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本发明涉及游离碱形式或酸加成盐形式的新的式(I)杂环化合物，其中所有变量如说明书中所定义，其制备、其作为药物的用途以及包含它们的药物。 。
CN200780005530.3
2007.02.14
CN101384580A
2009.03.11
撤回
无权
发明专利申请公布后的视为撤回IPC(主分类):C07D 335/02公开日:20090311|||实质审查的生效|||公开
C07D335/02
诺瓦提斯公司
H·鲁伊格尔; C·麦卡蒂; H·莫彼茨; J-M·龙多; M·廷特尔诺特-布洛莱伊
瑞士巴塞尔
2006.2.14 GB 0602951.6
北京市中咨律师事务所
黄革生;陈润杰
本发明涉及游离碱形式或酸加成盐形式的新的式(I)杂环化合物，其中所有变量如说明书中所定义，其制备、其作为药物的用途以及包含它们的药物。
1、 游离碱形式或酸加成盐形式的下式化合物其中R1是氢；卤素；(C1-8)烷基；羟基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；(C6-10)芳基-(C1-8)烷基，其芳基部分是未取代的或者被选自下组的取代基单-、二-或三-取代:羟基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、羟基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；杂芳基或杂环烷基，该基团是未取代的或者被选自下组的取代基单-、二-或三-取代:羟基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、羟基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；氨基羰基，其氨基部分是未取代的或者被选自(C1-8)烷基和苄基的取代基单-或二-取代，苄基的苯基部分是未取代的或者被选自下组的取代基单-、二-或三-取代:羟基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、羟基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；或者(C1-8)烷基，其被吡咯烷基或噁唑烷基单取代，该吡咯烷基或噁唑烷基是未取代的或者被选自下组的取代基单-、二-或三-取代:氧代、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基和(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；R2是氢；卤素；羟基；(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷基氨基；或者芳基氨基或杂芳基氨基，其芳基或杂芳基部分是未取代的或者被选自下组的取代基单-、二-或三-取代:卤素、(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、(C3-8)环烷基、(C3-8)环烷基-(C1-8)烷基以及杂芳基或芳基，该杂芳基或芳基是未取代的或者被选自下组的取代基单-、二-或三-取代:羟基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、羟基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；R3是氢；卤素；(C1-8)烷基；或苄基，其苯基部分是未取代的或者被选自(C1-8)烷基的取代基单-、二-或三-取代；R4是氢；或卤素；R5和R6一起是氧代；或者均不存在；R7和R8一起是氧代；或者均不存在；或者R9是羟基；且R10是氢；或羟基；或者R9和R10一起是氧代；或者R11是氢；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；羟基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；或者(C3-8)环烷基，其是未取代的或者被选自卤素和(C1-8)烷基的取代基单-、二-、三-或四-取代；且R12是氢；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；羟基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；或者(C3-8)环烷基，其是未取代的或者被选自卤素和(C1-8)烷基的取代基单-、二-、三-或四-取代；或者R11和R12与它们所连接的碳原子一起是(C3-8)环烷基，其中一个-CH2-基团可以被-O-替换；X是O；或CH2；且或者R是下式的基团其中R13是氢；卤素；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；或者(C3-8)环烷基，其是未取代的或者被选自卤素和(C1-8)烷基的取代基单-、二-、三-或四-取代；R14是氢；羟基；卤素；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基；卤素-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷基羰基；或(C3-8)环烷基，其是未取代的或者被选自卤素和(C1-8)烷基的取代基单-、二-、三-或四-取代；Y是CH；或N；且Z是CH；或N；或者R是下式的基团其中R15是氢；卤素；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；或者(C3-8)环烷基，其是未取代的或者被选自卤素和(C1-8)烷基的取代基单-、二-、三-或四-取代；R16是氢；卤素；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；或者(C3-8)环烷基，其是未取代的或者被选自卤素和(C1-8)烷基的取代基单-、二-、三-或四-取代；且T是O；或S。2、 制备如权利要求1定义的游离碱形式或酸加成盐形式的式I化合物的方法，其包括如下步骤:a)为了制备其中R11是氢的式I化合物，使下式化合物其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和X如对式I所定义，与其中R12和R如对式I所定义的式(O＝)C(R12)R(III)化合物反应，随后使该反应混合物与氢化试剂如NaBH3CN作用，或者b)为了制备其中R9是羟基且R10是氢的式I化合物，使下式化合物其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10、R11、R12、R和X如对式I所定义，与氢氧化钡反应，或者c)为了制备其中R2是取代氨基的式I化合物，使其中R2是未取代氨基的式I化合物转化成其中R2是取代氨基的式I化合物，例如通过与相应的卤化物反应，在各种情况下任选继之以还原、氧化或官能化所得化合物和/或裂解任选存在的保护基团，以及以游离碱形式或酸加成盐形式回收由此获得的式I化合物。3、 如权利要求1定义的游离碱形式或药学可接受酸加成盐形式的化合物，用作药物。4、 如权利要求1定义的游离碱形式或药学可接受酸加成盐形式的化合物，用于治疗与β-淀粉状蛋白产生和/或聚集相关的神经学或血管病症。5、 药物组合物，其包含作为活性成分的如权利要求1定义的游离碱形式或药学可接受酸加成盐形式的化合物和药学载体或稀释剂。6、 如权利要求1定义的游离碱形式或药学可接受酸加成盐形式的化合物作为药物用于治疗与β-淀粉状蛋白产生和/或聚集相关的神经学或血管病症的用途。7、 如权利要求1定义的游离碱形式或药学可接受酸加成盐形式的化合物在制备用于治疗与β-淀粉状蛋白产生和/或聚集相关的神经学或血管病症的药物中的用途。8、 在需要这类治疗的对象中治疗与β-淀粉状蛋白产生和/或聚集相关的神经学或血管病症的方法，其包括向该对象施用治疗有效量的如权利要求1定义的游离碱形式或药学可接受酸加成盐形式的化合物。9、 一种组合，其包括治疗有效量的如权利要求1定义的游离碱形式或药学可接受酸加成盐形式的化合物和第二种药物物质，用于同时或相继施用。
可用作BACE抑制剂的环状砜化合物 本发明涉及新的杂环化合物、它们的制备、其作为药物的用途以及包含它们的药物。 更具体而言，本发明涉及游离碱形式或酸加成盐形式的下式化合物 其中 R1是氢；卤素；(C1-8)烷基；羟基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；(C6-10)芳基-(C1-8)烷基，其芳基部分是未取代的或者被选自下组的取代基单-、二-或三-取代:羟基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、羟基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；杂芳基或杂环烷基，该基团是未取代的或者被选自下组的取代基单-、二-或三-取代:羟基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、羟基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；氨基羰基，其氨基部分是未取代的或者被选自(C1-8)烷基和苄基的取代基单-或二-取代，苄基的苯基部分是未取代的或者被选自下组的取代基单-、二-或三-取代:羟基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、羟基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；或者(C1-8)烷基，其被吡咯烷基或噁唑烷基单取代，该吡咯烷基或噁唑烷基是未取代的或者被选自下组的取代基单-、二-或三-取代:氧代、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基和(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基； R2是氢；卤素；羟基；(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷基氨基；或者芳基氨基或杂芳基氨基，其芳基或杂芳基部分是未取代的或者被选自下组的取代基单-、二-或三-取代:卤素、(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、(C3-8)环烷基、(C3-8)环烷基-(C1-8)烷基以及杂芳基或芳基，该杂芳基或芳基是未取代的或者被选自下组的取代基单-、二-或三-取代:羟基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、羟基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基； R3是氢；卤素；(C1-8)烷基；或苄基，其苯基部分是未取代的或者被选自(C1-8)烷基的取代基单-、二-或三-取代； R4是氢；或卤素； R5和R6一起是氧代；或者均不存在； R7和R8一起是氧代；或者均不存在； 或者R9是羟基；且 R10是氢；或羟基； 或者R9和R10一起是氧代； 或者R11是氢；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；羟基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；或者(C3-8)环烷基，其是未取代的或者被选自卤素和(C1-8)烷基的取代基单-、二-、三-或四-取代；且 R12是氢；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；羟基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；或者(C3-8)环烷基，其是未取代的或者被选自卤素和(C1-8)烷基的取代基单-、二-、三-或四-取代； 或者R11和R12与它们所连接的碳原子一起是(C3-8)环烷基，其中一个-CH2-基团可以被-O-替换； X是O；或CH2；且 或者R是下式的基团 其中 R13是氢；卤素；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；或者(C3-8)环烷基，其是未取代的或者被选自卤素和(C1-8)烷基的取代基单-、二-、三-或四-取代； R14是氢；羟基；卤素；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基；卤素-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷基羰基；或(C3-8)环烷基，其是未取代的或者被选自卤素和(C1-8)烷基的取代基单-、二-、三-或四-取代； Y是CH；或N；且 Z是CH；或N； 或者R是下式的基团 其中 R15是氢；卤素；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；或者(C3-8)环烷基，其是未取代的或者被选自卤素和(C1-8)烷基的取代基单-、二-、三-或四-取代； R16是氢；卤素；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；或者(C3-8)环烷基，其是未取代的或者被选自卤素和(C1-8)烷基的取代基单-、二-、三-或四-取代；且 T是O；或S。 由于在式I化合物中存在不对称碳原子，故化合物可以以纯旋光形式或光学异构体混合物的形式存在，例如外消旋混合物的形式。所有的纯光学异构体及其混合物、包括外消旋混合物均是本发明的一部分。 卤素表示氟、溴、氯或碘。 芳基是萘基或优选苯基。 杂芳基是芳族5-或6-元环，其中1、2或3个环原子是独立地选自O、N和S的杂原子，如噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、哒嗪基、嘧啶基或吡啶基，且该环还可以与苯环稠合，如苯并噻唑基或苯并噁唑基。杂芳基优选异噁唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡啶基或苯并噻唑基。 杂环烷基是非芳族5-或6-元环，其中1、2或3个环原子是独立地选自O、N和S的杂原子，如吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基或哌啶基。 任何具有1个以上碳原子的非环状含碳基团或部分是直链或支链的。 除非另有定义，含碳基团、部分或分子包含1至8个、优选1至6个、更优选1至4个、最优选1或2个碳原子。 在优选的实施方案中，本发明涉及游离碱形式或酸加成盐形式的式I化合物，其中 (1)R1是氢；卤素；(C1-8)烷基；羟基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；(C6-10)芳基-(C1-8)烷基，其芳基部分是未取代的或者被选自下组的取代基单-、二-或三-取代:羟基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、羟基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；杂芳基或杂环烷基，该基团是未取代的或者被选自下组的取代基单-、二-或三-取代:羟基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、羟基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；氨基羰基，其氨基部分是未取代的或者被选自(C1-8)烷基和苄基的取代基单-或二-取代，苄基的苯基部分是未取代的或者被选自下组的取代基单-、二-或三-取代:羟基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、羟基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；或者(C1-8)烷基，其被吡咯烷基或噁唑烷基单取代，该吡咯烷基或噁唑烷基是未取代的或者被选自下组的取代基单-、二-或三-取代:氧代、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基和(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基； 优选氢；卤素；(C1-8)烷基；羟基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；苄基，其苯基部分是未取代的或者被选自下组的取代基单-、二-或三-取代:(C1-8)烷基和(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；氨基羰基，其氨基部分是未取代的或者被选自(C1-8)烷基和苄基的取代基单-或二-取代，苄基的苯基部分是未取代的或者被选自下组的取代基单-、二-或三-取代:(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基和(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；或者(C1-8)烷基，其被吡咯烷基或噁唑烷基单取代，该吡咯烷基或噁唑烷基是未取代的或者被选自氧代和(C1-8)烷基的取代基单-、二-或三-取代； 优选氢； (2)R2是氢；卤素；羟基；(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷基氨基；或者芳基氨基或杂芳基氨基，其芳基或杂芳基部分是未取代的或者被选自下组的取代基单-、二-或三-取代:卤素、(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、(C3-8)环烷基、(C3-8)环烷基-(C1-8)烷基以及杂芳基或芳基，该杂芳基或芳基是未取代的或者被选自下组的取代基单-、二-或三-取代:羟基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、羟基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基； 优选氢；卤素；羟基；(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷基氨基；或者芳基氨基或杂芳基氨基，其芳基或杂芳基部分是未取代的或者被选自下组的取代基单-、二-或三-取代:卤素、(C1-8)烷基、(C3-8)环烷基、(C3-8)环烷基-(C1-8)烷基以及杂芳基或芳基，该杂芳基或芳基是未取代的或者被选自下组的取代基单-、二-或三-取代:羟基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、羟基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基； 优选氢；羟基；(C1-8)烷基；芳基氨基，其芳基部分是未取代的或者优选被选自芳基的取代基单取代，该芳基是未取代的；或杂芳基氨基，其杂芳基部分是未取代的或者被选自下组的取代基单-或二取代:卤素、(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基和芳基，该芳基是未取代的或者被选自卤素的取代基单-、二-或三-取代； 优选氢；羟基；(C1-8)烷基；或杂芳基氨基，其杂芳基部分是未取代的或者被选自芳基的取代基单-或二取代，该芳基是未取代的或者被选自卤素的取代基单-、二-或三-取代； (3)R3是氢；卤素；(C1-8)烷基；或苄基，其苯基部分是未取代的或者被选自(C1-8)烷基的取代基单-、二-或三-取代； 优选氢；卤素；或苄基，其苯基部分是未取代的或者被选自(C1-8)烷基的取代基单-或二-取代； 优选氢； (4)R4是氢；或卤素； 优选氢； (5)R5和R6一起是氧代；或者均不存在； 优选R5和R6一起是氧代； (6)R7和R8一起是氧代；或者均不存在； 优选R7和R8一起是氧代； (7)或者R9是羟基；且R10是氢；或羟基；或者R9和R10一起是氧代；优选R9是羟基；且R10是氢； (8)或者R11是氢；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；羟基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；或者(C3-8)环烷基，其是未取代的或者被选自卤素和(C1-8)烷基的取代基单-、二-、三-或四-取代；且R12是氢；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；羟基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；或者(C3-8)环烷基，其是未取代的或者被选自卤素和(C1-8)烷基的取代基单-、二-、三-或四-取代；或者R11和R12与它们所连接的碳原子一起是(C3-8)环烷基，其中一个-CH2-基团可以被-O-替换； 优选或者R11是氢；且R12是氢；或(C1-8)烷基；或者R11和R12与它们所连接的碳原子一起是(C3-8)环烷基； 优选R11是氢；且R12是氢；或(C1-8)烷基； 优选或者R11是氢；且R12是氢；或者R11和R12与它们所连接的碳原子一起是(C3-8)环烷基； (9)X是O；或CH2； 优选CH2； (10)R13是氢；卤素；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；或者(C3-8)环烷基，其是未取代的或者被选自卤素和(C1-8)烷基的取代基单-、二-、三-或四-取代； 优选氢；卤素；(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基；或(C3-8)环烷基，其是未取代的或者被选自卤素和(C1-8)烷基的取代基单-、二-、三-或四-取代； 优选氢； (11)R14是氢；羟基；卤素；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基；卤素-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷基羰基；或(C3-8)环烷基，其是未取代的或者被选自卤素和(C1-8)烷基的取代基单-、二-、三-或四-取代； 优选氢；羟基；卤素；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基；卤素-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷基羰基；或(C3-8)环烷基，其是未取代的或者被选自卤素和(C1-8)烷基的取代基单-、二-、三-或四-取代； 优选(C1-8)烷基； (12)Y是CH；或N； 优选CH； (13)Z是CH；或N； 优选CH； (14)R15是氢；卤素；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；或者(C3-8)环烷基，其是未取代的或者被选自卤素和(C1-8)烷基的取代基单-、二-、三-或四-取代； 优选氢； (15)R16是氢；卤素；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；或者(C3-8)环烷基，其是未取代的或者被选自卤素和(C1-8)烷基的取代基单-、二-、三-或四-取代； 优选卤素；或(C1-8)烷基； (16)T是O；或者S。 优选的实施方案(1)至(16)以独立、合并或以任意组合或亚组合形式被优选。 在尤其优选的实施方案中，本发明涉及一种或一种以上的下文实施例所述的游离碱形式或酸加成盐形式的式I化合物。 进一方面，本发明涉及制备式I化合物及其盐的方法，其包括如下步骤: a)为了制备其中R11是氢的式I化合物，使下式化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和X如对式I所定义，与其中R12和R如对式I所定义的式(O＝)C(R12)R(III)化合物反应，随后使该反应混合物与氢化试剂如NaBH3CN作用，或者 b)为了制备其中R9是羟基且R10是氢的式I化合物，使下式化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10、R11、R12、R和X如对式I所定义， 与氢氧化钡反应，或者 c)为了制备其中R2是取代氨基的式I化合物，将其中R2是未取代氨基的式I化合物转化成其中R2是取代氨基的式I化合物，例如通过与相应的卤化物反应， 在各种情况下任选继之以还原、氧化或官能化所得化合物和/或裂解任选存在的保护基团，以及以游离碱形式或酸加成盐形式回收由此获得的式I化合物。 反应可根据常规方法、例如如实施例所述实现。 反应混合物的处理以及由此获得的化合物的纯化可以根据已知方法进行。 酸加成盐可以从游离碱以已知方式制备，反之亦然。 式I化合物还可以通过其他常规方法制备，该方法是本发明的其他方面，例如如实施例所述、例如实施例59所述制备。 其中R2是未取代氨基的式I化合物以及式II、III和IV的原料是已知的，或者可根据常规方法从已知化合物制备，例如如实施例中所述。 式I化合物及其药学可接受的酸加成盐，以下称为“本发明活性剂”，当在体外和动物中试验时表现出有价值的药理学性质，因此可用作药物。 本发明的活性剂是天冬氨酸蛋白酶抑制剂，可用于治疗涉及该酶加工过程(processing)的病症。具体而言，它们抑制β-分泌酶，并由此抑制β-淀粉状蛋白的产生以及随后聚集成低聚物和原纤维。 试验1:人BACE的抑制作用 将0.1-10nM浓度的重组BACE(胞外域，在杆状病毒中表达并使用标准方法纯化)与各种浓度的供试化合物在室温于含有0.1％ CHAPS的10-100mM乙酸盐缓冲溶液pH4.5中孵育1小时。加入合成的荧学猝灭肽底物至终浓度1-5μM，该荧学猝灭肽底物衍生自APP序列并含有适合的荧光团-猝灭剂对，以适合的激发/发射波长、在微量培养板荧光分光光度计中以1-分钟的间隔记录荧光增量达5-30分钟。从BACE-活性抑制百分数、根据供试化合物浓度计算IC50值。 试验2:人BACE-2的抑制作用 将0.1-10nM浓度的重组BACE-2(胞外域，在杆状病毒中表达并使用标准方法纯化)与各种浓度的供试化合物在室温于含有0.1％CHAPS的10-100mM乙酸盐缓冲溶液pH4.5中孵育1小时。加入合成的肽底物至终浓度1-5μM，该肽底物衍生自APP序列并含有适合的荧光团-猝灭剂对，以适合的激发/发射波长、在微量培养板荧光分光光度计中以1-分钟的间隔记录荧光增量达5-30分钟。从BACE-2-活性抑制百分数、根据供试化合物浓度计算IC50值。 试验3:人组织蛋白酶D的抑制作用 将重组组织蛋白酶D(在杆状病毒表达为组织蛋白酶原D(procathepsinD)，使用标准方法纯化，并通过在甲酸钠缓冲溶液pH3.7中孵育而活化)与各种浓度的供试化合物在室温于pH3.0-5.0范围的适宜pH值的甲酸钠或乙酸钠缓冲溶液中孵育1小时。加入合成肽底物Mca-Gly-Lys-Pro-Ile-Leu-Phe-Phe-Arg-Leu-Lys(DNP)-D-Arg-NH2至终浓度1-5μM，以325nm激发和400nm发射波长、在微量培养板荧光分光光度计中以1-分钟的间隔记录荧光增量达5-30分钟。从组织蛋白酶D-活性抑制百分数、根据供试化合物浓度计算IC50值。 试验4:淀粉状蛋白肽1-40的细胞释放的抑制作用 将中国仓鼠卵巢细胞用淀粉状蛋白前体蛋白基因转染。将细胞以8000细胞/孔的密度铺板于96-孔微量滴定板中，在含有10％FCS的DMEM细胞培养介质中培养24小时。将供试化合物以不同浓度加至细胞中，将细胞在供试化合物存在下培养24小时。收集上清液，使用夹心ELISA测定淀粉状蛋白肽1-40的浓度。从淀粉状蛋白肽释放抑制百分数、根据供试化合物浓度计算化合物的效能。 在至少一个上述试验中，本发明活性剂在低于20μM的浓度下显示出活性。 特别地，实施例26所述的本发明活性剂在试验4中显示出4.7μM的IC50值。 本发明活性剂因此可用于例如治疗和/或预防与β-淀粉状蛋白产生和/或聚集相关的神经学和血管病症，如神经变性疾病，如阿尔茨海默氏病、唐氏综合症、记忆和认知缺损、痴呆、淀粉样变神经病、脑炎、神经和脑外伤、血管淀粉样变或具有淀粉样变的脑出血。 一些本发明活性剂还抑制BACE2(β-位APP-裂解酶2)或组织蛋白酶D，其为胃蛋白酶-型天冬氨酰蛋白酶和β-分泌酶的接近的类似物。 由于BACE2和CathD表达与更高的肿瘤细胞致瘤性和转移潜能的相关性，这类抑制剂可用于抑制与肿瘤细胞相关的转移过程。 对于上述适应征，适合的剂量当然会因例如所用化合物、宿主、施用方式以及所治疗病况的性质和严重度而变化。然而，一般而言，令人满意的动物结果显示是以约0.1至约100、优选约1至约50mg/kg动物体重的日剂量获得。在更大的哺乳动物例如人中，适合的日剂量范围是约10至约2000、优选约10至约200mg的本发明活性剂，例如以每天多达4次的分剂量或者以缓释形式方便地施用。 