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作为PGDS抑制剂的嘧啶酰肼化合物
    【发明领域】

    本发明涉及嘧啶酰肼化合物、它们的制备、含有这类化合物的药物组合物，以及其在能够通过抑制前列腺素D合酶来调节的疾病状态的治疗中的药物用途。

    【发明背景】

    过敏性鼻炎是一种最普遍的特应性疾病，估计其发病率约占总人口5％至22％，其特征为打喷嚏、流鼻涕以及鼻塞的症状。这些症状被认为是由肥大细胞和其它炎症细胞释放的多种介质引发的。目前的治疗剂如抗组胺药能有效地对付打喷嚏和流鼻涕，但是对于影响患者生活质量的主要症状鼻塞却效果不大。

    在过敏性鼻炎、支气管哮喘、过敏性结膜炎及特应性皮炎患者中进行局部变应原激发的结果显示，在鼻腔及支气管的灌洗液、眼泪及皮肤腔液中的前列腺素D2(PGD2)水平迅速升高。PGD2有许多炎症作用，比如增加结膜和皮肤的血管渗透性，增加鼻腔气道阻力、气道收缩以及嗜酸细胞对结膜和气管的浸润。PGD2是花生四烯酸的主要的环氧化酶产物，是在免疫激发条件下从肥大细胞中产生的[Lewis，RA，Soter NA，Diamond PT，Austen KF，Oates JA，Roberts LJ II，prostaglandin D2generation afteractivation of rat and human mast cells with anti-IgE(用抗IgE药物激活大鼠及人类肥大细胞后前列腺素D2的产生)，J.Immunol 129，1627-1631，1982]。激活的肥大细胞是PGD2的主要来源，它是在诸如哮喘、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、过敏性皮炎和其他疾病中造成过敏反应的关键参与者之一[Brightling CE，Bradding P，Pavord ID，Wardlaw AJ，New Insightsinto the role of the mast cell in asthma(肥大细胞在哮喘中的作用新解)，Clin.Exp.A llergy 33，550-556，2003]。

    在巯基化合物的存在下，通过前列腺素D合酶(PGDS)的催化作用，普通的前列腺素前体PGH2可发生异构化而形成PGD2。PGDS酶有两种亚型：L-PGDS和H-PGDS。H-PGDS是一种胞质的酶，分布在外周组织中，位于抗原呈递细胞、肥大细胞、巨核细胞以及Th2淋巴细胞内。产物PGD2所起的作用是由G蛋白偶联受体介导的：D前列腺素(DP)和crTH2。参阅(1)Prostaglandin D synthase：Structure and Function(前列腺素D合酶：结构与功能).T.Urade和O.Hayaishi，Vitamin and Hormones，2000，58，89-120；(2)J.J.Murray，N.Engl.J.Med.，1986年9月25；315(13)：800；以及(3)Urade等人，J.Immunology 168：443-449，2002。

    我们相信抑制PGD2的形成将对鼻塞产生作用，从而对过敏性鼻炎产生治疗益处。此外，我们相信PGDS抑制剂对于许多其它适应症例如支气管哮喘也具有治疗益处。

    关于PGDS抑制剂已有报导。据报道，化合物HQL-79是一种弱的PGDS抑制剂，在豚鼠和大鼠模型中具有抗哮喘作用(Matsusshita等人，Jpn.J.Pharamcol.78：11，1998)。化合物曲尼司特被描述为一种PGDS抑制剂。(Inhibitory Effect of Tranilast on Prostaglandin D Synthesase(曲尼司特对前列腺素D合成酶的抑制效应).K.Ikai，M.Jihara，K.Fujii和Y.Urade.Biochemical Pharmacology，1989，28，2773-2676)。

    发明概述

    本发明涉及式(I)的化合物，或其水合物、溶剂化物或N-氧化物，或其药学上可接受的盐：

    其中：

    R1是任选地独立地被卤素、羟基、(C1-C6)-烷氧基或(C1-C4)-卤代烷氧基一次或多次取代的(C1-C6)-烷基，或

    (C3-C6)-环烷基、芳基或杂芳基，其各自独立地任选地被卤素、(C1-C6)-烷基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C4)-卤代烷基或(C1-C4)-卤代烷氧基一次或多次取代；

    R2是氢或任选地被卤素一次或多次取代的(C1-C4)-烷基；

    R3是氢、烷基、芳基或杂芳基，

    R4是氢、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、-C(＝O)-NY1Y2、-C(＝S)-NY1Y2、R5、-C(＝O)-R5或-C(＝S)-R5，其中的芳基、杂芳基或杂环基任选地独立地被R6一次或多次取代，或

    R3和R4与同它们连接的氮原子一起形成杂环基、杂环烯基、杂芳基、芳基杂环基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环基、杂芳基杂环烯基、杂环基杂芳基或杂环烯基杂芳基，所述基团各自独立地任选地被R6一次或多次取代；

    R5是环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、杂环烯基或多环烷芳基，其各自独立地任选地被R6一次或多次取代；

    L1是键、-O-、-C(＝O)-、-NH-C(＝O)-，或任选地被卤素一次或多次取代的(C1-C2)-亚烷基；

    R6是氰基、硝基、卤素、羟基、羧基、Y1Y2N-、Y1Y2N-C(＝O)-、Y1Y2N-SO2-、酰基、酰氧基、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基，或烷基磺酰基，其各自独立地任选地被下列基团一次或多次取代：

    酰氧基、卤素、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羧基、烷氧基羰基、Y1Y2N-、Y1Y2N-C(＝O)-、Y1Y2N-SO2-、芳基、芳氧基、芳酰基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳酰基、杂环基、杂环烯基、环烷基、环烯基或多环烷芳基，其各自独立地任选地被烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或烷氧基羰基一次或多次取代，或

    芳基、杂芳基、芳酰基、杂芳酰基、芳氧基、杂芳氧基、杂环基、杂环烯基、环烷基、环烯基或多环烷芳基，其各自独立地任选地被烷基、卤代烷基、卤素、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羧基、烷氧基羰基、Y1Y2N-或Y1Y2N-SO2-一次或多次取代，

    其中R6的杂环基、杂环烯基、环烷基、环烯基或多环烷芳基还任选地独立地被氧代一次或多次取代；

    Y1和Y2各自独立地为：

    氢、烷基磺酰基、芳酰基、杂芳酰基，或

    烷基，其任选地独立地被羟基、羧基、卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、杂环基、芳基或杂芳基一次或多次取代，或

    Y1和Y2与同它们连接的氮原子一起形成杂环基。

    本发明的另一方面是药物组合物，它含有药用有效量的式(I)的化合物，或其水合物、溶剂化物或N-氧化物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。

    本发明的另一方面涉及治疗过敏性和/或炎性疾病尤其是诸如过敏性鼻炎、哮喘和/或慢性阻塞性肺病(COPD)的疾病的方法，该方法给需要治疗的患者施用式(I)的化合物，或其水合物、溶剂化物或N-氧化物，或其药学上可接受的盐。

    发明详述

    术语的定义

    如上文所用及贯穿本发明的全文，除非另行说明，下列术语应被理解为具有以下含义：

    “酰基”是指H-CO-或(脂肪族或环基)-CO-。优选的酰基包括含有低级烷基的低级烷酰基。代表性的酰基包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、2-甲基丙酰基、丁酰基、棕榈酰基、丙烯酰基、丙炔酰基以及环己基羰基。

    “酰氧基”是指酰基-O-。

    “链烯基”是指含有碳-碳双键并含有2至约15个碳原子的直链或支链的脂肪族烃基。优选的链烯基含有2至约12个碳原子。更优选的链烯基含有2至约4个碳原子。支链地链烯基是指一个或多个低级烷基例如甲基、乙基或丙基与线性的烯基链相连。“低级链烯基”是指链中含有约2至约4个碳原子，它可以是直链或支链的。代表性的链烯基包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、3-甲基丁烯-2-基、正戊烯基、庚烯基、辛烯基、环己基丁烯基以及癸烯基。

    “烷氧基”是指烷基-O-。代表性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基以及庚氧基。

    “烷氧基羰基”是指烷基-O-CO-。代表性的烷氧基羰基包括甲氧基羰基、乙氧基羰基以及叔丁氧基羰基。

    “烷基”是指含有1至约20个碳原子的直链或支链的脂肪族烃。优选的烷基含有1至约12个碳原子。更优选的烷基是低级烷基。支链的烷基是指一个或多个低级烷基例如甲基、乙基或丙基与线性的烷基链相连。“低级烷基”是指在线性的烷基链中有1至约4个碳原子，它可以是直链或支链的。

    “烷基氨基”是指烷基-NH-。优选的烷基氨基是(C1-C6)-烷基氨基。代表性的烷基氨基包括甲基氨基和乙基氨基。

    “烷基亚磺酰基”是指烷基-SO-。优选的烷基磺酰基是(C1-C6)-烷基亚磺酰基。代表性的烷基亚磺酰基包括CH3-SO-，以及CH3CH2-SO-。

    “烷基磺酰基”是指烷基-SO2-。优选的烷基磺酰基是(C1-C6)-烷基磺酰基。代表性的烷基磺酰基包括CH3-SO2-，以及CH3CH2-SO2-。

    “烷硫基”是指烷基-S-。代表性的烷硫基包括CH3-S-。

    “炔基”是指含有碳-碳三键并含有2至约15个碳原子的直链或支链脂肪族烃。优选的炔基含有2至约12个碳原子。更优选的炔基含有2至约6个碳原子。支链的炔基是指一个或多个低级烷基例如甲基、乙基或丙基与线性的炔基链相连。“低级炔基”是指线性炔基链中含有2至约4个碳原子，它可以是直链或支链的。代表性的炔基包括乙炔基、丙炔基、正丁炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正戊炔基、庚炔基、辛炔基以及癸炔基。

    “芳酰基”是指芳基-CO-。代表性的芳酰基包括苯甲酰基以及1-和2-萘甲酰基。

    “芳基”是指含有约6至约14个碳原子的芳香族单环或多环体系。优选的芳基含有约6至约10个碳原子。代表性的芳基包括苯基和萘基。

    “芳基环烯基”是指稠合的芳基和环烯基。优选的芳基环烯基是其中的芳基是苯基且环烯基由约5至约7个环原子组成。芳基环烯基是通过环烯基部分任何有能力进行结合的原子而结合的。代表性的芳基环烯基包括1，2-二氢化萘和茚。

    “芳基环烷基”是指稠合的芳基和环烷基。优选的芳基环烷基是其中的芳基是苯基且该环烷基由约5至约6个环原子组成。芳基环烷基是通过环烷基部分任何有能力进行结合的原子结合的。代表性的芳基环烷基包括1，2，3，4-四氢化萘。

    “芳基杂环烯基”是指稠合的芳基和杂环烯基。优选的芳基杂环烯基是其中的芳基是苯基且该杂环烯基由约5至约6个环原子组成。芳基杂环烯基是通过杂环烯基部分任何有能力结合的原子结合的。作为芳基杂环烯基的杂环烯基部分之前的前缀，氮杂、氧杂或硫杂的命名分别定义了至少有一个氮、氧或硫原子作为环原子存在。芳基杂环烯基的氮原子可以是碱性氮原子。芳基杂环烯基的杂环烯基部分的氮原子或硫原子也可以任选地氧化为对应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。代表性的芳基杂环烯基包括3H-二氢吲哚基、1H-2-氧代喹啉基、2H-1-氧代异喹啉基、1，2-二氢喹啉基、3，4-二氢喹啉基、1，2-二氢异喹啉基以及3，4-二氢异喹啉基。

    “芳基杂环基”是指稠合的芳基和杂环基。优选的杂环基芳基是其中的芳基是苯基且该杂环基由约5至约6个环原子组成。芳基杂环基是通过杂环基部分任何有能力结合的原子结合的。作为芳基杂环基的杂环基部分之前的前缀，氮杂、氧杂或硫杂的命名分别定义了至少有一个氮、氧或硫原子作为环原子存在。芳基杂环基的氮原子可以是碱性氮原子。芳基杂环基的杂环基部分的氮原子或硫原子也可以任选地氧化为对应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。代表性的芳基杂环基包括二氢吲哚基、1，2，3，4-四氢异喹啉、1，2，3，4-四氢喹啉、1H-2，3-二氢异吲哚-2-基、2，3-二氢苯并[f]异吲哚-2-基，以及1，2，3，4-四氢苯并[g]-异喹啉-2-基。

    “芳氧基”是指芳基-O-。代表性的芳氧基包括苯氧基和萘氧基。

    “本发明化合物”以及等同的表述，旨在包括如上所述的式(I)的化合物、其水合物、溶剂化物和N-氧化物以及其药学上可接受的盐，在上下文允许的情况下。类似地，当提及中间体时，无论它们是否在权利要求中述及，在上下文允许的情况下，均旨在包括它们的盐、N-氧化物和溶剂化物。

    “环烯基”是指含有约3至约10个碳原子、尤其是约5至约10个碳原子的非芳香族单环或多环体系，而且其含有至少一个碳碳双键。优选的该环体系的环上含有约5至约6个环原子；这类特定尺寸的环又被称为“低级的”。代表性的单环环烯基包括环戊烯基、环己烯基以及环庚烯基。代表性的多环环烯基是降冰片烯基。

    “环烯基芳基”是指稠合的芳基和环烯基。优选的环烯基芳基是其中的芳基是苯基而且该环烯基由约5至约6个环原子组成。环烯基芳基是通过其芳基部分有能力实现结合的任何原子结合的。代表性的环烯基芳基包括1，2-二氢化萘和茚。

    “环烯基杂芳基”是指稠合的杂芳基和环烯基。优选的环烯基杂芳基是其中的杂芳基由约5至约6个环原子组成，而且该环烯基由约5至约6个环原子组成。环烯基杂芳基是通过杂芳基上有能力实现结合的任何原子结合的。作为环烯基杂芳基的杂芳基部分之前的前缀，氮杂、氧杂或硫杂的命名分别定义了至少有一个氮、氧或硫原子作为环原子存在。环烯基杂芳基的氮原子可以是碱性氮原子。环烯基杂芳基的杂芳基部分的氮原子也可以被任选地氧化为对应的N-氧化物。代表性的环烯基杂芳基包括5，6-二氢喹啉基、5，6-二氢异喹啉基、5，6-二氢喹喔啉基、5，6-二氢喹唑啉基、4，5-二氢-1H-苯并咪唑基，以及4，5-二氢苯并噁唑基。

    “环烷基”是指含有约3至约10个碳原子、尤其是约5至约10个碳原子的非芳香族单环或多环饱和环状体系。优选的环状体系含有约5至约7个环原子；这类特定的环状体系也被称为“低级的”。代表性的单环环烷基包括环戊基、环己基以及环庚基。代表性的多环环烷基包括1-萘烷基、降冰片基以及金刚烷-(1-或2-)基。

    “环烷基芳基”是指稠合的芳基和环烷基。优选的环烷基芳基是其中的芳基是苯基而且该环烷基由约5至约6个环原子组成。环烷基芳基是通过其环烷基部分有能力实现结合的任何原子结合的。代表性的环烷基芳基包括1，2，3，4-四氢-萘。

