低凝胶化浓度(MGC)及凝胶性能。

表2.MDBS在混合溶剂中的凝胶性能

表中，STG：半透明凝胶；TG：透明凝胶。

本发明用于保护维生素A衍生物光稳定性的超分子凝胶，是由凝胶因子通过分子间氢键、π-π键、范德华力等非共价键相互作用自发地聚集、组装成有序的纤维状超分子结构，这些纤维束能进一步形成缠结的三维网络结构，从而将混合溶剂凝胶化。所得的超分子凝胶外观呈半透明，倒置而不流动，具有热可逆性。