本发明活性剂可通过任何常规途径施用，特别是经肠内、优选经口服，例如以片剂或胶囊形式，或者经胃肠外，例如以可注射溶液或悬液形式。 根据上文，本发明还提供了用作药物的本发明活性剂，例如用于治疗与β-淀粉状蛋白产生和/或聚集相关的神经学和血管病症。 本发明进一步提供药物组合物，其包含本发明活性剂以及至少一种药学载体或稀释剂。这类组合物可以以常规方式制备。单位剂型含有例如约约1至约1000、优选约1至约500mg的本发明活性剂。 本发明活性剂可以单独施用，或者与其他有效治疗上文所述病症的其它药剂组合施用。 药物组合可以为单位剂量形式，由此每一单位剂量将包含预定量的两种组分与适合的药学载体或稀释剂混合。或者，该组合可以是一种包装形式，其中含有两种分离的组分，例如适用于同时或分别施用两种活性剂的包装或分配器装置，其中这些活性剂被分别安置。 此外，本发明提供了本发明活性剂在制备用于治疗与β-淀粉状蛋白产生和/或聚集相关的任何神经学和血管病症的药物中的用途。 再一方面，本发明提供了在需要该治疗的对象中治疗与β-淀粉状蛋白产生和/或聚集相关的任何神经学和血管病症的方法，其包括向该对象施用治疗有效量的本发明活性剂。 以下实施例说明本发明但不限制本发明。 实施例 缩写 ACN叔 乙腈 AcOH 乙酸 Boc 叔丁氧基羰基 (Boc)2O 一缩二碳酸二叔丁酯 DBU 1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯 Dess-Martin试剂 1，1，1-三(乙酰氧基)-1，1-二氢-1，2-苯碘酰 (benziodoxol)-3(1H)-酮 DIBAL 二异丁基氢化铝 DIPEA 二异丙基乙胺 DMAP 4-二甲基氨基吡啶 DMF 二甲基甲酰胺 DMSO 二甲基亚砜 DPPA 二苯基-磷酰基叠氮化物 EDC 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐 ESIMS 电喷雾离子化质谱法 EtOAc 乙酸乙酯 EtOH 乙醇 Et2O 乙醚 h 小时 HOAt 1-羟基-7-氮杂苯并三唑 HPLC 高压液相色谱法 iPrOH 异丙醇 Lawesson试剂 2，4-二(4-甲氧基苯基)-2，4-二硫代-1，3，2，4-二硫二磷环丁 烷 MeOH 甲醇 min 分钟 NaHMDS 六甲基二硅胺钠 NaOAc 乙酸钠 NaOtBu 叔丁醇钠 NEt3 三乙胺 NMR 核磁共振光谱法 Oxone 过硫酸氢钾制剂 Pd2(dba)3 三(二亚苄基丙酮)二钯 Pd(PPh3)4 四(三苯基膦)钯 p-TsOH 对甲苯磺酸 rt 室温 Rt 保留时间 tBuOMe 叔丁基甲基醚 TEMPO 2，2，6，6-四甲基哌啶1-氧基 TFA 三氟乙酸 THF 四氢呋喃 TLC 薄层色谱法 Xantphos 4，5-二(二苯基膦)-9，9-二甲基呫吨 通用HPLC信息 柱尺寸:50 x 5mm 柱类型:5C18，3微米 洗脱液:A)水+0.1vol.-％TFA B)CAN+0.1vol.-％TFA 梯度:在3min内10-100％B+1min 100％B，流速＝4ml/min 实施例1:(3S，4S，5R)-3-(4-羟基-3-丙基-苄基)-5-(3-异丙基-苄基氨基)-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-4-醇盐酸盐 a)5-[1-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-4-羟基-5，6-二氢-2H-噻喃-3-甲酸甲酯 向3-溴-4-甲氧基苯甲醛(81.5g，360mmol)、4-氧代-四氢-噻喃-3-甲酸甲酯(95.6g，540mmol)和AcOH(41.0g，684mmol)在EtOH(230mL)和水(25mL)中的溶液加入吡咯烷(45.3mL，540mmol)，将所得反应混合物在回液下加热3天。将反应混合物冷却至10℃，过滤沉淀物。从THF-MeOH中重结晶，再次从ACN中重结晶，得到纯产物，为黄色结晶:m.p.148-150℃；TLC(己烷-叔丁基甲基醚3:1)Rf＝0.33；ESIMS[M+H]+＝371，373； 1H-NMR(400MHz，CDCl3):δ 12.72(s，1H)，7.56(d，1H，J＝1Hz)，7.48(s，1H)，7.28(dd，J＝7，1Hz，1H)，6.95(d，J＝7Hz，1H)，3.96(s，3H)，3.87(s，3H)，3.68(s，2H)，3.54(s，2H)。 b)5-[1-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-4-羟基-1，1-二氧代-1，2，5，6-四氢-1λ＊6＊-噻喃-3-甲酸甲酯 向5-[1-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-4-羟基-5，6-二氢-2H-噻喃-3-甲酸甲酯(48.3g，130mmol)在THF(900mL)中的溶液在40-50℃加入水(150mL)，并分批加入过硫酸氢钾(173g，273mmol)，历经30min。将反应混合物在40-50℃搅拌1h。过量的过硫酸氢钾用Na2S2O5破坏，将反应混合物用EtOAc萃取。 将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥。蒸发溶剂，从ACN中重结晶，得到产物，为淡黄色结晶:m.p.190-192℃；TLC(甲苯/EtOAc 3:1)Rf＝0.36；ESIMS[M+H+NH3]+＝420，422；1H-NMR(400MHz，CDCl3):δ13.08(s，1H)，7.82(s，1H)，7.54(d，J＝1Hz，1H)，7.28(dd，J＝7，1Hz，1H)，6.98(d，J＝7Hz，1H)，4.20(s，2H)，4.07(s，2H)，3.96(s，3H)，3.87(s，3H)。 c)5-(3-溴-4-甲氧基-苄基)-4-羟基-1，1-二氧代-1，2，5，6-四氢-1λ＊6＊-噻喃-3-甲酸甲酯 将5-[1-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-4-羟基-1，1-二氧代-1，2，5，6-四氢-1λ＊6＊-噻喃-3-甲酸甲酯(96.8g，240mmol)在25℃于THF(2500mL)中用PtO2作为催化剂(5g)氢化(4atm，H2)16h。滤出催化剂，蒸发滤液。从THF-Et2O1:1中重结晶，得到产物，为无色结晶:m.p.170-172℃；TLC(甲苯/EtOAc 3:1)Rf＝0.38；ESIMS[M+H+NH3]+＝422，424；1H-NMR(400MHz，CDCl3):δ 13.14(s，1H)，7.44(d，J＝1Hz，1H)，7.16(dd，J＝7，1Hz，1H)，6.88(d，J＝7Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.84(m，5H)，3.2-3.4(m，2H)，2.9-3.1(m，3H)。 d)5-(3-溴-4-甲氧基-苄基)-4-羟基-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-3-甲酸甲酯 在45-50℃向5-(3-溴-4-甲氧基-苄基)-4-羟基-1，1-二氧代-1，2，5，6-四氢-1λ＊6＊-噻喃-3-甲酸甲酯(41.7g，103mmol)在iPrOH-AcOH 4:1(1500mL)中的混悬液分4份历经0.5h加入NaBH3CN(10.8g，155mmol)。将反应混合物在45-50℃搅拌1h。蒸发溶剂，将残余物溶解于EtOAc，用饱和NaHCO3-溶液碱化。用EtOAc萃取后，将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥。蒸发溶剂，得到产物，为白色固体，为非对映异构体的混合物，其未经进一步纯化即用于下一步骤:TLC(甲苯/EtOAc 1:1)Rf＝0.35，0.28和0.23；ESIMS[M+H+NH3]+＝424，426。 e)5-(3-溴-4-甲氧基-苄基)-4-羟基-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-3-甲酸 向5-(3-溴-4-甲氧基-苄基)-4-羟基-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-3-甲酸甲酯(91.6g，225mmol)在二噁烷(500mL)中的溶液加入4N NaOH(450mL)，将反应混合物在25℃搅拌6h。将反应混合物在15-20℃用4N HCl酸化，用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，蒸发。添加Et2O后，将产物即非对映异构体的混合物滤出，将白色结晶干燥:TLC(EtOAc-AcOH 200:1)Rf＝0.20；ESIMS[M+H+NH3]+＝410，412。 f)7-(3-溴-4-甲氧基-苄基)-5，5-二氧代-六氢-1λ＊6＊-氧杂-5λ＊6＊硫杂-3-氮杂-茚-2-酮 在10-20℃于20min内向5-(3-溴-4-甲氧基-苄基)-4-羟基-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-3-甲酸(80.6g，205mmol)在二噁烷(1200mL)中的溶液加入NEt3(43.3mL，307.5mmol)和DPPA(55.9mL，246mmol)。将反应混合物在25℃搅拌1.5h，然后在60℃加热2h，最后回流8h。蒸发反应混合物，将残余物溶解于CH2Cl2，用1N H2SO4-溶液、饱和NaHCO3-溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥。蒸发溶剂，得到产物，为白色固体。将粗产物混悬于EtOAc(100mL)，搅拌0.5h，过滤，干燥。非对映异构体的混合物未经进一步纯化即用于下一步骤:TLC(EtOAc)Rf＝0.63和0.42；ESIMS[M+H+NH3]+＝407，409。 g)7-(3-溴-4-甲氧基-苄基)-2，5，5-三氧代-六氢-1λ＊6＊-氧杂-5λ＊6＊-硫杂-3-氮杂-茚-3-甲酸叔丁酯 向7-(3-溴-4-甲氧基-苄基)-5，5-二氧代-六氢-1λ＊6＊-氧杂-5λ＊6＊硫杂-3-氮杂-茚-2-酮(77.3g，198mmol)在ACN(1200mL)中的溶液加入NEt3(33.5mL，238mmol)、(BOC)2O(50.1g，218mmol)和催化量的DMAP(0.734g，6mmol)。将反应混合物在45-50℃加热2h。将反应混合物蒸发至其原始体积的1/5，使产物从EtOAc-Et2O中结晶。将白色结晶滤出，将非对映异构体的混合物就此用于下一步骤:TLC(己烷-EtOAc 1:1)Rf＝0.39和0.37；ESIMS[M+H+NH3]+＝507，509。 h)[5-(3-溴-4-甲氧基-苄基)-4-羟基-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯 向7-(3-溴-4-甲氧基-苄基)-2，5，5-三氧代-六氢-1λ＊6＊-氧杂-5λ＊6＊-硫杂-3-氮杂-茚-3-甲酸叔丁酯(79.9g，163mmol)在MeOH(1300mL)中的混悬液加入Cs2CO3(8.1g，25mmol)，将反应混合物温热至40-50℃。30min后，将该澄清溶液蒸发至其体积的1/4，将结晶产物滤出。蒸发滤液，将残余物重新溶解于EtOAc，用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，蒸发。从EtOAc-Et2O中结晶，得到另外量的产物，为淡黄色结晶。两批次的结晶均为非对映异构体混合物，且就此用于下一步骤:TLC(己烷-EtOAc 1:1)Rf＝0.21和0.18；ESIMS[M+H+NH3]+＝481，483。 i)[(3R＊，5S＊)-5-(3-溴-4-甲氧基-苄基)-1，1，4-三氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯 在12-14℃向[5-(3-溴-4-甲氧基-苄基)-4-羟基-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(39.5g，85mmol)在二甲基亚砜(270mL)中的溶液分批加入NEt3(90.5mL，640mmol)和吡啶-SO3复合物(35.7g，213.2mmol)。将反应混合物在25℃搅拌3h，然后倾入到冰水中，用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用冷0.5N H2SO4、饱和NaHCO3-溶液和水洗涤，用MgSO4干燥，蒸发。从THF-Et2O中重结晶，得到白色结晶，获得产物为单个非对映异构体:m.p.197-199℃；TLC(己烷-EtOAc 1:1)Rf＝0.38；ESIMS[M+H+NH3]+＝479，481；1H-NMR(400MHz，CDCl3):δ 7.39(d，J＝1Hz，1H)，7.09(dd，J＝7，1Hz，1H)，6.87(d，J＝7Hz，1H)，5.57(bs，1H)，4.94(m，1H)，3.98(m，1H)，3.93(s，3H)，3.46(m，1H)，3.3(m，3H)，3.16(t，J＝13Hz，1H)，2.62(dd，J＝7，13Hz，1H)，1.45(s，9H)。 j)[(3R＊，4S＊，5S＊)-5-(3-溴-4-甲氧基-苄基)-4-羟基-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯 在-30℃和氩气下，向[(3R＊，5S＊)-5-(3-溴-4-甲氧基-苄基)-1，1，4-三氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(34.2g，74mmol)在无水THF(1600mL)中的溶液分数批加入LiAlH4(1.71g，44.5mmol)。将反应混合物在-30℃搅拌0.5h并在0℃搅拌0.5h后，将还原反应小心地在0℃用水(1.7mL)、4N NaOH(2mL)和水(5.1mL)猝灭。搅拌1h后，滤出无机盐。滤液用甲苯-ACN 3:1(500mL)稀释，蒸发。使产物从热THF-ACN-己烷中重结晶。产物结晶成白色结晶，仅含有所需外消旋(3R＊，4S＊，5S＊)-非对映异构体:m.p.238-240℃；TLC(己烷-EtOAc 1:1)Rf＝0.18；ESIMS[M+H+NH3]+＝481，483；1H-NMR(400MHz，CDCl3):δ 7.39(d，J＝1Hz，1H)，7.09(dd，J＝7，1Hz，1H)，6.88(d，J＝7Hz，1H)，5.1(bs，1H)，4.06(m，1H)，3.95(s，3H)，2.9-3.5(m，6H)，2.6-2.8(m，2H)，2.43(m，1H)，1.43(s，9H)，而母液含有一些不需要的(3R＊，4R＊，5S＊)-非对映异构体:TLC(己烷-EtOAc 1:1)Rf＝0.23；ESIMS[M+H+NH3]+＝481，483。 k)(3aR，7S，7aS)-7-(3-溴-4-甲氧基-苄基)-2，2-二甲基-5，5-二氧代-六氢-1-氧杂-5λ＊6＊-硫杂-3-氮杂-茚-3-甲酸叔丁酯和(3aS，7R，7aR)-7-(3-溴-4-甲氧基-苄基)-2，2-二甲基-5，5-二氧代-六氢-1-氧杂-5λ＊6＊-硫杂-3-氮杂-茚-3-甲酸叔丁酯 向[(3R＊，4S＊，5S＊)-5-(3-溴-4-甲氧基-苄基)-4-羟基-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(25.1g，54mmol)在CH2Cl2(500mL)中的溶液加入2，2-二甲氧基-丙烷(67.7mL，540mmol)和p-TsOH(0.31g，1.6mmol)，将反应混合物在回流下加热16h。将冷反应混合物用NaHCO3-溶液和水洗涤，用MgSO4干燥，蒸发。使残余的油从tBuOMe中结晶，得到外消旋产物，为白色结晶:m.p.165-170℃；TLC(己烷-EtOAc 1:1)Rf＝0.48；ESIMS[M+H+NH3]+＝521，523。通过模拟移动床(SMB)色谱法在UOP-SORBEX PREP仪上用16根柱子(75 x 21mm，PrinctonChromatography Corporation)分离该外消旋物，所述柱子含有固定相FA-2364/2120μM(相当于CHIRALPAK AD固定化)，使用己烷-tBuOMe-THF50:40:10，得到对映体纯(3aR，7S，7aS)-非对映异构体，为白色结晶:m.p.171-174℃；[α]D8.3°(c 0.36，CHCl3)；ESIMS[M+H+NH3]+＝521，523；1H-NMR(400MHz，CDCl3):δ 7.43(d，J＝1Hz，1H)，7.06(dd，J＝7，1Hz，1H)，6.86(d，J＝7Hz，1H)，4.3(m，1H)，3.93(s，3H)，3.7-3.9(m，1H)，3.34(t，J＝13Hz，1H)，2.6-3.1(m，6H)，1.62(bs，6H)，1.47(s，9H)。获得非所需(3aS，7R，7aR)-非对映异构体，为白色结晶:m.p.173-176℃；[α]D-8.8°(c 0.44，CHCl3)；ESIMS[M+H+NH3]+＝521，523。 l)(3aR，7S，7aS)-7-(4-甲氧基-3-乙烯基-苄基)-2，2-二甲基-5，5-二氧代-六氢-1-氧杂-5λ＊6＊-硫杂-3-氮杂-茚-3-甲酸叔丁酯 在氩气下，向(3aR，7S，7aS)-7-(3-溴-4-甲氧基-苄基)-2，2-二甲基-5，5-二氧代-六氢-1-氧杂-5λ＊6＊-硫杂-3-氮杂-茚-3-甲酸叔丁酯(6.46g，12.8mmol)、2，4，6-三乙烯基硼氧环烷(cyclotriboroxane)-吡啶复合物(6.5g，25.6mmol)和三叔丁基膦(0.529g，2.56mmol)在二噁烷(100mL)中的脱气溶液加入Pd2(dba)3(0.59g，0.64mmol)和Cs2CO3(8.53g，25.6mmol)。将所得反应混合物分配于5个瓶中，在微波炉中于160℃加热30min。将合并的反应混合物用EtOAc稀释，用硅藻土过滤，滤液用NaHCO3-溶液、水和盐水洗涤。蒸发溶剂，通过快速色谱法在硅胶上纯化(己烷-EtOAc 4:1至2:1)，得到产物，为米色固体:TLC(己烷-EtOAc 2:1)Rf＝0.33；ESIMS[M+H+NH3]+＝469；1H-NMR(400MHz，CDCl3):δ 7.25(d，J＝1Hz，1H)，7.02(m，2H)，6.84(d，J＝7Hz，1H)，5.75(d，J＝14Hz，1H)，5.32(d，J＝14Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.7-3.9(m，2H)，3.38(t，J＝12Hz，1H)，2.5-3.1(m，6H)，1.64(bs，6H)，1.48(s，9H)。 m)(3aR，7S，7aS)-7-(3-甲酰基-4-甲氧基-苄基)-2，2-二甲基-5，5-二氧代-六氢-1-氧杂-5λ＊6＊-硫杂-3-氮杂-茚-3-甲酸叔丁酯 将(3aR，7S，7aS)-7-(4-甲氧基-3-乙烯基-苄基)-2，2-二甲基-5，5-二氧代-六氢-1-氧杂-5λ＊6＊-硫杂-3-氮杂-茚-3-甲酸叔丁酯(2.53g，5.6mmol)在含有一些NaHCO3(0.024g，0.28mmol)的CH2Cl2-MeOH 4:1(150mL)中的溶液在-78℃用臭氧处理，直到离析物消失。添加二甲硫醚(0.85mL，11.3mmol)后，使反应混合物温热至室温，搅拌5h。蒸发溶剂后，使残余物从EtOAc-己烷中结晶，得到产物，为白色结晶:TLC(己烷/EtOAc 2:1)Rf＝0.16；ESIMS[M+H+NH3]+＝471；1H-NMR(400MHz，CD3OD):δ 10.41(s，1H)，7.68(d，J＝1Hz，1H)，7.53(dd，J＝7，1Hz，1H)，7.18(d，J＝7Hz，1H)，3.96(s，3H)，3.5-4.1(m，3H)，3.0-3.4(m，3H)，2.95(t，J＝13Hz，1H)，2.8(m，1H)，2.5(m，1H)，1.64(bs，6H)，1.49(s，9H)。 n)(3aR，7S，7aS)-7-[4-甲氧基-3-((Z)-丙烯基)-苄基]-2，2-二甲基-5，5-二氧代-六氢-1-氧杂-5λ＊6＊-硫杂-3-氮杂-茚-3-甲酸叔丁酯 在氩气下向乙基-三苯基鏻溴化物(0.52g，1.36mmol)在无水THF(25mL)中的混悬液中加入1M NaHMDS的THF溶液(1.5mL，1，5mmol)，将反应混合物在30-35℃搅拌45min。在0-5℃向所得橙色溶液加入(3aR，7S，7aS)-7-(3-甲酰基-4-甲氧基-苄基)-2，2-二甲基-5，5-二氧代-六氢-1-氧杂-5λ＊6＊-硫杂-3-氮杂-茚-3-甲酸叔丁酯(0.35g，0.75mmol)在THF(5mL)中的溶液。将反应混合物在25℃搅拌3h。添加NH4Cl-溶液(10mL)后，将产物用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，蒸发。通过快速色谱法在硅胶上纯化(己烷-EtOAc 5:2至2:1)后获得纯产物，为白色泡沫:TLC(己烷-EtOAc 2:1)Rf＝0.40；ESIMS[M+H+NH3]+＝483；1H-NMR(400MHz，CDCl3):δ 7.05(d，J＝1Hz，1H)，7.03(d，J＝7Hz，1H)，6.84(d，J＝7Hz，1H)，6.53(d，J＝10Hz，1H)，5.86(m，1H)，3.93(s，3H)，3.7-3.9(m，2H)，3.39(t，J＝12Hz，1H)，3.0(m，3H)，2.71(m，2H)，2.58(m，1H)，1.83(d，J＝7Hz，3H)，1.64(bs，6H)，1.48(s，9H)。 o)(3aR，7S，7aS)-7-(4-甲氧基-3-丙基-苄基)-2，2-二甲基-5，5-二氧代-六氢-1-氧杂-5λ＊6＊-硫杂-3-氮杂-茚-3-甲酸叔丁酯 将(3aR，7S，7aS)-7-[4-甲氧基-3-((Z)-丙烯基)-苄基]-2，2-二甲基-5，5-二氧代-六氢-1-氧杂-5λ＊6＊-硫杂-3-氮杂-茚-3-甲酸叔丁酯(0.30g，0.62mmol)的溶液在MeOH(12mL)中、在25℃用10％Pd-C(40mg)氢化(1atm，H2)30min。用硅藻土滤出催化剂，蒸发溶剂后，得到产物，为白色泡沫:TLC(己烷-EtOAc 2:1)Rf＝0.39；ESIMS[M+H+NH3]+＝485；1H-NMR(400MHz，CDCl3):δ 6.96(d，J＝7Hz，1H)，6.94(s，1H)，6.80(d，J＝7Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.8(m，1H)，3.38(t，J＝12Hz，1H)，2.9-3.1(m，2H)，2.5-2.8(m，5H)，1.5-1.7(m，10H)，1.46(s，9H)，0.96(t，J＝7Hz，3H)。 p)(3R，4S，5S)-3-氨基-5-(4-甲氧基-3-丙基-苄基)-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-4-醇盐酸盐 将(3aR，7S，7aS)-7-(4-甲氧基-3-丙基-苄基)-2，2-二甲基-5，5-二氧代-六氢-1-氧杂-5λ＊6＊-硫杂-3-氮杂-茚-3-甲酸叔丁酯(0.295g，0.62mmol)溶解于4NHCl/二噁烷(5mL)，在25℃搅拌2h。蒸发溶剂，将残余物在25℃在2N HCl水溶液(5mL)和MeOH(20mL)中搅拌30min。蒸发溶剂，将残余物干燥，得到盐酸盐，为白色粉末:TLC(CH2Cl2-MeOH-AcOH-H2O 180:20:2:1)Rf＝0.19；ESIMS[M+H+NH3]+＝328；1H-NMR(400MHz，CD3OD):δ 7.04(d，J＝7Hz，1H)，6.97(s，1H)，6.89(d，J＝7Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.3-3.6(m，5H)，3.09(dd，J＝12，10Hz，1H)，2.82(m，1H)，2.58(t，J＝7Hz，2H)，2.44(dd，J＝9，12Hz，1H)，2.27(m，1H)，0.93(t，J＝7Hz，3H)。 q)(3R，4S，5S)-3-(3-异丙基-苄基氨基)-5-(4-甲氧基-3-丙基-苄基)-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-4-醇 向(3R，4S，5S)-3-氨基-5-(4-甲氧基-3-丙基-苄基)-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-4-醇盐酸盐(0.087g，0.24mmol)在MeOH-CH2Cl21:1(6mL)中的溶液加入乙酸钠(0.04g，0.48mmol)和3-异丙基-苯甲醛(0.045g，0.29mmol)。将反应混合物在25℃搅拌30min，然后加入NaBH3CN(0.032g，0.48mmol)，继而搅拌另外60min。将该反应混合物用1N HCl酸化，搅拌15min，用K2CO3-溶液碱化，用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，蒸发。通过快速色谱法在硅胶上纯化(己烷-EtOAc 2:1至EtOAc)后获得纯产物，为淡黄色油:TLC己烷-EtOAc 1:1)Rf＝0.15；ESIMS[M+H]+＝460；1H-NMR(400MHz，CDCl3):δ 7.1-7.3(m，4H)，6.98(dd，J＝1，7Hz，1H)，6.95(d，J＝1Hz，1H)，6.79(d，J＝7Hz，1H)，3.94(d，J＝14Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.80(d，J＝14Hz，1H)，3.43(m，1H)，2.5-3.2(m，13H)，2.38(m，1H)，1.60(m，2H)，1.28(d，J＝7Hz，6H)，0.96(t，J＝7Hz，3H)。 r)(3S，4S，5R)-3-(4-羟基-3-丙基-苄基)-5-(3-异丙基-苄基氨基)-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-4-醇盐酸盐 在0℃和氩气下，向(3R，4S，5S)-3-(3-异丙基-苄基氨基)-5-(4-甲氧基-3-丙基-苄基)-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-4-醇(0.051g，0.11mmol)在无水CH2Cl2(3mL)中的溶液加入1M BBr3的CH2Cl2溶液(0.57mL)。在0℃搅拌1h后，将反应混合物倾入到冰-K2CO3-溶液(5mL)中，搅拌30min。将该产物用CHCl3萃取。将合并的有机层用水洗涤，用MgSO4干燥，蒸发。用4N HCl/Et2O将该游离碱转化成盐酸盐，过滤和干燥后获得纯化产物，为淡米色粉末:TLC(CH2Cl2-MeOH 19:1)Rf＝0.23；ESIMS[M+H]+＝446；1H-NMR(400MHz，CD3OD):δ 7.15-7.40(m，4H)，6.92(s，1H)，6.84(dd，J＝1，7Hz，1H)，6.74(d，J＝7Hz，1H)，3.90(d，J＝14Hz，1H)，3.75(d，J＝14Hz，1H)，3.42(m，1H)，2.9-3.3(m，4H)，2.74(m，1H)，2.56(t，J＝7Hz，2H)，2.36(dd，J＝9，14Hz，1H)，2.2(m，1H)，1.62(m，2H)，1.28(d，J＝7Hz，6H)，0.96(t，J＝7Hz，3H)。 实施例2:(3S，4S，5R)-3-(3-丁基-4-羟基-苄基)-5-(3-异丙基-苄基氨基)-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-4-醇盐酸盐 从(3aR，7S，7aS)-7-(3-甲酰基-4-甲氧基-苄基)-2，2-二甲基-5，5-二氧代-六氢-1-氧杂-5λ＊6＊-硫杂-3-氮杂-茚-3-甲酸叔丁酯(参见实施例1m)和丙基-三苯基鏻溴化物开始，以类似于实施例1所述方式制备标题化合物:TLC(CH2Cl2-MeOH 19:1)Rf＝0.31；ESIMS[M+H]+＝460；1H-NMR(400MHz，CD3OD):δ 7.30-7.45(m，4H)，6.88(d，J＝1Hz，1H)，6.82(dd，J＝1，7Hz，1H)，6.72(d，J＝7Hz，1H)，4.3(m，2H)，3.5-3.7(m，4H)，2.7-3.3(m，4H)，2.56(t，J＝7Hz，2H)，2.37(dd，J＝10，14Hz，1H)，2.2(m，1H)，1.58(m，2H)，1.36(m，2H)，1.30(d，J＝7Hz，6H)，0.93(t，J＝7Hz，3H)。 