    “环烷基杂芳基”是指稠合的杂芳基和环烷基。优选的环烷基杂芳基是其中的杂芳基由约5至约6个环原子组成，而且该环烷基由约5至约6个环原子组成。环烷基杂芳基是通过其杂芳基部分有能力实现结合的任何原子结合的。作为稠合的环烷基杂芳基的杂芳基部分之前的前缀，氮杂、氧杂或硫杂的命名分别定义了至少有一个氮、氧或硫原子作为环原子存在。环烷基杂芳基的氮原子可以是碱性氮原子。环烷基杂芳基的杂芳基部分的氮原子也可以被任选地氧化为对应的N-氧化物。代表性的环烷基杂芳基包括5，6，7，8-四氢喹啉基、5，6，7，8-四氢异喹啉基、5，6，7，8-四氢喹喔啉基、5，6，7，8-四氢喹唑啉基、4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑基，以及4，5，6，7-四氢苯并噁唑基。

    “环基”是指环烷基、环烯基、杂环基或杂环烯基。

    “二烷基氨基”是指(烷基)2-N-。优选的二烷基氨基是(C1-C6烷基)2-N-。代表性的二烷基氨基包括二甲基氨基、二乙基氨基和甲基乙基氨基。

    “卤素”是指氟、氯、溴或碘。优选的卤素是氟或氯。

    “卤代烷氧基”是指被1至3个卤素取代的烷氧基。优选的卤代烷氧基是被1至3个卤素取代的低级烷氧基。最优选的卤代烷氧基是被1个卤素取代的低级烷氧基。

    “卤代烷基”是指被1至3个卤素取代的烷基。优选的卤代烷基是被1至3个卤素取代的低级烷基。最优选的卤代烷基是被1个卤素取代的低级烷基。

    “杂芳酰基”是指杂芳基-CO-。代表性的杂芳酰基包括噻吩甲酰基、烟酰基、吡咯-2-基羰基以及吡啶甲酰基。

    “杂芳基”是指含有约5至约14个碳原子的芳香族单环或多环体系，该环状体系的一个或多个环原子是碳以外的杂元素，例如氮、氧或硫。优选的芳香环体系含有约5至约10个碳原子，并含有1至3个杂原子。更优选的环状体系的环上含有约5至约6个环原子。作为杂芳基之前的前缀，氮杂、氧杂或硫杂的命名分别定义了至少有一个氮、氧或硫原子作为环原子存在。杂芳基的氮原子可以是碱性氮原子，而且也可以被任选地氧化为对应的N-氧化物。当杂芳基被羟基取代时，它也包括其对应的互变异构体。代表性的杂芳基包括吡嗪基、噻吩基、异噻唑基、噁唑基、吡唑基、呋喃基、吡咯基、1，2，4-噻二唑基、哒嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、咪唑并[1，2-a]吡啶、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋喃基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、苯并氮杂吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基、咪唑基、吲哚基、吲嗪基、异噁唑基、异喹啉基、异噻唑基、噁二唑基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、1，3，4-噻二唑基、噻唑基、噻吩基以及三唑基。

    “杂芳基烷基”是指杂芳基-烷基-。优选的杂芳基烷基含有(C1-C4)-烷基部分。代表性的杂芳基烷基包括四唑-5-基甲基。

    “杂芳基环烯基”是指稠合的杂芳基和环烯基。优选的杂芳基环烯基是其中的杂芳基由约5至约6个环原子组成，而且该环烯基由约5至约6个环原子组成。杂芳基环烯基是通过其环烯基部分有能力实现结合的任何原子结合的。作为杂芳基环烯基的杂芳基部分之前的前缀，氮杂、氧杂或硫杂的命名分别定义了至少有一个氮、氧或硫原子作为环原子存在。杂芳基环烯基的氮原子可以是碱性氮原子。杂芳基环烯基的杂芳基部分的氮原子也可以被任选地氧化为对应的N-氧化物。代表性的杂芳基环烯基包括5，6-二氢喹啉基、5，6-二氢异喹啉基、5，6-二氢喹喔啉基、5，6-二氢喹唑啉基、4，5-二氢-1H-苯并咪唑基，以及4，5-二氢苯并噁唑基。

    “杂芳基环烷基”是指稠合的杂芳基和环烷基。优选的杂芳基环烷基是其中的杂芳基由约5至约6个环原子组成，而且该环烷基由约5至约6个环原子组成。杂芳基环烷基是通过其环烷基部分有能力实现结合的任何原子结合的。作为稠合的杂芳基环烷基的杂芳基部分之前的前缀，氮杂、氧杂或硫杂的命名分别定义了至少有一个氮、氧或硫原子作为环原子存在。杂芳基环烷基的氮原子可以是碱性氮原子。杂芳基环烷基的杂芳基部分的氮原子也可以被任选地氧化为对应的N-氧化物。代表性的杂芳基环烷基包括5，6，7，8-四氢喹啉基、5，6，7，8-四氢异喹啉基、5，6，7，8-四氢喹喔啉基、5，6，7，8-四氢喹唑啉基、4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑基，以及4，5，6，7-四氢苯并噁唑基。

    “杂芳基杂环烯基”是指稠合的杂芳基和杂环烯基。优选的杂芳基杂环烯基是其中的杂芳基由约5至约6个环原子组成，而且该杂环烯基由约5至约6个环原子组成。杂芳基杂环烯基是通过其杂环烯基部分有能力实现结合的任何原子结合的。作为杂芳基杂环烯基的杂芳基或杂环烯基部分之前的前缀，氮杂、氧杂或硫杂的命名分别定义了至少有一个氮、氧或硫原子作为环原子存在。杂芳基氮杂环烯基的氮原子可以是碱性氮原子。杂芳基杂环烯基的杂芳基或杂环烯基部分的氮或硫原子也可以被任选地氧化为对应的N-氧化物，S-氧化物或S，S-二氧化物。代表性的杂芳基杂环烯基包括7，8-二氢[1，7]萘啶基、1，2-二氢[2，7]-萘啶基、6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶基、1，2-二氢-1，5-萘啶基、1，2-二氢-1，6-萘啶基、1，2-二氢-1，7-萘啶基、1，2-二氢-1，8-萘啶基，以及1，2-二氢-2，6-萘啶基。

    “杂芳基杂环基”是指稠合的杂芳基和杂环基。优选的杂芳基杂环基是其中的杂芳基由约5至约6个环原子组成，而且杂环基由约5至约6个环原子组成。杂芳基杂环基是通过其杂环基部分有能力实现结合的任何原子结合的。作为稠合的杂芳基杂环基的杂芳基或杂环基部分之前的前缀，氮杂、氧杂或硫杂的命名分别定义了至少有一个氮、氧或硫原子作为环原子存在。稠合的杂芳基杂环基的氮原子可以是碱性氮原子。杂芳基杂环基的杂芳基或杂环基部分的氮或硫原子也可以被任选地氧化为对应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。代表性的杂芳基杂环基包括2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-b]喹啉-2-基、1，2，3，4-四氢苯并[b][1，7]萘啶-2-基、1，2，3，4-四氢苯并[b][1，6]萘啶-2-基、1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基、1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基、2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-b]吲哚-2-基、1H-2，3，4，5-四氢吖庚因并[3，4-b]吲哚-2-基、1H-2，3，4，5-四氢吖庚因并[4，3-b]吲哚-3-基、1H-2，3，4，5-四氢吖庚因并[4，5-b]吲哚-2-基、5，6，7，8-四氢[1，7]萘啶基、1，2，3，4-四氢[2，7]萘啶基，2，3-二氢[1，4]二噁烯并[2，3-b]吡啶基、2，3-二氢-[1，4]二噁烯并[2，3-b]吡啶基、3，4-二氢-2H-1-氧杂[4，6]二氮杂萘基、4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶基、6，7-二氢[5，8]二氮杂萘基、1，2，3，4-四氢[1，5]-萘啶基、1，2，3，4-四氢[1，6]萘啶基、1，2，3，4-四氢[1，7]萘啶基、1，2，3，4-四氢[1，8]萘啶基，以及1，2，3，4-四氢[2，6]萘啶基。

    “杂芳氧基”是指杂芳基-O-。代表性的杂芳氧基包括吡啶基氧基。

    “杂环烯基”是指含有约3至约10个碳原子的非芳香族单环或多环烃环体系，该环状体系的一个或多个环原子是碳以外的杂元素，例如氮、氧或硫，并且该环状体系含有至少一个碳-碳双键或碳-氮双键。优选的非芳香环体系含有约5至约10个碳原子以及1至3个杂原子。更优选的环状体系的环上含有约5至约6个环原子；这些特定的环也被称为“低级的”。作为杂环烯基之前的前缀，氮杂、氧杂或硫杂的命名分别定义了至少有一个氮、氧或硫原子作为环原子存在。杂环烯基的氮原子可以是碱性氮原子。杂环烯基的氮或硫原子也可以被任选地氧化为对应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。代表性的单环氮杂环烯基包括1，2，3，4-四氢吡啶基、1，2-二氢吡啶基、1，4-二氢吡啶基、1，2，3，6-四氢吡啶基、1，4，5，6-四氢嘧啶、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基，以及2-吡唑啉基。代表性的氧杂环烯基包括3，4-二氢-2H-吡喃、二氢呋喃基以及氟代二氢呋喃基。一个代表性的多环氧杂环烯基是7-氧杂二环[2.2.1]庚烯基。代表性的单环硫杂环烯基包括二氢噻吩基和二氢噻喃基。

    “杂环烯基芳基”是指稠合的芳基和杂环烯基。优选的杂环烯基芳基是其中的芳基是苯基，而且该杂环烯基由约5至约6个环原子组成。杂环烯基芳基是通过其芳基部分有能力实现结合的任何原子结合的。作为稠合的杂环烯基芳基的杂环烯基部分之前的前缀，氮杂、氧杂或硫杂的命名分别定义了至少有一个氮、氧或硫原子作为环原子存在。杂环烯基芳基的氮原子可以是碱性氮原子。杂环烯基芳基的杂环烯基部分的氮或硫原子也可以被任选地氧化为对应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。代表性的杂环烯基芳基包括3H-二氢吲哚基、1H-2-氧代喹啉基、2H-1-氧代异喹啉基、1，2-二氢喹啉基、3，4-二氢喹啉基、1，2-二氢异喹啉基，以及3，4-二氢异喹啉基。

    “杂环烯基杂芳基”是指稠合的杂芳基和杂环烯基。优选的杂环烯基杂芳基是其中的杂芳基由约5至约6个环原子组成，而且该杂环烯基由约5至约6个环原子组成。杂环烯基杂芳基是通过其杂芳基部分有能力实现结合的任何原子结合的。作为杂环烯基杂芳基的杂芳基或杂环烯基部分之前的前缀，氮杂、氧杂或硫杂的命名分别定义了至少有一个氮、氧或硫原子作为环原子存在。氮杂环烯基杂芳基的氮原子可以是碱性氮原子。杂环烯基杂芳基的杂芳基或杂环烯基部分的氮或硫原子也可以被任选地氧化为对应的N-氧化物，S-氧化物或S，S-二氧化物。代表性的杂环烯基杂芳基包括7，8-二氢[1，7]萘啶基、1，2-二氢[2，7]-萘啶基、6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶基、1，2-二氢-1，5-萘啶基、1，2-二氢-1，6-萘啶基、1，2-二氢-1，7-萘啶基、1，2-二氢-1，8-萘啶基和1，2-二氢-2，6-萘啶基。

    “杂环基”是指含有约3至约10个碳原子的非芳香族饱和单环或多环体系，该环状体系的一个或多个环原子是碳以外的杂元素，例如氮、氧或硫。优选的环状体系含有约5至约10个碳原子以及1至3个杂原子。更优选的环状体系的环上含有约5至约6个环原子；这些特定的环也被称为“低级的”。作为杂环基之前的前缀，氮杂、氧杂或硫杂的命名分别定义了至少有一个氮、氧或硫原子作为环原子存在。杂环基的氮原子可以是碱性氮原子。杂环基的氮或硫原子也可以被任选地氧化为对应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。代表性的单环杂环基包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1，3-二氧杂环戊烷基、1，4-二噁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基，以及四氢噻喃基。

    “杂环基芳基”是指稠合的芳基和杂环基。优选的杂环基芳基是其中的芳基是苯基而且该杂环基由约5至约6个环原子组成。杂环基芳基是通过其芳基部分有能力实现结合的任何原子结合的。作为杂环基芳基的杂环基部分之前的前缀，氮杂、氧杂或硫杂的命名分别定义了至少有一个氮、氧或硫原子作为环原子存在。杂环基芳基的氮原子可以是碱性氮原子。杂环基芳基的杂环基部分的氮或硫原子也可以被任选地氧化为对应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。代表性的杂环基芳基包括二氢吲哚基、1，2，3，4-四氢异喹啉、1，2，3，4-四氢喹啉、1H-2，3-二氢异吲哚-2-基、2，3-二氢苯并[f]异吲哚-2-基，以及1，2，3，4-四氢苯并[g]-异喹啉-2-基。

    “杂环基杂芳基”是指稠合的杂芳基和杂环基。优选的杂环基杂芳基是其中的芳基由约5至约6个环原子组成，且该杂环基由约5至约6个环原子组成。杂环基杂芳基是通过其杂芳基部分有能力实现结合的任何原子结合的。作为杂环基杂芳基的杂芳基或杂环基部分之前的前缀，氮杂、氧杂或硫杂的命名分别定义了至少有一个氮、氧或硫原子作为环原子存在。杂环基杂芳基的氮原子可以是碱性氮原子。杂环基杂芳基的杂芳基或杂环基部分的氮或硫原子也可以被任选地氧化为对应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。代表性的杂环基杂芳基包括2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-b]喹啉-2-基、1，2，3，4-四氢苯并[b][1，7]萘啶-2-基、1，2，3，4-四氢苯并[b][1，6]萘啶-2-基、1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基、1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基、2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-b]吲哚-2-基、1H-2，3，4，5-四氢吖庚因并[3，4-b]吲哚-2-基、1H-2，3，4，5-四氢吖庚因并[4，3-b]吲哚-3-基、1H-2，3，4，5-四氢吖庚因并[4，5-b]吲哚-2-基、5，6，7，8-四氢[1，7]萘啶基、1，2，3，4-四氢[2，7]萘啶基、2，3-二氢[1，4]二噁烯并[2，3-b]吡啶基、2，3-二氢-[1，4]二噁烯并[2，3-b]吡啶基、3，4-二氢-2H-1-氧杂[4，6]二氮杂萘基、4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶基、6，7-二氢[5，8]二氮杂萘基、1，2，3，4-四氢[1，5]-萘啶基、1，2，3，4-四氢[1，6]萘啶基、1，2，3，4-四氢[1，7]萘啶基、1，2，3，4-四氢[1，8]萘啶基以及1，2，3，4-四氢[2，6]萘啶基。

    “多环烷芳基”是指一种多环体系，其含有与至少一个非芳香环稠合的至少一个芳香环，它可以是饱和的或非饱和的，并且也可在环体系内含有一个或多个杂原子，例如氮、氧或硫。代表性的多环烷芳基包括芳基环烯基、芳基环烷基、芳基杂环烯基、芳基杂环基、环烯基芳基、环烷基芳基、环烯基杂芳基、环烷基杂芳基、杂芳基环烯基、杂芳基环烷基、杂芳基杂环烯基、杂芳基杂环基、杂环烯基芳基、杂环烯基杂芳基、杂环基芳基，以及杂环基杂芳基。优选的多环烷芳基是双环体系，其含有与一个非芳香环稠合的一个芳香环，它也可在环体系内含有一个或多个杂原子，例如氮、氧或硫。

