增加低载药量药物直接压片含量均匀度的方法 【技术领域】
本发明属于药物制剂领域， 特别是涉及提高低载药量药物直接压片含量均匀度的方法。 背景技术 片剂的制备工艺主要有湿法制粒压片、 干法制粒压片、 粉末直接压片等几种方法。 当前， 我国的片剂生产仍以湿法制粒压片应用最为广泛。湿法制粒是在药物粉末中加入黏 合剂， 靠黏合剂的桥架或黏结作用使粉末聚结在一起而制备颗粒的方法。所制成的颗粒可 能是最终产品， 如颗粒剂 ； 也可能是中间产品， 如片剂。 但是相对于传统的湿法制粒压片， 粉 末直接压片技术在国内外医药企业中的应用正在渐渐受到关注。
粉末直接压片是将药物的粉末与适宜的辅料分别过筛并混合后， 不经过制颗粒 ( 湿颗粒或干颗粒 ) 而直接压制成片。由于其工艺过程简单， 不必制粒、 干燥， 节能省时， 保 护药物稳定性， 提高药物溶出度， 工艺使用度高以及工业自动化程度高等， 正越来越多地被 各国的医药企业所采用。 有关资料显示， 在国外约有 40％的片剂品种已采用这种工艺生产。
但是直接压片法也有其缺点， 只适用于高载药量的药物。通常适用于载药量约为 10 ～ 15％的品种， 载药量可根据情况适当放宽至 5 ～ 40％。 超过此范围， 如载药量太低， 主 药就不易分散均匀 ； 如载药量太高， 又会因为主药的低可压性和低流动性等缺点导致不能 正常直接压片。
但在制药工业中， 有许多药物的剂量都很低， 如糖尿病药瑞格列奈片的规格为 2mg/ 片， 促智药石杉碱甲片为 50ug/ 片， 降压药苯磺酸左旋氨氯地平片为 2.5mg/ 片， 止吐药 盐酸格拉司琼片为 1mg/ 片， 它们各自的载药量分别为 0.5 ～ 2.0％、 0.04％、 1.25％、 0.5％。 此外， 还有西拉普利， 盐酸莫索尼定， 格列吡嗪等， 也属于这类药物。对于这些载药量小于 5％的药物， 采用直接压片工艺最大的问题就是含量均匀度差。
发明内容
本发明的目的在于提供一种技术方案， 以解决低载药量药物采用直接压片法时容 易导致含量均匀度差的问题。
本发明所称低载药量药物， 指的是在制剂中载药量小于 5％的药物。
本发明采用冷冻干燥法将主药与辅料的混合溶液冷冻干燥， 使主药均匀分散在一 定的载体中， 再采用粉末直接压片法压片。
本发明的技术方案包括如下步骤 ：
(1) 将主药和冻干支架剂用适当的溶剂充分溶解， 冷冻干燥， 粉碎， 得到含主药的 混合冻干粉 ；
(2) 将含主药的混合冻干粉与辅料混合， 直接压片。
步骤 (1) 制得的冻干混合粉的重量可以是其中主药的几倍至几百倍， 主药均匀分 散在混合粉中。步骤 (2) 中含主药的混合冻干粉的重量通常占整个压片物料重量的 5 ～40％， 优选 10 ～ 15％。
步骤 (1) 所述的溶剂， 可根据主药本身的理化性质进行选择， 可以是水， 也可以是 有机溶剂。对于难溶性的药物， 为达到充分溶解的目的， 还可以加入 pH 调节剂和 / 或增溶 剂。增溶剂包括 ： 聚乙烯氢化蓖麻油， 聚乙二醇， 吐温 80 等。pH 调节剂包括 ： 葡甲胺、 氢氧 化钠、 盐酸等。
步骤 (1) 所述的冻干支架剂， 包括甘露醇、 葡萄糖、 乳糖等。本领域的技术人员可 以根据需要进行选择。
步骤 (2) 所述的辅料， 包括直接压片辅料、 崩解剂和润滑剂。其中直接压片辅料包 括： 甘露醇、 淀粉、 乳糖、 微晶纤维素等。崩解剂包括 ： 交联羧甲基纤维素钠、 交联聚乙烯吡 咯烷酮、 交联羧甲基淀粉钠、 低取代羟丙基纤维素等。润滑剂包括 ： 微粉硅胶、 硬脂酸镁、 滑 石粉等。