实施例3:(3S，4S，5R)-3-[4-羟基-3-(2-羟基-乙基)-苄基]-5-(3-异丙基-苄基氨基)-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-4-醇 a)(3aR，7S，7aS)-7-[4-甲氧基-3-((Z)-2-甲氧基-乙烯基)-苄基]-2，2-二甲基-5，5-二氧代-六氢-1-氧杂-5λ＊6＊-硫杂-3-氮杂-茚-3-甲酸叔丁酯和(3aR，7S，7aS)-7-[4-甲氧基-3-((E)-2-甲氧基-乙烯基)-苄基]-2，2-二甲基-5，5-二氧代-六氢-1-氧杂-5λ＊6＊-硫杂-3-氮杂-茚-3-甲酸叔丁酯 在氩气下向甲氧基甲基-三苯基鏻氯化物(0.46g，1.3mmol)在无水THF(25mL)中的混悬液加入0.5M KHMDS的甲苯溶液(2.6mL，1.3mmol)，将反应混合物在30-35℃搅拌45min。在0-5℃向所得橙色溶液加入(3aR，7S，7aS)-7-(3-甲酰基-4-甲氧基-苄基)-2，2-二甲基-5，5-二氧代-六氢-1-氧杂-5λ＊6＊-硫杂-3-氮杂-茚-3-甲酸叔丁酯(0.3g，0.65mmol)在THF(5mL)中的溶液。将反应混合物在25℃搅拌18h。添加NH4Cl-溶液(10mL)后，将产物用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，蒸发。通过快速色谱法在硅胶上纯化(己烷-EtOAc 5:2至2:1)后获得纯产物，为淡黄色油:TLC(己烷-EtOAc 2:1)Rf＝0.37；ESIMS[M+H+NH3]+＝499。 b)(3aR，7S，7aS)-7-[4-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-苄基]-2，2-二甲基-5，5-二氧代-六氢-1-氧杂-5λ＊6＊-硫杂-3-氮杂-茚-3-甲酸叔丁酯 将(3aR，7S，7aS)-7-[4-甲氧基-3-((Z)-和3aR，7S，7aS)-7-[4-甲氧基-3-((E)-2-甲氧基-乙烯基)-苄基]-2，2-二甲基-5，5-二氧代-六氢-1-氧杂-5λ＊6＊-硫杂-3-氮杂-茚-3-甲酸叔丁酯(0.20g，0.4mmol)的溶液在MeOH(12mL)和THF(4mL)中用10％Pd-C(40mg)在25℃氢化(1atm H2)1h。用硅藻土滤出催化剂，蒸发溶剂，得到产物，为无色油:TLC(己烷-EtOAc 2:1)Rf＝0.30；ESIMS[M+H+NH3]+＝501；1H-NMR(400MHz，CDCl3):δ 6.97(m，2H)，6.81(d，J＝7Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.8(m，1H)，3.58(t，J＝7Hz，2H)，3.39(s，3H)，3.38(m，1H)，2.5-3.1(m，9H)，1.65(m，6H，1.46(s，9H)。 c)(3R，4S，5S)-3-氨基-5-[4-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-苄基]-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-4-醇盐酸盐 从(3aR，7S，7aS)-7-[4-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-苄基]-2，2-二甲基-5，5-二氧代-六氢-1-氧杂-5λ＊6＊-硫杂-3-氮杂-茚-3-甲酸叔丁酯和4N HCl开始，以类似于实施例1p所述方式制备标题化合物:TLC(CH2Cl2-MeOH-AcOH-H2O 180:20:2:1)Rf＝0.18；ESIMS[M+H+NH3]+＝344；1H-NMR(400MHz，CD3OD):δ 7.07(d，J＝7Hz，1H)，7.03(s，1H)，6.92(d，J＝7Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.3-3.6(m，7H)，3.36(s，3H)，3.09(dd，J＝12，10Hz，1H)，2.85(m，3H)，2.45(dd，J＝10，12Hz，1H)，2.28(m，1H)。 d)(3R，4S，5S)-3-(3-异丙基-苄基氨基)-5-[4-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-苄基]-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-4-醇 从(3R，4S，5S)-3-氨基-5-[4-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-苄基]-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-4-醇盐酸盐和3-异丙基-苯甲醛开始，以类似于实施例1q所述方式制备标题化合物:TLC(CH2Cl2-MeOH 19:1)Rf＝0.42；ESIMS[M+H]＝476；1H-NMR(400MHz，CDCl3):δ 7.33(t，J＝7Hz，1H)，7.2(m，3H)，7.01(dd，J＝1，7Hz，1H)，6.99(s，1H)，6.81(d，J＝7Hz，1H)，4.05(s，1H)，3.91(d，J＝14Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.78(d，J＝14Hz，1H)，3.58(t，J＝7Hz，2H)，3.43(m，1H)，3.38(s，3H)，2.5-3.2(m，11H)，2.38(m，1H)，1.28(d，J＝7Hz，6H)。 e)(3S，4S，5R)-3-[4-羟基-3-(2-羟基-乙基)-苄基]-5-(3-异丙基-苄基氨基)-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-4-醇 从(3R，4S，5S)-3-(3-异丙基-苄基氨基)-5-[4-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-苄基]-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-4-醇和BBr3开始，以类似于实施例1r所述方式制备标题化合物:TLC(CH2Cl2-MeOH 19:1)Rf＝0.23；ESIMS[M+H]+＝448；1H-NMR(400MHz，CDCl3):δ 7.34(t，J＝7Hz，1H)，7.2(m，3H)，6.94(dd，J＝1，7Hz，1H)，6.87(d，J＝1Hz，1H)，6.83(d，J＝7Hz，1H)，3.96(t，J＝7Hz，2H)，3.91(d，J＝14Hz，1H)，3.75(m，2H)，3.41(m，1H)，3.05-3.2(m，3H)，2.55-3.0(m，9H)，2.34(m，1H)，1.28(d，J＝7Hz，6H)。 实施例4:(3S，4S，5R)-3-(3-溴-4-甲氧基-苄基)-5-(3-异丙基-苄基氨基)-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-4-醇盐酸盐 a)(3R，4S，5S)-3-氨基-5-(3-溴-4-甲氧基-苄基)-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-4-醇盐酸盐 将(3aR，7S，7aS)-7-(3-溴-4-甲氧基-苄基)-2，2-二甲基-5，5-二氧代-六氢-1-氧杂-5λ＊6＊-硫杂-3-氮杂-茚-3-甲酸叔丁酯(实施例1k)(11.75g，23.3mmol)溶解于4N HCl/二噁烷(80mL)，在25℃搅拌2h。蒸发溶剂，将残余物在25℃于2N HCl水溶液(15mL)和MeOH(150mL)中搅拌30min。蒸发溶剂，使残余物从MeOH-Et2O中结晶，得到盐酸盐，为白色结晶:mp 269-272℃；TLC(CH2Cl2-MeOH-AcOH-H2O 180:20:2:1)Rf＝0.18；ESIMS[M+H]+＝364，366。 b)(3S，4S，5R)-3-(3-溴-4-甲氧基-苄基)-5-(3-异丙基-苄基氨基)-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-4-醇盐酸盐 从(3R，4S，5S)-3-氨基-5-(3-溴-4-甲氧基-苄基)-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-4-醇盐酸盐和3-异丙基-苯甲醛开始，以类似于实施例1q所述方式制备标题化合物:mp 173-5℃，TLC(CH2Cl2-MeOH 19:1)Rf＝0.36；ESIMS[M+H]+＝496，498；1H-NMR(400MHz，CDCl3):δ 7.40(d，J＝1Hz，1H)，7.15-7.35(m，4H)，7.09(dd，J＝1，7Hz，1H)，6.85(d，J＝1Hz，1H)，4.08(bs，1H)，3.94(d，J＝14Hz，1H)，3.92(s，3H)，3.79(d，J＝14Hz，1H)，3.43(m，1H)，2.9-3.2(m，5H)，2.7(m，4H)，2.40(m，1H)，1.28(d，J＝7Hz，6H)。 实施例5:(3S，4S，5R)-3-(3-溴-4-羟基-苄基)-5-(3-异丙基-苄基氨基)-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-4-醇盐酸盐 从(3S，4S，5R)-3-(3-溴-4-甲氧基-苄基)-5-(3-异丙基-苄基氨基)-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-4-醇(实施例4b)和BBr3开始，以类似于实施例1r所述方式制备标题化合物:m.p.181-184℃；[α]20D+13°(c 0.2 MeOH)；TLC(CH2Cl2-MeOH 19:1)Rf＝0.22；ESIMS[M+H]+＝482，484；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6):δ 9.0(bs，1H)，7.47(s，1H)，7.25-7.4(m，4H)，7.04(dd，J＝1，7Hz，1H)，6.89(d，J＝1Hz，1H)，6.1(bd，1H)，4.24(bs，1H)，2.75-3.85(m，10H)，2.44(m，1H)，2.05(m，1H)，1.24(d，J＝7Hz，6H)。 实施例6:(3S，4S，5R)-3-(3-溴-4-羟基-苄基)-5-[(S)-1-(3-异丙基-苯基)-乙基氨基]-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-4-醇 a)(3S，4S，5R)-3-(3-溴-4-甲氧基-苄基)-5-[(S)-1-(3-异丙基-苯基)-乙基氨基]-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-4-醇 向(3R，4S，5S)-3-氨基-5-(4-甲氧基-3-丙基-苄基)-1，1-二氧代-六氢-噻喃-4-醇(0.15g，0.4mmol)和1-(3-异丙基-苯基)-乙酮(0.094g，0.57mmol)在二氯乙烷(2mL)和异戊醇(0.5mL)中的混悬液加入粉末化分子筛(0.1g)，将反应混合物在微波炉中于150℃加热0.5h，在160℃加热1h。向该反应混合物加入NaBH3CN(0.053g，0.8mmol)、AcOH(0.05mL)和MeOH(3mL)。在25℃搅拌0.5h后，将该混悬液过滤，蒸发。将残余的油溶解于EtOAc，用K2CO3-溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥，浓缩。通过快速色谱法在硅胶上纯化(己烷-CH2Cl2-MeOH 50:50:5至0:50:5)后，获得产物，为非对映异构体的混合物，其为淡黄色固体:TLC(CH2Cl2-MeOH 19:1)Rf＝0.54；ESIMS[M+H]+＝510，512。 b)(3S，4S，5R)-3-(3-溴-4-羟基-苄基)-5-[(S)-1-(3-异丙基-苯基)-乙基氨基]-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-4-醇 从(3S，4S，5R)-3-(3-溴-4-甲氧基-苄基)-5-[(S)-1-(3-异丙基-苯基)-乙基氨基]-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-4-醇和BBr3开始，以类似于实施例1r所述方式制备标题化合物。通过快速色谱法在硅胶上分离(己烷-CH2Cl2-MeOH 50:50:5至0:50:5)非对映异构体，为米色固体:TLC(CH2Cl2-MeOH 19:1)Rf＝0.31和0.21；ESIMS[M+H]+＝496，498；1H-NMR(400MHz，CDCl3):δ 7.33(m，2H)，7.2(d，J＝7Hz，1H)，7.16(s，1H)，7.14(d，J＝7Hz，1H)，7.02(dd，J＝7，1Hz，1H)，6.95(d，J＝7Hz，1H)，3.84(m，1H)，2.6-3.2(m，9H)，2.54(dd，J＝12，14Hz，1H)，2.38(m，1H)，1.45(d，J＝7Hz，3H)，1.29(d，J＝7Hz，6H)。 实施例7:(3S＊，4S＊，5R＊)-3-(3-溴-4-羟基-苄基)-5-[(S＊)-1-(3-环丙基-苯基)-乙基氨基]-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-4-醇三氟乙酸盐 a)(3S＊，4S＊，5R＊)-3-(3-溴-4-甲氧基-苄基)-5-[(S＊)-1-(3-环丙基-苯基)-乙基氨基]-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-4-醇 将(3R＊，4S＊，5S＊)-3-氨基-5-(4-甲氧基-3-丙基-苄基)-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊噻喃-4-醇(0.265g，0.7mmol)和1-(3-环丙基-苯基)-乙酮(0.232，1.4mmol)在异戊醇(5mL)中的溶液在回流下加热16h。将反应混合物用MeOH(10mL)和AcOH(0.3mL)稀释，在25℃加入NaBH3CN(0.17g，2.8mmol)，搅拌30min。蒸发反应混合物，用K2CO3-溶液碱化，用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，蒸发。通过快速色谱法在硅胶上分离(己烷-EtOAc 1:2至EtOAc)后，获得纯的5-(S)-和5-(R)-非对映异构体，为白色固体:TLC(CH2Cl2-MeOH 19:1)Rf＝0.58和0.36；ESIMS[M+H+NH3]+＝508，510；1H-NMR(400MHz，CDCl3):δ 7.38(d，J＝1Hz，1H)，7.0-7.35(m，5H)，6.84(d，J＝7Hz，1H)，3.9(m，4H)，3.46(m，1H)，2.5-3.2(m，8H)，2.24(m，1H)，1.94(m，1H)，1.42(d，J＝7Hz，3H)，1.02(m，2H)，0.75(m，2H)。 b)(3S＊，4S＊，5R＊)-3-(3-溴-4-羟基-苄基)-5-[(S＊)-1-(3-环丙基-苯基)-乙基氨基]-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-4-醇三氟乙酸盐 从(3S＊，4S＊，5R＊)-3-(3-溴-4-甲氧基-苄基)-5-[(S＊)-1-(3-环丙基-苯基)-乙基氨基]-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-4-醇和BBr3开始，以类似于实施例1r所述方式制备标题化合物。通过制备型HPLC法(Nucleosil 100-5 C18，水-ACN 80:20至ACN)获得该标题化合物，为无色泡沫:TLC(CH2Cl2-MeOH 19:1)Rf＝0.11；ESIMS[M+H]+＝494，496；1H-NMR(400MHz，CDCl3):δ 6.9-7.4(m，5H)，4.37(m，1H)，3.78(m，1H)，3.2-3.4(m，4H)，2.7-3.0(m，2H)，2.2-2.4(m，2H)，1.94(m，1H)，1.74(d，J＝7Hz，3H)，1.04(m，2H)，0.78(m，2H)。 实施例8:(3S，4S，5R)-3-(3-溴-4-羟基-苄基)-5-[(4-异丙基-吡啶-2-基甲基)-氨基]-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-4-醇二盐酸盐 a)4-异丙基-吡啶-2-甲酸甲酯 将4-异丙基-吡啶-2-甲腈(CAS登记号676136-14-4)(1.62g，10.8mmol)溶解于10N HCl/MeOH(25mL)，在60℃加热16h。将该反应混合物蒸发，残余物用冷NaHCO3-溶液碱化，用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，蒸发，得到产物，为淡黄色油:TLC(CH2Cl2-MeOH19:1)Rf＝0.47；ESIMS[M+H]+＝180；1H-NMR(400MHz，CDCl3):δ 8.85(d，J＝7Hz，1H)，8.04(d，J＝1Hz，1H)，7.36(dd，J＝1，7Hz，1H)，4.03(s，3H)，3.02(m，1H)，1.32(d，J＝7Hz，1H)。 b)4-异丙基-吡啶-2-甲醛 在-78℃向4-异丙基-吡啶-2-甲酸甲酯(1.5g，8.4mmol)在CH2Cl2(50mL)中的溶液加入1M DIBAL的己烷溶液。2h后，将该还原反应用AcOH(1.5mL)猝灭。将反应混合物搅拌30min，然后用水稀释。产物用EtOAc萃取，有机层用NaHCO3-溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥，蒸发，得到产物，为淡黄色油:TLC(CH2Cl2-MeOH 19:1)Rf＝0.44；ESIMS[M+H]+＝150；1H-NMR(400MHz，CDCl3):δ 9.60(s，1H)，8.70(d，J＝7Hz，1H)，7.86(d，J＝1Hz，1H)，7.42(dd，J＝1，7Hz，1H)，3.03(m，1H)，1.34(d，J＝7Hz，1H)。 c)(3S，4S，5R)-3-(3-溴-4-甲氧基-苄基)-5-[(4-异丙基-吡啶-2-基甲基)-氨基]-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-4-醇 从(3R，4S，5S)-3-氨基-5-(3-溴-4-甲氧基-苄基)-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-4-醇盐酸盐和4-异丙基-吡啶-2-甲醛开始，以类似于实施例1q所述方式制备标题化合物:TLC(CH2Cl2-MeOH 19:1)Rf＝0.08；ESIMS[M+H]+＝497，499。 d)(3S，4S，5R)-3-(3-溴-4-羟基-苄基)-5-[(4-异丙基-吡啶-2-基甲基)-氨基]-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-4-醇二盐酸盐 从(3S，4S，5R)-3-(3-溴-4-甲氧基-苄基)-5-[(4-异丙基-吡啶-2-基甲基)-氨基]-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-4-醇和BBr3开始，以类似于实施例1r所述方式制备标题化合物:TLC(CH2Cl2-MeOH 19:1)Rf＝0.18；ESIMS[M+H]+＝483，485；1H-NMR(400MHz，CD3OD):δ 8.63(d，J＝7Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.55(d，J＝7Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.06(d，J＝7Hz，1H)，6.91(d，J＝7Hz，1H)，4.52(m，2H)，3.0-3.7(m，7H)，2.88(m，1H)，2.52(dd，J＝9，14Hz，1H)，2.28(m，1H)，1.36(d，J＝7Hz，6H)。 实施例9:(3S，4S，5R)-3-(3-溴-4-甲氧基-苄基)-5-[(4-环丙基-吡啶-2-基甲基)-氨基]-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-4-醇 从(3R，4S，5S)-3-氨基-5-(3-溴-4-甲氧基-苄基)-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-4-醇盐酸盐和4-环丙基-吡啶-2-甲醛开始，以类似于实施例7所述方式制备标题化合物:TLC(CH2Cl2-MeOH 19:1)Rf＝0.12；ESIMS[M+H]+＝481，483；1H-NMR(400MHz，CD3OD):δ 8.56(bd，J＝7Hz，1H)，7.4-7.6(m，2H)，7.39(d，J＝1Hz，1H)，7.07(dd，J＝1，7Hz，1H)，6.91(d，J＝7Hz，1H)，4.48(m，2H)，3.0-3.7(m，7H)，2.87(m，1H)，2.54(dd，J＝9，14Hz，1H)，2.29(m，1H)，2.18(m，1H)，1.36(m，2H)，1.06(m，2H)。 实施例10:(3S＊，4S＊，5R＊)-3-(3-溴-4-羟基-苄基)-5-(3-环丙基-苄基氨基)-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-4-醇盐酸盐 a)(3aR＊，7S＊，7aS＊)-7-(3-溴-4-甲氧基-苄基)-3-(3-环丙基-苄基)-5，5-二氧代-六氢-1-氧杂-5λ＊6＊-硫杂-3-氮杂-茚-2-酮 在25℃向氢化钠(0.72g，50％，在油中，15mmol)在THF-DMF5:1(175mL)中的无油混悬液中分批加入[(3R＊，4S＊，5S＊)-5-(3-溴-4-甲氧基-苄基)-4-羟基-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊噻喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例1j)(2.322g，5.0mmol)。将反应混合物在25℃搅拌2h、在50℃搅拌1h后，将溶解在THF(5mL)中的1-氯甲基-3-环丙基-苯(0.93g，5.5mmol)加至该反应混合物中，在25℃搅拌另外16h。将反应用10％NH4Cl-水溶液(50mL)猝灭，产物用EtOAc萃取。将合并的有机层用KHSO4-溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥，蒸发，得到产物，为淡黄色油，其在从THF-Et2O中结晶后得到标题化合物，为白色结晶:TLC(己烷-EtOAc 1:1)Rf＝0.38；ESIMS[M+H+NH3]+＝537，539；1H-NMR(400MHz，CDCl3):δ 7.37(s，1H)，7.26(t，J＝7Hz，1H)，7.06(m，4H)，6.89(d，J＝7Hz，1H)，4.54(d，J＝14Hz，1H)，4.32(d，J＝14Hz，1H)，3.96(s，3H)，3.7-3.9(m，2H)，2.6-3.2(m，7H)，1.92(m，1H)，1.02(m，2H)，0.72(m，2H)。 b)(3aR＊，7S＊，7aS＊)-7-(3-溴-4-羟基-苄基)-3-(3-环丙基-苄基)-5，5-二氧代-六氢-1-氧杂-5λ＊6＊-硫杂-3-氮杂-茚-2-酮 在0℃向(3aR＊，7S＊，7aS＊)-7-(3-溴-4-甲氧基-苄基)-3-(3-环丙基-苄基)-5，5-二氧代-六氢-1-氧杂-5λ＊6＊-硫杂-3-氮杂-茚-2-酮(0.150g，0.28mmol)在CH2Cl2(3mL)中的溶液加入1M BBr3的CH2Cl2溶液(1.4mL，1.4mmol)，将反应混合物在0-5℃搅拌4h。用冰-水(5mL)将过量的BBr3水解后，产物用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用NaHCO3-溶液和水洗涤，用MgSO4干燥，蒸发。通过快速色谱法在硅胶上纯化(己烷-EtOAc 2:1至EtOAc)后获得纯产物，为淡黄色泡沫:TLC(己烷-EtOAc 1:1)Rf＝0.26；ESIMS[M+H+NH3]+＝523，525；1H-NMR(400MHz，CDCl3):δ 7.0-7.4(m，6H)，6.87(d，J＝7Hz，1H)，5.7(bs，1H)，4.54(d，J＝14Hz，1H)，4.30(d，J＝14Hz，1H)，3.7-3.9(m，2H)，2.0-3.2(m，7H)，1.89(m，1H)，1.0(m，2H)，0.72(m，2H)。 c)(3S＊，4S＊，5R＊)-3-(3-溴-4-羟基-苄基)-5-(3-环丙基-苄基氨基)-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-4-醇盐酸盐 向(3aR＊，7S＊，7aS＊)-7-(3-溴-4-羟基-苄基)-3-(3-环丙基-苄基)-5，5-二氧代-六氢-1-氧杂-5λ＊6＊-硫杂-3-氮杂-茚-2-酮(0.084g，0.166mmol)在二噁烷-水2:1(10mL)中的混悬液加入Ba(OH)2 8H2O(0.32g，6mmol)，将反应混合物在回流下加热2h。用EtOAc(30mL)稀释后，将反应混合物过滤，滤液用盐水洗涤，用MgSO4干燥，蒸发。通过快速色谱法在硅胶上纯化(CH2Cl2-MeOH-己烷50:5:50至50:5:0)后获得纯标题化合物，盐酸盐从CH2Cl2中结晶，为白色结晶:TLC(CH2Cl2-MeOH-AcOH-H2O 180:20:2:1)Rf＝0.52；ESIMS[M+H+NH3]+＝480，482；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6):δ 9.05(bs，1H)，7.35(m，4H)，7.2(d，J＝7Hz，1H)，7.0d(dd，J＝1，7Hz，1H)，6.93(d，J＝7Hz，1H)，6.18(br，1H)，4.22(m，2H)，3.0-3.9(m，7H)，2.79(m，1H)，2.44(dd，J＝9，14Hz，1H)，2.05(m，1H)，1.95(m，1H)，1.01(m，2H)，0.75(m，2H)。 实施例11:(3R＊，4S＊，5S＊)-3-(3-环丙基-苄基氨基)-5-[4-羟基-3-(3-丙基-苄基)-苄基]-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-4-醇盐酸盐 a)(3aR＊，7S＊，7aS＊)-3-(3-环丙基-苄基)-7-[4-甲氧基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苄基]-5，5-二氧代-六氢-1-氧杂-5λ＊6＊-硫杂-3-氮杂-茚-2-酮 在氩气下向(3aR＊，7S＊，7aS＊)-7-(3-溴-4-甲氧基-苄基)-3-(3-环丙基-苄基)-5，5-二氧代-六氢-1-氧杂-5λ＊6＊-硫杂-3-氮杂-茚-2-酮(实施例10a)(0.60g，1.14mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液加入[1，1′-二(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(0.049g，0.057mmol)、在THF中的4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷的1M溶液(3.4mL，3.4mmol)和NEt3(0.96mL，6.8mmol)，将脱气的反应混合物在微波炉中于200℃加热20min。将反应混合物用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3-溶液和盐水洗涤。有机层用MgSO4干燥，蒸发。通过快速色谱法在硅胶上纯化(己烷-EtOAc 3:1至1:2)后获得产物，为淡黄色泡沫:TLC(己烷-EtOAc 1:1)Rf＝0.26；ESIMS[M+H+NH3]+＝585；1H-NMR(400MHz，CDCl3):δ 7.39(d，J＝1Hz，1H)，7.0-7.3(m，5H)，6.84(d，J＝7Hz，1H)，4.54(d，J＝14Hz，1H)，4.28(d，J＝14Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.7-3.9(m，2H)，2.1-2.9(m，7H)，1.89(m，1H)，1.38(s，12H)，1.02(m，2H)，0.72(m，2H)。 