    “患者”包括人类和其它哺乳动物。

    “药学上可接受的盐”是指本发明化合物的无毒的无机和有机酸加成盐以及碱加成盐。这些盐可在该化合物的最终分离和纯化过程中在原位制备，或单独将游离碱形式的纯化后化合物与适当的有机酸或无机酸反应并分离所形成的盐来制备。在某些情况下，这些化合物本身能使分子的碱性部位发生自身质子化，并形成一种两性的内盐。

    代表性的酸加成盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘酸盐、甲磺酸盐、葡庚酸盐、乳糖酸盐、氨基磺酸盐、丙二酸盐、水杨酸盐、丙酸盐、亚甲基双-β-羟基萘甲酸盐、龙胆酸盐、羟乙基磺酸盐、二-对甲苯酰基酒石酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、环己基氨基磺酸盐以及月桂基磺酸盐。参阅例如S.M.Berge等人，Pharmaceutical Salts，J.Pharm Sci.，66，1-19(1977)，该文献引入本文作为参考。碱加成盐也可通过将酸形式的纯化后化合物与适当的有机碱或无机碱反应并分离所形成的盐来制备。碱加成盐包括药学上可接受的金属盐和胺盐。适当的金属盐包括钠、钾、钙、钡、锌、镁以及铝盐。优选的碱加成盐是钠盐或钾盐。适当的无机碱加成盐是从金属的碱制备的，所述金属的碱包括氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化铝、氢氧化锂、氢氧化镁以及氢氧化锌。适当的胺的碱加成盐是从具有足够的碱性以形成稳定盐的胺制得，特别是包括医药化学中经常使用的那些胺，这是因为它们具有用于医药用途的低毒性和可接受性。代表性的胺包括：氨、乙二胺、N-甲基葡糖胺、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、二乙醇胺、普鲁卡因、N-苄基苯乙胺、二乙胺、哌嗪、三(羟基甲基)-氨基甲烷、氢氧化四甲铵、三乙胺、二苄胺、苯丙胺、脱氢松香胺、N-乙基哌啶、苄胺、四甲铵、四乙基铵、甲胺、二甲基胺、三甲基胺、乙基胺、碱性氨基酸如赖氨酸和精氨酸，以及二环己基胺。

    “溶剂化物”是指本发明化合物与一个或多个溶剂分子的物理性结合。这种物理性结合包括氢键键合。在某些情况下，例如当结晶固体的晶格内掺入一个或多个溶剂分子时，溶剂化物可以被分离。“溶剂化物”包括溶液相的和不溶的溶剂化物。特别的溶剂化物包括水合物、乙醇化物和甲醇化物。

    “独立地被取代一次或多次”是指被相同或不同的取代基取代一次或多次，尤其是被相同或不同的取代基取代1次、2次或3次。

    本发明的具体实施方式

    本发明一个具体实施方式是式(I)的化合物，其中R1是各自独立地被卤素、(C1-C6)-烷基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C4)-卤代烷基或(C1-C4)-卤代烷氧基一次或多次任选地取代的芳基或杂芳基，或其水合物、溶剂化物或N-氧化物或其药学上可接受的盐。

    本发明另一具体实施方式是式(I)的化合物，其中R1是各自独立地被卤素、(C1-C6)-烷基、羟基或(C1-C6)-烷氧基一次或多次任选地取代的苯基或5元或6元杂芳基，或其水合物、溶剂化物或N-氧化物或其药学上可接受的盐。

    本发明另一具体实施方式是式(I)的化合物，其中R1是各自独立地被卤素、(C1-C6)-烷基、羟基或(C1-C6)-烷氧基一次或多次任选地取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基或噁二唑基，或其水合物、溶剂化物或N-氧化物或其药学上可接受的盐。

    本发明另一具体实施方式是式(I)的化合物，其中R1是各自独立地在邻位或间位被卤素、(C1-C6)-烷基、羟基或(C1-C6)-烷氧基任选地取代的苯基、吡啶基或嘧啶基，或其水合物、溶剂化物或N-氧化物或其药学上可接受的盐。

    本发明另一具体实施方式是式(I)的化合物，其中R1是独立地在邻位或间位被卤素任选地取代的苯基，或其水合物、溶剂化物或N-氧化物或其药学上可接受的盐。

    本发明另一具体实施方式是式(I)的化合物，其中R1是吡啶基，或其水合物、溶剂化物或N-氧化物或其药学上可接受的盐。

    本发明另一具体实施方式是式(I)的化合物，其中R2是氢、甲基或三氟甲基，或其水合物、溶剂化物或N-氧化物或其药学上可接受的盐。

    本发明另一具体实施方式是式(I)的化合物，其中R2是氢，或其水合物、溶剂化物或N-氧化物或其药学上可接受的盐。

    本发明另一具体实施方式是式(I)的化合物，其中R2是甲基，或其水合物、溶剂化物或N-氧化物或其药学上可接受的盐。

    本发明另一具体实施方式是式(I)的化合物，其中L1是键、-O-、-C(＝O)-或-NH-C(＝O)-，或其水合物、溶剂化物或N-氧化物或其药学上可接受的盐。

    本发明另一具体实施方式是式(I)的化合物，其中L1是键，或其水合物、溶剂化物或N-氧化物或其药学上可接受的盐。

    本发明另一具体实施方式是式(I)的化合物，其中：

    R3和R4与同它们连接的氮原子一起形成杂环基、杂环烯基、芳基杂环基或杂芳基，每个基团各自独立地被R6一次或多次任选地取代；

    R6是

    烷氧基、羟基、环烷基、羧基、环烷基、卤素、氰基、烷基磺酰基、Y1Y2N-、Y1Y2N-SO2-，

    独立地被酰氧基、羟基、烷氧基羰基、烷氧基、羧基、芳基、卤素、烷基磺酰基、氰基、Y1Y2N-或Y1Y2N-C(＝O)-一次或多次任选地取代的烷基，

    各自独立地任选地被卤素一次或多次取代的酰基或芳基，

    独立地被芳基一次或多次任选地取代的烷氧基羰基，

    独立地被烷基一次或多次任选地取代的杂芳酰基，

    被氧代一次或多次任选地取代的杂环基，或

    独立地被卤代烷基一次或多次任选地取代的芳氧基；以及

    Y1和Y2各自独立地是氢、烷基磺酰基、芳酰基，或被吗啉基任选地取代的烷基，或

    Y1和Y2与同它们连接的氮原子一起形成吗啉基；

    或其水合物、溶剂化物或N-氧化物或其药学上可接受的盐。

    本发明另一具体实施方式是式(I)的化合物，其中：

    R3和R4与同它们连接的氮原子一起形成[1，2，4]三唑基、吡咯基、吲哚基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、吡咯并[3，2-b]吡啶基或吡咯并[2，3-c]吡啶基，每个基团各自独立地被R6一次或多次任选地取代；

    R6是

    烷氧基、羧基、环烷基、卤素、氰基、烷基磺酰基、Y1Y2N-SO2-，独立地被Y1Y2N-C(＝O)-、羟基、烷氧基羰基、烷氧基、羧基、芳基、卤素、杂环基、环烷基、烷基磺酰基、氰基、杂环基羰基一次或多次任选地取代的烷基，

    各自独立地任选地被卤素一次或多次取代的酰基或芳基，

    独立地被芳基一次或多次任选地取代的烷氧基羰基，

    独立地被烷基一次或多次任选地取代的杂芳酰基，

    被氧代一次或多次任选地取代的杂环基，或

    独立地被卤代烷基一次或多次任选地取代的芳氧基；以及

    Y1和Y2各自独立地是氢，或被吗啉基任选地取代的烷基，或

    Y1和Y2与同它们连接的氮原子一起形成吗啉基；

    或其水合物、溶剂化物或N-氧化物或其药学上可接受的盐。

    本发明另一具体实施方式是式(I)的化合物，其中：

    R3和R4与同它们连接的氮原子一起形成咪唑烷基、[1，2，4]三嗪烷基、哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基、1，2，3，4-四氢嘧啶基、哌啶基、噁唑烷基、2，3-二氢吲哚基、八氢环戊二烯并[c]吡咯基或3，4-二氢苯并[1，4]噁嗪，每个基团各自独立地被R6一次或多次任选地取代；

    R6是

    氧代、烷氧基、羧基、环烷基、卤素、氰基、烷基磺酰基、

    Y1Y2N-SO2-，

    独立地被羟基、烷氧基羰基、烷氧基、羧基、芳基、卤素、杂环基、环烷基、烷基磺酰基、氰基、杂环基羰基一次或多次任选地取代的烷基，

    各自独立地任选地被卤素一次或多次取代的酰基或芳基，

    独立地被芳基一次或多次任选地取代的烷氧基羰基，

    独立地被烷基一次或多次任选地取代的杂芳酰基，

    被氧代一次或多次任选地取代的杂环基，或

    独立地被卤代烷基一次或多次任选地取代的芳氧基；以及

    Y1和Y2各自独立地是氢，或被吗啉基任选地取代的烷基，或

    Y1和Y2与同它们连接的氮原子一起形成吗啉基；

    或其水合物、溶剂化物或N-氧化物或其药学上可接受的盐。

    本发明另一具体实施方式是式(I)的化合物，其中：

    R3和R4与同它们连接的氮原子一起形成独立地被R6一次或多次任选地取代的吲哚基；

    R6是独立地任选地被卤素一次或多次取代的Y1Y2N-SO2-、烷氧基羰基、羧基烷基、氰基、卤素、烷基磺酰基、烷氧基或酰基；以及

    Y1和Y2各自独立地是氢，或被吗啉基任选地取代的烷基，或

    Y1和Y2与同它们连接的氮原子一起形成吗啉基；

    或其水合物、溶剂化物或N-氧化物或其药学上可接受的盐。

    本发明另一具体实施方式是式(I)的化合物，其中：

    R5是各自独立地被R6一次或多次任选地取代的苯基、吡啶基或苯并[1，3]二氧杂环戊烯基；

    R6是Y1Y2N-SO2-、羟基、烷氧基、卤素、烷基或卤代烷基；以及

    Y1和Y2各自独立地是氢或烷基，

    或其水合物、溶剂化物或N-氧化物或其药学上可接受的盐。

    本发明另一具体实施方式是式(I)的化合物，它是：

    2-吡啶-3-基嘧啶-5-甲酸(5-氟-2-甲基吲哚-1-基)-酰胺，

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(5-氟-2-甲基吲哚-1-基)酰胺，

    4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸(5-氟-3-甲基吲哚-1-基)酰胺，

    2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸(5-氟-3-甲基吲哚-1-基)-酰胺，

    4-甲基-2-吡啶-3-基嘧啶-5-甲酸(5-氟-3-甲基吲哚-1-基)-酰胺，

    2-吡啶-3-基嘧啶-5-甲酸(5-氟-3-甲基吲哚-1-基)-酰胺，

    2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸(5-氟-2-甲基吲哚-1-基)-酰胺，

    2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-甲酸(5-氟-3-甲基吲哚-1-基)-酰胺，

    4-甲基-2-吡啶-3-基嘧啶-5-甲酸(5-氟-2-甲基吲哚-1-基)-酰胺，

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(5-氟-3-甲基吲哚-1-基)-酰胺，

    2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-甲酸(5-氟-2-甲基吲哚-1-基)酰胺，

    4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸(5-氟-2-甲基吲哚-1-基)-酰胺，

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(5-氟-3，3-二甲基-2，3-二氢吲哚-1-基)-酰胺，

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸[3-(2，2，2-三氟乙酰基)-吲哚-1-基]-酰胺，

    4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸(5-氟-3，3-二甲基-2，3-二氢吲哚-1-基)-酰胺，

    4-甲基-2-吡啶-3-基嘧啶-5-甲酸(5-氟-3，3-二甲基-2，3-二氢吲哚-1-基)-酰胺，

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(2，3-二甲基吲哚-1-基)-酰胺，

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(5-氯-2-甲基吲哚-1-基)-酰胺，

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(5-溴吲哚-1-基)-酰胺，

    3-氧代-4-[(2-苯基嘧啶-5-羰基)-氨基]-哌嗪-1-甲酸苄基酯，

    2-(3-氟苯基)嘧啶-5-甲酸-(3-二甲基氨磺酰基-5-氟吲哚-1-基)酰胺，

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸-(3-二甲基氨磺酰基-5-氟吲哚-1-基)酰胺，

    2-(3-氟苯基)嘧啶-5-甲酸-[5-氟-3-(吗啉-4-磺酰基)吲哚-1-基]酰胺，

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸-[5-氟-3-(吗啉-4-磺酰基)吲哚-1-基]酰胺，

    2-(3-氟苯基)嘧啶-5-甲酸-[5-氟-3-氨磺酰基吲哚-1-基)酰胺，

    2-(3-氟苯基)嘧啶-5-甲酸-[5-氟-3-甲基氨磺酰基)吲哚-1-基)酰胺，

    2-(3-氟苯基)嘧啶-5-甲酸-[5-氟-3-(2-吗啉-4-基乙基氨磺酰基)吲哚-1-基]酰胺，

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸-[5-氟-3-甲基氨磺酰基)吲哚-1-基)酰胺，

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸-{5-氟-[(3-四氢吡喃-4-基甲基)氨磺酰基]吲哚-1-基}酰胺，

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸-[5-氟-3-(2-吗啉-4-基乙基氨磺酰基)吲哚-1-基)酰胺，

    2-(3-氟苯基)嘧啶-5-甲酸-(4-氟吲哚-1-基)酰胺，

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸-(4-氟吲哚-1-基)酰胺，

    2-(吡啶-2-基)-嘧啶-5-甲酸-(4-氟吲哚-1-基)酰胺，

    2-(吡啶-2-基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸-(4-氟吲哚-1-基)酰胺，

    2-苯基嘧啶-5-甲酸[6-(4-氟苯基)-3-氧代-2，5-二氢-3H-1，2，4-三嗪-4-基]-酰胺，

    2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-甲酸-[4-(2-羟基乙基)-哌嗪-1-基]-酰胺，

    2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-甲酸(6-甲基-3-氧代-2，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-4-基)-酰胺，

    2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-甲酸[5-氟-3-(2-羟基-2-甲基丙基)-吲哚-1-基]-酰胺，

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸[5-氟-3-(2-羟基-2-甲基丙基)-吲哚-1-基]-酰胺，

    4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸[5-氟-3-(2-羟基-2-甲基丙基)-吲哚-1-基]-酰胺，

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(3-氰基-5-氟吲哚-1-基)-酰胺，

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸[5-氟-3-(1H-四唑-5-基)-吲哚-1-基]-酰胺，

