含有环索奈德的鼻用原位凝胶 技术领域 ：
本发明涉及一种含有皮质激素的原位凝胶。 背景技术 ：
变应性鼻炎 (allergic rhintis) 又称过敏性鼻炎， 是鼻腔粘膜的变应性疾病， 并 可引起多种并发症。 变应性鼻炎可发生于任何年龄， 男女均有， 易见于年轻人， 主要原因有 ： 2001 年世界各国专家制定的过敏性鼻炎及其对哮喘的影响 (allergic rhinitis and its impact onasthma.ARIA) 指南， 并成为世界卫生组织 (WHO)) 创议的一部分， 在 ARIA 指南中 指出， 皮质类固醇是治疗变应性鼻炎最有效的药物， 适用于从中重度间歇性到中重度持续 性的所有程度的变应性鼻炎的治疗。与全身作用的皮质激素不同， 理想的鼻用皮质激素应 具备以下几个条件 (1) 受体亲和力 (receptor-binding affinity) 高， 效价强度 (potency) 高； (2) 不影响对下丘脑 - 垂体 - 肾上腺 HPA 轴 (3) 局部安全性高。
作为鼻用药剂， 由于鼻腔粘膜分泌粘液， 鼻腔黏膜纤毛的运动具有净化鼻腔黏液 层上异物和灰尘的作用， 鼻腔给药后药物很快被清除掉， 可使药物的生物利用度降低。
Illum L 等报道 (Int J Pharm， 1987， 39(3) ： 189) 鼻腔中粘液纤毛以平均 5mm/min 的速度将所滴入的药物从鼻甲向鼻咽部清除， 大大缩短了药物与粘膜表面相接触的时间， 直接影响药物的吸收与疗效。
张罗等人报道 ( 变应性鼻炎研究进展 ( 三 ) ： 鼻用皮质类固醇的药理作用， 《耳鼻咽 喉： 头颈外科》 ， 2004 年 11 卷 1 期， 67-72， 22) 对药物全身生物利用度起首要作用的是药物 的肝脏首过灭活率， 在肝脏首过灭活率相差不大的情况下， 药物经鼻腔吸收量就显得尤为 重要。鼻腔粘膜表面粘液纤毛清除系统显著影响药物的鼻腔吸收量， 高脂溶性和低脂溶性 药物均不易被吸收。脂溶性高而水溶性较低的药物 ( 如 ： 氟替卡松丙酸酯和糠酸莫米松 )， 其局部溶解 / 吸收率相对较低， 鼻粘膜上皮细胞表面的纤毛运动快速将药物推向咽后壁， 使患者通常在喷药后 30 秒钟内尝到药物的特殊滋味， 然后通过吞咽运动进入胃肠道。吸人 皮质类固醇与鼻用剂型不同， 由于肺部粘液纤毛传输系统的运输功能较鼻腔弱， 脂溶性高 的药物在肺部滞留时间较长， 可缓慢地发挥其药理学作用。脂溶性低而水溶性较高的药物 (如 ： 布地奈德 )， 其局部溶解 / 吸收率相对较高， 药物容易在粘液纤毛传输系统的浆液层中 溶解， 在较易被鼻粘膜吸收的同时， 也容易被吞咽进入胃肠道。 因此提高鼻用药物在鼻黏膜 表面的停留时间， 提高药物的的生物利用度成为鼻用制剂要解决的问题。
环索奈德 (CAS ： 126544-47-6) 是德国 altana 公司首先开发的、 不含有卤素的强 效局部糖皮质类固醇激素制剂， 其以环索奈德为活性成分的鼻喷剂于 2007 年在美国上市。 ( 商品名 “OMNARIS” ， 0.07％ w/v， altana 公司生产 )。作为水混悬液的 “OMNARIS” 鼻喷剂 在使用时会不可避免的经鼻咽管流至咽部而产生异味感， 影响使用中的顺应性， 作为一种 经常用量治疗儿童疾病的药物， 顺应性往往决定了治疗的成败， 因此， OMNARIS 喷剂的异味 感成为了环索奈德广泛用于治疗变应性鼻咽的障碍。 同时该制剂也存在着鼻用制剂存在的 上述普遍问题——鼻黏膜表面停留时间短， 生物利用度低。发明内容 ：