b)(3aR＊，7S＊，7aS＊)-3-(3-环丙基-苄基)-7-[4-甲氧基-3-(3-丙基-苄基)-苄基]-5，5-二氧代-六氢-1-氧杂-5λ＊6＊-硫杂-3-氮杂-茚-2-酮 在氩气下向(3aR＊，7S＊，7aS＊)-3-(3-环丙基-苄基)-7-[4-甲氧基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苄基]-5，5-二氧代-六氢-1-氧杂-5λ＊6＊-硫杂-3-氮杂-茚-2-酮(0.35g，0.2mmol)在EtOH(5mL)中的溶液加入1-溴甲基-3-丙基-苯(CAS登记号216658-92-3)(0.097g，0.45mmol)、K2CO3(0.096g，0.7mmol)和[1，1′-二(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(0.015g，0.017mmol)，将脱气的反应混合物在微波炉中于120℃加热20min。将反应混合物用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3-溶液和盐水洗涤。有机层用MgSO4干燥，蒸发。通过快速色谱法在硅胶上纯化(己烷-EtOAc 10:1至EtOAc)后获得产物，为淡黄色泡沫:TLC(己烷-EtOAc 1:1)Rf＝0.46；ESIMS[M+H+NH3]+＝591；1H-NMR(400MHz，CDCl3):δ 6.8-7.3(m，7H)，4.52(d，J＝14Hz，1H)，4.27(d，J＝14Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.7-4.0(m，4H)，2.5-3.2(m，9H)，1.91(m，1H)，1.64(m，2H)，1.02(m，2H)，0.96(t，J＝7Hz，3H)，0.72(m，2H)。 c)(3aR＊，7S＊，7aS＊)-3-(3-环丙基-苄基)-7-[4-羟基-3-(3-丙基-苄基)-苄基]-5，5-二氧代-六氢-1-氧杂-5λ＊6＊-硫杂-3-氮杂-茚-2-酮 在氩气下向(3aR＊，7S＊，7aS＊)-3-(3-环丙基-苄基)-7-[4-甲氧基-3-(3-丙基-苄基)-苄基]-5，5-二氧代-六氢-1-氧杂-5λ＊6＊-硫杂-3-氮杂-茚-2-酮(0.160g，0.275mmol)在1，2-二氯乙烷(10mL)中的溶液加入BBr3-Me2S(0.55g，1.66mmol)，将反应混合物在回流下加热16h。将反应混合物加至冰-K2CO3-溶液中，搅拌0.5h。将产物用CHCl3萃取。将合并的萃取物用水洗涤，用MgSO4干燥，蒸发，得到标题化合物，为米色泡沫:TLC(己烷-EtOAc 1:1)Rf＝0.37；ESIMS[M+H+NH3]+＝577。 d)(3R＊，4S＊，5S＊)-3-(3-环丙基-苄基氨基)-5-[4-羟基-3-(3-丙基-苄基)-苄基]-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-4-醇盐酸盐 向(3aR＊，7S＊，7aS＊)-3-(3-环丙基-苄基)-7-[4-羟基-3-(3-丙基-苄基)-苄基]-5，5-二氧代-六氢-1-氧杂-5λ＊6＊-硫杂-3-氮杂-茚-2-酮(0.15g，0.265mmol)在二噁烷-水2:1(10mL)中的混悬液加入Ba(OH)28H2O(0.507g，1.59mmol)，将反应混合物在微波炉中于150℃加热0.5h。用EtOAc(30mL)稀释后，将反应混合物过滤，滤液用盐水洗涤，用MgSO4干燥，蒸发。通过快速色谱法在硅胶上纯化(CH2Cl2-MeOH-己烷50:5:50至50:5:0)后获得纯标题化合物，盐酸盐从CH2Cl2-Et2O中结晶，为米色结晶:TLC(CH2Cl2-MeOH 19:1)Rf＝0.26；ESIMS[M+H+NH3]+＝534；1H-NMR(400MHz，CDCl3，游离碱):δ 7.0-7.3(m，7H)，6.92(s，1H)，6.90(d，J＝8Hz，1H)，6.72(d，J＝8Hz，1H)，3.97(m，2H)，3.85(d，J＝13Hz，1H)，3.71(d，J＝13Hz，1H)，3.39(dt，J＝14，4Hz，1H)，3.12(m，2H)，3.04(t，J＝10Hz，1H)，2.92(dt，J＝14，4Hz，1H)，2.67(dd，J＝10，12Hz，1H)，2.61(m，1H)，2.57(t，J＝8Hz，2H)，2.35(m，1H)，1.93(m，1H)，1.65(m，2H)，1.31(m，1H)，1.02(m，2H)，0.96(t，J＝7Hz，3H)，0.75(m，2H)。 实施例12:(3R＊，4S＊，5S＊)-3-(3-环丙基-苄基氨基)-5-[4-羟基-3-(3-甲基-苄基)-苄基]-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-4-醇 从(3aR＊，7S＊，7aS＊)-3-(3-环丙基-苄基)-7-[4-甲氧基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苄基]-5，5-二氧代-六氢-1-氧杂-5λ＊6＊-硫杂-3-氮杂-茚-2-酮和3-甲基-苄基溴开始，以类似于实施例11所述方式制备标题化合物:TLC(CH2Cl2-MeOH 19:1)Rf＝0.10；ESIMS[M+H]+＝506；1H-NMR(400MHz，CDCl3，游离碱):δ 6.9-7.3(m，12H)，6.77(d，J＝7Hz，1H)，4.52(d，J＝14Hz，1H)，4.27(d，J＝14Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.7-4.0(m，5H)，3.42(m，1H)，2.9-3.2(m，4H)，2.65(m，3H)，2.36(m，1H)，2.34(s，3H)，1.93(m，1H)，1.03(m，2H)，0.75(m，2H)。 实施例13:(3S，4S，5R)-3-(4-羟基-苄基)-5-(3-异丙基-苄基氨基)-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-4-醇盐酸盐 a)(3aR，7S，7aS)-7-(3-溴-4-甲氧基-苄基)-3-(3-异丙基-苄基)-5，5-二氧代-六氢-1-氧杂-5λ＊6＊-硫杂-3-氮杂-茚-2-酮 向(3S，4S，5R)-3-(3-溴-4-甲氧基-苄基)-5-(3-异丙基-苄基氨基)-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-4-醇(9.18g，18.5mmol)(实施例5)在1，2-二氯乙烷(150mL)中的溶液加入DIPEA(6.7mL，37mmol)、羰基二咪唑(7.68g，46.4mmol)和催化量的DMAP(0.116g，0.93mmol)。将反应混合物在回流下加热1.5h。用CH2Cl2稀释后，有机层用K2CO3-溶液和水萃取，用MgSO4干燥，蒸发。从CH2Cl2-Et2O中结晶，得到产物，为淡黄色结晶:m.p.188-190℃；TLC(己烷/EtOAc 1:1)Rf＝0.32；ESIMS[M+H+NH3]+＝539，541；1H-NMR(400MHz，CDCl3):δ 7.1-7.4(m，6H)，6.89(d，J＝7Hz，1H)，4.55(d，J＝14Hz，1H)，4.36(d，J＝14Hz，1Hz)，3.94(s，3H)，3.91(m，1H)，3.81(dd，J＝12，14Hz，1H)，2.6-3.2(m，8H)，1.25(d，J＝7Hz，6H)。 b)(3aR，7S，7aS)-3-(3-异丙基-苄基)-7-(4-甲氧基-苄基)-5，5-二氧代-六氢-1-氧杂-5λ＊6＊-硫杂-3-氮杂-茚-2-酮 (3aR，7S，7aS)-7-(3-溴-4-甲氧基-苄基)-3-(3-异丙基-苄基)-5，5-二氧代-六氢-1-氧杂-5λ＊6＊-硫杂-3-氮杂-茚-2-酮(0.732g，1.4mmol)在40℃于THF-MeOH 1:1(50mL)中用10％Pd-C作为催化剂(0.2g)氢化剂(1atm，H2)16h。滤出催化剂，蒸发滤液。从EtOAc-己烷中重结晶，得到产物，为白色结晶:TLC(己烷/EtOAc 1:1)Rf＝0.38；ESIMS[M+H+NH3]+＝461；1H-NMR(400MHz，CDCl3):δ 7.05-7.40(m，6H)，6.89(d，J＝7Hz，2H)，4.58(d，J＝14Hz，1H)，4.35(d，J＝14Hz)，3.90(dt，J＝4，12Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.80(dd，J＝12，14Hz，1H)，2.6-3.2(m，8H)，1.25(d，J＝7Hz，6H)。 c)(3aR，7S，7aS)-7-(4-羟基-苄基)-3-(3-异丙基-苄基)-5，5-二氧代-六氢-1-氧杂-5λ＊6＊-硫杂-3-氮杂-茚-2-酮 在0℃和氩气下，向(3aR，7S，7aS)-3-(3-异丙基-苄基)-7-(4-甲氧基-苄基)-5，5-二氧代-六氢-1-氧杂-5λ＊6＊-硫杂-3-氮杂-茚-2-酮(0.560g，1.23mmol)在无水CH2Cl2(20mL)中的溶液加入1M BBr3的CH2Cl2溶液(6.3mL)。在0℃搅拌1h后，将反应混合物倾入到冰-K2CO3-溶液(5mL)溶液中，搅拌30min。将产物用CHCl3萃取。将合并的有机层用水洗涤，用MgSO4干燥，蒸发。过滤和干燥后获得产物，为白色固体:TLC(己烷-EtOAc 1:1)Rf＝0.24；ESIMS[M+H+NH3]+＝447；1H-NMR(400MHz，CDCl3):δ 7.1-7.4(m，4H)，7.04(d，J＝7Hz，2H)，6.83(d，J＝7Hz，2H)，4.56(d，J＝14Hz，1H)，4.35(d，J＝14Hz，1Hz)，3.89(dt，J＝4，12Hz，1H)，3.79(t，J＝12Hz，1H)，2.6-3.2(m，8H)，1.25(d，J＝7Hz，6H)。 d)(3S，4S，5R)-3-(4-羟基-苄基)-5-(3-异丙基-苄基氨基)-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-4-醇盐酸盐 向(3aR，7S，7aS)-7-(4-羟基-苄基)-3-(3-异丙基-苄基)-5，5-二氧代-六氢-1-氧杂-5λ＊6＊-硫杂-3-氮杂-茚-2-酮(0.05g，0.115mmol)在二噁烷-水1:1(2mL)中的混悬液加入Ba(OH)28H2O(0.185g，0.575mmol)，将所得混悬液在微波炉中于160℃加热10min。用EtOAc(30mL)稀释后，将反应混合物过滤，滤液用饱和NaHCO3-溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥，蒸发。盐酸盐从ACN-Et2O中结晶后获得标题化合物，为白色结晶:m.p.196-198℃。TLC(CH2Cl2-MeOH-AcOH-H2O 180:20:2:1)Rf＝0.40；ESIMS[M+H]+＝404；1H-NMR(400MHz，CD3OD):δ 7.3-7.5(m，4H)，7.04(d，J＝7Hz，2H)，6.79(d，J＝7Hz，2H)，4.34(m，2H)，3.2-3.8(m，5H)，3.09(dd，J＝12，14Hz，1H)，3.02(m，1H)，2.84(m，1H)，2.44(dd，J＝12，14Hz，1H)，2.24(m，1H)，2.6-3.2，1.33(d，J＝7Hz，6H)。 实施例14:(3S，4S，5R)-3-苄基-5-(3-异丙基-苄基氨基)-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-4-醇盐酸盐 a)(3aR，7S，7aS)-3-(3-异丙基-苄基)-7-(4-三氟甲磺酰基-苄基)-5，5-二氧代-六氢-1-氧杂-5λ＊6＊-硫杂-3-氮杂-茚-2-酮 在0-5℃向(3aR，7S，7aS)-7-(4-羟基-苄基)-3-(3-异丙基-苄基)-5，5-二氧代-六氢-1-氧杂-5λ＊6＊-硫杂-3-氮杂-茚-2-酮(实施例13c)(0.122g，0.285mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液加入2，6-二甲基吡啶(0.062mL，0.51mmol)和三氟甲磺酸酐(0.082mL，0.5mmol)，将反应混合物在0-5℃搅拌3h。将反应混合物倾入到冷1N HCl中，用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用水洗涤，用MgSO4干燥，蒸发。通过快速色谱法在硅胶上纯化(己烷-EtOAc 3:1)后获得产物，为白色固体:TLC(甲苯/-EtOAc 3:1)Rf＝0.29；ESIMS[M+H+NH3]+＝579；1H-NMR(400MHz，CDCl3):δ 7.1-7.35(m，8H)，4.55(d，J＝14Hz，1H)，4.35(d，J＝14Hz，1Hz)，3.90(dt，J＝4，12Hz，1H)，3.81(t，J＝12Hz，1H)，2.7-3.3(m，8H)，1.25(d，J＝7Hz，6H)。 b)(3aR，7S，7aS)-7-苄基-3-(3-异丙基-苄基)-5，5-二氧代-六氢-1-氧杂-5λ＊6＊-硫杂-3-氮杂-茚-2-酮 在氩气下向(3aR，7S，7aS)-3-(3-异丙基-苄基)-7-(4-三氟甲磺酰基-苄基)-5，5-二氧代-六氢-1-氧杂-5λ＊6＊-硫杂-3-氮杂-茚-2-酮(0.075g，0.13mmol)在DMF(2mL)中的溶液加入三乙基甲硅烷(0.055mL，0.33mmol)、1，3-二-(苯基膦)-丙烷(0.001g，0.003mmol)和Pd(OAc)2(0.001g，0.003mmol)，将反应混合物在微波炉中于130℃加热15min。将该反应混合物蒸发，残余物重新溶解于EtOAc，用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，蒸发。粗产物从EtOAc-Et2O中结晶，得到产物，为米色结晶:TLC(己烷-EtOAc 1:1)Rf＝0.48；ESIMS[M+H+NH3]+＝431；1H-NMR(400MHz，CDCl3):δ 7.1-7.4(m，9H)，4.56(d，J＝14Hz，1H)，4.34(d，J＝14Hz，1Hz)，3.92(dt，J＝4，12Hz，1H)，3.81(t，J＝12Hz，1H)，2.7-3.2(m，8H)，1.26(d，J＝7Hz，6H)。 c)(3S，4S，5R)-3-苄基-5-(3-异丙基-苄基氨基)-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-4-醇盐酸盐 从(3aR，7S，7aS)-7-苄基-3-(3-异丙基-苄基)-5，5-二氧代-六氢-1-氧杂-5λ＊6＊-硫杂-3-氮杂-茚-2-酮和Ba(OH)28H2O开始，以类似于实施例13d所述方式制备标题化合物:m.p.239-242℃；TLC(CH2Cl2-MeOH 19:1)Rf＝0.30；ESIMS[M+H]+＝388；1H-NMR(400MHz，CD3OD):δ 7.2-7.5(m，9H)，4.34(m，2H)，3.3-3.8(m，5H)，3.14(dd，J＝12，14Hz，1H)，3.01(m，1H)，2.78(m，1H)，2.5(dd，J＝12，14Hz，1H)，2.29(m，1H)，1.33(d，J＝7Hz，6H)。 实施例15:(3S，4S，5R)-3-[4-羟基-3-(3-甲氧基甲基-5-甲基-苄基)-苄基]-5-(3-异丙基-苄基氨基)-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-4-醇盐酸盐 a)(3aR，7S，7aS)-3-(3-异丙基-苄基)-7-[4-甲氧基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苄基]-5，5-二氧代-六氢-1-氧杂-5λ＊6＊-硫杂-3-氮杂-茚-2-酮 在氩气下向(3aR，7S，7aS)-7-(3-溴-4-甲氧基-苄基)-3-(3-异丙基-苄基)-5，5-二氧代-六氢-1-氧杂-5λ＊6＊-硫杂-3-氮杂-茚-2-酮(实施例XX a)(1.20g，2.27mmol)在二噁烷(20mL)中的溶液加入[1，1′-二(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(0.098g，0.114mmol)、在THF中的4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷的1M溶液(6.8mL，6.8mmol)和NEt3(1.92mL，13.6mmol)，将脱气的反应混合物在微波炉中于200℃加热20min。将反应混合物用EtOAc稀释，用10％柠檬酸和盐水洗涤。有机层用MgSO4干燥，蒸发。通过快速色谱法在硅胶上纯化(己烷-EtOAc 8:1至EtOAc)后获得产物，为黄色固体:TLC(己烷-EtOAc 1:1)Rf＝0.34；ESIMS[M+H+NH3]+＝587；1H-NMR(400MHz，CDCl3):δ 7.41(d，J＝1Hz，1H)，7.1-7.3(m，5H)，6.85(d，J＝7Hz，1H)，4.54(d，J＝14Hz，1H)，4.34(d，J＝14Hz，1H)，3.90(dt，J＝4，12Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.82(dd，J＝12，14Hz，1H)，2.6-3.2(m，8H)，1.38(s，12H)，1.27(d，J＝7Hz，6H)。 b)5-[(3aR，7S，7aS)-3-(3-异丙基-苄基)-2，5，5-三氧代-八氢-1-氧杂-5λ＊6＊-硫杂-3-氮杂-茚-7-基甲基]-2-甲氧基-代硼酸(boronic acid) 向(3aR，7S，7aS)-3-(3-异丙基-苄基)-7-[4-甲氧基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苄基]-5，5-二氧代-六氢-1-氧杂-5λ＊6＊-硫杂-3-氮杂-茚-2-酮(0.322g，1.9mmol)在THF-水4:1(40mL)中的溶液加入NaIO4(1.24g，5.7mmol)，将反应混合物在25℃搅拌0.5h。添加2N HCl(1.9mL)后，将反应混合物在25℃搅拌3h，然后将其用EtOAc稀释，分离。有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，蒸发。通过快速色谱法在硅胶上纯化(己烷-EtOAc 4:1至含有0.1％ AcOH的EtOAc)后，获得产物，为淡黄色泡沫:TLC(己烷-EtOAc 1:1)Rf＝0.12；ESIMS[M+H+NH3]+＝505；1H-NMR(400MHz，CDCl3):δ 7.59(d，J＝1Hz，1H)，7.1-7.4(m，5H)，6.85(d，J＝7Hz，1H)，4.55(d，J＝14Hz，1H)，4.34(d，J＝14Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.90(dt，J＝4，12Hz，1H)，3.81(dd，J＝12，14Hz，1H)，2.6-3.2(m，8H)，1.28(d，J＝7Hz，6H)。 c)2-羟基-5-[(3aR，7S，7aS)-3-(3-异丙基-苄基)-2，5，5-三氧代-八氢-1-氧杂-5λ＊6＊-硫杂-3-氮杂-茚-7-基甲基]-代硼酸 在-30℃和氩气下向5-[(3aR，7S，7aS)-3-(3-异丙基-苄基)-2，5，5-三氧代-八氢-1-氧杂-5λ＊6＊-硫杂-3-氮杂-茚-7-基甲基]-2-甲氧基-代硼酸(0.39g，0.8mmol)在无水CH2Cl2(15mL)中的溶液加入1M BBr3的CH2Cl2溶液(4.0mL)，使反应混合物温热至室温。在25℃搅拌3h后，将反应混合物倾入到冰-K2CO3-溶液(5mL)中，搅拌30min。水层用柠檬酸酸化至pH4，将产物用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用水洗涤，用MgSO4干燥，蒸发。通过快速色谱法在硅胶上纯化(CH2Cl2-MeOH 19:1)后，获得产物，为淡黄色泡沫:TLC(CH2Cl2-MeOH 19:1)Rf＝0.44；ESIMS[M-H]＝472；1H-NMR(400MHz，CDCl3):δ 8.16(bs，1H)，7.1-7.6(m，7H)，4.55(d，J＝14Hz，1H)，4.34(d，J＝14Hz，1H)，3.90(m，2H)，2.6-3.2(m，8H)，1.26(d，J＝7Hz，6H)。 d)(3aR，7S，7aS)-7-[4-羟基-3-(3-甲氧基甲基-5-甲基-苄基)-苄基]-3-(3-异丙基-苄基)-5，5-二氧代-六氢-1-氧杂-5λ＊6＊-硫杂-3-氮杂-茚-2-酮 在氩气下向2-羟基-5-[(3aR，7S，7aS)-3-(3-异丙基-苄基)-2，5，5-三氧代-八氢-1-氧杂-5λ＊6＊-硫杂-3-氮杂-茚-7-基甲基]-代硼酸(0.06g，0.124mmol)在EtOH-二噁烷4:1(5mL)中的溶液加入1-溴甲基-3-甲氧基甲基-5-甲基-苯(0.037g，0.16mmol)、[1，1′-二(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(0.005g，0.006mmol)和K2CO3(0.27g，0.19mmol)，将脱气的反应混合物在微波炉中于120℃加热20min。反应混合物用EtOAc稀释，用硅藻土过滤，蒸发。通过快速色谱法在硅胶上纯化(甲苯/-EtOAc 8:1至1:2)后获得产物，为无色泡沫:TLC(甲苯/-EtOAc 3:1)Rf＝0.22；ESIMS[M+H+NH3]+＝595。 e)(3S，4S，5R)-3-[4-羟基-3-(3-甲氧基甲基-5-甲基-苄基)-苄基]-5-(3-异丙基-苄基氨基)-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-4-醇 向(3aR，7S，7aS)-7-[4-羟基-3-(3-甲氧基甲基-5-甲基-苄基)-苄基]-3-(3-异丙基-苄基)-5，5-二氧代-六氢-1-氧杂-5λ＊6＊-硫杂-3-氮杂-茚-2-酮(0.028g，0.048mmol)在二噁烷-水1:1(2mL)中的混悬液加入Ba(OH)28H2O(0.076g，0.24mmol)，将所得混悬液在微波炉中于160℃加热15min。用EtOAc(30mL)和NaHCO3-溶液(3mL)稀释后，用EtOAc萃取产物。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，蒸发。盐酸盐从ACN-Et2O中结晶后获得纯标题化合物，为白色固体:TLC(CH2Cl2-MeOH-AcOH-H2O180:20:2:1)Rf＝0.54；ESIMS[M+H]+＝552；1H-NMR(400MHz，CD3OD):δ 7.94(s，1H)，7.3-7.5(m，4H)，6.9-7.1(m，3H)，6.89(dd，J＝1，7Hz，1H)，6.85(s，1H)，6.79(d，J＝7Hz，1H)，4.36(s，2H)，4.32(m，4H)，3.93(s，3H)，2.1-3.8(m，9H)，2.33(s，3H)，1.31(d，J＝7Hz，6H)。 f)(3-甲氧基甲基-5-甲基-苯基)-甲醇 在氩气下向(3-羟甲基-5-甲基-苯基)-甲醇(CAS登记号27711-63-3)(3.1g，20.1mmol)在DMF(60mL)中的溶液分两批加入NaH(1.13g，60％，在油中，28.2mmol)，将反应混合物在25℃搅拌0.5h，继而在50℃搅拌0.5h。冷却至10℃后，在15min内加入甲基碘(2.55mL，40.3mmol)，将反应混合物在25℃搅拌3h。将反应用10％NH4Cl-水溶液猝灭。除去溶剂后，将残余的固体从饱和NaHCO3-溶液中用EtOAc萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，蒸发。硅胶快速色谱法(甲苯/-EtOAc 10:1至EtOAc)后获得粗产物，为无色油:TLC(EtOAc)Rf＝0.56；ESIMS[M+H+NH3]+＝184。 g)1-溴甲基-3-甲氧基甲基-5-甲基-苯 在0-5℃向(3-甲氧基甲基-5-甲基-苯基)-甲醇(1.7g，10.1mmol)在无水THF(40mL)中的溶液加入三溴化磷(0.49mL，5.1mmol)，将所得反应混合物在25℃搅拌3h，在40-50℃搅拌2h。在5-10℃加水后，产物用EtOAc萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，蒸发。粗产物通过快速色谱法在硅胶上纯化(己烷-EtOAc 2:1至1:1)，为淡黄色油:TLC(己烷-EtOAc 1:1)Rf＝0.60；ESIMS[M+H+NH3]+＝246，248；1H-NMR(400MHz，CDCl3):δ 7.20(s，1H)，7.16(s，1H)，7.12(s，1H)，4.50(s，2H)，4.45(s，2H)，3.42(s，3H)，3.38(s，3H)。 实施例16:(3S，4S，5R)-3-(3-溴-苄基)-5-(3-异丙基-苄基氨基)-1，1-二氧代-六氢1λ＊6＊-噻喃-4-醇 a)(3aR，7S，7aS)-7-(3-溴-4-羟基-苄基)-3-(3-异丙基-苄基)-5，5-二氧代-六氢-1-氧杂-5λ＊6＊-硫杂-3-氮杂-茚-2-酮 在0℃和氩气下，向(3aR，7S，7aS)-7-(3-溴-4-甲氧基-苄基)-3-(3-异丙基-苄基)-5，5-二氧代-六氢-1-氧杂-5λ＊6＊-硫杂-3-氮杂-茚-2-酮(0.400g，0.75mmol)在无水CH2Cl2(15mL)中的溶液加入1M BBr3的CH2Cl2溶液(3.75mL)。在0℃搅拌1h后，将反应混合物倾入到冰-K2CO3-溶液(5mL)中，搅拌30min。将产物用CHCl3萃取。将合并的有机层用水洗涤，用MgSO4干燥，蒸发。过滤和干燥后获得产物，为白色固体:TLC(己烷-EtOAc1:1)Rf＝0.31；ESIMS[M+H+NH3]+＝525，527；1H-NMR(400MHz，CDCl3):δ 7.1-7.4(m，3H)，7.1(s，1H)，7.06(d，J＝7Hz，1H)，6.91(dd，J＝7，1Hz，1H)，6.86(d，J＝7Hz)，4.46(d，J＝14Hz，IH)，4.31(d，J＝14Hz，1Hz)，3.82(m，2H)，2.5-3.4(m，8H)，1.22(d，J＝7Hz，6H)。 b)三氟甲磺酸2-溴-4-[(3aR，7S，7aS)-3-(3-异丙基-苄基)-2，5，5-三氧代-八氢-1-氧杂-5λ＊6＊-硫杂-3-氮杂-茚-7-基甲基]-苯基酯 在0-5℃向(3aR，7S，7aS)-7-(3-溴-4-羟基-苄基)-3-(3-异丙基-苄基)-5，5-二氧代-六氢-1-氧杂-5λ＊6＊-硫杂-3-氮杂-茚-2-酮(0.362g，0.71mmol)在CH2Cl2(15mL)中的溶液加入2，6-二甲基吡啶(0.16mL，1.30mmol)和三氟甲磺酸酐(0.20mL，1.2mmol)，将反应混合物在0-5℃搅拌16h。将反应混合物倾入到冷1N HCl中，用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用水洗涤，用MgSO4干燥，蒸发。通过快速色谱法在硅胶上纯化(己烷-EtOAc 2:1)后，获得产物，为米色固体:TLC(己烷-EtOAc 1:1)Rf＝0.41；ESIMS[M+H+NH3]+＝657，659；1H-NMR(400MHz，CDCl3):δ 7.1-7.35(m，7H)，4.56(d，J＝14Hz，1H)，4.37(d，J＝14Hz，1Hz)，3.90(dt，J＝4，12Hz，1H)，3.82(t，J＝12Hz，1H)，2.7-3.3(m，8H)，1.25(d，J＝7Hz，6H)。 c)(3aR，7S，7aS)-7-(3-溴-苄基)-3-(3-异丙基-苄基)-5，5-二氧代-六氢-1-氧杂-5λ＊6＊-硫杂-3-氮杂-茚-2-酮 在氩气下向三氟甲磺酸2-溴-4-[(3aR，7S，7aS)-3-(3-异丙基-苄基)-2，5，5-三氧代-八氢-1-氧杂-5λ＊6＊-硫杂-3-氮杂-茚-7-基甲基]-苯基酯(0.050g，0.075mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液加入三乙基甲硅烷(0.035mL，0.2mmol)、DPPP(0.001g，0.002mmol)和Pd(OAc)2(0.002g，0.01mmol)，将反应混合物在微波炉中于100℃加热2 x 15min。将该反应混合物蒸发，通过快速色谱法在硅胶上纯化(己烷-EtOAc 2:1)后，获得产物，为白色固体:TLC(己烷-EtOAc 1:1)Rf＝0.40；ESIMS[M+H+NH3]+＝509，511；1H-NMR(400MHz，CDCl3):δ 7.1-7.4(m，8H)，4.56(d，J＝14Hz，1H)，4.34(d，J＝14Hz，1Hz)，3.89(dt，J＝4，12Hz，1H)，3.81(t，J＝12Hz，1H)，2.6-3.2(m，8H)，1.26(d，J＝7Hz，6H)。 