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1、10申请公布号CN102068414A43申请公布日20110525CN102068414ACN102068414A21申请号200910154650022申请日20091123A61K9/20200601A61K31/4015200601A61K47/38200601A61P25/0820060171申请人湖州来色生物基因工程有限公司地址313100浙江省德清县武康镇长虹街333号申请人吴菁72发明人尹莉吴菁54发明名称左乙拉西坦缓释片及其制备方法57摘要本发明公开了左乙拉西坦缓释片及其制备方法。它包括左乙拉西坦、填充剂、缓释剂、粘合剂和润滑剂组成，左乙拉西坦与填充剂、缓释剂、粘合剂及润滑剂。
2、的重量比为1003036030701。制备工艺采用湿法制粒，颗粒烘干、整粒后，加入适量润滑剂混匀、压片即得。本发明所制备的缓释制剂与普通制剂相比较，具有血药浓度波动范围小、降低了毒副作用、一天服用一次、提高了患者的顺从性等优点。本发明缓释制剂将在临床上应用于癫痫患者部分性发作的加用治疗。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书3页附图1页CN102068415A1/1页21一种左乙拉西坦缓释片，其特征在于片剂是由左乙拉西坦和起缓释作用的辅料组成，各部分重量组成包括左乙拉西坦100份缓释剂3份60份粘合剂30份70份填充剂30份润滑剂1份。2根据权利要求。
3、1所述的左乙拉西坦缓释片，其特征在于所起缓释作用的辅料，稀释剂是指羟丙甲基纤维素HPMC4M、HPMC15M、HPMC100M、聚乙烯吡咯烷酮PVP、乙基纤维素EC、甲基纤维素MC、羟乙基纤维素HEC、十六醇、十八醇、山榆酸甘油酯COMPRITOL888ATO、硬脂酸、硬脂酸镁、单硬脂酸、甘油酯、巴西棕榈蜡、羧甲基纤维素钠CMCNA、聚乙烯醇PVA、甲壳素、壳聚糖之一或它们的任选两个或两个以上。3根据权利要求1所述的左乙拉西坦缓释片，其特征在于所起缓释作用的辅料，粘合剂是指浓度为130的PVP9095乙醇溶液、PVP无水乙醇溶液、PVP水溶液、EC无水乙醇溶液、EC95乙醇溶液、EC丙酮溶液、。
4、HPMC水溶液之一或它们的任选两个或两个以上。4根据权利要求1所述的左乙拉西坦缓释片，其特征在于所起缓释作用的辅料，所述的润滑剂是山榆酸甘油酯COMPRITOL888ATO、硬脂酸镁。5根据权利要求1所述的左乙拉西坦缓释片，其特征在于制备工艺左乙拉西坦、缓释剂过80目筛，称取处方量的左乙拉西坦和缓释剂及填充剂，混和均匀，加入粘合剂适量，制粒，6080干燥，20目筛整干制粒，干颗粒中加处方量的润滑剂，混匀，压片即得。权利要求书CN102068414ACN102068415A1/3页3左乙拉西坦缓释片及其制备方法技术领域0001本发明是关于左乙拉西坦缓释片的制备方法，属医药技术领域。背景技术000。
5、2左乙拉西坦为吡咯烷酮类抗癫痫新药，可有效控制癫痫发作，具有治疗指数高、安全性好、副作用轻微等特点，是目前报道的唯一具有预防作用的广谱抗癫痫药物。左乙拉西坦具有确切的抗癫痫疗效和很好的耐受性，可用于治疗癫痫、神经痛和其他神经系统疾病。左乙拉西坦作为添加治疗对于儿童各型癫均有疗效，尤其对于复杂局限性发作、肌阵挛发作等具有较好治疗效果，且不良反应轻。左乙拉西坦治疗成人耐药性癫痫部分性发作有效，且不良反应轻，对耐药性癫痫病人是一种有益的选择。左乙拉西坦治疗儿童癫痫有效，单药治疗疗效高于添加治疗，患儿对其有较好的耐受性。0003本品的特点有治疗指数高；为广谱治疗药物；与其它抗癫痫药物配伍使用，不发生相。
6、互作用；具有抗致癫痫与抗癫痫两种性能，可预防癫痫的发生目前市售的抗癫痫药中没有一种能预防癫痫的发生；安全指数高，是安全系数最高的抗癫痫药物；药代动力学各项指数优良。0004无发作是抗癫痫药物治疗的主要目标，实现无发作能降低癫痫患者死亡率，提高就业率，改善生活质量。癫痫治疗的目标是在实现完全无发作的同时降低药物副作用，保持正常生活质量。近年来抗癫痫药疗效增加，但仍有2030的患者发作难以控制或出现明显不良反应。癫痫治疗要持续数年，故应选择耐受性最好、对生活质量负面影响最小的药物。研究证实，左乙拉西坦安全性好，不良反应少，多为轻中度，主要发生在治疗前4周内，导致减量或撤药的绝对比例很低。长期治疗无。