我们通过实验惊奇的发现通过采用特殊的凝胶制剂， 可以使该制剂在鼻内潴留时 间延长， 减少鼻腔粘液纤毛传输系统对药物的运送， 从而增加药物在鼻内粘膜的吸收， 避免 药物进入肺部， 减少药物被胃肠道吞咽的比例， 提高了药物在鼻内粘膜的生物利用度， 同时 还能减少药物的刺激性， 较好的避免鼻纤毛运动快速将药物推向咽后壁， 增加患者尤其是 儿童患者的顺受性。 同时通过这种制剂也可以提高制剂的稳定性。 原位凝胶 (in situ gel) 是指以溶液状态给药后立即在用药部位发生相转变， 形成的非化学交联的半固体制剂。原 位凝胶具有凝胶制剂的亲水性三维网络结构及良好的组织相容性， 同时， 独特的溶液 - 凝 胶转变性质使其兼有制备简单、 使用方便、 与用药部位特别是黏膜组织亲和力强、 滞留时间 长等优点， 加之广泛的用途和良好的控制释药性能， 原位凝胶的形成机制是利用高分子材 料对外界刺激的响应， 使聚合物在生理条件下发生分散状态或构象的可逆变化， 完成由溶 液向凝胶的转化过程。相应地， 这种特殊的凝胶可分为温度、 离子强度或 pH 敏感等类型。
为克服现有技术中的缺点， 我们提供了一种鼻用组合物， 其特征的在于， 由作为有 效成分的环索奈德、 环境敏感型亲水凝胶材料、 其它药剂学上可接受的辅料以及余量的水 制成。 制剂的组分组成为 ： 环索奈德 0.01-0.2％， 环境敏感型亲水凝胶材料 0.05-40％， 其它药剂学上可接受的辅料 0.01-50％。
本发明所述原位凝胶中环索奈德的含量为优选 0.05 ～ 0.1％。 优选制成微粉， D90 粒径为 0.1 ～ 30μm， 更优选 0.5-10μm。
其中环境敏感性凝胶分为温度敏感型、 离子敏感型、 pH 敏感型及混合型。
本发明所述的鼻用原位凝胶剂为离子敏感型凝胶， 在室温下为自由流动的溶液， 遇到鼻粘液中的阳离子形成由阳离子介导的凝胶。 其特征在于所述的离子敏感型亲水凝胶 材料选自去乙酰化结冷胶、 海藻酸钠、 黄原胶、 文莱胶、 卡拉胶中的一种或两种以上的组合， 优选去乙酰化结冷胶和 / 或海藻酸钠， 其中， 去乙酰化结冷胶的浓度为 0.05-2％， 卡拉胶的 浓度为 0.3-8％， 文莱胶的浓度为 0.1-10％， 黄原胶的浓度为 0.1-10％， 海藻酸钠的浓度为 0.2-9％。
本发明所述的鼻用原位凝胶剂为温度敏感型凝胶， 室温下为自由流动的溶液， 鼻 腔温度下胶凝成半固体的凝胶状态。 其特征在于所述的温度敏感型亲水凝胶材料选自泊洛 沙姆 407、 泊洛沙姆 188、 甲基纤维素、 聚乙二醇 - 聚乳酸嵌段共聚物 (PEG-PLGA) ； N- 异丙基 丙烯酰胺 (NiPAAM) 共聚物、 乙基羟乙基纤维素 (EHEC) 或木聚糖中的一种或两种及其两种 以上的组合， 优选泊洛沙姆 407、 泊洛沙姆 188、 甲基纤维素、 聚乙二醇 - 聚乳酸嵌段共聚物 (PEG-PLGA)， 其中， 泊洛沙姆 407 的浓度为 12-40％， 泊洛沙姆 188 的浓度为 5-30％， 甲基纤 维素的浓度为 1-10％。 NiPAAM 共聚物的浓度为 20-40％， PEG-PLGA 的浓度为 15-40％， EHEC 的浓度为 0.1-2％。