d)(3S，4S，5R)-3-(3-溴-苄基)-5-(3-异丙基-苄基氨基)-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-4-醇 从(3S，4S，5R)-3-(3-溴-苄基)-5-(3-异丙基-苄基氨基)-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-4-醇和Ba(OH)28H2O开始，以类似于实施例15e所述方式制备标题化合物:TLC(CH2Cl2-MeOH 19:1)Rf＝0.57；ESIMS[M+H]+＝466，468；1H-NMR(400MHz，CD3OD):δ 7.2-7.5(m，8H)，4.35(m，2H)，3.3-3.8(m，5H)，3.15(dd，J＝12，14Hz，1H)，3.01(m，1H)，2.84(m，1H)，2.54(dd，J＝12，14Hz，1H)，2.29(m，1H)，1.33(d，J＝7Hz，6H)。 实施例17:(3R，4S，5S)-3-(3-异丙基-苄基氨基)-1，1-二氧代-5-(3-丙氧基-苄基)-六氢-1λ＊6＊-噻喃-4-醇 a)(3aR，7S，7aS)-3-(3-异丙基-苄基)-5，5-二氧代-7-(3-丙氧基-苄基)-六氢-1-氧杂-5λ＊6＊-硫杂-3-氮杂-茚-2-酮 在氩气下向(3aR，7S，7aS)-7-(3-溴-苄基)-3-(3-异丙基-苄基)-5，5-二氧代-六氢-1-氧杂-5λ＊6＊-硫杂-3-氮杂-茚-2-酮(0.236g，0.48mmol)在甲苯(2mL)中的溶液加入Cs2CO3(0.240g，0.72mmol)、2-(二丁基膦)-1，1’-联萘(0.016g，0.039mmol)、1-丙醇(0.074mL，0.96mmol)和Pd(OAc)2(0.006g，0.024mmol)。将反应混合物在微波炉中于130℃加热2 x 30min。用ACN稀释反应混合物，过滤，蒸发。通过快速色谱法在硅胶上纯化(己烷-EtOAc 2:1)后获得产物，为淡黄色固体:TLC(甲苯/-EtOAc 3:1)Rf＝0.44；ESIMS[M+H+NH3]+＝489；1H-NMR(400MHz，CDCl3):δ 7.2-7.4(m，4H)，7.16(s，1H)，7.11(d，J＝7hz，1H)，6.84(dd，J＝7，1Hz，1H)，6.69(s，1H)，4.57(d，J＝14Hz，1H)，4.36(d，J＝14Hz，1Hz)，3.8-4.0(m，4H)，2.6-3.2(m，8H)，1.83(m，2H)，1.26(d，J＝7Hz，6H)，1.09(t，7Hz，3H)。 b)(3R，4S，5S)-3-(3-异丙基-苄基氨基)-1，1-二氧代-5-(3-丙氧基-苄基)-六氢-1λ＊6＊-噻喃-4-醇 从(3aR，7S，7aS)-3-(3-异丙基-苄基)-5，5-二氧代-7-(3-丙氧基-苄基)-六氢-1-氧杂-5λ＊6＊-硫杂-3-氮杂-茚-2-酮和Ba(OH)2 8H2O开始，以类似于实施例15e所述方式制备标题化合物:TLC(CH2Cl2-MeOH 19:1)Rf＝0.41；ESIMS[M+H]+＝446；1H-NMR(400MHz，CD3OD):δ 6.8-7.5(m，8H)，4.34(m，2H)，3.96(t，J＝7Hz，2H)，3.3-3.8(m，5H)，3.11(dd，J＝12，14Hz，1H)，3.06(m，1H)，2.92(m，1H)，2.48(dd，J＝12，14Hz，1H)，2.31(m，1H)，1.82(m，2H)，1.33(d，J＝7Hz，6H)，1.07(t，J＝7Hz，3H)。 实施例18:(3S，4S，5R)-3-(3-丁氧基-苄基)-5-(3-异丙基-苄基氨基)-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-4-醇 从(3S，4S，5R)-3-(3-溴-苄基)-5-(3-异丙基-苄基氨基)-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-4-醇和正丁醇开始，通过类似于实施例17所述反应顺序获得标题化合物:TLC(CH2Cl2-MeOH 19:1)Rf＝0.49；ESIMS[M+H]+＝460；1H-NMR(400MHz，CD3OD):δ 6.8-7.5(m，8H)，4.33(m，2H)，4.0(t，J＝7Hz，2H)，3.3-3.8(m，5H)，3.15(dd，J＝12，14Hz，1H)，3.02(m，1H)，2.91(m，1H)，2.48(dd，J＝12，14Hz，1H)，2.32(m，1H)，1.79(m，2H)，1.53(m，2H)，1.33(d，J＝7Hz，6H)，1.03(t，J＝7Hz，3H)。 实施例19:(3R，4S，5S)-3-(3-异丙基-苄基氨基)-1，1-二氧代-5-(3-戊氧基-苄基)-六氢-1λ＊6＊-噻喃-4-醇 从(3S，4S，5R)-3-(3-溴-苄基)-5-(3-异丙基-苄基氨基)-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-4-醇和正戊醇开始，通过类似于实施例17所述反应顺序获得标题化合物:TLC(CH2Cl2-MeOH 19:1)Rf＝0.56；ESIMS[M+H]+＝474；1H-NMR(400MHz，CD3OD):δ 6.7-7.5(m，8H)，4.34(m，2H)，3.97(t，J＝7Hz，2H)，3.3-3.8(m，5H)，3.14(dd，J＝12，14Hz，1H)，3.03(m，1H)，2.85(m，1H)，2.48(dd，J＝12，14Hz，1H)，2.32(m，1H)，1.82(m，2H)，1.46(m，4H)，1.33(d，J＝7Hz，6H)，0.98(t，J＝7Hz，3H)。 实施例20:(3S，4S，5R)-3-(3-乙基-4-羟基-苄基)-5-(3-异丙基-苄基氨基)-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-4-醇盐酸盐 a)(3aR，7S，7aS)-3-(3-异丙基-苄基)-7-(4-甲氧基-3-乙烯基-苄基)-5，5-二氧代-六氢-1-氧杂-5λ＊6＊-硫杂-3-氮杂-茚-2-酮 在氩气下向(3aR，7S，7aS)-7-(3-溴-4-甲氧基-苄基)-3-(3-异丙基-苄基)-5，5-二氧代-六氢-1-氧杂-5λ＊6＊-硫杂-3-氮杂-茚-2-酮(实施例13a)(2.44g，4.67mmol)在二噁烷(60mL)中的溶液加入Cs2CO3(3.12g，9.38mmol)、2，4，6-三乙烯基硼氧环烷-吡啶复合物(1.78g，7.03mmol)、三叔丁基膦(0.145g，0.70mmol)和Pd2(dba)3(0.216g，0.234mmol)。将反应混合物在回流下加热0.5h，用硅藻土过滤，蒸发。将残余物溶解于EtOAc，用K2CO3-溶液和盐水洗涤。有机层用MgSO4干燥，蒸发。从EtOAc-Et2O中结晶后获得产物，为白色结晶:mp174-176℃；TLC(己烷-EtOAc 1:1)Rf＝0.52；ESIMS[M+H]+＝487。 b)(3aR，7S，7aS)-7-(3-乙基-4-甲氧基-苄基)-3-(3-异丙基-苄基)-5，5-二氧代-六氢-1-氧杂-5λ＊6＊-硫杂-3-氮杂-茚-2-酮 将(3aR，7S，7aS)-3-(3-异丙基-苄基)-7-(4-甲氧基-3-乙烯基-苄基)-5，5-二氧代-六氢-1-氧杂-5λ＊6＊-硫杂-3-氮杂-茚-2-酮(0.10g，0.2mmol)的溶液在MeOH(10mL)中于25℃用10％Pd-C(20mg)氢化(1atm，H2)1.5h。用硅藻土滤出催化剂，蒸发溶剂后，获得产物，为白色泡沫:TLC(己烷-EtOAc2:1)Rf＝0.22；ESIMS[M+H+NH3]+＝489；1H-NMR(400MHz，CDCl3):δ7.32(t，J＝7Hz，1H)，7.24(d，J＝7Hz，1H)，7.16(s，1H)，7.13(d，J＝7Hz，1H).6.94(dd，J＝7，1Hz，1H)，6.92(s，1H)，6.81(d，J＝7Hz，1H)，4.56(d，J＝14Hz，1H)，4.33(d，J＝14Hz，1H)，3.92(dt，J＝3，12Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.81(t，J＝12Hz，1H)，2.6-3.2(m，10H)，1.29(d，J＝7Hz，6H)，1.02(t，J＝7Hz，3H)。 c)(3aR，7S，7aS)-3-苄基-7-(3-乙基-4-羟基-苄基)-5，5-二氧代-六氢-1-氧杂-5λ＊6＊-硫杂-3-氮杂-茚-2-酮 以类似于实施例10b所述方式，从(3aR，7S，7aS)-3-苄基-7-(3-乙基-4-甲氧基-苄基)-5，5-二氧代-六氢-1-氧杂-5λ＊6＊-硫杂-3-氮杂-茚-2-酮和BBr3制备标题化合物:TLC(己烷-EtOAc 1:1)Rf＝0.36；ESIMS[M+H+NH3]+＝475；1H-NMR(400MHz，CDCl3):δ 7.32(t，J＝7Hz，1H)，7.23(d，J＝7Hz，1H)，7.16(s，1H)，7.13(d，J＝7Hz，1H).6.91(d，J＝1Hz，1H)，6.88(dd，J＝7，1Hz，1H)，6.75(d，J＝7Hz，1H)，4.86(s，1H)，4.57(d，J＝14Hz，1H)，4.34(d，J＝14Hz，1H)，3.91(dt，J＝3，12，4Hz，1H)，3.80(t，J＝12Hz，1H)，2.6-3.2(m，10H)，1.27(d，J＝7Hz，6H)，1.24(t，J＝7Hz，3H)。 d)(3S，4S，5R)-3-(3-乙基-4-羟基-苄基)-5-(3-异丙基-苄基氨基)-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-4-醇盐酸盐 从(3aR，7S，7aS)-3-苄基-7-(3-乙基-4-羟基-苄基)-5，5-二氧代-六氢-1-氧杂-5λ＊6＊-硫杂-3-氮杂-茚-2-酮和Ba(OH)28H2O开始，以类似于实施例15e所述方式制备标题化合物:TLC(CH2Cl2-MeOH 19:1)Rf＝0.27；ESIMS[M+H]+＝432；1H-NMR(400MHz，CD3OD):δ 7.3-7.6(m，4H)，6.95(d，J＝1Hz，1H)，6.87(dd，J＝7，1Hz，1H)，6.74(d，J＝7Hz，1H)，4.35(m，2H)，3.5-3.8(m，4H)，3.28(dd，J＝12，4Hz，1H)，3.09(dd，J＝12，14Hz，1H)，3.0(m，1H)，2.82(m，1H)，2.62(q，J＝7Hz，2H)，2.41(dd，J＝12，14Hz，1H)，2.22(m，1H)，1.34(d，J＝7Hz，6H)，1.21(t，7Hz，3H)。 实施例21:(3S，4S，5R)-3-(4-羟基-3-羟甲基-苄基)-5-(3-异丙基-苄基氨基)-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-4-醇 a)5-[(3aR，7S，7aS)-3-(3-异丙基-苄基)-2，5，5-三氧代-八氢-1-氧杂-5λ＊6＊-硫杂-3-氮杂-茚-7-基甲基]-2-甲氧基-苯甲醛 将(3aR，7S，7aS)-3-(3-异丙基-苄基)-7-(4-甲氧基-3-乙烯基-苄基)-5，5-二氧代-六氢-1-氧杂-5λ＊6＊-硫杂-3-氮杂-茚-2-酮(5.15g，10.5mmol)在CH2Cl2-MeOH 4:1(200mL)中的溶液在-78℃用臭氧处理，直到持续呈蓝色。通过在25℃用二甲硫醚(1.6mL，21.4mmol)搅拌反应混合物过夜将臭氧化物破坏。蒸发后，将产物从Et2O中结晶，得到标题化合物，为白色结晶:mp198-200℃；TLC(己烷-EtOAc 1:1)Rf＝0.23；ESIMS[M+H]+＝489；1H-NMR(400MHz，CDCl3):δ 10.46(s，1H)，7.58(s，1H)，7.42(dd，J＝7，1Hz，1H)，7.31(t，J＝7Hz，1H)，7.24(d，J＝7Hz，1H)，7.16(s，1H)，7.13(d，J＝7Hz，1H).7.01(d，J＝1Hz，1H)，4.57(d，J＝14Hz，1H)，4.34(d，J＝14Hz，1H)，3.96(s，3H)，3.91(dt，J＝12，4Hz，1H)，3.82(t，J＝12Hz，1H)，2.6-3.2(m，10H)，1.26(d，J＝7Hz，6H)。 b)2-羟基-5-[(3aR，7S，7aS)-3-(3-异丙基-苄基)-2，5，5-三氧代-八氢-1-氧杂-5λ＊6＊-硫杂-3-氮杂-茚-7-基甲基]-苯甲醛 从5-[(3aR，7S，7aS)-3-(3-异丙基-苄基)-2，5，5-三氧代-八氢-1-氧杂-5λ＊6＊-硫杂-3-氮杂-茚-7-基甲基]-2-甲氧基-苯甲醛和BBr3开始，以类似于实施例1r所述方式制备标题化合物:TLC(甲苯-EtOH-浓NH3 90:20:1)Rf＝0.45；ESIMS[M+H]+＝475。 c)(3aR，7S，7aS)-7-(4-羟基-3-羟甲基-苄基)-3-(3-异丙基-苄基)-5，5-二氧代-六氢-1-氧杂-5λ＊6＊-硫杂-3-氮杂-茚-2-酮 在25℃和氩气下，向2-羟基-5-[(3aR，7S，7aS)-3-(3-异丙基-苄基)-2，5，5-三氧代-八氢-1-氧杂-5λ＊6＊-硫杂-3-氮杂-茚-7-基甲基]-苯甲醛(0.16g，0.35mmol)在THF(10mL)中的溶液加入LiBH4(0.028g，1.2mmol)。在25℃搅拌15min后，将反应混合物用20％KHSO4-溶液稀释，用EtOAc萃取。将合并的层用K2CO3-溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥，蒸发。获得标题化合物，为黄色泡沫:TLC(CH2Cl2-MeOH-AcOH-H2O 180:20:2:1)Rf＝0.36；ESIMS[M+H+NH3]+＝477。 d)(3S，4S，5R)-3-(4-羟基-3-羟甲基-苄基)-5-(3-异丙基-苄基氨基)-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-4-醇 从(3aR，7S，7aS)-7-(4-羟基-3-羟甲基-苄基)-3-(3-异丙基-苄基)-5，5-二氧代-六氢-1-氧杂-5λ＊6＊-硫杂-3-氮杂-茚-2-酮和Ba(OH)28H2O开始，以类似于实施例15e所述方式制备标题化合物:TLC(CH2Cl2-MeOH-AcOH-H2O180:20:2:1)Rf＝0.31；ESIMS[M+H+NH3]+＝434；1H-NMR(400MHz，CDCl3):δ 7.34(t，J＝7Hz，1H)，7.2(m，3H)，7.02(d，J＝7Hz，1H)，6.85(s，1H)，6.83(d，J＝7Hz，1H)，4.84(s，2H)，3.92(d，J＝14Hz，1H)，3.78(d，J＝14Hz，1H)，3.74(m，1H)，3.41(dt，J＝12，4Hz，1H)，2.6-3.2(m，8H)，2.35(m，1H)，1.29(d，J＝7Hz，6H)。 实施例22:N-苄基-N-乙基-2-羟基-5-[(3S，4S，5R)-4-羟基-5-(3-异丙基-苄基氨基)-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-3-基甲基]-苯甲酰胺盐酸盐 a)5-[(3aR，7S，7aS)-3-(3-异丙基-苄基)-2，5，5-三氧代-八氢-1-氧杂-5λ＊6＊-硫杂-3-氮杂-茚-7-基甲基]-2-甲氧基-苯甲酸 将5-[(3aR，7S，7aS)-3-(3-异丙基-苄基)-2，5，5-三氧代-八氢-1-氧杂-5λ＊6＊-硫杂-3-氮杂-茚-7-基甲基]-2-甲氧基-苯甲醛(2.3g，4.8mmol)、TEMPO(0.073g，0.34mmol)、ACN(100mL)和磷酸钠缓冲溶液(10mL，0.67M，pH6.7)的混合物加热至35℃。然后在40℃历经2h同时加入含NaClO2(0.1.52g，13.2mmol)的H2O(4mL)和稀漂白剂(5mL，2％，在H2O中)。5h后，将反应混合物倾入到冷NaSO3溶液中，搅拌0.5h后，用2N NaOH将溶液碱化至pH10。用Et2O萃取后，将水层酸化至pH2，用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，蒸发。从EtOAc-Et2O中结晶后获得产物，为白色固体:TLC(CH2Cl2-MeOH 19:1)Rf＝0.16；ESIMS[M-H]+＝486；1H-NMR(400MHz，CDCl3):δ 7.95(s，1H)，7.44(dd，J＝7，1Hz，1H)，7.1-7.4(m，6H)，4.56(d，J＝14Hz，1H)，4.34(d，J＝14Hz，1H)，3.9(m，2H)，2.6-3.4(m，11H)，1.27(d，J＝7Hz，6H)。 b)2-羟基-5-[(3aR，7S，7aS)-3-(3-异丙基-苄基)-2，5，5-三氧代-八氢-1-氧杂-5λ＊6＊-硫杂-3-氮杂-茚-7-基甲基]-苯甲酸 在0-5℃和氩气下，向5-[(3aR，7S，7aS)-3-(3-异丙基-苄基)-2，5，5-三氧代-八氢-1-氧杂-5λ＊6＊-硫杂-3-氮杂-茚-7-基甲基]-2-甲氧基-苯甲酸(2.0g，4.1mmol)在CH2Cl2(70mL)中的溶液加入1M BBr3的CH2Cl2溶液(25mL)，将反应混合物在0-5℃搅拌1h。将该混合物倾入到冰-水中，加入MeOH(20mL)，10min后分离各层。用CH2Cl2萃取后，将合并的层用水洗涤，用MgSO4干燥，蒸发。从CH2Cl2-Et2O中结晶后获得产物，为淡黄色结晶:TLC(CH2Cl2-MeOH-AcOH-H2O 180:20:2:1)Rf＝0.31；ESIMS[M-H]+＝472；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6):δ 7.58(s，1H)，7.1-7.3(m，5H)，6.8(d，J＝7Hz，1H)，4.39(d，J＝14Hz，1H)，2.4-4.3(m，11H)，1.22(d，J＝7Hz，6H)。 c)N-苄基-N-乙基-2-羟基-5-[(3aR，7S，7aS)-3-(3-异丙基-苄基)-2，5，5-三氧代-八氢-1-氧杂-5λ＊6＊-硫杂-3-氮杂-茚-7-基甲基]-苯甲酰胺 向2-羟基-5-[(3aR，7S，7aS)-3-(3-异丙基-苄基)-2，5，5-三氧代-八氢-1-氧杂-5λ＊6＊-硫杂-3-氮杂-茚-7-基甲基]-苯甲酸(0.076g，0.16mmol)在DMF(3mL)中的溶液加入N-乙基-苄胺(0.05mL，0.32mmol)、EDC(0.063g，0.32mmol)、HOAt(0.044g，0.32mmol)和DIPEA(0.11mL，0.64mmol)，将反应混合物在50℃加热16h。蒸发溶剂后，将残余的油稀释于K2CO3-溶液中，用EtOAc萃取。将合并的层用1N HCl和盐水洗涤，用MgSO4干燥，蒸发。通过快速色谱法在硅胶上纯化(CH2Cl2-MeOH 97:3)后获得产物，为无色泡沫:TLC(CH2Cl2-MeOH 19:1)Rf＝0.50；ESIMS[M+H]+＝591；1H-NMR(400MHz，CDCl3):δ 7.43(t，J＝7Hz，1H)，7.41(d，J＝1Hz，1H)，7.1-7.3(m，8H)，7.09(s，1H)，7.02(d，J＝7Hz，1H)，4.75(m，2H)，4.53(d，J＝14Hz，1H)，4.33(d，J＝14Hz，1H)，3.80(dt，J＝3，12Hz，1H)，3.5-3.7(m，3H)，2.4-3.15(m，8H)，1.31(t，J＝7Hz，3H)，1.29(d，J＝7Hz，6H)。 d)(3aR，7S，7aS)-7-{3-[(苄基-乙基-氨基)-甲基]-4-羟基-苄基}-3-(3-异丙基-苄基)-5，5-二氧代-六氢-1-氧杂-5λ＊6＊-硫杂-3-氮杂-茚-2-酮 在氩气下向N-苄基-N-乙基-2-羟基-5-[(3aR，7S，7aS)-3-(3-异丙基-苄基)-2，5，5-三氧代-八氢-1-氧杂-5λ＊6＊-硫杂-3-氮杂-茚-7-基甲基]-苯甲酰胺(0.05g，0.085mmol)在无水THF(5mL)中的溶液加入1M BH3的THF溶液(0.3mL)，将反应混合物在0-5℃搅拌3h。用MeOH破坏过量的BH3-THF，将该反应混合物与MeOH蒸发数次。通过快速色谱法在硅胶上纯化(CH2Cl2-MeOH 95:5)后获得产物，为无色泡沫:TLC(CH2Cl2-MeOH 10:1)Rf＝0.80；ESIMS[M+H]+＝577。 e)N-苄基-N-乙基-2-羟基-5-[(3S，4S，5R)-4-羟基-5-(3-异丙基-苄基氨基)-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-3-基甲基]-苯甲酰胺盐酸盐 从(3aR，7S，7aS)-7-{3-[(苄基-乙基-氨基)-甲基]-4-羟基-苄基}-3-(3-异丙基-苄基)-5，5-二氧代-六氢-1-氧杂-5λ＊6＊-硫杂-3-氮杂-茚-2-酮和Ba(OH)28H2O开始，以类似于实施例15e所述方式制备标题化合物:TLC(CH2Cl2-MeOH 19:1)Rf＝0.28；ESIMS[M+H]+＝551。 实施例23:N-苄基-N-丁基-2-羟基-5-[(3S，4S，5R)-4-羟基-5-(3-异丙基-苄基氨基)-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-3-基甲基]-苯甲酰胺盐酸盐 从5-[(3aR，7S，7aS)-3-(3-异丙基-苄基)-2，5，5-三氧代-八氢-1-氧杂-5λ＊6＊-硫杂-3-氮杂-茚-7-基甲基]-2-甲氧基-苯甲酸和N-丁基-苄胺开始，通过类似于实施例22所述反应顺序获得标题化合物:TLC(CH2Cl2-MeOH19:1)Rf＝0.42；ESIMS[M+H]+＝579。 实施例24:(3S，4S，5R)-3-(3-羟甲基-苄基)-5-(3-异丙基-苄基氨基)-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-4-醇盐酸盐 a)2-羟基-5-[(3aR，7S，7aS)-3-(3-异丙基-苄基)-2，5，5-三氧代-八氢-1-氧杂-5λ＊6＊-硫杂-3-氮杂-茚-7-基甲基]-苯甲酸甲酯 在0-5℃历经1小时向2-羟基-5-[(3aR，7S，7aS)-3-(3-异丙基-苄基)-2，5，5-三氧代-八氢-1-氧杂-5λ＊6＊-硫杂-3-氮杂-茚-7-基甲基]-苯甲酸(1.8g，3.8mmol)在CH2Cl2-MeOH 4:1(50mL)中的溶液加入2M三甲基甲硅烷基-重氮甲烷的己烷溶液(3mL)。添加数滴AcOH后，将该反应混合物蒸发。将产物溶解于EtOAc，用NaHCO3-溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥，蒸发。获得产物，为黄色固体:TLC(己烷-EtOAc 1:1)Rf＝0.32；ESIMS[M-H]+＝486；1H-NMR(400MHz，CDCl3):δ 10.75(s，1H)，7.62(s，1H)，7.32(t，J＝7Hz，1H)，7.29(d，J＝7Hz，1H)，7.24(d，J＝7Hz，1H)，7.15(s，1H)，7.12(d，J＝7Hz，1H)，7.0(d，J＝7Hz，1H)，4.55(d，J＝14Hz，1H)，4.33(d，J＝14Hz，1H)，3.96(s，3H)，3.91(dt，J＝3，12Hz，1H)，3.79(t，J＝12Hz，1H)，2.6-3.2(m，8H)，1.26(d，J＝7Hz，6H)。 b)5-[(3aR，7S，7aS)-3-(3-异丙基-苄基)-2，5，5-三氧代-八氢-1-氧杂-5λ＊6＊-硫杂-3-氮杂-茚-7-基甲基]-2-三氟甲磺酰氧基-苯甲酸甲酯 在-20℃和氩气下，向2-羟基-5-[(3aR，7S，7aS)-3-(3-异丙基-苄基)-2，5，5-三氧代-八氢-1-氧杂-5λ＊6＊-硫杂-3-氮杂-茚-7-基甲基]-苯甲酸甲酯(1.66g，3.4mmol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液加入NEt3(1.66mL，11.9mmol)和三氟甲磺酸酐(1.13mL，6.8mmol)，将反应混合物在0-5℃搅拌0.5h。将反应混合物倾入到冷1N HCl，用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用冷NaHCO3-溶液和水洗涤，用MgSO4干燥，蒸发。通过快速色谱法在硅胶上纯化(己烷-EtOAc 3:1至1:1)后，获得产物，为白色固体:TLC(己烷-EtOAc 3:1)Rf＝0.32；ESIMS[M+H+NH3]+＝637；1H-NMR(400MHz，CDCl3):δ 7.86(s，1H)，7.1-7.5(m，6H)，4.55(d，J＝14Hz，1H)，4.35(d，J＝14Hz)，4.0(s，3H)，3.8-4.0(m，2H)，2.7-3.3(m，8H)，1.27(d，J＝7Hz，6H)。 c)3-[(3aR，7S，7aS)-3-(3-异丙基-苄基)-2，5，5-三氧代-八氢-1-氧杂-5λ＊6＊-硫杂-3-氮杂-茚-7-基甲基]-苯甲酸甲酯 在氩气下向5-[(3aR，7S，7aS)-3-(3-异丙基-苄基)-2，5，5-三氧代-八氢-1-氧杂-5λ＊6＊-硫杂-3-氮杂-茚-7-基甲基]-2-三氟甲磺酰氧基-苯甲酸甲酯(1.88g，3.04mmol)在DMF(50mL)中的溶液加入三丁胺(2.95mL，12.1mmol)、1，3-二-(苯基膦)-丙烷(0.19g，0.455mmol)、(PPh3)2PdCl2(0.13g，0.18mmol)和甲酸(0.35mL，9.1mmol)，将反应混合物在密封管中于150℃加热20min。将该反应混合物蒸发，将残余物溶解于EtOAc，用0.1N HCl、水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，蒸发。粗产物从EtOAc-Et2O中结晶，得到产物，为无色结晶:TLC(己烷-EtOAc 1:1)Rf＝0.24；ESIMS[M+H+NH3]+＝489；1H-NMR(400MHz，CDCl3):δ 8.01(d，J＝7Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.45(t，J＝7Hz，1H)，7.4(d，J＝7Hz，1H)，7.33(t，J＝7Hz，1H)，7.23(d，J＝7Hz，1H)，7.15(s，1H)，7.12(d，J＝7Hz，1H)，4.57(d，J＝14Hz，1H)，4.35(d，J＝14Hz)，3.92(dt，J＝4，12Hz，1H)，3.84(t，J＝12Hz，1H)，2.7-3.3(m，8H)，1.25(d，J＝7Hz，6H)。 d)(3aR，7S，7aS)-7-(3-羟甲基-苄基)-3-(3-异丙基-苄基)-5，5-二氧代-六氢-1-氧杂-5λ＊6＊-硫杂-3-氮杂-茚-2-酮 在25℃、氩气下，向3-[(3aR，7S，7aS)-3-(3-异丙基-苄基)-2，5，5-三氧代-八氢-1-氧杂-5λ＊6＊-硫杂-3-氮杂-茚-7-基甲基]-苯甲酸甲酯(0.212g，0.45mmol)在THF(15mL)中的溶液加入LiBH4(0.030g，1.35mmol)。在25℃搅拌16h后，将反应混合物用20％-KHSO4-溶液稀释，用EtOAc萃取。将合并的层用K2CO3-溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥，蒸发。粗产物从EtOAc-Et2O中结晶，得到产物，为无色结晶:TLC(EtOAc-AcOH 200:1)Rf＝0.55；ESIMS[M+H+NH3]+＝461；1H-NMR(400MHz，CDCl3):δ 7.1-7.5(m，8H)，4.73(s，2H)，4.56(d，J＝14Hz，1H)，4.34(d，J＝14Hz，1Hz)，3.92(dt，J＝4，12Hz，1H)，3.83(t，J＝12Hz，1H)，2.6-3.4(m，9H)，1.26(d，J＝7Hz，6H)。 e)(3S，4S，5R)-3-(3-羟甲基-苄基)-5-(3-异丙基-苄基氨基)-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-4-醇盐酸盐 从(3aR，7S，7aS)-7-(3-羟甲基-苄基)-3-(3-异丙基-苄基)-5，5-二氧代-六氢-1-氧杂-5λ＊6＊-硫杂-3-氮杂-茚-2-酮和Ba(OH)28H2O开始，以类似于实施例15e所述方式制备标题化合物:TLC(CH2Cl2-MeOH 19:1)Rf＝0.31；ESIMS[M+H]+＝418；1H-NMR(400MHz，CDCl3):δ 7.1-7.4(m，8H)，4.7(s，2H)，4.1(br，1H)，3.91(d，J＝12Hz，1H)，3.78(d，J＝12Hz，1H)，3.42(dt，J＝14，4Hz，1H)，3.31(dd，J＝12，4Hz，1H)，3.12(m，2H)，2.94(m，2H)，2.7(m，3H)，2.42(m，1H)，1.26(d，J＝7Hz，6H)。 