一种姜黄素组合物.pdf

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1、10申请公布号CN102068419A43申请公布日20110525CN102068419ACN102068419A21申请号201010609919222申请日20101228A61K31/12200601A61K47/24200601A61P3/06200601A61P9/10200601A61P7/02200601A61P29/00200601A61P39/06200601A61P19/04200601A61P35/0020060171申请人神威药业有限公司地址051430河北省石家庄市栾城县城南口72发明人孔德宪姜海卢树杰74专利代理机构石家庄国域专利商标事务所有限公司13112代理人。

2、白海静54发明名称一种姜黄素组合物57摘要本发明公开了一种姜黄素组合物，它由以下重量份比的组分构成姜黄素磷脂复合物1份，非离子表面活性剂0625份；其中的姜黄素磷脂复合物由姜黄素1份、磷脂0418份构成。本发明中各组分合用具有显著的协同作用，可显著提高姜黄素的生物利用度。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书5页附图1页CN102068420A1/1页21一种姜黄素组合物，其特征是它由以下重量份比的组分构成姜黄素磷脂复合物1份、非离子表面活性剂0625份，其中的姜黄素磷脂复合物由姜黄素1份、磷脂0418份构成。2根据权利要求1所述的姜黄素组合物，其特。

3、征在于所述的姜黄素磷脂复合物由姜黄素1份，磷脂0408份构成。3根据权利要求1所述的姜黄素组合物，其特征在于所述的非离子表面活性剂为醚类非离子表面剂、酯类非离子表面剂或高分子类非离子表面剂中的一种或一种以上的混合物。4根据权利要求3所述的姜黄素组合物，其特征在于所述的醚类非离子表面剂是脂肪酸聚氧乙烯醚、月桂醇聚氧乙烯醚中的一种或一种以上的混合物。5根据权利要求3所述的姜黄素组合物，其特征在于所述的酯类非离子表面活性剂是脂肪酸山梨酯、月桂酸聚氧二醇甘油酯、蔗糖脂肪酸酯、脂肪酸聚氧乙烯酯、山梨糖醇酐单月桂酸酯、失水山梨醇脂肪酸酯、失水山梨醇脂肪酸酯环氧乙烷加成物一种或一种以上的混合物。6根据权利要。

4、求5所述的姜黄素组合物，其特征在于所述的失水山梨醇脂肪酸酯是司盘20、司盘40、司盘80中的一种或一种以上的混合物。7根据权利要求5所述的姜黄素组合物，其特征在于所述的失水山梨醇脂肪酸酯环氧乙烷加成物是吐温80、吐温20中的一种或一种以上的混合物。8根据权利要求3所述的姜黄素组合物，其特征在于所述的高分子类非离子表面剂是分子量40008000的聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物。权利要求书CN102068419ACN102068420A1/5页3一种姜黄素组合物技术领域0001本发明涉及医药配制品，具体地说是一种含有植物提取物的中药组合物。背景技术0002姜黄素是从常用中药姜黄中提取的一种酚类化合物，也存。

5、在于其它姜科植物中。现代研究发现姜黄素具有广泛的生物活性和药理作用，如降血脂、抗动脉粥样硬化、抗血小板聚集、抑制炎症反应、抗氧化、抗类风湿等，近年来姜黄素作为化学预防药用于防治各种诱导剂引起的肿瘤得到广泛的研究，动物模型试验证实姜黄素安全、有效。但由于姜黄素极难溶于水，在弱酸十二指肠及小肠至强酸性胃水介质中不溶解，因此普通姜黄素制剂如姜黄素片、姜黄素胶囊在胃内不易吸收，而经过肠道时又容易被肠道内的酶或细菌代谢。所以现有的姜黄素制剂存在吸收差、生物利用度低的问题。0003为了提高姜黄素的生物利用度，有研究人员将姜黄素与磷脂进行复合，由此对姜黄素的理化性质和生物特性进行了改良，使具有了较好的分散性。

6、，促进了药物在胃肠道的吸收，可有效地提高了姜黄素的生物利用度。如CN2004100364023公开了一种姜黄素磷脂复合物，该复合物的生物利用度相对较高，但仍有待进一步提高。发明内容0004本发明的目的就是要提供一种新的姜黄素组合物，以进一步改善姜黄素的分散度、提高姜黄素的吸收速率以及药物的生物利用度。0005本发明的目的是这样实现的0006本发明所提供的姜黄素组合物由以下重量份比的组分构成0007姜黄素磷脂复合物1份，非离子表面活性剂0625份；其中的姜黄素磷脂复合物由姜黄素1份、磷脂0418份构成。0008姜黄素磷脂复合物更为优选的配比是由姜黄素1份，磷脂0408份。0009其中磷脂可选用天。