本发明所述的鼻用原位凝胶剂为 pH 敏感型凝胶， pH 为 3.5-5.0 时为自由流动的 溶液， pH 升高到 5.5-6.5 时聚合物链上的酸性基团被中和， 电荷相互排斥导致分子链延展 缠结形成凝胶。其特征在于所述的 pH 敏感的亲水凝胶材料选自醋酸纤维素酞酸酯 (CAP)、 卡波姆， 聚乙烯缩乙醛二乙胺醋酸酯 (AEA)、 壳聚糖中的一种或两种以上的任意组合， 其中
CAP 的浓度为 10-40％， 卡波姆的浓度为 0.1-2.0％， 壳聚糖的浓度为 1-10％。
本发明所述的鼻用原位凝胶剂为混合型凝胶， 自然条件下为自由流动的溶液， 生 理条件下形成凝胶。其特征在于所述的混合型亲水凝胶材料为温度敏感型、 pH 敏感型、 离 子敏感型高分子材料的两种以上的任意组合， 如甲基纤维素与海藻酸钠、 泊洛沙姆 407 与 海藻酸钠、 泊洛沙姆 407 与去乙酰化结冷胶、 泊洛沙姆 407 与卡波姆等组合。
本发明所述的鼻用原位凝胶剂， 所述的可药用的辅料还包括渗透压调节剂， 凝胶 调节剂、 防腐剂、 pH 调节剂、 助悬剂、 润湿剂中的一种或几种， 以及余量的水， 所述的渗透压 调节剂选自甘露醇、 山梨醇、 甘油、 丙二醇和 / 或氯化钠中的一种或多种。
本发明所述的鼻用原位凝胶剂， 其所述的凝胶调节剂选自聚乙二醇 (PEG， 分子量 为 6000-11000)、 聚维酮、 柠檬酸钠、 聚氧乙烯、 单油酸甘油醋、 亲水性纤维素类聚合物 ( 羟 丙基纤维素、 甲基纤维素、 羟丙甲基纤维素、 羧甲基纤维素等 ) 中一种或几种。
本发明所述的鼻用原位凝胶剂， 其所述的 pH 调节剂为药剂学上可接受的 pH 调节 剂， 如氢氧化钠、 三乙醇胺、 氢氧化钾、 盐酸等。其中 pH 敏感型和含 pH 敏感型材料的混合型 凝胶的 pH 值调节为 3.5-5.0， 其它类型的凝胶剂的 pH 值调节为 5.0-8.0。
本发明所述的组合物， 其所述的防腐剂为药剂学上可接受的防腐剂， 如三氯叔丁 醇、 苯甲酸、 苯扎氯按、 硫柳汞、 尼泊金甲酯、 尼泊金乙酯、 尼泊金丙酯等中的一种或几种。
本发明所述的鼻用原位凝胶剂， 其所述的凝胶制剂是以喷雾或滴鼻的形式通过鼻 腔给药。
本发明的目的还在于提供了一种制备鼻用原位凝胶剂的方法， 该方法包括如下制 备步骤 ： 将环境敏感型亲水凝胶材料于水中或缓冲液中充分溶胀， 分别将环索奈德和药剂 学上可接受的辅料配制成溶液， 将环境敏感型亲水凝胶材料液、 环索奈德与药剂学上可接 受的辅料溶液混合， 调节 pH 值， 加水至全量。所述的环境敏感型亲水凝胶材料选自离子敏 感型、 温度敏感型、 pH 敏感型及混合型的亲水凝胶材料 ； 所述药剂学上可接受的辅料包括 渗透压调节剂、 凝胶调节剂、 pH 调节剂和防腐剂中的一种或几种。
当所述有效成分为环索奈德微粉时， 所述原位凝胶剂中优选还含有助悬剂， 所 述的助悬剂是黄原胶、 甲基纤维素 (MC)、 西黄芪胶、 阿拉伯胶、 果胶、 羟丙基甲基纤维素 (HPMC) 或羧甲基纤维素钠 (CMC-Na) 中的一种或多种。其中黄原胶的浓度为 0.1-6％， MC 的浓度为 1-5 ％， 西黄芪胶的浓度为 0.5-4 ％， 阿拉伯胶的浓度为 5-10 ％， 果胶的浓度为 1-7％， HPMC 的浓度为 0.1-10％， CMC-Na 的浓度为 0.5-10％， 具体浓度可根据配制时需要进 行选择。