    2-苯基嘧啶-5-甲酸[1，2，4]三唑-4-基酰胺，

    2-苯基嘧啶-5-甲酸哌啶-1-基酰胺，

    2-苯基嘧啶-5-甲酸N’-(2-氟苯基)-酰肼，

    2-苯基嘧啶-5-甲酸N’-乙基-N’-甲苯基-酰肼，

    2-苯基嘧啶-5-甲酸(3-氧代-吗啉-4-基)-酰胺，

    2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-嘧啶-5-甲酸吗啉-4-基酰胺，

    2-苯甲酰基嘧啶-5-甲酸吗啉-4-基酰胺，

    2-苯甲酰基嘧啶-5-甲酸[4-(2-羟基乙基)-哌嗪-1-基]-酰胺，

    2-苯基嘧啶-5-甲酸N’-甲基-N’-[5-三氟甲基-吡啶-2-基]-酰肼，

    2-苯基嘧啶-5-甲酸N’-甲基-N’-[4-三氟甲基-吡啶-2-基]-酰肼，

    2-苯基嘧啶-5-甲酸N’-吡啶-2-基酰肼，

    2-苯基嘧啶-5-甲酸N’-(2-氯-苯基)-酰肼，

    2-苯基嘧啶-5-甲酸N’-(2-氧代-哌啶-1-基)-酰胺，

    2-苯基嘧啶-5-甲酸N’-环己基-N’-甲基酰肼，

    2-苯氧基嘧啶-5-甲酸N’-吗啉-4-基酰胺，

    2-苯基嘧啶-5-甲酸(2，6-二甲基-3-氧代-2，5-二氢-3H-1，2，4-三嗪-4-基)-酰胺，

    2-苯基嘧啶-5-甲酸(6-叔丁基-3-氧代-2，5-二氢-3H-1，2，4-三嗪-4-基)-酰胺，

    2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸(6-甲基-3-氧代-2，5-二氢-3H-1，2，4-三嗪-4-基)-酰胺，

    2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-甲酸(6-叔丁基-3-氧代-2，5-二氢-3H-1，2，4-三嗪-4-基)-酰胺，

    3-{2，4-二氧代-3-[(2-苯基嘧啶-5-羰基)-氨基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-基}-丙酸甲酯，

    3-{2，4-二氧代-3-[(2-苯基嘧啶-5-羰基)-氨基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-基}-丙酸，

    2-苯基嘧啶-5-甲酸(4-甲基哌嗪-1-基)-酰胺，

    2-苯基嘧啶-5-甲酸吗啉-4-基酰胺，

    2-苯基嘧啶-5-甲酸[4-(2-羟基乙基)-哌嗪-1-基]-酰胺，

    2-苯基嘧啶-5-甲酸((s)-2-甲氧基甲基)-吡咯烷-1-基]-酰胺，

    2-苯基嘧啶-5-甲酸((R)-2-甲氧基甲基)-吡咯烷-1-基]-酰胺，

    2-苯基嘧啶-5-甲酸(5-溴-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-酰胺，

    2-苯基嘧啶-5-甲酸(3-异丙基-5-氧代-1，5-二氢-[1，2，4]三唑-4-基)-酰胺，

    2-苯基嘧啶-5-甲酸吡咯-1-基酰胺，

    2-苯基嘧啶-5-甲酸(5-吗啉-4-基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-酰胺，

    2-苯基嘧啶-5-甲酸(4-环戊基哌嗪-1-基]-酰胺，

    2-苯基嘧啶-5-甲酸(2-氧代噁唑烷-3-基)-酰胺，

    4-甲基-2-苯基嘧啶-5-甲酸(6-甲基-3-氧代-2，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-4-基]-酰胺，

    [N’-(2-苯基嘧啶-5-羰基)-肼基]-乙酸乙酯，

    2-[N’-(2-苯基嘧啶-5-羰基)-肼基]-乙酰胺，

    4-[3-(4-吗啉代)丙基]-1-(2-苯基嘧啶-5-羰基)-3-硫代氨基脲，

    2-苯基嘧啶-5-甲酸(2，3-二氢吲哚-1-基)-酰胺，

    {4-[2-苯基嘧啶-5-羰基)-氨基]-哌嗪-1-基}-乙酸甲酯，

    2-苯基嘧啶-5-甲酸(4-氰基甲基哌嗪-1-基)-酰胺，

    乙酸2-{4-[(2-苯基嘧啶-5-羰基)-氨基]-哌嗪-1-基}-乙酯，

    2-苯基嘧啶-5-甲酸(4-乙酰基哌嗪-1-基)-酰胺，

    2-苯基嘧啶-5-甲酸[4-(2-氧代-四氢呋喃-3-基)-哌嗪-1-基]-酰胺，

    2-苯基嘧啶-5-甲酸[4-(2，2，2-三氟乙酰基)-哌嗪-1-基]-酰胺，

    2-苯基嘧啶-5-甲酸[4-(2-甲氧基乙基)-哌嗪-1-基]-酰胺，

    2-苯基嘧啶-5-甲酸[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌嗪-1-基]-酰胺，

    2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-甲酸(2，3-二氢吲哚-1-基)-酰胺，

    2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-甲酸哌啶-1-基酰胺，

    2-苯基嘧啶-5-甲酸哌啶-1-基酰胺，

    2-苯基嘧啶-5-甲酸(六氢环戊二烯并[c]吡咯-2-基)-酰胺，

    4-甲基-2-苯基嘧啶-5-甲酸(2，3-二氢吲哚-1-基)-酰胺，

    2-苯基嘧啶-5-甲酸吡咯烷-1-基酰胺，

    2-苯基嘧啶-5-甲酸(2，6-二甲基哌啶-1-基)-酰胺，

    2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-甲酸(4-环戊基哌嗪-1-基)-酰胺，

    2-苯基嘧啶-5-甲酸(2-甲基-2，3-二氢吲哚-1-基)-酰胺，

    2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-甲酸(2-甲基-2，3-二氢吲哚-1-基)-酰胺，

    2-苯基嘧啶-5-甲酸N’-甲基-N’-吡啶-2-基酰肼，

    2-苯基嘧啶-5-甲酸(5-氟吲哚-1-基)-酰胺，

    2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸(2，3-二氢吲哚-1-基)-酰胺，

    2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸吲哚-1-基酰胺，

    2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-甲酸吲哚-1-基酰胺，

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(2，3-二氢吲哚-1-基)-酰胺，

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(2-甲基-2，3-二氢吲哚-1-基)-酰胺，

    2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-甲酸(2-甲基吲哚-1-基)-酰胺，

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸吲哚-1-基酰胺，

    4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸(2，3-二氢吲哚-1-基)-酰胺，

    4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸吲哚-1-基酰胺，

    2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-甲酸(5-甲磺酰基吲哚-1-基)-酰胺，

    2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-甲酸(6-甲磺酰基吲哚-1-基)-酰胺，

    2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸(5-甲磺酰基吲哚-1-基)-酰胺，

    2-吡啶-3-基嘧啶-5-甲酸(5-甲磺酰基吲哚-1-基)-酰胺，

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(5-甲磺酰基吲哚-1-基)-酰胺，

    2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-甲酸吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基酰胺，

    2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-甲酸吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基酰胺，

    2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-甲酸(5-氟吲哚-1-基)-酰胺，

    2-(3-氟苯基-4-甲基)-嘧啶-5-甲酸(5-氟吲哚-1-基)-酰胺，

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基酰胺，

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基酰胺，

    4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸(5-氟吲哚-1-基)-酰胺，

    2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸(5-氟吲哚-1-基)-酰胺，

    2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基酰胺，

    4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基酰胺，

    4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基酰胺，

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基酰胺，

    4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基酰胺，

    4-甲基-2-吡啶-3-基嘧啶-5-甲酸吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基酰胺，

    4-甲基-2-吡啶-3-基嘧啶-5-甲酸(5-氟吲哚-1-基)-酰胺，

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(5-氟吲哚-1-基)-酰胺，

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(5-甲氧基吲哚-1-基)-酰胺，

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(5-氰基-吲哚-1-基)-酰胺，

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(4-氰基-吲哚-1-基)-酰胺，

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸[4-(1H-四唑-5-基)-吲哚-1-基]-酰胺，

    1-{[2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-羰基]-氨基}-1H-吲哚-4-甲酸甲酯，

    1-{[2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-羰基]-氨基}-1H-吲哚-4-甲酸，

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(3-氰基甲基吲哚-1-基)-酰胺，

    4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸(5-甲氧基吲哚-1-基)-酰胺，

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸[3-(1H-四唑-5-基甲基)-吲哚-1-基]-酰胺，

    2-(2-苯基嘧啶-5-羰基)-1-肼甲酰胺，

    2-(2-苯基嘧啶-5-羰基)-1-肼-1-硫代甲酰胺，

    2-苯基嘧啶-5-甲酸(2，4-二氧代-咪唑烷-1-基)-酰胺，

    2-苯基嘧啶-5-甲酸(6-甲基-3-氧代-2，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-4-基)-酰胺，

    2-苯基嘧啶-5-甲酸N’-苯基酰肼，

    吡啶-2-甲酸N’-(2-苯基嘧啶-5-羰基)-酰肼，

    4-[N’-(2-苯基嘧啶-5-羰基)-肼基]-苯磺酰胺，

    3-羟基苯甲酸N’-(2-苯基嘧啶-5-羰基)-酰肼，

    苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-甲酸N’-(苯基嘧啶-5-羰基)-酰肼，

    3，4-二甲氧基苯甲酸N’-(苯基嘧啶-5-羰基)-酰肼，

    2-苯基嘧啶-5-甲酸N’-甲基-N’-苯基酰肼，

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(5-甲氧基-3-甲基吲哚-1-基)-酰胺，

    2-(3-甲氧基苯基)-嘧啶-5-甲酸(6-甲基-3-氧代-2，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-4-基)-酰胺，

    2-(2-甲氧基苯基)-嘧啶-5-甲酸(6-甲基-3-氧代-2，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-4-基)-酰胺，

    2-(4-甲氧基苯基)-嘧啶-5-甲酸(6-甲基-3-氧代-2，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-4-基)-酰胺，

    2-(3-羟基苯基)-嘧啶-5-甲酸(6-甲基-3-氧代-2，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-4-基)-酰胺，

    2-(2-羟基苯基)-嘧啶-5-甲酸(6-甲基-3-氧代-2，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-4-基)-酰胺，

    2-(4-羟基苯基)-嘧啶-5-甲酸(6-甲基-3-氧代-2，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-4-基)-酰胺，

    4-甲基-[2，2′]联嘧啶基-5-甲酸(5-氟-3-甲基吲哚-1-基)-酰胺，

    2-噻唑-2-基嘧啶-5-甲酸(5-氟-3-甲基吲哚-1-基)-酰胺，

    4-甲基-2-噻唑-2-基嘧啶-5-甲酸(5-氟-3-甲基吲哚-1-基)-酰胺，

    [2，2′]联嘧啶基-5-甲酸(5-氟-3-甲基吲哚-1-基)-酰胺，

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(3-氯-5-氟吲哚-1-基)-酰胺，

    5-氟-1-{[2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-羰基]-氨基}-1H-吲哚-3-甲酸酰胺，

    2-{5-氟-1-[(4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-羰基)-氨基]-1H-吲哚-3-基}-2-甲基丙酸，

    2-(5-氟-1-{[2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-羰基]-氨基}-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙酸，

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸[5-氟-3-(3-羟基-3-甲基丁基)-吲哚-1-基]-酰胺，

    4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸[5-氟-3-(3-羟基-3-甲基丁基)-吲哚-1-基]-酰胺，

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸[5-氟-3-(2-吡啶-3-基乙基)-吲哚-1-基]-酰胺，

    4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸(5-氟-3-甲酰基吲哚-1-基)-酰胺，

    5-氟-1-[(4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-羰基)-氨基]-1H-吲哚-3-甲酸，

    4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸(5-氟-3-羟基甲基吲哚-1-基)-酰胺，

    4-甲基-[2，2′]联嘧啶基-5-甲酸[5-氟-3-(3-羟基-3-甲基丁基)-吲哚-1-基]-酰胺，

    4-甲基-2-噻唑-2-基嘧啶-5-甲酸[5-氟-3-(3-羟基-3-甲基丁基)-吲哚-1-基]-酰胺，

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(3-乙基-5-三氟甲基吲哚-1-基)-酰胺，

    4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸(3-乙基-5-三氟甲基吲哚-1-基)-酰胺，

    4-甲基-2-噻唑-2-基嘧啶-5-甲酸(3-乙基-5-三氟甲基吲哚-1-基)-酰胺，

    4-甲基-[2，2′]联嘧啶基-5-甲酸(3-乙基-5-三氟甲基吲哚-1-基)-酰胺，

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(3-乙基-5-三氟甲氧基吲哚-1-基)-酰胺，

    4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸(3-乙基-5-三氟甲氧基吲哚-1-基)-酰胺，

    4-甲基-[2，2′]联嘧啶基-5-甲酸(3-乙基-5-三氟甲氧基吲哚-1-基)-酰胺，

    4-甲基-2-噻唑-2-基嘧啶-5-甲酸(3-乙基-5-三氟甲氧基吲哚-1-基)-酰胺，

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(6-三氟甲基吲哚-1-基)-酰胺，

    4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸(6-三氟甲基吲哚-1-基)-酰胺，

    4-甲基-2-噻唑-2-基嘧啶-5-甲酸(6-三氟甲基吲哚-1-基)-酰胺，

    4-甲基-[2，2′]联嘧啶基-5-甲酸(6-三氟甲基吲哚-1-基)-酰胺，

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(3-乙基-5-三氟甲基吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)-酰胺，

    4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸(3-乙基-5-三氟甲基吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)-酰胺，

    4-甲基-2-噻唑-2-基嘧啶-5-甲酸(3-乙基-5-三氟甲基吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)-酰胺，

    4-甲基-[2，2′]联嘧啶基-5-甲酸(3-乙基-5-三氟甲基吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)-酰胺，

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(5-甲氧基-2-甲基吲哚-1-基)-酰胺，

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸N′，N′-二苯基酰肼，

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(7-氟-3-甲基吲哚-1-基)-酰胺，

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(5-甲磺酰基-3-甲基吲哚-1-基)-酰胺，

    4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸(3-乙基吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)-酰胺，

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(3-乙基吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)-酰胺，

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(3-乙基吡咯并[2，3c]吡啶-1-基)-酰胺，

    4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸(3-乙基吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)-酰胺，

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(3-甲基吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)-酰胺，

    4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸(3-甲基-5-三氟甲基吲哚-1-基)-酰胺，

    4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸(3-甲基吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)-酰胺，

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(3-甲基吡咯并[2，3c]吡啶-1-基)-酰胺，

    4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸(3-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)-酰胺，

    4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸(3-甲基吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基)-酰胺，

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(3-甲基吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基)-酰胺，

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(5-硝基吲哚-1-基)-酰胺，

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(5-氨基吲哚-1-基)-酰胺，

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸[5-(二甲磺酰基)-氨基吲哚-1-基]-酰胺，

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(5-苯甲酰基氨基吲哚-1-基)-酰胺，

    4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸[5-氟-3-(1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-吲哚-1-基]-酰胺，

    2-吡啶-2-基-4-三氟甲基嘧啶-5-甲酸(5-氟-3-甲基吲哚-1-基)-酰胺，

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(2-甲基吲哚-1-基)-酰胺，

    2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-甲酸(6-氟-2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)-酰胺，

    2-苯基嘧啶-5-甲酸(6-氟-2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)-酰胺，

    4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸(3-乙基-5-氟-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)-酰胺，

    4-甲基-2-噻唑-2-基嘧啶-5-甲酸(3-乙基-5-氟-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)-酰胺，

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(5-氟-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)-酰胺，

    4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸(5-氟-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)-酰胺，