7、然磷脂或合成磷脂。天然磷脂可选自大豆磷脂或蛋磷脂，合成磷脂可选自二棕榈酰磷脂胆碱或二棕榈酰磷脂酰乙醇胺。0010上述的非离子表面活性剂为醚类非离子表面剂、酯类非离子表面活性剂或高分子类非离子表面活性剂中的一种或一种以上的混合物。0011醚类非离子表面剂优选脂肪酸聚氧乙烯醚、月桂醇聚氧乙烯醚中的一种或一种以上的混合物；0012酯类非离子表面活性剂优选脂肪酸山梨酯、月桂酸聚氧二醇甘油酯、蔗糖脂肪酸酯、脂肪酸聚氧乙烯酯、山梨糖醇酐单月桂酸酯、失水山梨醇脂肪酸酯、失水山梨醇脂肪酸酯环氧乙烷加成物一种或一种以上的混合物；其中蔗糖脂肪酸酯更有利于人体吸收、易于生物降解故为本发明中最为优选的非离子表面活性剂。

8、。0013失水山梨醇脂肪酸酯中更为优选的是司盘20、司盘40、司盘80中的一种或一种以上的混合物。说明书CN102068419ACN102068420A2/5页40014失水山梨醇脂肪酸酯环氧乙烷加成物中更为优选的是吐温80、吐温20中的一种或一种以上的混合物。0015高分子类非离子表面剂中更为优选的是分子量为40008000的聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物。0016本发明将姜黄素磷脂复合物与非离子表面活性剂构成组合物，可以有效提高姜黄素的生物利用度，但其生物利用度的提高与表面活性剂的用量不成线性关系，当姜黄素磷脂复合物加入表面活性剂的量06时，其生物利用度随着表面活性剂用量的增加而增加，而当表面活性。

9、剂的量大于25时，生物利用度则再无明显变化。故本发明提供了姜黄素磷脂复合物与非离子表面活性剂有效配比量，以此既提高了姜黄素的生物利用度，又可将非离子表面活性剂的用量控制在合理范畴，因此也避免了非离子表面活性剂用量过大而给制剂工艺带来的不便。0017本发明组合物中各组分合用具有显著的协同作用，因此在姜黄素用量固定的情况下，可有效降低磷脂的用量。如本发明中将姜黄素磷脂复合物中的磷脂降至0408份，即可显著提高姜黄素的生物利用度。0018本发明的姜黄素组合物，可以用以下方法制备得0019将姜黄素提取物、磷脂、10418的重量份比称取各组分，将姜黄素提取物与磷脂混合后加入适量的有机溶剂溶解后，减压或喷。

10、雾干燥后，得到姜黄素磷脂复合物；再按照姜黄素磷脂复合物与非离子表面活性剂重量份比为10625，称取各组分，将二者混合均匀。最后加入药学上可以接受的药用辅料如稀释剂、吸收剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂和缓释材料，搅拌或研磨混合均匀，制备成临床上可接受的各种剂型。0020上述的有机溶剂可选自氯仿、乙醚、丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、二氧六环、四氢呋喃、正己烷、C1C6直链或支链低级烷醇如甲醇、乙醇、丙醇或丁醇等。0021本发明组合物的医药用途及用法、用量均可参照姜黄素软胶囊。附图说明0022图1是大鼠体内血药浓度时间曲线图。0023图中0024姜黄素组0025姜黄素磷脂复合物组0026姜黄素组合物。

11、A组0027姜黄素组合物B组0028姜黄素组合物C组具体实施方式0029以下实施例用于对本发明作进一步的说明，但并不以此对本发明的保护范围进行限制。0030实施例1姜黄素组合物软胶囊的制备0031配方姜黄素磷脂复合物140G姜黄素大豆磷脂1040032蔗糖脂肪酸酯135G说明书CN102068419ACN102068420A3/5页50033大豆油1485G00340035制成1000粒0036取明胶、水和甘油配制成明胶溶液，保温备用。0037按重量比例称取姜黄素和大豆磷脂加入无水乙醇溶解后，喷雾干燥后制得姜黄素磷脂复合物，与蔗糖脂肪酸酯混合均匀，溶于大豆油中得黄色澄明药液。把配好的药液加入供。

12、料箱中，进行压丸，在2430、相对湿度2045条件下干燥，即得姜黄素组合物软胶囊。0038实施例2姜黄素组合物缓释片的制备0039配方姜黄素磷脂复合物姜黄素二棕榈酰磷脂胆碱1080040180G0041司盘20180G0042羟丙甲纤维素150G0043磷酸氢钙60G0044预胶化淀粉150G004510PVP乙醇溶液适量0046硬脂酸镁40G00470048制成1000片0049按重量比例称取姜黄素和二棕榈酰磷脂胆碱，将二者混匀，加入氯仿溶解后，减压制得姜黄素磷脂复合物，用磷酸氢钙与司盘20研磨，使其充分吸收液体后，与姜黄素磷脂复合物、羟丙甲纤维素、预胶化淀粉混合均匀，以适量10PVP乙醇溶。