本发明提供的环索奈德原位凝胶中采用不溶于水的环索奈德微粉时， 可以在配制 时加入润湿剂， 所述润湿剂优选聚山梨醇酯类 (Tween) 非离子表面活性剂。聚山梨醇酯的 浓度为 0.1-8％。聚山梨醇酯类选自 Tween-20、 Tween-40、 Tween-60、 Tween-65、 Tween-80 和 / 或 Tween-85 优选 Tween-80。
本发明技术方案中所述的百分比均为重量百分比。
本发明所述各种药物组合物都是等渗的， 本发明所述的鼻用原位凝胶剂可以制成 滴鼻剂、 鼻喷剂， 当制成鼻喷剂时， 可以采用公知的喷雾剂给药形式， 使用公知的适用于鼻 部给药的定量喷雾器， 每次喷雾的用量为 30μL 至 150μL。
所述的环境敏感型亲水凝胶材料选自离子敏感型、 温度敏感型、 pH 敏感型及混合型的亲水凝胶材料 ； 所述药剂学上可接受的辅料包括渗透压调节剂、 凝胶调节剂、 pH 调节 剂和防腐剂中的一种或几种。
与现有技术相比， 采用本发明所述的环索奈德鼻用原位凝胶剂， 由于采用了环境 敏感型凝胶材料， 使得制得的凝胶剂在进入鼻腔后才发生相变成凝胶形态， 能够更长时间 的保留在鼻腔内， 实现了有效成分的持续稳定释放， 从而既消除了原有制剂中另人不快的 异味感， 有提高了药物的生物利用度， 达到更好的治疗效果和顺应性。 具体实施方式 ：
具体实施方式中所述的百分比均为重量百分比。
实施例 1 制备离子敏感型环索奈德鼻用原位凝胶剂， 处方如下 ( 见表 1) ：
表 1 离子敏感型环索奈德鼻用原位凝胶剂处方 (％ )
含量％ 有效成分含量 助悬剂实施例 1-1 0.05 黄原胶 0.15实施例 1-2 0.05 甲基纤维素 3 Tween-80 0.15 0.8实施例 1-3 0.1 阿拉伯胶 5实施例 1-4 0.1 HPMC 1％润湿剂Tween-80 0.1 6Tween-80 0.3Tween-80 0.5海藻酸钠 去乙酰结冷胶 渗透压调节剂 防腐剂0.3 山梨醇 4.5 三氯叔丁醇 0.5 HCl 调 pH 至 6.3 余量 甘油 1.8 苯扎氯铵 0.01 HCl 调 pH 至 6.1 余量 甘露醇 5 羟丙乙酯 0.02 HCl 调 pH 至 6.3 余量1.2 甘油 2 羟丙乙酯 0.01 HCl 调 pH 至 6.1 余量pH 调节剂注射用水
制备工艺 ： 将上述离子敏感型高分子置于适量的去离子水中， 于 80-100℃水浴中 搅拌使其分散溶解， 降温至于 4℃冰箱中静置 12h 得到澄明溶液 (1)。实施例 1-1 到实施例 1-4 将活性成分微粉与其他水溶性辅料混合于注射用水中制成混悬液 (2)， 将 (1) 和 (2) 混 合， 调 pH 至 6.2， 加水至全量即可。使用 Brookfield DV-m 型旋转粘度计于室温 (20℃ ) 条件下测定上述四个处方的流变学性质。 上述处方随着剪切速率的增加粘度呈现不同程度的 下降趋势， 属于假塑性流体， 实施例 1-1、 实施例 1-4、 粘度＞ 250cP， 适于作为滴鼻剂使用， 实施例 1-2、 实施例 1-3 粘度＜ 60cP， 适于作为喷鼻剂使用。按照人工鼻液比例配制不同离 子浓度的阳离子溶液， 将上述 4 个实施例 32℃水浴中分别与之混合， 粘度发生显著增大的 点即为临界相变阳离子浓度， 结果 ( 见表 5) 表明上述 4 个处方的临界相变阳离子浓度均小 于或等于鼻粘液的阳离子浓度。因此预计该制剂可以在鼻腔内形成凝胶。鼻腔阳离子浓度 下， 上述 5 个制剂均在 5min 内成胶。