    4-甲基-[2，2′]联嘧啶基-5-甲酸(2-环丙基-5-氟吲哚-1-基)-酰胺，

    4-甲基-2-噻唑-2-基嘧啶-5-甲酸(2-环丙基-5-氟吲哚-1-基)-酰胺，

    2-嘧啶-2-基-4-甲基嘧啶-5-甲酸(5-甲氧基-吲哚-1-基)-酰胺，

    4-甲基-[2，2’]联嘧啶基-5-甲酸(5-氟-3-甲基吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)-酰胺，

    4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸(5-氟-3-甲基吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)-酰胺，

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(5-氟-3-甲基吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)-酰胺，

    4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸(5-甲氧基-3-甲基吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)-酰胺，

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(5-甲氧基-3-甲基吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)-酰胺，

    4-甲基-2-(1-氧吡啶-2-基)-嘧啶-5-甲酸(5-氟-3-甲基吲哚-1-基)-酰胺，

    2-(3-二氟甲基苯基)-嘧啶-5-甲酸(5-氟-3-甲基吲哚-1-基)-酰胺，或

    2-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-5-甲酸(5-氟-3-甲基吲哚-1-基)-酰胺，

    或其水合物、溶剂化物或N-氧化物或其药学上可接受的盐。

    本发明另一具体实施方式是式(I)的化合物，它是：

    2-苯基嘧啶-5-甲酸(4-苄基哌嗪-1-基)-酰胺，

    2-苯基嘧啶-5-甲酸哌嗪-1-基酰胺，

    2-苯基嘧啶-5-甲酸(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-酰胺，

    2-(2-甲基噻唑-4-基)-嘧啶-5-甲酸吗啉-4-基酰胺，

    2-苯基嘧啶-5-甲酸[4-(1-甲基-1H-咪唑-2-羰基)-哌嗪-1-基]-酰胺，

    2-苯基嘧啶-5-甲酸[4-(1-甲基-1H-咪唑-4-羰基)-哌嗪-1-基]-酰胺，

    4-[(2-苯基嘧啶-5-羰基)-氨基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，

    2-苯基嘧啶-5-甲酸[4-(4-三氟甲基苯氧基)-哌啶-1-基]-酰胺，

    2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-甲酸[4-(4-三氟甲基苯氧基)-哌啶-1-基]-酰胺，

    2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-甲酸吗啉-4-基酰胺，

    2-苯基嘧啶-5-甲酸吲哚-1-基酰胺，

    2-苯基嘧啶-5-甲酸(4-甲氧基哌啶-1-基)-酰胺，

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(2-甲基吲哚-1-基)-酰胺，

    2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-甲酸(6-氟-2，3-二氢苯并[1，4]噁嗪-4-基)-酰胺，

    2-苯基嘧啶-5-甲酸(6-氟-2，3-二氢苯并[1，4]噁嗪-4-基)-酰胺，

    1-{[2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-羰基]-氨基}-3-(2-吗啉-4-基乙基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯，

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸[5-氟-3-(四氢-吡喃-4-基)-吲哚-1-基]-酰胺，

    N-甲基-N-(5-氟)-吲哚-3-基磺酰基N’-[2-(3-氟)-苯基嘧啶-5-羰基]-酰肼，

    4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸[5-氟-3-(四氢-吡喃-4-基)-吲哚-1-基]-酰胺，

    4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸(5-氟-3-甲基吲哚-1-基)-酰胺，

    4-甲基-2-(1-氧)-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸(5-氟-3-甲基吲哚-1-基)-酰胺，

    4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸(3-甲基吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)-酰胺，

    4-甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)-嘧啶-5-甲酸吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基酰胺，

    4-甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)-嘧啶-5-甲酸(3-甲基吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)-酰胺，

    4-甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)-嘧啶-5-甲酸(3-异丙基吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)-酰胺，

    4-甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)-嘧啶-5-甲酸(3-二氟甲基吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)-酰胺，

    4-甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)-嘧啶-5-甲酸(3-三氟甲基吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)-酰胺，

    4-甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)-嘧啶-5-甲酸(3-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)-酰胺，

    4-甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)-嘧啶-5-甲酸吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基酰胺，

    4-甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)-嘧啶-5-甲酸(3-异丙基吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)-酰胺，

    4-甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)-嘧啶-5-甲酸(3-二氟甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)-酰胺，

    4-甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)-嘧啶-5-甲酸(3-三氟甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)-酰胺，

    4-甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)-嘧啶-5-甲酸(3-甲基吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基)-酰胺，

    4-甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)-嘧啶-5-甲酸吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基酰胺，

    4-甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)-嘧啶-5-甲酸(3-异丙基吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基)-酰胺，

    4-甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)-嘧啶-5-甲酸(3-二氟甲基吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基)-酰胺，

    4-甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)-嘧啶-5-甲酸(3-三氟甲基吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基)-酰胺，

    4-甲基-2-噻唑-2-基嘧啶-5-甲酸吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基酰胺，

    4-甲基-2-噻唑-2-基嘧啶-5-甲酸(3-甲基吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)-酰胺，

    4-甲基-2-噻唑-2-基嘧啶-5-甲酸(3-异丙基吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)-酰胺，

    4-甲基-2-噻唑-2-基嘧啶-5-甲酸(3-二氟甲基吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)-酰胺，

    4-甲基-2-噻唑-2-基嘧啶-5-甲酸(3-三氟甲基吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)-酰胺，

    4-甲基-2-噻唑-2-基嘧啶-5-甲酸吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基酰胺，

    4-甲基-2-噻唑-2-基嘧啶-5-甲酸(3-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)-酰胺，

    4-甲基-2-噻唑-2-基嘧啶-5-甲酸吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基酰胺，

    4-甲基-2-噻唑-2-基嘧啶-5-甲酸(3-异丙基吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)-酰胺，

    4-甲基-2-噻唑-2-基嘧啶-5-甲酸(3-二氟甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)-酰胺，

    4-甲基-2-噻唑-2-基嘧啶-5-甲酸(3-三氟甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)-酰胺，

    4-甲基-2-噻唑-2-基嘧啶-5-甲酸(3-甲基吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基)-酰胺，

    4-甲基-2-噻唑-2-基嘧啶-5-甲酸吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基酰胺，

    4-甲基-2-噻唑-2-基嘧啶-5-甲酸(3-异丙基吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基)-酰胺，

    4-甲基-2-噻唑-2-基嘧啶-5-甲酸(3-二氟甲基吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基)-酰胺，

    4-甲基-2-噻唑-2-基嘧啶-5-甲酸(3-三氟甲基吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基)-酰胺，

    4-甲基-2-(4-氯噻唑-2-基)-嘧啶-5-甲酸吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基酰胺，

    4-甲基-2-(4-氯噻唑-2-基)-嘧啶-5-甲酸(3-甲基吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)-酰胺，

    4-甲基-2-(4-氯噻唑-2-基)-嘧啶-5-甲酸(3-异丙基吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)-酰胺，

    4-甲基-2-(4-氯噻唑-2-基)-嘧啶-5-甲酸(3-二氟甲基吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)-酰胺，

    4-甲基-2-(4-氯噻唑-2-基)-嘧啶-5-甲酸(3-三氟甲基吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)-酰胺，

    4-甲基-2-(4-氯噻唑-2-基)-嘧啶-5-甲酸(3-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)-酰胺，

    4-甲基-2-(4-氯噻唑-2-基)-嘧啶-5-甲酸吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基酰胺，

    4-甲基-2-(4-氯噻唑-2-基)-嘧啶-5-甲酸(3-异丙基吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)-酰胺，

    4-甲基-2-(4-氯噻唑-2-基)-嘧啶-5-甲酸(3-二氟甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)-酰胺，

    4-甲基-2-(4-氯噻唑-2-基)-嘧啶-5-甲酸(3-三氟甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)-酰胺，

    4-甲基-2-(4-氯噻唑-2-基)-嘧啶-5-甲酸(3-甲基吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基)-酰胺，

    4-甲基-2-(4-氯噻唑-2-基)-嘧啶-5-甲酸吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基酰胺，

    4-甲基-2-(4-氯噻唑-2-基)-嘧啶-5-甲酸(3-异丙基吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基)-酰胺，

    4-甲基-2-(4-氯噻唑-2-基)-嘧啶-5-甲酸(3-二氟甲基吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基)-酰胺，

    4-甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)-嘧啶-5-甲酸(3-三氟甲基吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基)-酰胺，

    2-(4-氯噻唑-2-基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(5-氟-3-甲基吲哚-1-基)-酰胺，

    2-(4-甲基噻唑-2-基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(5-氟-3-甲基吲哚-1-基)-酰胺，

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-1-基)酰胺，

    2-(4-氯噻唑-2-基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(5-氟吲哚-1-基)酰胺)酰胺，

    6-(4-氯噻唑-2-基)-2-甲基-N-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基-烟酰胺，

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(5-甲基-4-氧代-4，5-二氢-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基)酰胺，

    4-甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)-嘧啶-5-甲酸(5-三氟甲基吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)-酰胺，

    4-甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)-嘧啶-5-甲酸(5-二氟甲基吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)-酰胺，

    4-甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)-嘧啶-5-甲酸(3-三氟甲基吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)-酰胺，

    4-甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)-嘧啶-5-甲酸(3-二氟甲基吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)-酰胺，

    4-甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)-嘧啶-5-甲酸[3-(2，2，2-三氟乙基)-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]-酰胺，

    4-甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)-嘧啶-5-甲酸[3-(2，2-二氟乙基)-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]-酰胺，

    4-甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)-嘧啶-5-甲酸[3-(2，2，2-三氟乙基)-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基]-酰胺，

    4-甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)-嘧啶-5-甲酸[3-(2，2-二氟乙基)-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基]-酰胺，

    4-甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)-嘧啶-5-甲酸[3-(2，2，2-三氟乙基)-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基]-酰胺，

    4-甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)-嘧啶-5-甲酸[3-(2，2-二氟乙基)-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基]-酰胺，

    4-甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)-嘧啶-5-甲酸[3-(2，2，2-三氟乙基)-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基]-酰胺，

    4-甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)-嘧啶-5-甲酸[3-(2，2-二氟乙基)-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基]-酰胺，

    4-甲基-2-噻唑-2-基嘧啶-5-甲酸(5-三氟甲基吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)-酰胺，

    4-甲基-2-噻唑-2-基嘧啶-5-甲酸(5-二氟甲基吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)-酰胺，

    4-甲基-2-噻唑-2-基嘧啶-5-甲酸(3-三氟甲基吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)-酰胺，

    4-甲基-2-噻唑-2-基嘧啶-5-甲酸(3-二氟甲基吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)-酰胺，

    4-甲基-2-噻唑-2-基嘧啶-5-甲酸[3-(2，2，2-三氟乙基)-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]-酰胺，

    4-甲基-2-噻唑-2-基嘧啶-5-甲酸[3-(2，2-二氟乙基)-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]-酰胺，

    4-甲基-2-噻唑-2-基嘧啶-5-甲酸[3-(2，2，2-三氟乙基)-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基]-酰胺，

    4-甲基-2-噻唑-2-基嘧啶-5-甲酸[3-(2，2-二氟乙基)-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基]-酰胺，

    4-甲基-2-噻唑-2-基嘧啶-5-甲酸[3-(2，2，2-三氟乙基)-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基]-酰胺，

    4-甲基-2-噻唑-2-基嘧啶-5-甲酸[3-(2，2-二氟乙基)-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基]-酰胺，

    4-甲基-2-噻唑-2-基嘧啶-5-甲酸[3-(2，2，2-三氟乙基)-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基]-酰胺，

    4-甲基-2-噻唑-2-基嘧啶-5-甲酸[3-(2，2-二氟乙基)-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基]-酰胺，

    2-(4-氯噻唑-2-基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(5-三氟甲基吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)-酰胺，

    2-(4-氯噻唑-2-基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(5-三氟甲基吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)-酰胺，

    2-(4-氯噻唑-2-基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(3-三氟甲基吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)-酰胺，

    4-甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)-嘧啶-5-甲酸(3-二氟甲基吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)-酰胺，

    2-(4-氯噻唑-2-基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸[3-(2，2，2-三氟乙基)-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]-酰胺，

    2-(4-氯噻唑-2-基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸[3-(2，2-二氟乙基)-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]-酰胺，

    2-(4-氯噻唑-2-基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸[3-(2，2，2-三氟乙基)-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基]-酰胺，

    2-(4-氯噻唑-2-基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸[3-(2，2-二氟乙基)-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基]-酰胺，

    2-(4-氯噻唑-2-基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸[3-(2，2，2-三氟乙基)-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基]-酰胺，

    2-(4-氯噻唑-2-基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸[3-(2，2-二氟乙基)-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基]-酰胺，

    2-(4-氯噻唑-2-基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸[3-(2，2，2-三氟乙基)-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基]-酰胺，

    2-(4-氯噻唑-2-基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸[3-(2，2-二氟乙基)-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基]-酰胺，

    4-甲基-[2，2′]联嘧啶基-5-甲酸(5-三氟甲基吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)-酰胺，

    4-甲基-[2，2′]联嘧啶基-5-甲酸(5-二氟甲基吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)-酰胺，

    4-甲基-[2，2′]联嘧啶基-5-甲酸(3-三氟甲基吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)-酰胺，

    4-甲基-[2，2′]联嘧啶基-5-甲酸(3-二氟甲基吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)-酰胺，

    4-甲基-[2，2′]联嘧啶基-5-甲酸[3-(2，2，2-三氟乙基)-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]-酰胺，

    4-甲基-[2，2′]联嘧啶基-5-甲酸[3-(2，2-二氟乙基)-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]-酰胺，

    4-甲基-[2，2′]联嘧啶基-5-甲酸(3-三氟甲基吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基)-酰胺，

    4-甲基-[2，2′]联嘧啶基-5-甲酸(3-二氟甲基吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基)-酰胺，

    4-甲基-[2，2′]联嘧啶基-5-甲酸[3-(2，2，2-三氟乙基)-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基]-酰胺，

    4-甲基-[2，2′]联嘧啶基-5-甲酸[3-2，2-二氟乙基)-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基]-酰胺，

    4-甲基-[2，2′]联嘧啶基-5-甲酸(3-三氟甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)-酰胺，

    4-甲基-[2，2′]联嘧啶基-5-甲酸(3-二氟甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)-酰胺，

    4-甲基-[2，2′]联嘧啶基-5-甲酸[3-(2，2，2-三氟乙基)-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基]-酰胺，

    4-甲基-[2，2′]联嘧啶基-5-甲酸[3-(2，2-二氟乙基)-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基]-酰胺，

    4-甲基-[2，2′]联嘧啶基-5-甲酸(3-三氟甲基吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)-酰胺，

    4-甲基-[2，2′]联嘧啶基-5-甲酸(3-二氟甲基吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)-酰胺，

    4-甲基-[2，2′]联嘧啶基-5-甲酸[3-(2，2，2-三氟乙基)-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基]-酰胺，

    4-甲基-[2，2′]联嘧啶基-5-甲酸[3-(2，2-二氟乙基)-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基]-酰胺，

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(5-三氟甲基吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)-酰胺，

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(5-二氟甲基吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)-酰胺，

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(3-三氟甲基吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)-酰胺，

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(3-三氟甲基吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基)-酰胺，