本发明弥补了低载药量药物不适于直接压片的缺点， 将低载药量药物和冻干支架 剂先充分溶解， 再冻干， 使主药均匀分散在冻干混合粉中， 既满足了直接压片要求的高可压 性和高流动性， 还具有良好的含量均匀度， 适合于工业大生产。 具体实施方式 实施例 1
称取瑞格列奈 2g， 与 2g 增溶剂聚乙烯氢化蓖麻油混合， 再加入 2％的葡甲胺溶液 50ml 溶解， 再加入 5g 支架剂甘露醇， 彻底溶解均匀后， 冷冻干燥。 收集冷冻干燥粉碎后的粉 末， 过 60 目筛， 与 62g 微晶纤维素、 25g 预交化淀粉、 2g 交联羧甲基纤维素钠混合均匀后， 最 后再与 0.5g 微粉硅胶、 0.5g 硬脂酸镁混合， 以 100mg 为目标片重压片， 测得主药含量约为 2mg/ 片。
测定 30 片瑞格列奈片的含量均匀度 ： RSD ＝ 1.5％。
实施例 2
称取石杉碱甲 0.05g， 用 100ml 纯水溶解， 再加入 10g 支架剂乳糖， 彻底溶解均匀 后， 冷冻干燥。收集冷冻干燥粉碎后的粉末， 过 60 目筛， 与 40g 微晶纤维素、 50g 甘露醇、 16.4g 淀粉以及 2.4g 交联羧甲基纤维素钠混合均匀后， 最后再与 0.6g 微粉硅胶、 0.6g 硬脂 酸镁混合， 以 120mg 为目标片重压片， 测得主药含量约为 50μg/ 片。
测定 30 片石杉碱甲片的含量均匀度 ： RSD ＝ 1.8％。
实施例 3
称取苯磺酸左旋氨氯地平 250g， 用 40L 纯水溶解， 再加入 7.75kg 支架剂葡萄糖， 彻底溶解均匀后， 冷冻干燥。收集冷冻干燥粉碎后的粉末， 过 60 目筛， 与 9.2kg 甘露醇、 2kg 淀粉以及 0.6kg 低取代羟丙基纤维素混合均匀后， 最后再与 100g 微粉硅胶、 100g 硬脂酸镁 混合， 以 200mg 为目标片重压片， 测得主药含量约为 2.5mg/ 片。
测定 30 片苯磺酸左旋氨氯地平片的含量均匀度 ： RSD ＝ 1.7％。
实施例 4
称取盐酸格拉司琼 1g， 用 200ml 0.1％的盐酸溶液溶解， 再加入 20g 冻干支架剂甘 露醇， 彻底溶解均匀后， 冷冻干燥。收集冷冻干燥粉碎后的粉末， 过 60 目筛， 与 50g 微晶纤 维素、 90g 乳糖、 32g 磷酸氢钙混合， 再与 5g 交联羧甲基纤维素钠混合均匀后， 最后再与 1g
微粉硅胶、 1g 硬脂酸镁混合， 以 200mg 为目标片重压片， 测得主药含量约为 1mg/ 片。
测定 30 片盐酸格拉司琼片的含量均匀度 ： RSD ＝ 2.0％。
实施例 5
称取瑞格列奈 0.5kg， 与 0.5kg 增溶剂聚乙烯氢化蓖麻油混合， 再加入 1％的葡甲 胺溶液 300L 溶解， 再加入 36kg 支架剂甘露醇， 彻底溶解均匀后， 冷冻干燥。收集冷冻干燥 粉碎后的粉末， 过 60 目筛， 与 40kg 甘露醇、 17kg 预交化淀粉、 2kg 交联羧甲基纤维素钠混合 均匀后， 最后再与 0.5kg 微粉硅胶、 0.5kg 硬脂酸镁混合， 以 100mg 为目标片重压片， 测得主 药含量约为 0.5mg/ 片。
测定 30 片瑞格列奈片的含量均匀度 ： RSD ＝ 1.6％。
实施例 6