实施例 2 制备温度敏感型环索奈德鼻用原位凝胶剂， 处方如下 ( 见表 2) ：
表 1 温度敏感型环索奈德鼻用原位凝胶剂处方 (％ )
含量％ 有效成分含量 泊洛沙姆 407 泊洛沙姆 188 PEG(6000-11000) 聚氧乙烯 (PEO) 羟丙甲基纤维素 (HPMC) 助悬剂 润湿剂实施例 2-1 0.02 20 5 2实施例 2-2 0.05 35实施例 2-3 0.1实施例 2-4 0.2 1228152.5 2 1.5黄原胶 0.15 Tween-80 0.1 氯化钠 0.9 尼泊金乙酯 0.02 NaOH 调 pH 至 6.5 余量 Tween-80 0.15 山梨醇 4.5 苯扎氯铵 0.03 三乙醇胺调 pH 至 6.4 余量阿拉伯胶 5 Tween-80 0.3 甘油 2 尼泊金乙酯 0.05 三乙醇胺调 pH 至 6.5 余量 Tween-80 0.5 甘露醇 5 三氯叔丁醇 0.3 NaOH 调 pH 至 6.5 余量渗透压调节剂 防腐剂pH 调节剂注射用水
制备工艺 ：将上述温度敏感型高分子加入到低温的磷酸盐缓冲液 (pH6.5) 中， 磁力搅拌下使 其分散溶解， 于 4℃冰箱中静置 12h 得到澄明溶液 (1)。 将凝胶性质调节剂 (PEG， PEO， HPMC) 室温下搅拌使其溶解， 静止 12h 得到澄明溶液 (2)。将环索奈德微粉与其他水溶性辅料混 合于注射用水中得到混悬液 (3)， 三溶液混合搅匀， 调 pH 至 6.5， 加水至全量即可。使用 Brookfield DV-III 型旋转粘度计在室温 (20℃ ) 条件下测定实施例 2-1 至实施例 2-4 不 同剪切速率下的流变学性质。 上述四处方随着剪切速率的增加粘度呈现不同程度的下降趋 势， 属于假塑性流体。 升高温度， 测定不同温度下的粘度， 结果表明， 上述各制剂粘度均发生 增大的温度在室温到鼻腔内 (25℃ -33℃ ) 温度范围内， 并存在明显的相变温度 ( 见表 6)。 鼻腔生理温度 32℃下， 上述制剂均在 2min 内成胶。
实施例 3
制备 pH 敏感型环索奈德鼻用原位凝胶剂， 处方如下 ( 见表 3)
表 3 pH 敏感型环索奈德鼻用原位凝胶剂处方 (％ )
含量％ 有效成分含量 醋酸纤维素酞酸 酯 (CAP) 卡波姆 934 壳聚糖 单油酸甘油酯 (GMO) 羟丙甲基纤维素 (HPMC) 助悬剂实施例 3-1 0.05 30实施例 3-2 0.05实施例 3-3 0.10.8 3 30.51黄原胶 0.15甲基纤维素 3 Tween-80 0.15 甘油 2 尼泊金甲酯 0.02 HCl 调 pH 至 4.0阿拉伯胶 5润湿剂Tween-80 0.1 甘油 1.5 苯扎氯铵 0.03Tween-80 0.3 山梨醇 4.5 三氯叔丁醇 0.5 HCl 调 pH 至 4.0渗透压调节剂 防腐剂pH 调节剂HCl 调 pH 至 4.08102078286 A CN 102078289说余量明书余量 余量7/9 页注射用水