实施例25:(3R，4S，5S)-3-(3-异丙基-苄基氨基)-1，1-二氧代-5-(3-丙氧基-甲基-苄基)-六氢-1λ＊6＊-噻喃-4-醇盐酸盐 在氩气下向NaH(0.016mg，50％，在油中，0.33mmol)在DMF(1mL)中的混悬液加入(3aR，7S，7aS)-7-(3-羟甲基-苄基)-3-(3-异丙基-苄基)-5，5-二氧代-六氢-1-氧杂-5λ＊6＊-硫杂-3-氮杂-茚-2-酮(0.048mg，0.11mmol)和正丙基碘(0.017mL，0.165mmol)，将反应混合物在25℃搅拌1h。将反应混合物用1N HCl酸化，蒸发至干燥。将粗(3aR，7S，7aS)-3-(3-异丙基-苄基)-5，5-二氧代-7-(3-丙氧基甲基-苄基)-六氢-1-氧杂-5λ＊6＊-硫杂-3-氮杂-茚-2-酮溶解于二噁烷-水2:1(1.5mL)，添加(Ba(OH)28H2O(0.174g，0.55mmol)后，在微波炉中于160℃加热5min。将反应混合物用EtOAc稀释，过滤。滤液用盐水洗涤，用MgSO4干燥，蒸发。通过快速色谱法在硅胶上纯化(己烷-CH2Cl2-MeOH 100:100:5至10:100:5)后获得产物，形成盐酸盐，为米色固体:TLC(CH2Cl2-MeOH 19:1)Rf＝0.51.ESIMS[M+H]+＝460。1H-NMR(400MHz，CDCl3):δ 7.1-7.4(m，8H)，4.52(s，2H)，4.05(br s，1H)，3.93(d，J＝12Hz，1H)，3.79(d，J＝12Hz，1H)，3.46(t，J＝7Hz，2H)，3.42(dt，J＝14，4Hz，1H)，3.29(dd，J＝12，4Hz，1H)，3.16(dt，J＝4，13Hz，1H)，3.12(t，J＝13Hz，1H)，2.94(m，2H)，2.72(m，3H)，2.43(m，1H)，1.66(m，2H)，1.26(d，J＝7Hz，6H)，0.97(t，J＝7Hz，1H)。 实施例26:(3R，4S，5S)-3-(3-异丙基-苄基氨基)-5-[3-((S)-2-甲氧基-丙氧基甲基)-苄基]-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-4-醇 a)(3aR，7S，7aS)-3-(3-异丙基-苄基)-7-[3-((S)-2-甲氧基-丙氧基甲基)-苄基]-5，5-二氧代-六氢-1-氧杂-5λ＊6＊-硫杂-3-氮杂-茚-2-酮 在氩气下向(3aR，7S，7aS)-7-(3-羟甲基-苄基)-3-(3-异丙基-苄基)-5，5-二氧代-六氢-1-氧杂-5λ＊6＊-硫杂-3-氮杂-茚-2-酮(0.08g，0.18mmol)在CH2Cl2(3mL)中的溶液加入1.5M苯并三唑-SOCl2的CH2Cl2溶液(0.15mL)。在25℃搅拌1.5h后，将反应混合物过滤，蒸发。在氩气下，将溶解在DMF(2mL)中的粗(3aR，7S，7aS)-7-(3-氯甲基-苄基)-3-(3-异丙基-苄基)-5，5-二氧代-六氢-1-氧杂-5λ＊6＊-硫杂-3-氮杂-茚-2-酮加至(S)-2-甲氧基-丙-1-醇(0.064g，0.7mmol)和NaH(0.051g，50％，在油中，1.05mmol)在DMF(3mL)中的混合物中，在25℃搅拌16h。将该反应混合物蒸发，残余物用NaHCO3-溶液稀释，用EtOAc萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，蒸发。通过快速色谱法在硅胶上纯化(己烷-CH2Cl2-MeOH100:100:5至10:100:5)后获得产物，为米色固体:TLC(CH2Cl2-MeOH 19:1)Rf＝0.59；ESIMS[M+H]+＝533。 b)(3R，4S，5S)-3-(3-异丙基-苄基氨基)-5-[3-((S)-2-甲氧基-丙氧基甲基)-苄基]-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-4-醇 从(3aR，7S，7aS)-3-(3-异丙基-苄基)-7-[3-((S)-2-甲氧基-丙氧基甲基)-苄基]-5，5-二氧代-六氢-1-氧杂-5λ＊6＊-硫杂-3-氮杂-茚-2-酮和Ba(OH)28H2O开始，以类似于实施例15e所述方式制备标题化合物:TLC(CH2Cl2-MeOH19:1)Rf＝0.35；ESIMS[M+H]+＝490。 实施例27:(3S，4S，5R)-3-(3-溴-4-羟基-苄基)-5-(3-乙氧基-苄基氨基)-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-4-醇三氟乙酸盐 a)(3R，4S，5S)-3-氨基-5-(3-溴-4-羟基-苄基)-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-4-醇 在25℃和氩气下，向(3R，4S，5S)-3-氨基-5-(3-溴-4-甲氧基-苄基)-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊噻喃-4-醇(4.73g，13mmol)在CH2Cl2(200mL)中的溶液加入1M BBr3的CH2Cl2溶液(160mL)。将反应混合物在25℃搅拌1.5h，然后缓缓倾入到冷K2CO3-溶液中。在25℃搅拌0.5h后，加入ACN(200mL)、NEt3(2.8mL，20mmol)和(Boc)2O(4.45g，20mmol)，持续搅拌16h。蒸发有机溶剂，水相用EtOAc萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，蒸发。将固体二-Boc衍生物用5-6N HCl在iPrOH(50mL)和CH2Cl2(20mL)中于25℃解离16h，在40-50℃解离6h。添加Et2O后，滤出结晶的盐酸盐，干燥:TLC(CH2Cl2-MeOH-AcOH-H2O 180:20:2:1)Rf＝0.08；ESIMS[M+H]+＝350，352；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6):δ 10.2(s，1H)，8.42(s，2H)，7.35(s，1H)，7.03(dd，J＝7，1Hz，1H)，6.94(d，J＝7Hz，1H)，6.0(d，J＝7Hz，1H)，3.3-3.6(m，4H)，3.19(dd，J＝12，14Hz，1H)，3.06(dd，J＝12，2Hz，1H)，2.82(d，J＝12Hz，1H)，2.45(dd，J＝12，8Hz，1H)，2.14(m，1H)。 b)(3S，4S，5R)-3-(3-溴-4-羟基-苄基)-5-(3-乙氧基-苄基氨基)-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-4-醇 将(3R，4S，5S)-3-氨基-5-(3-溴-4-羟基-苄基)-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-4-醇盐酸盐(0.015g，0.039mmol)、NaOAc(0.007g，0.089mmol)和3-乙氧基-苯甲醛(0.0065g，0.04mmol)的混合物溶解于CH2Cl2-MeOH2:1(1mL)，在50℃加热0.5h，然后在25℃添加NaBH3CN(0.013g，0.2mmol)。将反应混合物在25℃搅拌2h。将反应用盐水猝灭，产物用EtOAc萃取。经制备型HPLC法纯化(在10min内10％ACN至70％ACN，流速30ml/min，C185um 100 x 19mm)后，以纯形式获得标题化合物，为其TFA盐:TLC(CH2Cl2-MeOH 19:1)Rf＝0.31；ESIMS[M+H]+＝484，486。 实施例28至42:表1中的所有式I化合物可以使用类似于实施例27b中所用方法制备。 表1 m/z 实施例 式I化合物 [M+H]+ 28 (3S，4S，5R)-3-(3-溴-4-羟基-苄基)-1，1-二氧代 508和510 -5-(2-三氟甲基-苄基氨基)-六氢-1λ＊6＊-噻喃 -4-醇三氟乙酸盐 29 (3S，4S，5R)-3-(3-溴-4-羟基-苄基)-5-(3，5-二 468和470 甲基-苄基氨基)-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻 喃-4-醇三氟乙酸盐 30 (3S，4S，5R)-3-(3-溴-4-羟基-苄基)-5-(3，5-二 500和502 甲氧基-苄基氨基)-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊- 噻喃-4-醇三氟乙酸盐 31 (4S，5R)-3-(3-溴-4-羟基-苄基)-5-(3-甲氧基- 470和472 苄基氨基)-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-4- 醇三氟乙酸盐 32 (3S，4S，5R)-3-(3-溴-4-羟基-苄基)-5-(3-异丙 498和500 氧基-苄基氨基)-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻 喃-4-醇三氟乙酸盐 33 (3S，4S，5R)-3-(3-溴-4-羟基-苄基)-1，1-二氧代 524和526 -5-(3-三氟甲氧基-苄基氨基)-六氢-1λ＊6＊-噻 喃-4-醇三氟乙酸盐 34 (3S，4S，5R)-3-(3-溴-4-羟基-苄基)-5-(3-氯-苄 474、476和 基氨基)-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-4-醇 478 三氟乙酸盐 35 (3S，4S，5R)-3-(3-溴-4-羟基-苄基)-5-(3-甲基- 454和456 苄基氨基)-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-4- 醇三氟乙酸盐 36 (3S，4S，5R)-3-(3-溴-4-羟基-苄基)-1，1-二氧代 498和500 -5-(3-丙氧基-苄基氨基)-六氢-1λ＊6＊-噻喃-4- 醇三氟乙酸盐 37 1-(3-{[(3R，4S，5S)-5-(3-溴-4-羟基-苄基)-4-羟 482和484 基-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-3-基氨基]- 甲基}-苯基)-乙酮三氟乙酸盐 38 (3R，4S，5S)-3-(5-溴-2-氟-苄基氨基)-5-(3-溴 535、537和 -4-羟基-苄基)-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃 539 -4-醇三氟乙酸盐 39 (4S，5R)-3-(3-溴-4-羟基-苄基)-5-(5-溴-2-羟 534、536和 基-苄基氨基)-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃 538 -4-醇三氟乙酸盐 40 (3R，4S，5S)-3-(3-溴-4-氟-苄基氨基)-5-(3-溴 535、537和 -4-羟基-苄基)-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃 539 -4-醇三氟乙酸盐 41 (3S，4S，5R)-3-(3-溴-4-羟基-苄基)-5-[(5-乙基- 458和460 呋喃-2-基甲基)-氨基]-1，1-二氧代-六氢 -1λ＊6＊-噻喃-4-醇三氟乙酸盐 42 (3S，4S，5R)-3-(3-溴-4-羟基-苄基)-5-[(5-溴-噻 523、525和 吩-2-基甲基)-氨基]-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊- 527 噻喃-4-醇三氟乙酸盐 实施例43:(S)-4-{2-羟基-5-[(3S，4S，5R)-4-羟基-5-(3-异丙基-苄基氨基)-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-3-基甲基]-苄基}-3-丙基-噁唑烷-2-酮盐酸盐 a)(Z)-2-苄氧基羰基氨基-3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-丙烯酸甲酯 在25℃向苄氧基羰基氨基-(二甲氧基-磷酰基)-乙酸甲酯(12.2g，36.8mmol)在CH2Cl2(200mL)中的混悬液加入DBU(8.4mL，55.2mmol)。将反应混合物搅拌15min后，加入5-溴-2-甲氧基-苯甲醛(8.0g，36.8mmol)，将反应混合物在25℃搅拌4h。蒸发溶剂，将残余的油溶解于EtOAc和0.5N HCl-溶液中。用EtOAc萃取后，将合并的有机层用0.1N HCl、水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，蒸发。将粗产物从EtOAc-Et2O中重结晶，得到标题化合物，为白色结晶:TLC(己烷/EtOAc 2:1)Rf＝0.52；ESIMS[M+H+NH3]+＝437，439。 b)(S)-2-苄氧基羰基氨基-3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-丙酸甲酯 向(Z)-2-苄氧基羰基氨基-3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-丙烯酸甲酯(5.7g，13.5mmol)在MeOH(200mL)中的溶液加入(+)-1，2-二((2S，5S)-2，5-二乙基磷(phospholano))苯(环辛二烯)铑(I)四氟硼酸盐(0.047g，0.067mmol)，将所得反应混合物在5atm H2和25℃氢化3天。蒸发溶剂后，将粗产物从EtOAc-Et2O-己烷中结晶，得到标题化合物，为白色针状物:TLC(己烷/EtOAc 1:1)Rf＝0.61；ESIMS[M+H]+＝422，424；1H-NMR(400MHz，CDCl3):δ 6.7-7.3(m，8H)，5.72和5.35(d，1H)，5.12(m，2H)，4.54和4.45(m，1H)，3.76和3.70(s，3H)，3.34(s，3H)，3.08(dd，J＝14，4Hz，1H)，2.94(dd，J＝14，7Hz，1H)。 c)[(S)-2-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-1-羟甲基-乙基]-氨基甲酸苄酯 向(S)-2-苄氧基羰基氨基-3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-丙酸甲酯(3.89g，9.2mmol)在THF(150mL)中的溶液历经1h分批加入LiBH4(0.423g，18.4mmol)。将反应混合物在25℃搅拌3h后，小心加入MeOH(100mL)，蒸发溶液。将残余物置于冷0.5N HCl中，用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，蒸发。将粗产物从Et2O中结晶，得到标题化合物，为白色结晶:TLC(EtOAc)Rf＝0.62；ESIMS[M+H]+＝394，396；1H-NMR(400MHz，CDCl3):δ 7.36(m，7H)，6.78(d，J＝7Hz，1H)，5.27(br，1H)，5.14(m，2H)，3.5-3.9(m，6H)，2.88(m，2H)，2.53(br，1H)。 d)(S)-4-(5-溴-2-甲氧基-苄基)-噁唑烷-2-酮 向NaH(0.722g，50％，在油中，15mmol)在THF(150mL)中的无油混悬液加入[(S)-2-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-1-羟甲基-乙基]-氨基甲酸苄酯(4.53g，11.5mmol)在THF(30mL)中的溶液。将反应混合物在25℃搅拌4h，在45-50℃搅拌4h，然后倾入到冰-水和20％KHSO4-水溶液中，用EtOAc萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，蒸发。经硅胶快速色谱法(己烷-EtOAc 3:1至1:3)后获得产物，为无色油:TLC(己烷-EtOAc 1:2)Rf＝0.28；ESIMS[M+H+NH3]+＝303，305；1H-NMR(400MHz，CDCl3):δ7.39(dd，J＝1，7Hz，1H)，7.26(d，J＝1Hz，1H)，6.70(d，J＝7Hz，1H)，5.34(br，1H)，4.49(m，1H)，4.18(m，2H)，3.85(s，3H)，2.94(dd，J＝4，14Hz，1H)，2.85(dd，J＝7，14Hz，1H)。 e1)(S)-4-(5-溴-2-甲氧基-苄基)-3-丙基-噁唑烷-2-酮 向NaH(0.46g，50％，在油中，9.5mmol)在DMF(30mL)中的无油混悬液加入(S)-4-(5-溴-2-甲氧基-苄基)-噁唑烷-2-酮(1.8g，6.3mmol)在DMF(10mL)中的溶液，将反应混合物在25℃搅拌0.5h。加入正丙基溴(0.95mL，9.5mmol)，在25℃持续搅拌6h。将反应混合物用水稀释，产物用EtOAc萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，蒸发，得到标题化合物，为无色油:TLC(甲苯/-EtOAc 1:1)Rf＝0.52；ESIMS[M+H+NH3]+＝345，347；1H-NMR(400MHz，CDCl3):δ 7.39(dd，J＝1，7Hz，1H)，7.25(d，J＝1Hz，1H)，6.79(d，J＝7Hz，1H)，4.18(m，1H)，4.04(m，2H)，3.85(s，3H)，3.53(m，1H)，3.20(dd，J＝4，14Hz，1H)，3.12(m，1H)，2.59(dd，J＝9，14Hz，1H)，1.64(m，2H)，0.98(t，J＝7Hz，3H)。 e2)4-甲氧基-3-((S)-2-氧代-3-丙基-噁唑烷-4-基甲基)-苄腈 在氩气下向(S)-4-(5-溴-2-甲氧基-苄基)-3-丙基-噁唑烷-2-酮(1.97g，6mmol)在DMF(20mL)中的脱气溶液加入Zn(CN)2(0.96g，7.9mmol)和Pd(PPh3)4(0.15g，0.123mmol)。将反应混合物在微波炉中于160℃加热30min。用EtOAc稀释后，将该混悬液用硅藻土过滤，蒸发。硅胶快速色谱法(己烷-EtOAc 2:1至1:4)后获得产物，为无色油:TLC(甲苯/-EtOAc 1:1)Rf＝0.35；ESIMS[M+H+NH3]+＝292；1H-NMR(400MHz，CDCl3):δ 7.63(dd，J＝1，7Hz，1H)，7.43(d，J＝1Hz，1H)，6.98(d，J＝7Hz，1H)，4.0-4.2(m，3H)，3.95(s，3H)，3.53(m，1H)，3.23(dd，J＝4，14Hz，1H)，3.14(m，1H)，2.63(dd，J＝9，14Hz，1H)，1.65(m，2H)，0.98(t，J＝7Hz，3H)。 f)4-甲氧基-3-((S)-2-氧代-3-丙基-噁唑烷-4-基甲基)-苯甲醛 在60-70℃和氩气下，向4-甲氧基-3-((S)-2-氧代-3-丙基-噁唑烷-4-基甲基)-苄腈(2.9g，10.3mmol)在80％甲酸(60mL)中的溶液历经24h分批加入PtO2(1.2g)。将反应混合物在60-70℃搅拌32h后，用硅藻土滤出催化剂，将无色滤液蒸发。将残余的油在1N H2SO4中搅拌2h，产物用EtOAc萃取。将合并的层用NaHCO3-溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥，蒸发。硅胶快速色谱法(己烷-EtOAc 2:1至1:2)后获得产物，为无色油:TLC(EtOAc)Rf＝0.49；ESIMS[M+H+NH3]+＝295；1H-NMR(400MHz，CDCl3):δ 9.9(s，1H)，7.83(dd，J＝1，7Hz，1H)，7.69(d，J＝1Hz，1H)，7.04(d，J＝7Hz，1H)，4.0-4.2(m，3H)，3.97(s，3H)，3.52(m，1H)，3.25(dd，J＝4，14Hz，1H)，3.14(m，1H)，2.69(dd，J＝9，14Hz，1H)，1.65(m，2H)，0.98(t，J＝7Hz，3H)。 g)4-羟基-5-[1-[4-甲氧基-3-((S)-2-氧代-3-丙基-噁唑烷-4-基甲基)-苯基]-甲-(Z)-亚基]-5，6-二氢-2H-噻喃-3-甲酸甲酯 向4-甲氧基-3-((S)-2-氧代-3-丙基-噁唑烷-4-基甲基)-苯甲醛(1.96g，7.0mmol)、4-氧代-四氢-噻喃-3-甲酸甲酯(1.49g，8.4mmol)和AcOH(0.51g，8.4mmol)在EtOH(8mL)和水(0.4mL)中的溶液加入吡咯烷(0.41g，5.6mmol)，将所得反应混合物在回液下加热3天。将该反应混合物蒸发，将残余物置于5％NaHCO3-溶液中，产物用EtOAc萃取。合并的层用1NHCl和盐水洗涤，用MgSO4干燥，蒸发。硅胶快速色谱法(己烷-EtOAc 6:1至EtOAc)后获得产物，为黄色泡沫:TLC(己烷-EtOAc 1:1)Rf＝0.39；ESIMS[M+H+NH3]+＝451；1H-NMR(400MHz，CDCl3):δ 12.7(s，1H)，7.45(s，1H)，7.23(dd，J＝1，7Hz，1H)，7.07(d，J＝1Hz，1H)，6.88(d，J＝7Hz，1H)，4.0-4.2(m，3H)，3.86(s，3H)，3.83(s，3H)，3.65(s，2H)，3.54(s，2H)，3.51(m，1H)，3.22(dd，J＝4，14Hz，1H)，3.11(m，1H)，2.60(dd，J＝9，14Hz，1H)，1.64(m，2H)，0.98(t，J＝7Hz，3H)。 h)4-羟基-5-[1-[4-甲氧基-3-((S)-2-氧代-3-丙基-噁唑烷-4-基甲基)-苯基]-甲-(Z)-亚基]-1，1-二氧代-1，2，5，6-四氢-1λ＊6＊-噻喃-3-甲酸甲酯 向4-羟基-5-[1-[4-甲氧基-3-((S)-2-氧代-3-丙基-噁唑烷-4-基甲基)-苯基]-甲-(Z)-亚基]-5，6-二氢-2H-噻喃-3-甲酸甲酯(2.17g，5mmol)在THF(40mL)中的溶液历经10min分批加入(10mL)和过硫酸氢钾(6.7g，10.5mmol)。将反应混合物在25℃搅拌1h。将过量的过硫酸氢钾用固体Na2S2O5破坏，将反应混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥。硅胶快速色谱法(己烷-EtOAc 2:1至EtOAc)后获得产物，为黄色泡沫:TLC(甲苯/-EtOAc 1:1)Rf＝0.35；ESIMS[M+H+NH3]+＝483；1H-NMR(400MHz，CDCl3):δ 13.1(s，1H)，7.84(s，1H)，7.25(dd，J＝1，7Hz，1H)，7.11(d，J＝1Hz，1H)，6.94(d，J＝7Hz，1H)，3.8-4.2(m，7H)，3.92(s，3H)，3.88(s，3H)，3.54(m，1H)，3.24(dd，J＝4，14Hz，1H)，3.13(m，1H)，2.64(dd，J＝9，14Hz，1H)，1.67(m，2H)，0.98(t，J＝7Hz，3H)。 i)4-羟基-5-[4-甲氧基-3-((S)-2-氧代-3-丙基-噁唑烷-4-基甲基)-苄基]-1，1-二氧代-1，2，5，6-四氢-1λ＊6＊-噻喃-3-甲酸甲酯 将4-羟基-5-[1-[4-甲氧基-3-((S)-2-氧代-3-丙基-噁唑烷-4-基甲基)-苯基]-甲-(Z)-亚基]-1，1-二氧代-1，2，5，6-四氢-1λ＊6＊-噻喃-3-甲酸甲酯(1.68g，3.6mmol)在MeOH(50mL)中于50℃用PtO2作为催化剂(0.1g)氢化(6atm，H2)3天。滤出催化剂，蒸发滤液，得到产物，为无色泡沫:TLC(甲苯/EtOAc1:1)Rf＝0.33；ESIMS[M+H+NH3]+＝485。 j)4-羟基-5-[4-甲氧基-3-((S)-2-氧代-3-丙基-噁唑烷-4-基甲基)-苄基]-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-3-甲酸甲酯 向4-羟基-5-[4-甲氧基-3-((S)-2-氧代-3-丙基-噁唑烷-4-基甲基)-苄基]-1，1-二氧代-1，2，5，6-四氢-1λ＊6＊-噻喃-3-甲酸甲酯(1.42g，3mmol)在iPrOH-AcOH 4:1(15mL)中的混悬液加入NaBH3CN(0.26g，3.9mmol)，将反应混合物在25℃搅拌2h。蒸发溶剂，将残余物重新溶解于EtOAc，用饱和NaHCO3-溶液碱化。用EtOAc萃取后，将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥。蒸发溶剂，得到产物，为白色泡沫，为非对映异构体的混合物，其未经进一步纯化即用于下一步骤:TLC(EtOAc)Rf＝0.49、0.46和0.40；E SIMS[M+H+NH3]+＝487。 k)4-羟基-5-[4-甲氧基-3-((S)-2-氧代-3-丙基-噁唑烷-4-基甲基)-苄基]-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-3-甲酸 向4-羟基-5-[4-甲氧基-3-((S)-2-氧代-3-丙基-噁唑烷-4-基甲基)-苄基]-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-3-甲酸甲酯(1.35g，2.8mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液加入4N NaOH(5mL)，将反应混合物在25℃搅拌1h。将反应混合物在15-20℃用4N HCl酸化，用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，蒸发。以非对映异构体的混合物获得产物，为白色泡沫，其未经进一步纯化即用于下一步骤:ESIMS[M-H]-＝454。 l)7-[4-甲氧基-3-((S)-2-氧代-3-丙基-噁唑烷-4-基甲基)-苄基]-5，5-二氧代-六氢-1-氧杂-5λ＊6＊-硫杂-3-氮杂-茚-2-酮 向4-羟基-5-[4-甲氧基-3-((S)-2-氧代-3-丙基-噁唑烷-4-基甲基)-苄基]-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-3-甲酸(1.2g，2.6mmol)在1，2-二氯乙烷(20mL)中的溶液加入NEt3(0.51mL，3.6mmol)和DPPA(0.90g，3.1mmol)，将反应混合物在25℃搅拌4h，然后在60℃加热1h，继而回流8h。将该反应混合物蒸发，通过快速色谱法在硅胶上纯化(己烷-EtOAc 1:1至EtOAc)后获得产物，为黄色泡沫:TLC(EtOAc)0.54、0.43和0.20(非对映异构体的混合物)；ESIMS[M+H+NH3]+＝470。 m)7-[4-甲氧基-3-((S)-2-氧代-3-丙基-噁唑烷-4-基甲基)-苄基]-2，5，5-三氧代-六氢-1-氧杂-5λ＊6＊-硫杂-3-氮杂-茚-3-甲酸叔丁酯 向7-[4-甲氧基-3-((S)-2-氧代-3-丙基-噁唑烷-4-基甲基)-苄基]-5，5-二氧代-六氢-1-氧杂-5λ＊6＊-硫杂-3-氮杂-茚-2-酮(0.62g，1.36mmol)在ACN(20mL)中的溶液加入NEt3(0.3mL，1.55mmol)、(BOC)2O(0.35g，1.5mmol)和催化量的DMAP(0.005g，0.04mmol)。将反应混合物在45-50℃加热2h。将该反应混合物蒸发，将残余的油通过快速色谱法在硅胶上纯化(己烷-EtOAc 5:1至EtOAc)。获得产物即非对映异构体的混合物，为黄色泡沫:TLC(己烷-EtOAc 1:1)Rf＝0.16和0.18；ESIMS[M+H+NH3]+＝570。 n){4-羟基-5-[4-甲氧基-3-((S)-2-氧代-3-丙基-噁唑烷-4-基甲基)-苄基]-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯 向7-[4-甲氧基-3-((S)-2-氧代-3-丙基-噁唑烷-4-基甲基)-苄基]-2，5，5-三氧代-六氢-1-氧杂-5λ＊6＊-硫杂-3-氮杂-茚-3-甲酸叔丁酯(0.74g，1.3mmol)在MeOH(25mL)中的溶液加入Cs2CO3(0.22g，0.65mmol)，将反应混合物在25℃搅拌16h。蒸发溶剂，将产物重新溶解于EtOAc，用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，蒸发。获得标题化合物，为淡黄色泡沫:TLC(EtOAc)Rf＝0.50；ESIMS[M+H]+＝527。 o){(3R＊，5S＊)-5-[4-甲氧基-3-((S)-2-氧代-3-丙基-噁唑烷-4-基甲基)-苄基]-1，1，4-三氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯 向{4-羟基-5-[4-甲氧基-3-((S)-2-氧代-3-丙基-噁唑烷-4-基甲基)-苄基]-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯(0.53g，1mmol)在CH2Cl2(50mL)中的溶液加入Dess-Martin试剂(0.53g，1.2mmol)，将反应混合物在25℃搅拌2h。