7、肝、肾、血液及生化异常，不会产生耐药性，对认知功能无不良影响。3年治疗保留率高达58。在儿童中，左乙拉西坦的安全性与安慰剂相似。未充分控制的部分性癫痫患儿416岁使用左乙拉西坦作为辅助治疗，耐受性良好。0005左乙拉西坦具有全新作用机制，其结合位点是突触囊泡蛋白SV2A。药代动力学接近理想，口服吸收迅速，不受食物影响，生物利用度接近100，蛋白结合率10，没有药物间相互作用，动力学特点呈线性。此外，该药起效迅速，起始剂量即为有效剂量1000MG/D，不经肝脏P450酶代谢清除途径主要为肾脏。0006在中国，目前左乙拉西坦的适应证是作为成人及4岁以上儿童癫痫患者部分性发作的加用治疗。推荐起始剂量。
8、为1000MG/D，分两次服用。每24周可增量1000MG/D根据临床反应直到最大推荐剂量3000MG/D，可以伴或不伴食物口服给药。0007与其他抗癫痫药物相比，本品具有独特的抗癫痫机制、较好的药代动力学特点且高效、安全。作为一种创新型高效抗癫痫药物，本品具有广阔的临床应用前景，国际市场需求巨大，市场前景非常好。说明书CN102068414ACN102068415A2/3页4发明内容0008本发明的目的是提供一种给药方便、作用持久、疗效稳定、毒副作用小的左乙拉西坦缓释片及其制备方法。该药缓慢释放维持较为平稳的血药浓度和更长的作用时间。0009本发明的重量组成包括0010左乙拉西坦100份00。
9、11缓释剂3份60份0012粘合剂30份70份0013填充剂30份0014润滑剂1份0015上述的缓释剂是指羟丙甲基纤维素HPMC4M、HPMC15M、HPMC100M、聚乙烯吡咯烷酮PVP、乙基纤维素EC、甲基纤维素MC、羟乙基纤维素HEC、十六醇、十八醇、山榆酸甘油酯COMPRITOL888ATO、硬脂酸、硬脂酸镁、单硬脂酸、甘油酯、巴西棕榈蜡、羧甲基纤维素钠CMCNA、聚乙烯醇PVA、甲壳素、壳聚糖之一或它们的任选两个或两个以上。0016所述的粘合剂是指浓度为130的PVP9095乙醇溶液、PVP无水乙醇溶液、PVP水溶液、EC无水乙醇溶液、EC95乙醇溶液、EC丙酮溶液、HPMC水溶液。
10、之一或它们的任选两个或两个以上。0017所述的润滑剂是山榆酸甘油酯COMPRITOL888ATO、硬脂酸镁。0018本发明的制备工艺是将处方量的左乙拉西坦和填充剂、缓释剂混合均匀，加入粘合剂，制粒，4080下干燥，整粒，在干燥颗粒中加入处方量的润滑剂，混匀，压片即可。0019本发明左乙拉西坦缓释片每日服用两次，每次一片，与左乙拉西坦片剂相比，药物可在8小时内从制剂中均匀、缓慢释放，从而维持较为平稳的血药浓度和更长的作用时间，具有服用方便、副反应小的优点，开发前景良好。附图说明0020图1处方A的体外累积释放曲线；图2处方B的体外累积释放曲线；图3处方C的体外累积释放曲线。具体实施方式0021下。
11、面列举具体实施例中的几个代表，说明本方法的具体实施方式。0022处方A0023左乙拉西坦300G0024HPMC4M15G0025乳糖90G002610PVP95乙醇溶液120G0027山榆酸甘油酯3G0028制备工艺左乙拉西坦、HPMC4M过80目筛，称取处方量的左乙拉西坦和HPMC4M及乳糖，混和均匀，加入10PVP95乙醇溶液适量，制粒，60干燥，20目筛整干制粒，干颗粒中加处方量的山榆酸甘油酯，混匀，压片即得。0029处方B说明书CN102068414ACN102068415A3/3页50030左乙拉西坦300G0031HPMC4M120G0032乳糖90G00338PVP95乙醇溶液100G0034山榆酸甘油酯3G0035制备工艺同处方A。0036处方C0037左乙拉西坦300G0038乙基纤维素15G0039乳糖90G004010PVP95乙醇溶液100G0041山榆酸甘油酯3G0042制备工艺同处方A。0043通过对以上三种处方的体外释放度研究，其累积释放曲线如附图所示，药物释放平稳，避免了普通片剂的波谷现象。本发明的优点为药物释放平稳且持续，减轻了药物的不良反应，减少了给药次数，服用方便，提高了患者的顺应性，适应临床用药的需求。说明书CN102068414ACN102068415A1/1页6图1图2图3说明书附图CN102068414A。