制备方法 ： 将 pH 敏感型凝胶材料于蒸馏水中溶解， 其中 CAP 于 pH3.0 的 HCl 溶液中 搅拌溶解， 于 4℃冰箱中静置 12h 得到澄明溶液 ； 卡波姆 934 溶于于一定量的水得到溶液 ； 壳聚糖于 0.33M 的柠檬酸溶液中溶解， 于 4℃冰箱中静置 12h 得到澄明溶液。
将环索奈德微粉与其他水溶性辅料混合于一定量蒸馏水中得到混悬液与凝胶调 节剂 (HPMC、 GMO) 配制成的溶液混合， 滴加入上述 pH 敏感凝胶溶液中， 调节 pH 至 4.0， 补充 余量的水至全量。
使用 Brookfield DV-III 型旋转粘度计在室温条件下测定上述三个处方在不同剪 切速率下的流变学性质。上述三个处方随着剪切速率的增加粘度呈现不同程度的下降趋 势， 属于假塑性流体。将上述处方按照 1 ∶ 1 的比例与不同 pH 值的磷酸盐缓冲液混合， 于 32℃测定粘度， 结果表明， 各制剂在鼻腔 pH 范围内 (pH5-6.5) 粘度发生显著变化， 临界相变 pH 见表 7。在 pH 值 6.5 条件下， 上述制剂均在 5min 内成胶。
实施例 4
制备混合型环索奈德鼻用原位凝胶剂， 处方如下 ( 见表 4)
表 4 混合型环索奈德鼻用原位凝胶处方
含量％ 有效成分含量 甲基纤维素 泊洛沙姆 407 泊洛沙姆 188 卡波姆 934 海藻酸钠 去乙酰结冷胶 PEG(6000-11000) 柠檬酸钠 渗透压调节剂 防腐剂 助悬剂 润湿剂 8 3.2 甘露醇 4.5 苯扎氯铵 0.03 甲基纤维素 3 Tween-80 0.1 甘油 2 尼泊金甲酯 0.02 阿拉伯胶 5 Tween-80 0.15 甘油 2 三氯叔丁醇 0.5 黄原胶 0.15 Tween-80 0.3 山梨醇 4.5 尼泊金乙酯 0.05 HPMC 1 Tween-80 0.5 0.8 0.5 0.2 实施例 4-1 0.05 2 18 18 0.3 18 1.2 0.5 实施例 4-2 0.05 实施例 4-3 0.1 实施例 4-4 19102078286 A CN 102078289NaOH 调 pH 至 pH 调节剂 6.5 注射用水 余量说明书三乙醇胺调 pH8/9 页NaOH 调 pH 至 6.6 余量HCl 调 pH 至 4.0 至 6.5 余量 余量
将离子敏感型凝胶材料 ( 海藻酸钠、 去乙酰结冷胶 ) 于 80-90℃的蒸馏水中溶解， 于 4℃冰箱中静置 12h 得到澄明溶液， 卡波姆 934 溶于一定量的水中得到溶液， 温度敏感型 凝胶材料 ( 泊洛沙姆 407、 甲基纤维素 ) 低温下分散于磷酸盐缓冲液 (pH6.5) 中， 搅拌使其 分散溶解， 于 4℃冰箱中静置 12h 得到澄明溶液。
环索奈德微粉与水溶性辅料混合于水中制成混悬液后与上述凝胶溶液混合， 按处 方调节 pH 值， 补充余量的水至全量。
使用 Brookfiekl DV-III 型旋转粘度计在室温 (20℃ ) 条件下测定上述四个处方 在不同剪切速率下的流变学性质。 上述四处方随着剪切速率的增加粘度呈现不同程度的下 降趋势， 属于假塑性流体。