13、液制软材，18目筛制粒，60干燥后整粒、与处方量硬脂酸镁混合均匀、压片，即得姜黄素组合物缓释片。0050实施例3姜黄素组合物口服液的制备0051配方姜黄素磷脂复合物100G姜黄素蛋黄磷脂1100052月桂酸聚氧乙烯醚100G0053糖粉800G0054甘露醇400G0055羧甲纤维素钠8G0056苯甲酸钠4G0057香精适量0058纯化水1500G00590060制成1000支0061按重量比例称取姜黄素和蛋黄磷脂制得姜黄素磷脂复合物，将处方量糖粉、甘露醇、羧甲纤维素钠、苯甲酸钠溶于水中，加入姜黄素磷脂复合物和聚氧乙烯月桂基醚，混悬均匀后，加入适量香精，即得姜黄素组合物口服液。0062实施例4。

14、姜黄素组合物软胶囊的制备0063配方姜黄素磷脂复合物100G姜黄素大豆磷脂1125说明书CN102068419ACN102068420A4/5页60064聚山梨酯80135G0065大豆油1485G00660067制成1000粒0068取明胶、水和甘油配制成明胶溶液，保温备用。按重量比例称取姜黄素和大豆磷脂制得姜黄素磷脂复合物，与聚山梨酯80混合均匀，溶于大豆油中得黄色澄明药液。把配好的药液加入供料箱中，进行压丸，在2430、相对湿度2045条件下干燥，即得姜黄素组合物软胶囊。0069实施例5姜黄素组合物合剂0070配方姜黄素磷脂复合物100G姜黄素大豆磷脂1180071吐温2060G0072。

15、蒸馏水1000ML00730074制成1000ML0075按重量比例称取姜黄素和大豆磷脂制得姜黄素磷脂复合物，将处方量吐温20缓缓加入，加入适量矫味剂，制成混悬液。0076本发明的有益效果通过以下试验得到了验证。0077试验例10078给药方案SD大鼠，雄性，体重180230G。净化喂养7D，禁食12H，全程不禁水。随机分别5组，每组10只，分别为姜黄素组给予姜黄素、姜黄素磷脂复合物组给予姜黄素磷脂复合物、姜黄素组合物A组实施例1所示姜黄素组合物，姜黄素组合物B组实施例2所示姜黄素组合物，姜黄素组合物C组实施例3所示姜黄素组合物，各组以02G/KG姜黄素的剂量计分散于05的羧甲基纤维素钠溶液中。

16、，制成混悬液灌胃给药，分别于008、025、05、075、1、15、2、25、3、4、5H从大鼠眼眶静脉丛取血05ML。0079样品处理将血样置于涂有肝素抗凝剂的离心管中1200R/MIN离心5MIN，取02ML血浆，加入05ML色谱甲醇，涡旋振荡30S，12000R/MIN离心5MIN，沉淀蛋白，提取姜黄素，上清液经HPLC测定姜黄素的浓度。0080色谱条件色谱柱DIAMONSILC1846MM250MM，5M；流动相甲醇水醋酸77221；检测波长428NM；流速10ML/MIN，柱温为室温。0081大鼠体内姜黄素血药浓度数据见表1，以取样时间为横坐标，血浆中姜黄素的浓度为纵坐标，作图，大鼠。

17、体内血药姜黄素浓度时间曲线见图1。0082表1大鼠体内姜黄素血药浓度G/ML0083说明书CN102068419ACN102068420A5/5页70084数据处理使用3P97药代计算程序处理，拟合的姜黄素组合物在大鼠体内过程符合单室模型一级吸收，将姜黄素组合物与姜黄素和姜黄素磷脂复合物的AUC、CMAX、TMAX3个参数进行了方差分析和Q检验，两者的动力学参数两两之间比较，AUC、CMAX有显著性差异P005。有关药动学参数详见表2。0085表2药动学参数N1000860087注P0050088结果表明，单纯姜黄素混悬液的吸收程度较差，姜黄素磷脂复合物的生物利用度有所提高，本发明提供的组合物，AUC、CMAX均高于姜黄素磷脂复合物P005，说明本发明提供的姜黄素组合物在大鼠体内血药浓度高，可大幅提高姜黄素在大鼠体内的相对生物利用度，更有利于姜黄素在体内发挥药效。说明书CN102068419ACN102068420A1/1页8图1说明书附图CN102068419A。