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(3-三氟甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)-酰胺，

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(3-三氟甲基吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)-酰胺，

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸[3-(2，2-二氟乙基)-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]-酰胺，

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸[3-(2，2，2-三氟乙基)-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]-酰胺，

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸[3-(2，2，2-三氟乙基)-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基]-酰胺，

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸[3-(2，2，2-三氟乙基)-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基]-酰胺，

    4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸(3-二氟甲基吲哚-1-基)-酰胺，

    2-(4-氯噻唑-2-基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(3-二氟甲基吲哚-1-基)-酰胺，或

    4-甲基-2-噻唑-2-基嘧啶-5-甲酸(3-二氟甲基吲哚-1-基)-酰胺，

    或其水合物、溶剂化物或N-氧化物或其药学上可接受的盐。

    应该理解，本发明涵盖了所述具体实施方式的所有的适当组合。

    本发明在其范围内还包括含有药用有效量的本发明化合物以及药学上可接受的载体的药物组合物。

    本发明化合物是PGDS抑制剂，因此可用于治疗过敏性和/或炎性疾病，尤其是诸如过敏性鼻炎、哮喘和/或慢性阻塞性肺病(COPD)的疾病。相应地，此处的另一项发明内容涉及治疗患有过敏性鼻炎、哮喘和/或慢性阻塞性肺病(COPD)的患者的方法，该方法包括给患者施用药用有效量的式(I)的化合物，或其水合物、溶剂化物或N-氧化物或其药学上可接受的盐。

    本文提及的治疗应被理解为包括抑制PGDS的预防性治疗，以及治疗已确诊的与PGDS相关的急性或慢性病症或生理状况，以便基本上治愈患有这些病症的患者，或改善与其相关的生理状况。本文讨论的生理状况包括某些可能的有必要进行抗-过敏性鼻炎和/或哮喘治疗的临床情况，但并不包括所有情况。本领域技术人员很了解那些需要治疗的情况。

    在实践中，本发明化合物可以以药学上可接受的剂型，通过局部或全身性给药方式施用于人和其它哺乳动物，包括口服、吸入、直肠、鼻腔、含服、舌下、阴道、结肠、胃肠外(包括皮下、肌内、静脉、皮内、鞘内和硬膜外)、脑池内以及腹膜内给药。应该理解，具体途径可以根据例如受者的生理状况而改变。

    “药学上可接受的剂型”是指本发明化合物的剂型，包括例如片剂、糖衣丸、粉剂、酏剂、糖浆剂、液体制剂(包括悬浮液)、喷雾剂、吸入剂片剂、锭剂、乳剂、溶液、颗粒剂、胶囊剂和栓剂，以及用于注射的液体制剂，包括脂质体制剂。其技术和配方通常可在“雷明顿药物科学”(Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.，Easton，PA，最新版本)中找到。

    本发明的一个特别的方面提供了以药物组合物形式给药的本发明化合物。

    根据给药方式和剂型，药学上可接受的载体包括至少一种选自下列的组分：药学上可接受的载体、稀释剂、包衣、佐剂、赋形剂或溶媒，如防腐剂、填充剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、乳剂稳定剂、助悬剂、等渗剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、着色剂、抗菌剂、抗真菌剂、其它治疗剂、润滑剂、吸收延迟剂或促进剂、以及分散剂。

    代表性的助悬剂包括乙氧基化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、皂粘土、琼脂和黄蓍胶，或这些物质的混合物。

    代表性的用于预防微生物作用的抗菌剂和抗真菌剂包括对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等。

    代表性的等渗剂包括糖类、氯化钠等。

    代表性的用于延缓吸收的吸收延迟剂包括单硬脂酸铝和明胶。

    代表性的用于增加吸收的吸收促进剂包括二甲基亚砜和相关类似物。

    代表性的稀释剂、溶剂、溶媒、增溶剂、乳化剂和乳剂稳定剂包括水、氯仿、蔗糖、乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、四氢糠醇、苯甲酸苄酯、多元醇、丙二醇、1，3-丁二醇、甘油、聚乙二醇、二甲基甲酰胺、60，60，鲸蜡醇/硬脂醇混合物、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯和月桂硫酸钠、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、植物油(如棉籽油、花生油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)以及可注射的有机酯如油酸乙酯等，或这些物质的适当混合物。

    代表性的赋形剂包括乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸二钙。

    代表性的崩解剂包括淀粉、海藻酸以及某些复合的硅酸盐类。

    代表性的润滑剂包括硬脂酸镁、月桂硫酸钠、滑石粉以及高分子量的聚乙二醇。

    药学上可接受的载体的选择通常取决于活性化合物的化学性质(例如溶解性)、给药的特定方式及药学实践中需要注意的规定。

    适合于口服的本发明的药物组合物可制成离散的单元，例如固体剂型，如每剂含有预定量的活性成分的胶囊、扁囊剂或片剂，或粉末或颗粒；也可制成液体剂型，如溶液或水性液体或非水性液体的悬浮液，或水包油型液体乳剂或油包水型液体乳剂。活性成分也可制成大丸剂、药糖剂或糊剂。

    “固体剂型”是指本发明化合物的剂型是固态形式，例如胶囊、片剂、丸剂、粉剂、糖衣丸或颗粒剂。在所述固体剂型中，本发明化合物与至少一种常用的惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或：(a)填充剂或膨胀剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，(b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、海藻酸盐类、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯树胶，(c)保湿剂，例如甘油，(d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、海藻酸、某些复合的硅酸盐类和碳酸钠，(e)溶液阻滞剂，例如石蜡，(f)吸收促进剂，例如季铵化合物，(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，(h)吸附剂，例如高岭土和皂粘土，(i)润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂硫酸钠，(j)遮光剂，(k)缓冲剂，以及可在肠道某一部分以缓释方式释放本发明化合物的物质。

    片剂可以以压制或模制的方式与任选的一种或多种助剂一起制备。压制片剂可通过将活性成分以自由流动的形式如粉末或颗粒，任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合，再在适当的机器中压制而成。赋形剂如乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸二钙，崩解剂如淀粉、海藻酸和某些复合的硅酸盐类，以及诸如硬脂酸镁、月桂硫酸钠及滑石粉等润滑剂都可以使用。用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物可在适当的机器中模制而制成模制片。片剂可任选地包衣或刻痕，也可配制成提供活性成分的缓释或控释的形式。

    固体药物组合物也可用作软和硬明胶胶囊的填充剂，使用诸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等作为赋形剂。

    如果需要，并且为了更有效的分布，化合物可以封入微胶囊或附着于一种缓释或靶向给药体系，例如生物可相容的、可生物降解的聚合物基质(如聚(d，l-乳酸/乙醇酸共聚物)、脂质体和微球体，并通过被称为皮下或肌内贮库的技术进行皮下注射或肌内注射，使该化合物在2周或更长时间内得以持续地缓释。该化合物可以被灭菌，例如用除菌的滤器过滤，或将灭菌剂加入无菌固体组合物中，在临用之前可再溶于无菌水或其它无菌注射介质。

    “液体剂型”是指给患者施用的活性化合物是处于液态，例如药学上可接受的乳剂、溶液、悬浮液、糖浆剂和酏剂。除活性化合物之外，液体剂型可含有本领域中常用的惰性稀释剂，例如溶剂、增溶剂和乳化剂。

    当使用水性的悬浮液时，它们可含有乳化剂或帮助悬浮的试剂。

    适合于局部给药的药物组合物是指以适合于患者局部使用的形式的剂型。如本领域内众所周知的，可将该制剂配制成局部使用的软膏剂、油膏剂、粉剂、喷雾剂和吸入剂、凝胶剂(基于水或醇)、霜剂；或者掺入用于贴剂的基质中，其使得化合物可通过透皮屏障得到控制释放。当配制成软膏剂时，活性成分可与石蜡或水混溶性的软膏基质一起使用。或者，活性成分可以与水包油型霜剂基质配制成霜剂。适合于在眼部局部给药的制剂包括滴眼剂，其中活性成分是溶解或悬浮于适当的载体中，尤其是该活性成分的水性溶剂。适合于在口腔局部给药的制剂包括锭剂，其在调味基质中含有活性成分，该基质通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶；还包括软锭剂，其在惰性基质中含有活性成分，该惰性基质例如为明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶；以及漱口剂，其在适当的液体载体中含有活性成分。

    乳剂状药物组合物的油相可以已知的方式由已知的成分组成。虽然该相可以仅包含乳化剂，但它期望含有至少一种乳化剂与脂肪或油、或与脂肪和油两者组成的混合物。在一个具体实施方式中，亲水性乳化剂与作为稳定剂的亲脂性乳化剂一起包含在内。该乳化剂单独或与稳定剂一起构成乳化蜡，并与油和脂肪一起则构成乳化的软膏基质，后者形成霜剂的油性分散相。

    如果需要，霜剂基质的水相可包括例如至少30％w/w的多元醇，即含有两个或两个以上羟基的醇，如丙二醇、1，3-丁二醇、甘露醇、山梨醇、甘油和聚乙二醇(包括PEG 400)及其混合物。可预期的是，局部应用的制剂可含有促进活性成分吸收或渗透过皮肤或其它患病区域的化合物。

    适合于组合物的油或脂肪的选择是基于能否获得所需的性质。因此，霜剂应当特别是非油脂的、不染色并且容易洗去的产品，并具有适当的稠度以避免从软管或其它容器中渗漏出来。直链或支链、一元或二元的烷基酯，例如肉豆蔻酸二异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、棕榈酸2-乙基-己基酯或被称为Crodamol CAP的支链酯混合物均可以使用。根据所需的性质，它们可以单独使用或组合使用。或者，也可使用高熔点的脂质，如白色软石蜡和/或液体石蜡或其它矿物油。

    适合于直肠或阴道给药的药物组合物，是指适合于对患者经直肠或阴道使用的形式的制剂，并且含有至少一种本发明化合物。栓剂是这种制剂的一种具体形式，可通过将本发明化合物与适当的无刺激性赋形剂或载体如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合来制备，这些载体在常温下是固体但在体温下为液体，因此可在直肠或阴道腔中融化并释放活性成分。

    以注射方式给药的药物组合物可通过肌肉、静脉内、腹膜内和/或皮下进行注射。本发明的药物组合物可配制在液体溶液中，尤其是生理上相容的缓冲液如Hank溶液或林格溶液中。此外，该组合物可配制成固态形式并在使用之前再重新溶解或悬浮。冻干形式也包括在内。该制剂是无菌的，并且包括乳剂、悬浮液、水性与非水性注射溶液，其可含有助悬剂和增稠剂以及抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂，以及使该制剂与预期受者的血液等渗并调节至适当pH值的溶质。

    适合于经鼻或吸入给药的本发明的药物组合物，是指适合于对患者经鼻或吸入使用的形式的药物组合物。该药物组合物可含有粉末状载体，其粒径为例如1-500微米(包括20-500微米的范围，以5微米为增量，例如30微米、35微米等)。其中载体为液体的适宜的药物组合物，例如作为鼻腔喷雾剂或滴剂给药的组合物，包括活性成分的水溶液或油溶液。适合于以气雾剂给药的药物组合物可按照传统的方法制备，并可与其它治疗剂一起递送。通过计量吸入器或任何适当的干粉吸入器，例如WO2004/026380专利申请书和美国第5,176,132号专利所述的Eclipse、或很容易进行吸入治疗。

    本发明的药物组合物所含活性成分的实际剂量水平可以改变，以便达到活性成分的有效量，它使得患者对特定的药物组合物和给药方法产生预期的治疗反应。因此，为任何具体患者选择的剂量水平取决于多种因素，包括所希望的治疗作用、给药途径、所希望的治疗持续时间、疾病的病因和严重性，患者的情况、体重、性别、饮食和年龄，每种活性成分的类型和效力、吸收、代谢和/或排泄的速率以及其它因素。

    患者每日单次或分次施用的本发明化合物的日总剂量可以是，例如每天按每公斤体重计约0.001至约100mg/kg，特别是0.01-10mg/kg体重。例如，成年人每日按每公斤体重计的吸入剂量通常是约0.01至100mg/kg，特别是约0.01至10mg/kg体重；每日按每公斤体重计的口服剂量是约0.01至100mg/kg，特别是约0.1至70mg/kg；更特别是0.5至10mg/kg体重；每日按每公斤体重计的静脉内给药剂量是约0.01至50mg/kg，更佳的是0.01至10mg/kg体重。药物组合物中活性成分的百分比可以改变，但它仍应构成一定的比例，以获得某一适当的剂量。单位剂量组合物可以含有每日剂量的一部分，由若干单位剂量组成每日剂量。显然，几个单位剂量形式可以几乎同时给药。为了获得理想的治疗作用，可以根据需要而频繁地施用某一剂量。某些患者可能会对较高或较低的剂量迅速地作出反应，也可能会发现低得多的剂量已足以维持。对于另一些患者，按照每个具体患者的生理要求，可能有必要进行每日1-4个剂量的长期治疗。不言自明的是，对于另一些患者，有必要给出每日不超过一个或两个剂量的处方。

    制剂可用药学领域中众所周知的任何方法制备成单位剂量形式。这些方法包括将药物活性成分与包括一种或多种助剂的载体相结合的步骤。通常，这些制剂通过将活性成分与液体载体或精细粉碎的固体载体或这两者一起均匀和密切地结合，然后若有必要，使产品成形而制备。

    这些制剂可置于单位剂量或多剂量容器内，例如密封的安瓿剂和带胶塞的管形瓶，并可在冻干条件下保存，只需在使用之前加入无菌液体载体如注射用水即可。临时准备的注射溶液和悬浮液可从上述的那类无菌粉末、颗粒和片剂制备。

    本发明化合物可通过采用或改进已知的方法来制备，所谓已知的方法是指此前使用的方法或文献中叙述的方法，例如R.C.Larock在Comprehensive Organic Transformations，VCH publishers，1989中所述的那些方法。

    在以下所述的反应中，可能有必要保护终产物中需要的某些反应性官能团，例如羟基、氨基、亚氨基、巯基或羧基，以免它们不必要地参加这些反应。传统的保护基可按照标准的方法使用，例如，参阅T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protecting Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)，第三版，John Wiley & Sons，Inc.，1999。

    式(I)的化合物，其中R2是氢，L1是键、-NH-C(＝O)-或被卤素任选地取代一次或多次的(C1-C2)-亚烷基，R1、R3和R4如本文所定义，可按照如下的流程图I所示的流程制备，即(i)使相应的式(1)的脒类化合物与式(2)的试剂反应以获得式(3)的化合物，(ii)使式(3)的化合物水解以获得式(4)的化合物，以及(iii)使式(4)的化合物与相应的式(5)的化合物偶联。

    流程图I

    R2＝氢，且

    L1是键、-NH-C(＝O)-或被卤素一次或多次任选地取代的(C1-C2)-亚烷基

    第一步反应可以很方便地实现，例如在约100℃的温度下在惰性溶剂如DMF中实现。第二步反应可以很方便地实现，例如在室温下、在无机碱如LiOH、KOH或NaOH存在下，在溶剂如THF、MeOH、水或其混合物中实现。第三步反应可以很方便地实现，例如在约室温至100℃的温度下，在偶联剂如HCTU、HOTT、PyBrOP、DMTMM或HATU与HOAt以及碱如DIPEA或Et3N存在下，在惰性溶剂如DMF中实现。第三步反应也可在例如约0℃至室温的温度下，首先使式(4)的化合物与草酰氯反应，然后在惰性溶剂如DCM或DMF中，加入式(5)的化合物和碱如DIPEA、Et3N、K2CO3或Na2CO3而很方便地实现。