按照人工鼻液比例配制不同离子强度的阳离子溶液， 将实施例 4-1 至 4-3 分别与 之混合， 于不同温度下测定粘度， 结果表明临界相变阳离子强度均小于或等于鼻粘液的阳 离子强度， 临界相变温度为 25℃ -33℃， 结果见表 8。将按照 1 ∶ 1 的比例与不同 pH 值的磷 酸盐缓冲液混合， 于不同温度下测定粘度， 结果表明， 制剂在 pH5.5 处粘度发生显著变化， 临界相变温度为 33.3℃。 在生理条件下， 各制剂均呈现良好的胶凝性质， 与环境敏感型材料 单独使用相比胶凝速度快。
药理实施例 1-1 ： 测试实施例 1 所得制剂相变阳离子浓度
配制人工鼻液， 采用每 1000ml 水中加入氯化钠 7.91g、 碳酸氢钠 2.56g。氯化钾 3.68g 和氯化钙 0.51g
采用上述电解质溶液为标准人工鼻液， 按比例配制不同离子强度的人工鼻液， 以 标准人工鼻液的离子强度为 1
在 32℃水浴将得到的凝胶与不同离子强度的人工鼻液按照 1 ∶ 1 的体积混合， 粘 度发生显著提高， 成为凝胶的离子强度即位临界相变阳离子浓度，
表 5， 实施例 1-1 至 1-5 临界相变离子强度
实施 例 1-1 相变阳离子强度 ( 与标准人工鼻液阳离子强度比值 )
实施 例 1-2 0.8实施 例 1-3 0.6实施 例 1-4 0.50.9药理实施例 1-2 表6： 实施例 2-1 至 2-4 所得制剂临界相变温度10102078286 A CN 102078289说实施例 1-1明书实施例 1-3 30.9℃ 实施例 1-4 28.5℃9/9 页实施例 1-2 27.5℃相变温度
29.3℃药理实施例 1-3 表7： 实施例 3-1 至 3-3 所得制剂临界相变 pH 值 实施例 3-1 实施例 3-2 相变 pH 值 5.6 5.3 实施例 3-3 5.5
药理实施例 1-4 表8： 实施例 4-1 至 4-4 所得制剂临界相变条件实施 例 1-1 实施 例 1-2 33.1℃ 0.8 实施 例 1-3 30.6℃ 0.6 5.6 实施 例 1-4 33.3℃相变温度 相变阳离子强度 ( 与标准人工鼻液阳离子强度比值 ) 相变 pH 值
26.7℃ 0.9药理实施例 2 药物体外释放行为的研究
参照 2005 版 《中华人民共和国药典》 二部附录 XC 项下的溶出度测定第三法， 采用 透析袋法测定各制剂的溶出度。取上述实施例所得原位凝胶剂各 1ml 于透析袋中， 置于溶 出杯内， 以药理实施例 1 中所述人工鼻粘液为溶出介质， 转速为每分钟 25 转， 分别于 5， 15， 30， 45， 60， 90， 120， 180， 240， 360， 480min 取样， 滤过， 滤液按照紫外一可见分光光度法 ( 附 录 WA)， 在波长 235nm 测定吸光度， 计算药物的累积释放度。 结果表明， 上述制剂均具有缓释 特性， 3h 后释药达 80％以上。且都存在药物突释的现象， 这是由于凝胶在位胶凝时水溶液 外排。这种特征有利于药物更快的达到治疗浓度。
药理实施例 3 纤毛毒性实验
采用在体蛙上鳄模型， 光学显微镜观察纤毛持续运动时间的方法评价制剂的鼻纤 毛毒性。将蛙固定， 于上腭粘膜滴加药液， 接触一段时间后洗去， 分离粘膜观察纤毛运动情 况。结果表明与上述制剂接触后， 鼻纤毛的持续运动时间无显著变化， 纤毛脱落较少， 粘膜 形态完整。说明本发明实施例提供的制剂无纤毛毒性或毒性较小。11