向该反应混合物中加入饱和NaHCO3-溶液和NaS2O3-溶液，搅拌1h后，产物用CH2Cl2萃取。将合并的萃取物用水洗涤，用MgSO4干燥，蒸发。粗产物通过快速色谱法在硅胶上(己烷-EtOAc3:1至EtOAc)纯化。获得产物即1:1的非对映异构体混合物，为黄色泡沫:TLC(己烷-EtOAc 1:1)Rf＝0.49；ESIMS[M+H]+＝525。 p){(3R，4S，5S)-4-羟基-5-[4-甲氧基-3-((S)-2-氧代-3-丙基-噁唑烷-4-基甲基)-苄基]-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯和{(3S，4R，5R)-4-羟基-5-[4-甲氧基-3-((S)-2-氧代-3-丙基-噁唑烷-4-基甲基)-苄基]-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯 在0-5℃和氩气下，向{(3R＊，5S＊)-5-[4-甲氧基-3-((S)-2-氧代-3-丙基-噁唑烷-4-基甲基)-苄基]-1，1，4-三氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯(0.446g，0.85mmol)在无水THF(20mL)中的溶液加入LiAlH4(0.022g，0.52mmol)，将反应混合物搅拌30min。添加水(0.03mL)、4N NaOH(0.05mL)和水(0.15mL)后，用硅藻土将白色沉淀物滤出，蒸发溶剂。将非对映异构体通过快速色谱法在硅胶上分离(己烷-CH2Cl2-MeOH 100:100:5至20:100:5)，得到两种次要的(Rf＝0.41和0.24)和两种主要的(Rf＝0.33和0.28)非对映异构体，为无色泡沫: {(3R，4S，5S)-非对映异构体:TLC(CH2Cl2-MeOH 19:1)Rf＝0.33；ESIMS[M+H]+＝527；1H-NMR(400MHz，CDCl3):δ 7.05(dd，J＝1，7Hz，1H)，6.97(d，J＝1Hz，1H)，6.83(d，J＝7Hz，1H)，5.22(br，1H)，3.8-4.2(m，6H)，3.83(s，3H)，3.63(m，1H)，2.4-3.4(m，10H)，1.68(m，2H)，1.44(s，9H)，1.02(t，J＝7Hz，3H)。 {(3S，4R，5R)-非对映异构体:TLC(CH2Cl2-MeOH 19:1)Rf＝0.28；ESIMS[M+H]+＝527；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ 6.95(m，2H)，6.94(d，J＝7Hz，1H)，6.13(br，1H)，4.0-4.2(m，6H)，3.85(s，3H)，2.4-3.5(m，11H)，1.63(m，2H)，1.45(s，9H)，0.96(t，J＝7Hz，3H)。 q)(S)-4-[5-((3S，4S，5R)-5-氨基-4-羟基-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-3-基甲基)-2-甲氧基-苄基]-3-丙基-噁唑烷-2-酮 将{(3R，4S，5S)-4-羟基-5-[4-甲氧基-3-((S)-2-氧代-3-丙基-噁唑烷-4-基甲基)-苄基]-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯(0.158g，0.3mmol)溶解于4N HCl/二噁烷(2mL)，在25℃搅拌1h。蒸发溶剂，干燥残余物，得到盐酸盐，为米色固体:TLC(CH2Cl2-MeOH-AcOH-H2O180:20:2:1)Rf＝0.15；ESIMS[M+H]+＝427；1H-NMR(400MHz，CD3OD):δ 7.14(dd，J＝1，7Hz，1H)，7.06(d，J＝1Hz，1H)，7.01(d，J＝7Hz，1H)，4.1-4.3(m，3H)，3.87(s，3H)，3.1-3.6(m，9H)，3.05(t，J＝12Hz，1H)，2.88(m，1H)，2.74(m，1H)，2.59(dd，J＝8，12Hz，1H)，1.63(m，2H)，0.96(t，J＝7Hz，3H)。 r)(S)-4-{5-[(3S，4S，5R)-4-羟基-5-(3-异丙基-苄基氨基)-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-3-基甲基]-2-甲氧基-苄基}-3-丙基-噁唑烷-2-酮盐酸盐 向(S)-4-[5-((3S，4S，5R)-5-氨基-4-羟基-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-3-基甲基)-2-甲氧基-苄基]-3-丙基-噁唑烷-2-酮(0.127g，0.295mmol)在MeOH-CH2Cl21:1(6mL)中的溶液加入乙酸钠(0.03g，0.44mmol)和3-异丙基-苯甲醛(0.049g，0.325mmol)。将反应混合物在25℃搅拌30min，然后加入NaBH3CN(0.029g，0.44mmol)，继而在25℃搅拌16h。将反应混合物用1N HCl酸化，搅拌15min，用K2CO3-溶液碱化，用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，蒸发。通过快速色谱法在硅胶上纯化后获得纯产物(己烷-CH2Cl2-MeOH 100:100:5至10:100:5)为无色泡沫:TLC(CH2Cl2-MeOH 19:1)Rf＝0.30；ESIMS[M+H]+＝559；1H-NMR(400MHz，CD3OD):δ 7.48(s，1H)，7.35-7.45(m，3H)，7.16(dd，J＝1，7Hz，1H)，7.06(d，J＝1Hz，1H)，6.99(d，J＝7Hz，1H)，4.35(d，J＝13Hz，1H)，4.32(d，J＝13Hz，1H)，4.1-4.3(m，3H)，3.88(s，3H)，3.05-3.75(m，9H)，3.00(m，1H)，2.85(dt，J＝14，4Hz，1H)，2.72(dd，J＝7，13Hz，1H)，2.54(dd，J＝10，14Hz，1H)，2.26(m，1H)，1.63(m，2H)，1.32(d，J＝7Hz，6H)，0.94(t，J＝7Hz，3H)。 s)(S)-4-{2-羟基-5-[(3S，4S，5R)-4-羟基-5-(3-异丙基-苄基氨基)-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-3-基甲基]-苄基}-3-丙基-噁唑烷-2-酮盐酸盐 在0℃和氩气下，向(S)-4-{5-[(3S，4S，5R)-4-羟基-5-(3-异丙基-苄基氨基)-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-3-基甲基]-2-甲氧基-苄基}-3-丙基-噁唑烷-2-酮盐酸盐(0.100g，0.18mmol)在无水CH2Cl2(5mL)中的溶液加入1MBBr3的CH2Cl2溶液(1.8mL)。在0-5℃搅拌4h后，将反应混合物倾入到冰-K2CO3-溶液(5mL)中，搅拌30min。将产物用CHCl3萃取。将合并的有机层用水洗涤，用MgSO4干燥，蒸发。通过快速色谱法在硅胶上纯化(己烷-CH2Cl2-MeOH-NH3 100:100:5:0.5至10:100:5:0.5)后，获得纯的游离碱，为无色泡沫。在CH2Cl2中用1N HCl/Et2O制备盐酸盐。蒸发溶剂后，从MeOH-ACN-Et2O中结晶后获得标题化合物，为白色结晶:m.p.171-174℃；TLC(CH2Cl2-MeOH 19:1)Rf＝0.12；ESIMS[M+H]+＝545；1H-NMR(400MHz，CD3OD):δ 7.44(s，1H)，7.35-7.45(m，3H)，6.99(s，1H)，6.96(dd，J＝1，7Hz，1H)，6.81(d，J＝7Hz，1H)，4.2-4.4(m，5H)，2.8-3.7(m，11H)，2.70(dd，J＝5，14Hz，1H)，2.54(dd，J＝11，14Hz，1H)，2.26(m，1H)，1.63(m，2H)，1.32(d，J＝7Hz，6H)，0.94(t，J＝7Hz，3H)。 实施例44:(3R，4S，5S)-3-(3-异丙基-苄基氨基)-1，1-二氧代-5-[4-(嘧啶-4-基氨基)-苄基]-六氢-1λ＊6＊-噻喃-4-醇 a)(3aR，7S，7aS)-3-(3-异丙基-苄基)-7-(4-甲氧基-苄基)-5，5-二氧代-六氢-1-氧杂-5λ＊6＊-硫杂-3-氮杂-茚-2-酮 向(3aR，7S，7aS)-7-(3-溴-4-甲氧基-苄基)-3-(3-异丙基-苄基)-5，5-二氧代-六氢-1-氧杂-5λ＊6＊-硫杂-3-氮杂-茚-2-酮(1.99g，3.8mmol)在EtOH-THF1:1(25mL)中的溶液加入10％Pd-C(0.01g)作为催化剂，将所得反应混合物在1atm H2和25℃氢化2h。滤出催化剂，蒸发滤液。将残余物溶解于EtOAc，用NaH2PO4-溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥，蒸发，得到产物，为白色固体:TLC(甲苯/EtOAc 3:1)Rf＝0.48；ESIMS[M+H+NH3]+＝461；1H-NMR(400MHz，CDCl3):δ 7.32(t，J＝7Hz，1H)，7.23(d，J＝7Hz，1H)，7.16(s，1H)，7.13(d，J＝7Hz，1H)，7.08(d，J＝7Hz，2H)，6.89(d，J＝7Hz，2H)，4.58(d，J＝14Hz，1H)，4.35(d，J＝14Hz)，3.90(dt，J＝4，12Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.79(dd，J＝12，14Hz，1H)，2.6-3.2(m，8H)，1.25(d，J＝7Hz，6H)。 b)(3aR，7S，7aS)-7-(4-羟基-苄基)-3-(3-异丙基-苄基)-5，5-二氧代-六氢-1-氧杂-5λ＊6＊-硫杂-3-氮杂-茚-2-酮 在0℃和氩气下，向(3aR，7S，7aS)-3-(3-异丙基-苄基)-7-(4-甲氧基-苄基)-5，5-二氧代-六氢-1-氧杂-5λ＊6＊-硫杂-3-氮杂-茚-2-酮(1.680g，3.8mmol)在无水CH2Cl2(100mL)中的溶液加入BBr3(1.9mL，19.2mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液。在0℃搅拌1h后，将反应混合物倾入到冰-K2CO3-溶液(25mL)中，搅拌30min。将产物用CHCl3萃取。将合并的有机层用水洗涤，用MgSO4干燥，蒸发。过滤和干燥后获得产物，为白色固体:TLC(己烷-EtOAc 1:1)Rf＝0.24；ESIMS[M+H+NH3]+＝447；1H-NMR(400MHz，CDCl3):δ 7.1-7.4(m，4H)，7.04(d，J＝7Hz，2H)，6.83(d，J＝7Hz，2H)，4.56(d，J＝14Hz，1H)，4.35(d，J＝14Hz)，3.89(dt，J＝4，12Hz，1H)，3.79(t，J＝12Hz，1H)，2.6-3.2(m，8H)，1.25(d，J＝7Hz，6H)。 c)三氟甲磺酸4-[(3aR，7S，7aS)-3-(3-异丙基-苄基)-2，5，5-三氧代-八氢-1-氧杂-5λ＊6＊-硫杂-3-氮杂-茚-7-基甲基]-苯基酯 在0-5℃向(3aR，7S，7aS)-7-(4-羟基-苄基)-3-(3-异丙基-苄基)-5，5-二氧代-六氢-1-氧杂-5λ＊6＊-硫杂-3-氮杂-茚-2-酮(1.89g，4.4mmol)在CH2Cl2(80mL)中的溶液加入2，6-二甲基吡啶(0.94mL，7.96mmol)和三氟甲磺酸酐(1.3mL，7.7mmol)，将反应混合物在0-5℃搅拌1h。将反应混合物倾入到冷0.5N HCl中，用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用水洗涤，用MgSO4干燥，蒸发。通过快速色谱法在硅胶上纯化(甲苯/-EtOAc 4:1)后获得产物，为白色固体:TLC(甲苯/-EtOAc 3:1)Rf＝0.31；ESIMS[M+H+NH3]+＝579；1H-NMR(400MHz，CDCl3):δ 7.1-7.35(m，8H)，4.55(d，J＝14Hz，1H)，4.35(d，J＝14Hz，1Hz)，3.90(dt，J＝4，12Hz，1H)，3.81(t，J＝12Hz，1H)，2.7-3.3(m，8H)，1.25(d，J＝7Hz，6H)。 d)(3aR，7S，7aS)-3-(3-异丙基-苄基)-5，5-二氧代-7-[4-(嘧啶-4-基氨基)-苄基]-六氢-1-氧杂-5λ＊6＊-硫杂-3-氮杂-茚-2-酮 在氩气下向三氟甲磺酸4-[(3aR，7S，7aS)-3-(3-异丙基-苄基)-2，5，5-三氧代-八氢-1-氧杂-5λ＊6＊-硫杂-3-氮杂-茚-7-基甲基]-苯基酯(0.10g，0.175mmol)、4-氨基嘧啶(0.034g，0.35mmol)、Cs2CO3(0.087g，0.263mmol)和Xantphos(0.031，0.053mmol)在甲苯-二噁烷1:1(5mL)中的混悬液加入Pd2(dab)3(0.017mg，0.018mmol)，将反应混合物在100℃加热4h。将反应混合物加至冷NaH2PO4-溶液中，用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，蒸发。通过快速色谱法在硅胶上纯化(CH2Cl2-MeOH95:5)后获得产物，为白色泡沫:TLC(CH2Cl2-MeOH 10:1)Rf＝0.42；ESIMS[M+H]+＝507。 e)(3R，4S，5S)-3-(3-异丙基-苄基氨基)-1，1-二氧代-5-[4-(嘧啶-4-基氨基)-苄基]-六氢-1λ＊6＊-噻喃-4-醇 向(3aR，7S，7aS)-3-(3-异丙基-苄基)-5，5-二氧代-7-[4-(嘧啶-4-基氨基)-苄基]-六氢-1-氧杂-5λ＊6＊-硫杂-3-氮杂-茚-2-酮(0.055g，0.1mmol)在二噁烷-水1:1(2mL)中的溶液加入Ba(OH)28H2O(0.167g，0.515mmol)，将所得混悬液在微波炉中于160℃加热10min。用EtOAc(30mL)稀释后，将反应混合物过滤，滤液用饱和NaHCO3-溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥，蒸发。从ACN中结晶后获得纯的标题化合物，为白色结晶:m.p.136-139℃.TLC(CH2Cl2-MeOH 10:1)Rf＝0.37；ESIMS[M+H]+＝481；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6):δ 9.7(s，1H)，8.62(s，1H)，8.26(br d，J＝6Hz，1H)，7.62(d，J＝7Hz，2H)，7.3-7.5(m，4H)，7.18(d，J＝7Hz，2H)，6.81(d，J＝7Hz，1H)，6.11(br s，1H)，4.21(m，2H)，3.1-3.8(m，7H)，2.93(m，1H)，2.74(m，1H)，2.46(dd，J＝12，14Hz，IH)，2.19(m，1H)，1.26(d，J＝7Hz，6H)。 实施例45至48:表2中的所有式I化合物可以使用类似于实施例44中所用方法制备。 表2 m/z 实施例 式I化合物 [M+H]+ 45 (3R，4S，5S)-3-(3-叔丁基-苄基氨基)-1，1-二氧代 494 -5-[4-(吡啶-2-基氨基)-苄基]-六氢-1λ＊6＊-噻喃-4- 醇 46 (3R，4S，5S)-3-(3-叔丁基-苄基氨基)-1，1-二氧代 570 -5-[4-(4-苯基-吡啶-2-基氨基)-苄基]-六氢-1λ＊6＊- 噻喃-4-醇 47 (3S，4S，5R)-3-{4-[6-(4-氟-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-苄 575 基}-5-(3-异丙基-苄基氨基)-1，1-二氧代-六氢 -1λ＊6＊-噻喃-4-醇盐酸盐 48 (3R，4S，5S)-3-(3-叔丁基-苄基氨基)-5-{4-[6-(4-氟- 589 苯基)-嘧啶-4-基氨基]-苄基}-1，1-二氧代-六氢 -1λ＊6＊-噻喃-4-醇 实施例49:(3S，4S，5R)-3-[4-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-苄基]-5-(3-异丙基-苄基氨基)-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-4-醇三氟乙酸盐 从三氟甲磺酸4-[(3aR，7S，7aS)-3-(3-异丙基-苄基)-2，5，5-三氧代-八氢-1-氧杂-5λ＊6＊-硫杂-3-氮杂-茚-7-基甲基]-苯基酯和6-氯-苯并噻唑-2-基胺开始，使用实施例44所用类似的方法制备标题化合物，为白色固体[HPLC:Rt＝1.81min；ESIMS:[M+H]+＝570，572]。 实施例50:(3R，4S，5S)-3-(3-异丙基-苄基氨基)-5-[4-(6-甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-苄基]-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-4-醇三氟乙酸盐 从三氟甲磺酸4-[(3aR，7S，7aS)-3-(3-异丙基-苄基)-2，5，5-三氧代-八氢-1-氧杂-5λ＊6＊-硫杂-3-氮杂-茚-7-基甲基]-苯基酯和6-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺开始，使用实施例44所用类似方法制备标题化合物，为白色固体[HPLC:Rt＝1.68min；ESIMS:[M+H]+＝566]。 实施例51:(3R，4S，5S)-3-(3-叔丁基-苄基氨基)-5-[4-(6-氯-嘧啶-4-基氨基)-苄基]-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-4-醇盐酸盐 a)3-(4-溴-苄基)-4-氧代-3，4-二氢-2H-噻喃-3-甲酸烯丙酯 向4-氧代-3，4-二氢-2H-噻喃-3-甲酸烯丙酯(3.5g，17.4mmol)在甲基乙基酮(80mL)中的溶液加入1-溴-4-溴甲基-苯(5.8g，22.7mmol)和K2CO3(7.4g，52.4mmol)。将反应混合物在25℃搅拌6h，然后过滤，蒸发滤液。将残余的油溶解于EtOAc，将该溶液用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥，蒸发，从Et2O/己烷中结晶后得到标题化合物，为黄色结晶[TLC(己烷/EtOAc 3:1):Rf＝0.35；ESIMS:[M+H]+＝367，369；1H-NMR(400MHz，CDCl3):δ＝7.40(m，3H)，7.19(d，J＝7Hz，2H)，6.21(d，J＝10Hz，1H)，5.85(m，1H)，5.28(dd，J＝12，16Hz，2H)，4.63(m，2H)，3.55(d，J＝12Hz，1H)，3.36(d，J＝12Hz，1H)，3.22(d，J＝12Hz，1H)，3.03(d，J＝12Hz，1H)]。 b)3-(4-溴-苄基)-2，3-二氢-噻喃-4-酮 在氩气下向3-(4-溴-苄基)-4-氧代-3，4-二氢-2H-噻喃-3-甲酸烯丙酯(9.92g，27mmol)在无水THF(400mL)中的溶液加入双甲酮(23.0g，162mmol)和Pd(PPh3)4(0.94g，0.81mmol)。将反应混合物在25℃搅拌2h，然后蒸发。通过快速色谱法在硅胶上纯化(甲苯/EtOAc6:1至4:1)，从己烷/Et2O中结晶，获得产物，为淡黄色固体[TLC(甲苯/EtOAc 3:1):Rf＝0.56；ESIMS:[M+H]+＝283，285；1H-NMR(400MHz，CDCl3):δ＝7.47(m，3H)，7.14(d，J＝8Hz，1H)，6.21(d，J＝11Hz，1H)，3.2(m，2H)，2.88(m，1H)，2.79(m，2H)]。 c)(3S＊，4R＊)-3-(4-溴-苄基)-3，4-二氢-2H-噻喃-4-醇 向3-(4-溴-苄基)-2，3-二氢-噻喃-4-酮(6.9g，24mmol)在THF/MeOH 1:1(200mL)中的溶液加入CeCl3(11.95g，48mmol)，在将该混合物在25℃搅拌0.5h后，经1.5h分小份加入NaBH4(1.83g，48mmol)。搅拌1h后，将反应混合物用饱和NH4Cl溶液稀释，在减压下除去有机溶剂。将产物用EtOAc从水相中萃取。将合并的萃取物用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，蒸发，得到标题化合物，为米色泡沫[TLC(己烷/EtOAc 1:1):Rf＝0.52；ESIMS:[M-H2O]+＝267，269；1H-NMR(400MHz，CDCl3):δ＝7.44(d，J＝7Hz，2H)，7.15(d，J＝7Hz，2H)，6.32(d，J＝10Hz，1H)，5.93(dd，J＝10，5Hz，1H)，4.5(m，1H)，4.03(m，1H)，2.92(dd，J＝12，8Hz，1H)，2.83(d，J＝12Hz，1H)，2.69(dd，J＝13，8Hz，1H)，2.54(d，J＝12Hz，1H)，2.08(m，1H)]。 d)(3S＊，4R＊)-3-(4-溴-苄基)-1，1-二氧代-1，2，3，4-四氢-1λ＊6＊-噻喃-4-醇 向(3S＊，4R＊)-3-(4-溴-苄基)-3，4-二氢-2H-噻喃-4-醇(10.4g，36.6mmol)在THF(225mL)中的溶液加入水(225mL)，在25-30℃分批加入过硫酸氢钾(50.5g，80.5mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。添加NaOAc(12.5g，146mmol)后，将过量的过硫酸氢钾用Na2S2O3(10g)破坏。将该混合物用水稀释，用EtOAc萃取。将合并的萃取物用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，蒸发。从Et2O中结晶后获得纯的标题化合物，为白色固体[TLC(己烷/EtOAc 1:1):Rf＝0.15；ESIMS:[M+H+NH3]+＝334，346；1H-NMR(400MHz，CDCl3):δ＝7.51(d，J＝7Hz，2H)，7.18(d，J＝7Hz，2H)，6.45(s，2H)，4.05(m，1H)，3.41(dd，J＝13，12Hz，1H)，3.02(dd，J＝12Hz，1H)，2.96(m，1H)，2.78(m，3H)]。 e)1-叔丁基-3-异氰酰甲基-苯 在0℃和氩气下，向碳酸二-(三氯甲基)酯(12.3g，41mmol)在CH2Cl2(300mL)中的溶液缓缓加入3-叔丁基-苄胺(6.69g，41mmol)和DIPEA(17.9mL，103mmol)在CH2Cl2(150mL)中的溶液。将反应混合物在0℃搅拌1.5h，然后用CH2Cl2稀释，用NaHCO3溶液洗涤。将有机层用MgSO4干燥，蒸发，得到标题化合物，为黄色油[ESIMS:[M+H+NH3]+＝207；1H-NMR(400MHz，CDCl3):δ＝7.4-7.1(m，4H)，4.52(s，2H)，1.34(s，9H)]。 f)(3aR＊，7S＊，7aR＊)-7-(4-溴-苄基)-3-(3-叔丁基-苄基)-5，5-二氧代-六氢-1-氧杂-5λ＊6＊-硫杂-3-氮杂-茚-2-酮 在氩气下向1-叔丁基-3-异氰酰甲基-苯(8.3g，44mmol)和DBU(0.57g，3.7mmol)在ACN(50mL)中的溶液加入(3S＊，4R＊)-3-(4-溴-苄基)-1，1-二氧代-1，2，3，4-四氢-1λ＊6＊-噻喃-4-醇(12.0g，37mmol)。将反应混合物在60℃搅拌16h。滤出沉淀的无色结晶，用冷ACN和Et2O洗涤，干燥[TLC(己烷/EtOAc 1:1):Rf＝0.46；ESIMS:[M+H+NH3]+＝523，525；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6):δ＝7.55(d，J＝7Hz，2H)，7.39(s，1H)，7.4-7.2(m，4H)，7.14(d，J＝7Hz，1H)，4.57(m，2H)，4.13(m，2H)，3.58(m，2H)，3.19(t，J＝14Hz，1H)，3.02(d，J＝14Hz，1H)，2.78(m，3H)，1.28(s，9H)]。 g)(3S＊，4R＊，5R＊)-3-(4-溴-苄基)-5-(3-叔丁基-苄基氨基)-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-4-醇 向(3aR＊，7S＊，7aR＊)-7-(4-溴-苄基)-3-(3-叔丁基-苄基)-5，5-二氧代-六氢-1-氧杂-5λ＊6＊-硫杂-3-氮杂-茚-2-酮(11.9g，23.4mmol)在二噁烷/水5:2(300mL)中的混悬液加入Ba(OH)2 x 8H2O(38.1g，117mmol)。将该混合物在回流下搅拌36h，然后加至NaH2PO4水溶液。将该混合物用EtOAc/THF(3:1)萃取。将合并的萃取物用MgSO4干燥，蒸发，从EtOAc/Et2O中结晶后得到标题化合物，为无色固体[TLC(EtOAc):Rf＝0.54；ESIMS:[M+H]+＝480，482；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6):δ＝7.49(d，J＝7Hz，2H)，7.28(s，1H)，7.2(m，4H)，7.07(d，J＝7Hz，1H)，5.38(s，1H)，3.74(m，3H)，3.18(m，1H)，3.05(m，3H)，2.83(m，1H)，2.75(dd，J＝13，8Hz，1H)，2.67(m，1H)，2.65(dd，J＝13，7Hz，1H)，2.52(s，1H)，1.21(s，9H)]。 h)[(3R＊，4R＊，5S＊)-5-(4-溴-苄基)-4-羟基-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-3-基]-(3-叔丁基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯 向(3S＊，4R＊，5R＊)-3-(4-溴-苄基)-5-(3-叔丁基-苄基氨基)-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-4-醇(11.0g，22.8mmol)和NEt3(3.6mL，25.1mmol)在ACN/THF 2:1(200mL)中的混悬液加入(Boc)2O(7.6g，34.2mmol)。将该混合物在55℃搅拌24h。蒸发溶剂，将残余物通过快速色谱法在硅胶上纯化(己烷/EtOAc 5:1至3:1)，得到产物，为无色固体[TLC(己烷/EtOAc 3:1):Rf＝0.24；ESIMS:[M+H-55]+＝524，526；1H-NMR(400MHz，CDCl3):δ＝7.43(d，J＝7Hz，2H)，7.35(d，J＝7Hz，1H)，7.24(m，2H)，7.01(m，3H)，6.0(s，1H)，4.40(m，2H)，4.16(m，1H)，3.70(m，1H)，3.57(m，1H)，3.3(t，J＝13Hz，1H)，2.77(dd，J＝13，8Hz，1H)，2.68(m，2H)，2.57(dd，J＝13，7Hz，1H)，2.12(m，1H)，1.53(s，9H)，1.33(s，9H)]。 i)[(3R＊，5S＊)-5-(4-溴-苄基)-1，1，4-三氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-3-基]-(3-叔丁基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯 向[(3R＊，4R＊，5S＊)-5-(4-溴-苄基)-4-羟基-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-3-基]-(3-叔丁基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(9.2g，15.6mmol)在CH2Cl2(300mL)中的溶液加入Dess Martin试剂(10.3g，23.5mmol)。将该混合物在25℃搅拌16h，然后加到NaHCO3水溶液中。将过量的Dess Martin试剂用Na2S2O3破坏。有机相用MgSO4干燥，蒸发。将残余物通过快速色谱法在硅胶上纯化(己烷/EtOAc 3:1)，得到标题化合物，为无色无定形固体[TLC(己烷/EtOAc 3:1):Rf＝0.33；ESIMS:[M+H-55]+＝522，524]。 