称取石杉碱甲 0.05g， 用 100ml 纯水溶解， 再加入 15g 支架剂乳糖， 彻底溶解均匀 后， 冷冻干燥。收集冷冻干燥粉碎后的粉末， 过 60 目筛， 与 40g 乳糖、 50g 甘露醇、 10g 磷酸 氢钙以及 3.6g 交联羧甲基淀粉钠混合均匀后， 最后再与 0.8g 微粉硅胶、 0.6g 硬脂酸镁混 合， 以 120mg 为目标片重压片， 测得主药含量约为 50μg/ 片。
测定 30 片石杉碱甲片的含量均匀度 ： RSD ＝ 1.4％。
实施例 7
称取苯磺酸左旋氨氯地平 2.5g， 用 200ml 纯水溶解， 再加入 27.5g 支架剂葡萄糖， 彻底溶解均匀后， 冷冻干燥。收集冷冻干燥粉碎后的粉末， 过 60 目筛， 与 92g 微晶纤维素、 50g 乳糖、 20g 淀粉以及 6g 交联聚乙烯吡咯烷酮混合均匀后， 最后再与 1g 微粉硅胶、 1g 硬脂 酸镁混合， 以 200mg 为目标片重压片， 测得主药含量约为 2.5mg/ 片。
测定 30 片苯磺酸左旋氨氯地平片的含量均匀度 ： RSD ＝ 1.2％。
实施例 8
称取盐酸格拉司琼 1g， 用 100ml 纯水溶解， 再加入 9g 冻干支架剂葡萄糖， 彻底溶解 均匀后， 冷冻干燥。收集冷冻干燥粉碎后的粉末， 过 60 目筛， 与 56g 微晶纤维素、 100g 甘露 醇、 25g 淀粉混合， 再与 5g 交联羧甲基纤维素钠混合均匀后， 最后再与 2g 微粉硅胶、 2g 硬脂 酸镁混合， 以 200mg 为目标片重压片， 测得主药含量约为 1mg/ 片。
测定 30 片盐酸格拉司琼片的含量均匀度 ： RSD ＝ 1.7％。
实施例 9
称取西拉普利 1g， 与 2g 泊洛沙姆 188 于 60℃混合熔融， 再用 100ml 纯水溶解， 再 加入 17g 冻干支架剂葡萄糖， 彻底溶解均匀后， 冷冻干燥。收集冷冻干燥粉碎后的粉末， 过 60 目筛， 与 50g 乳糖、 85g 微晶纤维素、 37g 淀粉混合， 再与 5g 交联聚乙烯吡咯烷酮混合均匀 后， 最后再与 1g 微粉硅胶、 2g 硬脂酸镁混合， 以 200mg 为目标片重压片， 测得主药含量约为 1mg/ 片。
测定 30 片西拉普利片的含量均匀度 ： RSD ＝ 2.2％。
实施例 10
称取盐酸莫索尼定 0.2g， 用 100ml 纯水溶解， 再加入 19.8g 冻干支架剂葡萄糖， 彻 底溶解均匀后， 冷冻干燥。收集冷冻干燥粉碎后的粉末， 过 60 目筛， 与 50g 微晶纤维素、 25g 淀粉混合， 再与 4g 交联羧甲基纤维素钠混合均匀后， 最后再与 0.5g 微粉硅胶、 0.5g 硬脂酸 镁混合， 以 100mg 为目标片重压片， 测得主药含量约为 0.2mg/ 片。测定 30 片盐酸莫索尼定片的含量均匀度 ： RSD ＝ 1.5％。
实施例 11
称取格列吡嗪 2.5kg， 与 5.0kg 增溶剂聚乙烯氢化蓖麻油混合， 再加入纯水 300L 溶 解， 再加入 36kg 支架剂葡萄糖， 彻底溶解均匀后， 冷冻干燥。收集冷冻干燥粉碎后的粉末， 过 60 目筛， 与 80kg 微晶纤维素、 20kg 预交化淀粉、 4kg 交联羧甲基纤维素钠混合均匀后， 最 后再与 1kg 微粉硅胶、 1.5kg 硬脂酸镁混合， 以 150mg 为目标片重压片， 测得主药含量约为 2.5mg/ 片。
测定 30 片格列吡嗪片的含量均匀度 ： RSD ＝ 1.6％。6