    式(I)的化合物，其中R2是被卤素任选地取代一次或多次的(C1-C4)-烷基，L1是键、-NH-C(＝O)-或被卤素任选地取代一次或多次的(C1-C2)-亚烷基，R1、R3和R4如本文所定义，可按照如下的流程图II所示的流程制备，即(i)使相应的式(1)的脒类化合物与式(6)的试剂反应以获得式(7)的化合物，(ii)使式(7)的化合物水解以获得式(8)的化合物，以及(iii)使式(8)的化合物与相应的式(5)的化合物偶联。

    流程图II

    R2＝被卤素一次或多次任选取代的(C1-C4)-烷基，且

    L1是键、-NH-C(＝O)-或被卤素一次或多次任选取代的(C1-C2)-亚烷基

    第一步反应可以很方便地实现，例如在约100℃的温度下、在金属钠存在下，在溶剂如EtOH中实现。第二步反应可以很方便地实现，例如在室温下、在无机碱如LiOH、KOH或NaOH存在下，在溶剂如THF、MeOH、水或其混合物中实现。第三步反应可以很方便地实现，例如在约室温至100℃的温度下，在偶联剂如HCTU、HOTT、PyBrOP、DMTMM或HATU与HOAt以及碱如DIPEA或Et3N存在下，在惰性溶剂如DMF中实现。第三步反应也可在例如约0℃至室温的温度下，首先使式(8)的化合物与草酰氯反应，然后在惰性溶剂如DCM或DMF中，加入式(5)的化合物和碱如DIPEA、Et3N、K2CO3或Na2CO3而很方便地实现。

    式(I)的化合物，其中L1是-C(＝O)-，R1、R2、R3和R4如本文所定义，可按照如流程图III所示的流程制备，即(i)使相应的式(9)的化合物与式R1MgBr的格氏试剂反应以获得式(10)的化合物，(ii)使式(10)的化合物转化为式(11)的化合物，(iii)使式(11)的化合物水解为式(12)的化合物，(iv)使式(12)的化合物水解为式(13)的化合物，以及(v)使式(13)的化合物与相应的式(5)的化合物偶联。

    流程图III

    第一步反应可以很方便地实现，例如在约室温至50℃的温度下、在惰性溶剂如Et2O中实现。第二步反应可以很方便地实现，例如在约150℃的温度下、在亚铁(II)氰化钾三水合物、乙酸钯(II)以及碱如Na2CO3或K2CO3存在下，在惰性溶剂如二甲基乙酰胺或DMF中实现。第三步反应可以很方便地实现，例如在约0℃至室温的温度下，在无机碱如KOH、NaOH或LiOH存在下，在溶剂如MeOH或MeOH与水的混合物中实现。第四步反应可以很方便地实现，例如在室温下、在无机碱如LiOH、KOH或NaOH存在下，在溶剂如THF、MeOH、水或其混合物中实现。第五步反应可以很方便地实现，例如在约室温至100℃的温度下，在偶联剂如HCTU、HOTT、PyBrOP、DMTMM或HATU与HOAt以及碱如DIPEA或Et3N存在下，在惰性溶剂如DMF中实现。第三步反应也可在例如约0℃至室温的温度下，首先使式(4)的化合物与草酰氯反应，然后在惰性溶剂如DCM或DMF中，加入式(5)的化合物和碱如DIPEA、Et3N、K2CO3或Na2CO3而很方便地实现。

    式(I)的化合物，其中L1是-O-，R1、R2、R3和R4如本文所定义，可按照如流程图IV所示的流程制备，即(i)使式(14)的化合物氧化为式(15)的化合物，(ii)使式(15)的化合物与相应的式R1ONa的化合物反应，以获得式(16)的化合物，(iii)使式(16)的化合物水解为式(17)的化合物，(iv)使式(17)的化合物与相应的式(5)的化合物偶联。

    流程图IV

    第一步氧化反应可以很方便地实现，例如在室温下在MCPBA和Na2S2O3存在下，在惰性溶剂如DCM中实现。第二步反应可以很方便地实现，例如在约100℃温度微波加热条件下在惰性溶剂如NMP中实现。第三步反应可以很方便地实现，例如在约0℃至室温的温度下，在无机碱如KOH、NaOH或LiOH存在下，在溶剂如THF、MeOH或其混合物中实现。第四步反应可以很方便地实现，例如在约室温至100℃的温度下，在偶联剂如HCTU、HOTT、PyBrOP、DMTMM或HATU与HOAt以及碱如DIPEA或Et3N存在下，在惰性溶剂如DMF中实现。第三步反应也可在例如约0℃至室温的温度下，首先使式(17)的化合物与草酰氯反应，然后在惰性溶剂如DCM或DMF中，加入式(5)的化合物和碱如DIPEA、Et3N、K2CO3或Na2CO3而很方便地实现。

    本发明化合物也可通过本发明的其它化合物的互相转化来制备。

    应该理解，本发明化合物可含有不对称中心。这些不对称中心可以独立地是R构型或S构型。对于本领域专业人员显而易见的是，本发明的某些化合物也可显示几何异构现象。应该理解，本发明包括上述的式(I)化合物的单个几何异构体和立体异构体及其混合物，包括外消旋混合物。这些异构体可通过应用或改进已知的方法，例如色谱技术和重结晶技术，从它们的混合物中分离出来，或者它们可从其中间体的适宜异构体分别制备。

    通过参考以下实施例，本发明化合物、它们的制备方法以及它们的生物活性将更为清楚地得到展示，这些实施例只是用作例证，其不应当被视为是限制本发明的范围。

    本发明化合物是通过以下分析方法鉴定的。

    质谱(MS)是用Micromass LCT质谱仪记录的。该方法是阳离子电喷雾离子化，扫描质量m/z为100至1000。

    300MHz 1H核磁共振谱(1H NMR)是使用配有ASW 5mm探头的Varian Mercury(300MHz)波谱仪在环境温度下记录的。在1H NMR中，化学位移(δ)参照作为内标的四甲基硅烷(TMS)以百万分之一(ppm)为单位表示。

    在以下的实施例和制备方法以及本申请的其余部分中，所用的术语将具有以下所述的含义：

    “kg”＝千克，“g”＝克，“mg”＝毫克，“μg”＝微克，“mol”＝摩尔，“mmol”＝毫摩尔，“M”＝摩尔/升，“mM”＝毫摩尔/升，“μM”＝微摩尔/升，“nM”＝纳摩尔/升，“L”＝升，“mL”或“ml”＝毫升，“μL”＝微升，“℃”＝摄氏度，“mp”或“m.p.”＝熔点，“bp”或“b.p.”＝沸点，“mm of Hg”＝以毫米汞柱计的压力，“cm”＝厘米，“nm”＝纳米，“abs.”＝绝对，“conc.”＝浓缩，“c”＝以g/mL计浓度，“rt”＝室温，“TLC”＝薄层色谱法，“HPLC”＝高效液相色谱法，“i.p.”＝腹膜内，“i.v.”＝静脉内，“s”＝单峰，“d”＝双峰；“t”＝三重峰；“q”＝四重峰；“m”＝多重峰，“dd”＝双重双峰；“br”＝宽峰，“LC”＝液相色谱，“MS”＝质谱，“ESI/MS”＝电喷雾电离/质谱，“RT”＝保留时间，“M”＝分子离子，“PSI”＝磅/平方英寸，“DMSO”＝二甲基亚砜，“DMF”＝N，N-二甲基甲酰胺，“DCM”＝二氯甲烷，“HCl”＝盐酸，“SPA”＝闪烁迫近测定法，“EtOAc”＝乙酸乙酯，“PBS”＝磷酸盐缓冲盐水，“IUPAC”＝国际纯粹及应用化学联合会，“MHz”＝兆赫，“MeOH“＝甲醇，“N”＝当量，“THF”＝四氢呋喃，“min”＝分钟，“N2”＝氮气，“MeCN”或“CH3CN”＝乙腈，“Et2O”＝乙醚，“TFA”＝三氟乙酸，“～”＝大约，“MgSO4”＝硫酸镁，“Na2SO4”＝硫酸钠，“NaHCO3”＝碳酸氢钠，“Na2CO3”＝碳酸钠，“MCPBA”＝3-氯过氧苯甲酸，“NMP”＝N-甲基吡咯烷酮，“PS-DCC”＝聚合物支持的二环己基碳二亚胺，“LiOH”＝氢氧化锂，“PS-三胺”＝聚合物支持的三胺，“PGH2”＝前列腺素H2，“PGD2”＝前列腺素D2；“PGE2”＝前列腺素E2，“hPGDS”＝造血细胞PGD2合酶，“GSH”＝谷胱甘肽(还原型)，“EIA”＝酶免疫测定法，“KH2PO4”＝磷酸二氢钾，“K2HPO4”＝磷酸氢钾，“FeCl2”＝氯化亚铁，“MOX”＝甲氧基胺；“EtOH”＝乙醇，“DMSO”＝二甲基亚砜，“Ag2O”＝氧化银(I)，“HATU”＝O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐，“HOAt”＝1-羟基-7-氮杂苯并三唑，“DIPEA”＝N，N-二异丙基乙基胺，“HOTT”＝S-(1-氧-2-吡啶基)-N，N，N′，N′-四甲基硫脲鎓六氟磷酸盐，“HCTU”＝N，N，N′，N′-四甲基-O-(6-氯-1H-苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐，“PyBrOP”＝溴-三吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐，“LiAlH4”＝氢化锂铝，“PyAOP”＝(7-氮杂苯并三唑-1-基氧基)-三吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐，“TBTU”＝O-苯并三唑-1-基-N，N，N，N，-四甲基脲鎓四氟硼酸盐，“NaHMDS”＝双(三甲基硅烷基)氨基钠，“NMP”＝N-甲基-2-吡咯烷酮，“HOSA”＝羟基胺-O-磺酸，“DMTMM”＝4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物，“TMSN3”＝三甲基硅烷基叠氮化物，“TBAF”＝氟化四丁基铵，“TFAA”＝三氟乙酸酐。

    实施例

    实施例1

    2-吡啶-3-基嘧啶-5-甲酸(5-氟-2-甲基吲哚-1-基)-酰胺

    步骤1：将叔丁醇钾(1.84g，16.43mmol)和5-氟-2-甲基吲哚(1.21g，8.09mmol)的DMF(20mL)溶液在N2气氛中于室温搅拌60分钟。通过加料漏斗在10分钟时间内将单氯胺的乙醚溶液(65mL，9.75mmol)加入。将形成的混合物于23℃搅拌2小时，然后真空浓缩。将残余物在EtOAc和水之间分配。分离出有机相，用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。以硅胶色谱法纯化残余物，以10％EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到5-氟-2-甲基吲哚-1-基胺(290mg，22％)，为固体状。MS：165(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.24-7.19(m，1H)，7.12(dd，1H)，6.92(dt，1H)，6.12(s，1H)，4.23(br s，2H)，2.39(s，3H)。

    步骤2：将一个250mL配有磁性搅拌子和回流冷凝器的三颈圆底烧瓶通入N2。然后将3，3-二甲氧基丙酸甲酯(5.22g，35.3mmol)、无水1，2-二甲氧基乙烷(25mL)、无水甲酸甲酯(5mL)和60％氢化钠(1.7g，42.5mmol)依次加入该烧瓶，将该混合物加热至40-50℃直至氢气的释放停止。将反应混合物在冰/水浴中冷却，并在搅拌过夜的同时任其缓慢地达到室温。加入无水乙醚(25mL)，将形成的悬浮液在N2气氛中过滤，用无水乙醚(10mL)洗涤，并真空干燥2小时，得到2-二甲氧基甲基-3-羟基丙烯酸甲酯的钠盐(3.51g，50％)，为粉末状。1H NMR(CD3OD)：δ3.33(s，6H)，3.60(s，3H)，5.31(s，1H)，8.89(s，1H)。(参阅：P.Zhichkin，D.J.Fairfax，S.A.Eisenbeis，Synthesis，2002，720-722。)

    步骤3：在烟脒盐酸盐(1g，6.35mmol)的无水DMF(12mL)溶液中加入2-二甲氧基甲基-3-羟基丙烯酸甲酯的钠盐(1.46g，7.36mmol)，将反应混合物于100℃在N2气氛中加热3小时。然后将反应物冷却至室温并加入水(48mL)。通过过滤收集沉淀，用水洗涤并真空干燥，得到2-吡啶-3-基嘧啶-5-甲酸甲酯(0.7g，51％)。MS：216(M+H)。

    步骤4：将2-吡啶-3-基嘧啶-5-甲酸甲酯(0.73g，3.32mmol)和1M LiOH水溶液(3.32mL)在MeOH(5mL)中的溶液于室温搅拌过夜。在真空中除去MeOH，用3N HCl水溶液处理该水溶液将pH调节至～2-3。滤出固体并用水洗涤，真空干燥，得到2-吡啶-3-基嘧啶-5-甲酸(0.2g，30％)，为固体。MS：202(M+H)。

    步骤5：将2-吡啶-3-基嘧啶-5-甲酸(506mg，2.13mmol)、HCTU(970mg，2.34mmol)以及DIPEA(1mL，5.72mmol)的DMF溶液(10mL)于室温在N2气氛中搅拌10分钟。加入5-氟-2-甲基吲哚-1-基胺(311mg，1.89mmol)。将形成的混合物于75℃搅拌过夜。冷却该混合物并在EtOAc和水之间分配。分离出有机相，用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。以硅胶色谱法纯化残余物，以45％EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到2-吡啶-3-基嘧啶-5-甲酸(5-氟-2-甲基吲哚-1-基)-酰胺(300mg，46％)，为固体。MS：348(M+H)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.02(s，1H)，9.60(d，1H)，9.49(s，2H)，8.82-8.76(m，2H)，7.64(dd，1H)，7.39(dd，1H)，7.29(dd，1H)，6.94(dt，1H)，6.35(s，1H)，2.33(s，3H)。

    实施例2

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(5-氟-2-甲基吲哚-1-基)酰胺

    步骤1：将Na0(0.66g，28.6mmol)加入无水EtOH(100mL)并于室温搅拌15分钟。加入3-氟苄脒盐酸盐(4.87g，27.8mmol)并将该溶液搅拌15分钟。加入2-二甲基氨基亚甲基-3-氧代丁酸乙酯(5.3g，28.6mmol)，并将反应混合物在N2气氛中回流加热1小时。冷却反应物至室温并真空浓缩。将残余物溶于EtOAc(300mL)，用盐水洗涤(2x100mL)，干燥(Na2SO4)、过滤及浓缩，得到2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸乙酯(6.8g，99％)。MS：261(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.43(t，J＝7.0Hz，3H)，2.92(s，3H)，4.42(q，J＝7.0Hz，2H)，7.24(m，1H)，7.45(m，1H)，8.27(m，1H)，8.37(m，1H)，9.21(s，1H)。