j)[(3R＊，4S＊，5S＊)-5-(4-溴-苄基)-4-羟基-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-3-基]-(3-叔丁基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯 在-50℃和氩气下，向Ca(BH4)2＊二-THF复合物(1.44g，6.6mmol)在无水THF(100mL)中的溶液加入[(3R＊，5S＊)-5-(4-溴-苄基)-1，1，4-三氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-3-基]-(3-叔丁基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(3.2g，5.5mmol)在THF(50mL)中的溶液。将反应混合物在-50℃搅拌0.5h，然后倾入到NaH2PO4水溶液中。将该混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，蒸发。将残余物通过快速色谱法在硅胶上纯化(己烷/EtOAc 3:1)，得到标题化合物，为无色固体[TLC(己烷/EtOAc 1:1):Rf＝0.57；ESIMS:[M+H-55]+＝524，526]。 k)[(3R，4S，5S)-5-(4-叠氮基-苄基)-4-羟基-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-3-基]-(3-叔丁基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯 向[(3R＊，4S＊，5S＊)-5-(4-溴-苄基)-4-羟基-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-3-基]-(3-叔丁基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(1.3g，2.2mmol)在EtOH/H2O 7:3(45mL)中的溶液加入抗坏血酸钠(0.044g，0.22mmol)、CuI(0.086g，0.44mmol)、(1S，2S)-N，N’-二甲基-环己烷-1，2-二胺(0.096g，0.66mmol)和叠氮化纳(0.44g，6.6mmol)。将反应混合物在回流下加热9h，然后加到冷盐水中。将该混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，通过硅胶柱塞过滤，蒸发，得到标题化合物，为淡黄色固体[TLC(己烷/EtOAc 1:1):Rf＝0.54；ESIMS:[M+H-Boc]+＝443]。 l)[(3R，4S，5S)-5-(4-氨基-苄基)-4-羟基-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊噻喃-3-基]-(3-叔丁基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯 在25℃将[(3R，4S，5S)-5-(4-叠氮基-苄基)-4-羟基-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-3-基]-(3-叔丁基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(3.65g，6.7mmol)在MeOH(100mL)中的溶液用10％Pd/C(0.16g)氢化(1atm，H2)1h。用硅藻土滤出催化剂，蒸发滤液，得到外消旋的标题化合物。通过制备型色谱法在Chiralpak AD-H柱上用己烷/EtOH(1:1)分离该外消旋物，得到光学纯的(3S，4R，5R)-和(峰2)(3R，4S，5S)-化合物，为无色固体[TLC(己烷/EtOAc1:1):Rf＝0.19；ESIMS:[M+H-Boc]+＝417；1H-NMR(400MHz，CDCl3):δ＝7.4-7.2(m，3H)，7.08(d，J＝7Hz，1H)，6.87(d，J＝7Hz，2H)，6.61(d，J＝7Hz，2H)，4.65(m，1H)，4.25(m，1H)，3.8-2.2(m，10H)，1.49(s，9H)，1.32(s，9H)]。 m)(3R，4S，5S)-3-(3-叔丁基-苄基氨基)-5-[4-(6-氯-嘧啶-4-基氨基)-苄基]-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-4-醇二盐酸盐 向[(3R，4S，5S)-5-(4-氨基-苄基)-4-羟基-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊噻喃-3-基]-(3-叔丁基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(0.08g，0.15mmol)和4，6-二氯-嘧啶(0.035g，0.23mmol)在iPrOH(2mL)中的溶液加入1N HCl/iPrOH(0.1mL)。将该混合物在微波炉中于120℃加热1h，然后用NaHCO3水溶液碱化，用EtOAc/THF(3:1)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，蒸发。将残余物通过快速色谱法在硅胶上(己烷/EtOAc 1:1至EtOAc)纯化后，获得游离碱形式的纯标题化合物，为淡黄色固体。将该游离碱化合物溶解于THF，用1N HCl/Et2O(2当量)转化成二盐酸盐。用Et2O研磨后，获得此盐，为米色固体[TLC(EtOAc):Rf＝0.30；ESIMS:[M+H]+＝529，531；1H-NMR(400MHz，CD3OD):δ＝8.45(s，1H)，7.64(s，1H)，7.55(d，J＝7Hz，2H)，7.43(t，J＝7Hz，1H)，7.35(d，J＝7Hz，1H)，7.24(d，J＝7Hz，2H)，6.84(s，1H)，4.37(d，J＝14Hz，1H)，4.32(d，J＝14Hz，1H)，3.8-3.4(m，4H)，3.33(m，1H)，3.14(m，1H)，2.82(m，1H)，2.53(dd，J＝14，12Hz，1H)，2.25(m，1H)，1.36(s，9H)]。 实施例52至54:表3中的所有式I化合物可以使用类似于实施例51中所用方法制备。 表3 m/z[M+H]+ 实施例 式I化合物保 留时间(HPLC) 52 (3R，4S，5S)-3-(3-叔丁基-苄基氨基)- 1，1-571 二氧代-5-[4-(6-苯基-嘧啶-4-基氨基)-苄 1.60min 基]-六氢-1λ＊6＊-噻喃-4-醇盐酸盐 53 (3R，4S，5S)-3-(3-叔丁基-苄基氨 551 基)-5-[4-(2-异丙基-6-甲基-嘧啶-4-基氨 1.63min 基)-苄基]-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃 -4-醇盐酸盐 54 (3R，4S，5S)-3-(3-叔丁基-苄基氨 571、573 基)-5-[4-(6-氯-2-异丙基-嘧啶-4-基氨基)- 1.93min 苄基]-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-4-醇 实施例55:(3R，4S，5S)-3-(3-叔丁基-苄基氨基)-5-[4-(6-甲基-吡啶-2-基氨基)-苄基]-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-4-醇 在氩气下向[(3R，4S，5S)-5-(4-氨基-苄基)-4-羟基-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊噻喃-3-基]-(3-叔丁基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(0.08g，0.15mmol)在二噁烷(3mL)中的溶液加入NaOtBu(0.023g，0.23mmol)。将反应混合物在100℃加热0.5h，然后冷却至室温，继而添加(2′-二环己基膦基(phosphanyl)-联苯基-2-基)-二甲基-胺(0.012g，0.03mmol)、2-氯-6-甲基-吡啶(0.04g，0.3mmol)和Pd2(dba)3(0.014g，0.015mmol)。将脱气的混合物在100℃搅拌2h，然后加至冷Na2CO3溶液中。将该混合物用EtOAc萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，蒸发。将残余物通过快速色谱法在硅胶上纯化(己烷/EtOAc 10:1至EtOAc)，得到标题化合物，为淡黄色泡沫[TLC(EtOAc):Rf＝0.40；HPLC:Rt＝1.37min；ESIMS:[M+H]+＝508；1H-NMR(600MHz，DMSO-d6):δ＝10.4(s，1H)，9.78(s，1H)，9.0(s，1H)，7.92(dd，J＝8，7Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.43(m，1H)，7.37(m，2H)，7.3-7.2(m，4H)，7.0(d，J＝7Hz，1H)，6.9(d，J＝7Hz，1H)，4.26(m，2H)，3.87(dt，J＝14，4Hz，1H)，3.68(t，J＝10Hz，1H)，3.60(dd，J＝14，13Hz，1H)，3.30(t，J＝14Hz，1H)，3.24(m，2H)，2.76(dt，J＝14，4Hz，1H)，2.62(d，J＝7Hz，1H)，2.49(s，3H)，2.46(dd，J＝14，3Hz，1H)，2.09(m，1H)，1.29(s，9H)]。 实施例56至58:表4中的所有式I化合物可以使用类似于实施例55中所用方法制备。 表4 m/z[M+H]+ 实施式I化合物 保留时间 例 (HPLC) 56 (3R，4S，5S)-3-(3-叔丁基-苄基氨基)-5-{4-[4-(4- 588 氟-苯基)-吡啶-2-基氨基]-苄基}-1，1-二氧代- 1.71min 六氢-1λ＊6＊-噻喃-4-醇二盐酸盐 57 (3S，4S，5R)-3-[4-(联苯基-3-基氨基)-苄 569 基]-5-(3-叔丁基-苄基氨基)-1，1-二氧代-六氢 2.22min -1λ＊6＊-噻喃-4-醇二盐酸盐 58 (3R，4S，5S)-3-(3-叔丁基-苄基氨基)-1，1-二氧 571 代-5-[4-(5-苯基-哒嗪-3-基氨基)-苄基]-六氢 1.72min -1λ＊6＊-噻喃-4-醇三氟乙酸盐 实施例59:(3R，4S，5S)-3-(3-叔丁基-苄基氨基)-5-{4-[5-(4-氟-苯基)-异噁唑-3-基氨基]-苄基}-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-4-醇盐酸盐 a)(3-叔丁基-苄基)-((3R，4S，5S)-5-{4-[3-(4-氟-苯基)-3-氧代-丙酰基氨基]-苄基}-4-羟基-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-3-基)-氨基甲酸叔丁酯 在氩气下向[(3R，4S，5S)-5-(4-氨基-苄基)-4-羟基-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊噻喃-3-基]-(3-叔丁基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(1.0g，1.9mmol)在甲苯/DMF3:1(20mL)中的溶液加入3-(4-氟-苯基)-3-氧代-丙酸甲酯(0.39g，19mmol)。将反应混合物在回流下加热3h，然后冷却，用NaH2PO4水溶液稀释，用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，蒸发。将残余物通过快速色谱法在硅胶上纯化(甲苯/EtOAc 2:1)，得到标题化合物，为微红色泡沫[TLC(甲苯/EtOAc 1:1):Rf＝0.41；ESIMS:[M+H+NH3]+＝698；HPLC:Rt＝2.38min]。 b)(3-叔丁基-苄基)-((3R，4S，5S)-5-{4-[(Z)-3-(4-氟-苯基)-1-巯基-3-氧代-丙烯基氨基]-苄基}-4-羟基-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-3-基)-氨基甲酸叔丁酯 向(3-叔丁基-苄基)-((3R，4S，5S)-5-{4-[3-(4-氟-苯基)-3-氧代-丙酰基氨基]-苄基}-4-羟基-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(1.02g，1.5mmol)在CH2Cl2(30mL)中的溶液加入Lawesson试剂(1.13g，2.7mmol)。将反应混合物在25℃搅拌36h，然后用NaH2PO4水溶液稀释，用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，蒸发。将残余物通过快速色谱法在硅胶上纯化(己烷/EtOAc 2:1)，得到标题化合物，为黄色固体[TLC(己烷/EtOAc 1:1):Rf＝0.38；ESIMS:[M+H]+＝697]。 c)(3-叔丁基-苄基)-((3R，4S，5S)-5-{4-[(Z)-3-(4-氟-苯基)-1-甲基硫基-3-氧代-丙烯基氨基]-苄基}-4-羟基-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-3-基)-氨基甲酸叔丁酯 在0-5℃和氩气下，向(3-叔丁基-苄基)-((3R，4S，5S)-5-{4-[(Z)-3-(4-氟-苯基)-1-巯基-3-氧代-丙烯基氨基]-苄基}-4-羟基-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(0.55g，0.78mmol)在THF(7mL)中的溶液加入NaH(0.031g60％，在油中，0.78mmol)。搅拌15min后，加入甲基碘(0.113g，0.78mmol)在THF(1mL)中的溶液。搅拌1h后，将该混合物倾入到10％的NH4Cl水溶液中。将该混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，蒸发。将残余物通过快速色谱法在硅胶上纯化(己烷/EtOAc2:1)，得到标题化合物，为黄色固体[TLC(己烷/EtOAc 1:1):Rf＝0.44；ESIMS:[M+H]+＝711；HPLC:Rt＝2.66min]。 d)(3-叔丁基-苄基)-((3R，4S，5S)-5-{4-[5-(4-氟-苯基)-异噁唑-3-基氨基]-苄基}-4-羟基-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-3-基)-氨基甲酸叔丁酯 向(3-叔丁基-苄基)-((3R，4S，5S)-5-{4-[(Z)-3-(4-氟-苯基)-1-甲基硫基-3-氧代-丙烯基氨基]-苄基}-4-羟基-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(0.078g，0.107mmol)在EtOH(2mL)中的溶液加入盐酸羟胺(0.015g，0.214mmol)和Na2CO3(0.025g，0.235mmol)。将反应混合物在70℃搅拌2.5h，用NaH2PO4水溶液稀释，用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，蒸发。将残余物通过快速色谱法在硅胶上纯化(己烷/EtOAc 2:1)，得到标题化合物，为黄色固体[TLC(己烷/EtOAc 1:1):Rf＝0.32；ESIMS:[M+H]+＝678；HPLC:Rt＝2.59min]。 e)(3R，4S，5S)-3-(3-叔丁基-苄基氨基)-5-{4-[5-(4-氟-苯基)-异噁唑-3-基氨基]-苄基}-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-4-醇盐酸盐 将(3-叔丁基-苄基)-((3R，4S，5S)-5-{4-[5-(4-氟-苯基)-异噁唑-3-基氨基]-苄基}-4-羟基-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(0.016g，0.018mmol)在4N HCl/二噁烷(0.5mL)中的溶液在25℃搅拌1h。将该反应混合物蒸发，干燥，得到标题化合物，为淡黄色固体[ESIMS:[M+H]+＝578；HPLC:Rt＝2.05min]。 实施例60:(3R，4S，5S)-3-[1-(3-叔丁基-苯基)-环丙基氨基]-5-[4-(6-氯-嘧啶-4-基氨基)-苄基]-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-4-醇二盐酸盐 a)1-叔丁基-3-(1-异氰酰-环丙基)-苯 在0-5℃和氩气下，向碳酸二-(三氯甲基)酯(4.05g，13.5mmol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液历经1h加入1-(3-叔丁基-苯基)-环丙胺(2.55g，13.5mmol)和DIPEA(5.86mL，13.5mmol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液。在0℃搅拌1h后，将反应混合物用冷NaHCO3溶液洗涤，用MgSO4干燥，蒸发。使该暗黄色油粗产物未经进一步纯化即反应[TLC(己烷/EtOAc 3:1):Rf＝0.70；ESIMS:[M+H+NH3]+＝233]。 b)(3aR＊，7S＊，7aR＊)-7-(4-溴-苄基)-3-[1-(3-叔丁基-苯基)-环丙基]-5，5-二氧代-六氢-1-氧杂-5λ＊6＊-硫杂-3-氮杂-茚-2-酮 向1-叔丁基-3-(1-异氰酰-环丙基)-苯(2.62g，12.2mmol)和(3S＊，4R＊)-3-(4-溴-苄基)-1，1-二氧代-1，2，3，4-四氢-1λ＊6＊-噻喃-4-醇(3.17g，10mmol)在ACN(20mL)中的混悬液中加入DBU(0.19mL，1.2mmol)。将该混合物在50℃搅拌16h。冷却后，将结晶的产物滤出，用冷ACN/Et2O(1:1)洗涤，干燥，得到标题化合物，为白色结晶[TLC(己烷/EtOAc 1:1):Rf＝0.67；ESIMS:[M+H+NH3]+＝549，551；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6):δ＝7.56(d，J＝7Hz，2H)，7.43(s，1H)，7.3-7.2(m，5H)，4.38(m，1H)，4.26(m，1H)，3.3-2.6(m，7H)，1.43(m，2H)，1.24(s，9H)，1.05(m，2H)]。 c)(3S＊，4R＊，5R＊)-3-(4-溴-苄基)-5-[1-(3-叔丁基-苯基)-环丙基氨基]-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-4-醇 从(3aR＊，7S＊，7aR＊)-7-(4-溴-苄基)-3-[1-(3-叔丁基-苯基)-环丙基]-5，5-二氧代-六氢-1-氧杂-5λ＊6＊-硫杂-3-氮杂-茚-2-酮和Ba(OH)2 x 8H2O开始，使用类似于实施例51g所用方法制备标题化合物[TLC(己烷/EtOAc 1:1):Rf＝0.34；ESIMS:[M+H]+＝506，508；1H-NMR(400MHz，CDCl3):δ＝7.47(d，J＝8Hz，2H)，7.26(m，3H)，7.07(d，J＝8Hz，2H)，7.0(d，J＝7Hz，1H)，3.62(s，1H)，3.2-2.5(m，8H)，2.27(m，1H)，1.96(s，1H)，1.33(s，9H)，0.95(m，4H)]。 d)(3S＊，5R＊)-3-(4-溴-苄基)-5-[1-(3-叔丁基-苯基)-环丙基氨基]-1，1-二氧代-四氢-1λ＊6＊-噻喃-4-酮 在-78℃和氩气下，向草酰氯(0.92mL，9.8mmol)在CH2Cl2中的溶液加入DMSO(1.08mL，14.9mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液。在-78℃搅拌10min后，加入(3S＊，4R＊，5R＊)-3-(4-溴-苄基)-5-[1-(3-叔丁基-苯基)-环丙基氨基]-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-4-醇(1.72g，2.7mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液。在-70℃搅拌45min后，在-70℃加入1-乙基哌啶(3.8mL，27mmol)。将反应混合物在-70℃搅拌30min，在-40℃搅拌1h，然后倾入冷柠檬酸溶液中。将该混合物用NaOH碱化，用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用5％K2CO3溶液和水洗涤，用MgSO4干燥，蒸发。使所得粗产物未经进一步纯化即反应[TLC(己烷/EtOAc 1:1):Rf＝0.62；ESIMS:[M+H]+＝504，506]。 e)(3S＊，4S＊，5R＊)-3-(4-溴-苄基)-5-[1-(3-叔丁基-苯基)-环丙基氨基]-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-4-醇 在-60℃和氩气下，向(3S＊，5R＊)-3-(4-溴-苄基)-5-[1-(3-叔丁基-苯基)-环丙基氨基]-1，1-二氧代-四氢-1λ＊6＊-噻喃-4-酮(1.36g，2.65mmol)在无水THF中的溶液加入LiAlH4(0.033g，0.79mmol)。将反应混合物在-40℃搅拌0.5h。添加水(0.04mL)、4N NaOH(0.05mL)和水(0.1mL)后，将该混合物搅拌0.5h，然后用硅藻土过滤。蒸发滤液。将残余物通过快速色谱法在硅胶上纯化(己烷/EtOAc 2:1至1:1)，得到次要产物(3S＊，4R＊，5R＊)-异构体[TLC(己烷/EtOAc 1:1):Rf＝0.34]和主要产物即标题化合物，为黄色油[TLC(己烷/EtOAc 1:1):Rf＝0.16；ESIMS:[M+H]+＝506，508；1H-NMR(600MHz，DMSO-d6+TFA):δ＝7.71(s，1H)，7.53(d，J＝7Hz，1H)，7.46(d，J＝8Hz，2H)，7.43(d，J＝8Hz，1H)，7.39(t，J＝8Hz，1H)，7.11(d，J＝8Hz，2H)，3.61(m，1H)，3.37(t，J＝13Hz，1H)，3.33(t，J＝10Hz，1H)，3.19(t，J＝13Hz，1H)，3.02(m，2H)，2.74(m，1H)，2.51(m，1H)，2.04(m，1H)，1.47(m，1H)，1.32(m，2H)，1.28(s，9H)，1.01(m，1H)]。 f)(3S＊，4S＊，5R＊)-3-(4-叠氮基-苄基)-5-[1-(3-叔丁基-苯基)-环丙基氨基]-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-4-醇 向(3S＊，4S＊，5R＊)-3-(4-溴-苄基)-5-[1-(3-叔丁基-苯基)-环丙基氨基]-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-4-醇(0.88g，1.7mmol)、抗坏血酸钠(0.034g，0.17mmol)和CuI(0.066g，0.34mmol)在EtOH/H2O 7:3(40mL)中的溶液加入(1S，2S)-N，N’-二甲基-环己烷-1，2-二胺(0.074g，0.51mmol)和NaN3(0.339g，5.1mmol)。将反应混合物在回流、氩气下加热5h。添加EtOAc后，有机层用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，蒸发。将残余物通过快速色谱法在硅胶上纯化(己烷/EtOAc 3:1至1:2)，得到标题化合物，为淡黄色泡沫[TLC(己烷/EtOAc1:1):Rf＝0.17；ESIMS:[M+H]+＝469；1H-NMR(600MHz，DMSO-d6):δ＝7.42(s，1H)，7.22(m，2H)，7.19(d，J＝8Hz，2H)，7.15(d，J＝7Hz，1H)，7.04(d，J＝8Hz，2H)，5.13(d，J＝6Hz，1H)，3.15(s，1H)，3.08(dd，J＝13，3Hz，1H)，3.05-2.95(m，2H)，2.94(t，J＝13Hz，1H)，2.89(t，J＝13Hz，1H)，2.79(m，1H)，2.53(m，1H)，2.42(dd，J＝13，10Hz，1H)，1.96(m，1H)，1.27(s，9H)，1.03(m，1H)，0.88(m，1H)，0.84(m，1H)，0.71(m，1H)]。 g)(3S，4S，5R)-3-(4-氨基-苄基)-5-[1-(3-叔丁基-苯基)-环丙基氨基]-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-4-醇 将(3S＊，4S＊，5R＊)-3-(4-叠氮基-苄基)-5-[1-(3-叔丁基-苯基)-环丙基氨基]-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-4-醇在MeOH(20mL)中的溶液在25℃用10％Pd/C(0.08g)氢化(1atm，H2)1h。用硅藻土滤出催化剂，蒸发滤液，得到外消旋的标题化合物，为淡黄色油。通过制备型色谱法在ChiralpakAD-H柱上用己烷/EtOH(1:1)将此外消旋物分离，得到光学纯的(3R，4R，5S)-异构体和(如峰22)光学纯的(3S，4S，5R)-异构体，为无色泡沫[TLC(己烷/EtOAc1:2):Rf＝0.20；ESIMS:[M+H]+＝443；1H-NMR(400MHz，CDCl3):δ＝7.41(s，1H)，7.31(m，2H)，7.20(d，J＝7Hz，1H)，6.92(d，J＝7Hz，2H)，6.61(d，J＝7Hz，2H)，3.63(s，2H)，3.22(m，1H)，3.03(dd，J＝13，3Hz，1H)，2.81(m，2H)，2.55(m，3H)，2.26(m，2H)，1.64(s，2H)，1.34(s，9H)，1.10(m，2H)，0.89(m，2H)]。 h)(3R，4S，5S)-3-[1-(3-叔丁基-苯基)-环丙基氨基]-5-[4-(6-氯-嘧啶-4-基氨基)-苄基]-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-4-醇二盐酸盐 向(3S，4S，5R)-3-(4-氨基-苄基)-5-[1-(3-叔丁基-苯基)-环丙基氨基]-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-4-醇(0.025g，0.055mmol)和4，6-二氯-嘧啶(0.025g，0.165mmol)在iPrOH(2mL)中的溶液加入0.5NHCl/iPrOH(0.1mL)。将反应混合物在微波炉中加热至120℃达1.4h，然后蒸发。残余物通过快速色谱法在硅胶上纯化(己烷/EtOAc/含2N NH3的EtOH，50:50:1至0:99:1)后，获得游离碱形式的标题化合物，为淡黄色固体。将此游离碱溶解于THF，用1N HCl/Et2O(2当量)转化成二盐酸盐。用Et2O研磨后，获得该二盐酸盐，为白色固体[TLC(EtOAc):Rf＝0.52；HPLC:Rt＝1.83min；ESIMS:[M+H]+＝555，557；1H-NMR(600MHz，DMSO-d6):δ＝10.04(s，1H)，9.09(s，1H)，9.32(s，1H)，8.48(s，1H)，7.76(s，1H)，7.56(d，J＝7Hz，1H)，7.52(d，J＝8Hz，2H)，7.42(d，J＝8Hz，1H)，7.38(t，J＝8Hz，1H)，7.13(d，J＝7Hz，2H)，6.89(s，1H)，5.97(s，1H)，3.59(m，1H)，3.48(m，2H)，3.19(t，J＝14Hz，1H)，3.10(dd，J＝13，3Hz，1H)，3.01(t，J＝13Hz，1H)，2.69(dt，J＝14，3Hz，1H)，2.45(dd，J＝14，10Hz，1H)，1.99(m，1H)，1.47(m，2H)，1.34(m，1H)，1.27(s，9H)，1.00(m，1H)]。 实施例61:(3R，4S，5S)-3-[1-(3-叔丁基-苯基)-环丙基氨基]-5-{4-[6-(4-氟-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-苄基}-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-4-醇二盐酸盐 从(3S，4S，5R)-3-(4-氨基-苄基)-5-[1-(3-叔丁基-苯基)-环丙基氨基]-1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-4-醇和4-氯-6-(4-氟-苯基)-嘧啶开始，使用实施例60h所用类似方法制备标题化合物，为白色固体[HPLC:Rt＝1.68min；ESIMS:[M+H]+＝615]。
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