    步骤2：将2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸乙酯(6.7g，27.2mmol)和NaOH(2.1g，54.4mmol)在1∶1∶1的THF、MeOH和水(300mL)中的溶液回流加热45分钟。蒸发掉THF/MeOH，并用3N HCl处理该水溶液以将pH值调节至2和3之间。滤出固体，用水洗涤并在真空中干燥，得到2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(5.4g，91％)，为固体。MS：233(M+H)；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ2.85(s，3H)，7.24(m，1H)，7.50(m，1H)，8.17(m，1H)，8.32(m，1H)，9.20(s，1H)。

    步骤3：将2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(340mg，1.46mmol，按照实施例1的步骤3和4所述的一般方法制备)、HOAt(248mg，1.82mmol)以及HATU(645mg，1.70mmol)的DMF溶液(15mL)于室温在N2气氛中搅拌20分钟。加入5-氟-2-甲基吲哚-1-基胺(237mg，1.44mmol)和DIPEA(380μL，2.18mmol)。将形成的混合物于80℃搅拌过夜。冷却该混合物并在EtOAc和水之间分配。分离出有机相，用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。以硅胶色谱法纯化残余物，以20％EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(5-氟-2-甲基吲哚-1-基)酰胺(300mg，55％)，为固体。MS：379(M+H)。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ9.14(s，1H)，8.38-8.20(m，3H)，7.56-7.52(m，1H)，7.30-7.27(m，2H)，7.19-7.16(m，1H)，6.96-6.90(m，1H)，6.32(s，1H)，2.83(s，3H)，2.42(s，3H)。

    实施例3

    4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸(5-氟-3-甲基吲哚-1-基)酰胺

    步骤1：于0℃用5-氟-3-甲基-1H-吲哚(500mg，3.55mmol)处理NaH(2.01g，50.3mmol，60％矿物油溶液)在DMF(45mL)中的悬浮液，并将该混合物于0℃搅拌1小时。分批加入NH2OSO3H(1.9g，16.75mmol)，然后将该混合物加热至室温并搅拌2小时。用MeOH终止该混合物的反应，用水稀释，用EtOAc萃取，干燥(Na2SO4)、过滤及浓缩，得到5-氟-3-甲基吲哚-1-基胺。MS：165(M+H)；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ2.22(s，3H)，6.86(m，1H)，6.99(s，1H)，7.08(m，1H)，7.36(m，1H)。

    步骤2：将Na0(31.7mmol)加入无水EtOH(100mL)并于室温搅拌15分钟。加入吡啶-2-甲脒盐酸盐(31.7mmol)并将该溶液搅拌15分钟。加入2-二甲基氨基亚甲基-3-氧代丁酸乙酯(31.7mmol)，并将反应混合物在N2气氛中回流加热1小时。将反应物冷却至室温并真空浓缩。将残余物溶于EtOAc(200mL)，用盐水洗涤(2x100mL)，干燥(Na2SO4)，过滤以及浓缩，得到4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸乙酯(6.77g，88％)。MS：261(M+H)；1H 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.44(t，3H)，2.97(s，3H)，4.44(q，2H)，7.44(m，1H)，7.91(m，1H)，8.60(m，1H)，8.90(m，1H)，9.31(s，1H)。

    步骤3：将4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸乙酯(26.7mmol)和LiOH(53.4mmol)在1∶1∶1的THF、MeOH和水(200mL)中的溶液于室温搅拌过夜。蒸发掉THF/MeOH，并用10％HCl水溶液处理该水溶液以将pH值调节至1.5和2.5之间。滤出固体，用水洗涤并真空干燥，得到4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸(5.50g，96％)，为固体。MS：233(M+H)；1H 1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝2.93(s，3H)，7.59(m，1H)，8.05(t，1H)，8.62(d，1H)，8.76(d，1H)，9.28(s，1H)。

    步骤4，方法A：

    将4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸(335mg，1.56mmol)、HOTT(638mg，1.72mmol)以及DIPEA(700μL，4.01mmol)的DMF溶液(6mL)于室温在N2气氛中搅拌20分钟。加入5-氟-3-甲基吲哚-1-基胺(241mg，1.47mmol)。将形成的混合物于室温搅拌过夜。在EtOAc和水之间分配该混合物。分离出有机相，用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。以硅胶色谱法纯化残余物，以60％EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸(5-氟-3-甲基吲哚-1-基)酰胺(193mg，36％)，为固体。MS：362(M+H)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ10.41(s，1H)，8.84(s，1H)，8.55(s，1H)，8.48-8.45(m，1H)，7.86(t，1H)，7.40-7.36(m，1H)，7.24-7.20(m，2H)，7.05-7.01(m，2H)，2.82(s，3H)，2.32(s，3H)。

    步骤4，方法B：

    用4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸(2.75g，12.8mmol)的DMF溶液(75mL)处理5-氟-3-甲基吲哚-1-基胺(10.6mmol)，并将该混合物于室温搅拌10分钟。然后用2，4-二甲氧基-6-(4-甲基吗啉-4-基)-[1，3，5]三嗪氯化物(3.82g，13.85mmol)处理该混合物并于60℃搅拌1小时。真空浓缩该混合物。用Et2O(50mL)和10％NaHCO3(50mL)稀释残余物，并将该混合物于室温搅拌20分钟。过滤形成的固体，洗涤，并干燥，得到4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸(5-氟-3-甲基吲哚-1-基)酰胺(3.2g，83％)。用MeOH∶水(4∶1)结晶该固体，得到4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸(5-氟-3-甲基吲哚-1-基)酰胺，为结晶。MS：362(M+H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ2.27(s，3H)，2.78(s，3H)，7.06(m，1H)，7.34(m，1H)，7.37(s，1H)，7.44(m，1H)，7.59(m，1H)，8.05(m，1H)，8.45(m，1H)，8.80(m，1H)，9.25(s，1H)。IC50＝7nM。

    实施例4

    2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸(5-氟-3-甲基吲哚-1-基)-酰胺

    步骤1：遵循与实施例1的步骤3类似的步骤，但用吡啶-2-甲脒盐酸盐代替烟脒盐酸盐，即制得2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸甲酯。

    步骤2：遵循与实施例2的步骤1类似的步骤，但用2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸甲酯代替2-吡啶-3-基嘧啶-5-甲酸甲酯，即制得2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸。

    步骤3：于室温将2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸(209mg，0.88mmol)、HOTT(435mg，1.17mmol)以及DIPEA(400μL，2.29mmol)的DMF溶液(10mL)在N2气氛中搅拌20分钟。加入5-氟-3-甲基吲哚-1-基胺(125mg，0.76mmol)。将形成的混合物于室温搅拌过夜。在EtOAc和水之间分配该混合物。分离出有机相，用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。以硅胶色谱法纯化残余物，以70％EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸(5-氟-3-甲基吲哚-1-基)-酰胺(180mg，68％)，为固体。MS：348(M+H)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.12(s，1H)，9.47(s，2H)，8.82(d，1H)，8.51(d，1H)，8.05(td，1H)，7.62(dd，1H)，7.42(dd，1H)，7.35(dd，1H)，7.33(s，1H)，7.03(td，1H)，2.27(s，3H)。

    实施例5

    4-甲基-2-吡啶-3-基嘧啶-5-甲酸(5-氟-3-甲基吲哚-1-基)-酰胺

    步骤1：遵循与实施例2的步骤1类似的步骤，但用烟脒盐酸盐代替3-氟苄脒盐酸盐，即制得2-吡啶-3-基-4-甲基嘧啶-5-甲酸乙酯。

    步骤2：遵循与实施例2的步骤1类似的步骤，但用2-吡啶-3-基-4-甲基嘧啶-5-甲酸乙酯代替2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸乙酯，即制得4-甲基-2-吡啶-3-基嘧啶-5-甲酸。

    步骤3：于室温将4-甲基-2-吡啶-3-基嘧啶-5-甲酸(502mg，2.33mmol)、HCTU(1.054g，2.55mmol)以及DIPEA(1.10mL，6.30mmol)的DMF溶液(10mL)在N2气氛中搅拌10分钟。加入5-氟-3-甲基吲哚-1-基胺(341mg，2.08mmol)。将形成的混合物于室温搅拌过夜。在EtOAc和水之间分配该混合物。分离出有机相，用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。在乙醚中研磨残余物(4遍)，得到4-甲基-2-吡啶-3-基嘧啶-5-甲酸(5-氟-3-甲基吲哚-1-基)-酰胺(160mg，21％)，为固体。MS：362(M+H)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.86(s，1H)，9.58(s，1H)，9.24(s，1H)，8.79-8.78(m，1H)，8.74(td，1H)，7.62(dd，1H)，7.44(dd，1H)，7.37-7.36(m，2H)，7.06(td，1H)，2.78(s，3H)，2.27(s，3H)。

    实施例6

    2-吡啶-3-基嘧啶-5-甲酸(5-氟-3-甲基吲哚-1-基)-酰胺

    于室温将2-吡啶-3-基嘧啶-5-甲酸(664mg，2.79mmol)、HCTU(1.27g，3.07mmol)以及DIPEA(1.4mL，8.02mmol)的DMF溶液(15mL)在N2气氛中搅拌10分钟。加入5-氟-3-甲基吲哚-1-基胺(491mg，2.55mmol)。将形成的混合物于室温搅拌过夜。在EtOAc和水之间分配该混合物。分离出有机相，用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。在乙醚(3遍)和甲醇中研磨残余物，得到2-吡啶-3-基嘧啶-5-甲酸(5-氟-3-甲基吲哚-1-基)-酰胺(375mg，42％)，为固体。MS：348(M+H)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.10(s，1H)，9.61-9.60(m，1H)，9.45(s，2H)，8.81-8.80(m，1H)，8.77(dt，1H)，7.64(dd，1H)，7.41(dd，1H)，7.35(dd，1H)，7.32(s，1H)，7.03(td，1H)，2.27(s，3H)。IC50＝10nM。

    实施例7

    2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸(5-氟-2-甲基吲哚-1-基)-酰胺

    于室温将2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸(485mg，2.04mmol)、HCTU(909mg，2.2mmol)以及DIPEA(1mL，5.72mmol)的DMF溶液(15mL)在N2气氛中搅拌10分钟。加入5-氟-2-甲基吲哚-1-基胺(299mg，1.82mmol)。将形成的混合物于室温搅拌过夜。在EtOAc和水之间分配该混合物。分离出有机相，用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。以硅胶色谱法纯化残余物，以70％EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸(5-氟-2-甲基吲哚-1-基)-酰胺(112mg，18％)，为固体。MS：348(M+H)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.03(s，1H)，9.51(s，2H)，8.83(d，1H)，8.50(d，1H)，8.05(dt，1H)，7.62(dd，1H)，7.39(dd，1H)，7.28(dd，1H)，6.94(dt，1H)，6.35(s，1H)，2.33(s，3H)。

    实施例8

    2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-甲酸(5-氟-3-甲基吲哚-1-基)-酰胺

    步骤1：向3-氟苄脒盐酸盐(4g，22.6mmol)的无水DMF溶液(35mL)加入3，3-二甲氧基-2-甲氧基甲酰基环氧丙烷钠(4.99g，25.2mmol)。将该反应混合物于100℃在N2气氛中加热3小时然后冷却至室温。加水(150mL)并用EtOAc萃取该混合物。用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)、过滤并真空浓缩，得到2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-甲酸甲酯(1.76g，34％)。MS：233(M+H)。

    步骤2：向2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-甲酸甲酯(1.76g，7.58mmol)的无水MeOH溶液(35mL)加入LiOH(0.38g，15.9mmol)，并将反应混合物于室温搅拌过夜。真空浓缩该混合物并将残余物在EtOAc和3N HCl水溶液(7.6mL)之间分配。用EtOAc萃取该混合物并用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-甲酸(1.62g，98％)，为固体。MS：219(M+H)。

    步骤3：于室温将2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-甲酸(372mg，1.7mmol)、HCTU(757mg，1.83mmol)以及DIPEA(780μL，4.47mmol)的DMF溶液(10mL)在N2气氛中搅拌10分钟。加入5-氟-3-甲基吲哚-1-基胺(250mg，1.52mmol)。将形成的混合物于室温搅拌过夜。在EtOAc和水之间分配该混合物。分离出有机相，用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。在乙醚中研磨残余物，得到2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-甲酸(5-氟-3-甲基吲哚-1-基)-酰胺(332mg，60％)，为固体。MS：365(M+H)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.08(s，1H)，9.43(s，2H)，8.36(d，1H)，8.20(dt，1H)，7.70-7.62(m，1H)，7.48(dt，1H)，7.40(dd，1H)，7.35(dd，1H)，7.32(s，1H)，7.03(dt，1H)，2.27(s，3H)。

    实施例9

    4-甲基-2-吡啶-3-基嘧啶-5-甲酸(5-氟-2-甲基吲哚-1-基)-酰胺

    于室温将4-甲基-2-吡啶-3-基嘧啶-5-甲酸(504mg，2.34mmol)、HCTU(1.06g，2.55mmol)以及DIPEA(1.1mL，6.30mmol)的DMF溶液(15mL)在N2气氛中搅拌10分钟。加入5-氟-2-甲基吲哚-1-基胺(346mg，2.11mmol)。将形成的混合物于室温搅拌过夜。在EtOAc和水之间分配该混合物。分离出有机相，用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。以硅胶色谱法纯化残余物，以70％EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到4-甲基-2-吡啶-3-基嘧啶-5-甲酸(5-氟-2-甲基吲哚-1-基)-酰胺(82mg，11％)，为固体。MS：362(M+H)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.80(s，1H)，9.59(d，1H)，9.29(s，1H)，8.80-8.73(m，2H)，7.63(dd，1H)，7.22(dd，1H)，7.28(dd，1H)，6.97(dt，1H)，6.35(s，1H)，2.79(s，3H)，2.37(s，3H)。

    实施例10

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(5-氟-3-甲基吲哚-1-基)-酰胺

    于室温将2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(645mg，2.78mmol)、HCTU(1.25g，3.02mmol)以及DIPEA(1.35mL，7.73mmol)的DMF溶液(15mL)在N2气氛中搅拌10分钟。加入5-氟-3-甲基吲哚-1-基胺(380mg，2.31mmol)。将形成的混合物于室温搅拌过夜。在EtOAc和水之间分配该混合物。分离出有机相，用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。在乙醚中研磨残余物，得到2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(5-氟-3-甲基吲哚-1-基)-酰胺(533mg，61％)，为固体。MS：379(M+H)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.84(s，1H)，9.21(s，1H)，8.32(d，1H)，8.17-8.15(m，1H)，7.66-7.61(m，1H)，7.47-41(m，2H)，7.36-7.34(m，2H)，7.05(dt，1H)，2.76(s，3H)，2.26(s，3H)。IC50＝6nM。

    实施例11

    2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-甲酸(5-氟-2-甲基吲哚-1-基)酰胺

    于室温将2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-甲酸(389mg，1.78mmol)、HOAt(290mg，2.13mmol)以及HATU(811mg，2.13mmol)的DMF溶液(20mL)在N2气氛中搅拌20分钟。加入5-氟-2-甲基吲哚-1-基胺(290mg，1.77mmol)和DIPEA(450μL，2.58mmol)。将形成的混合物于80℃搅拌过夜。冷却该混合物并在EtOAc和水之间分配。分离出有机相，用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。以硅胶色谱法纯化残余物，以25％DCM的庚烷溶液洗脱，得到2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-甲酸(5-氟-2-甲基吲哚-1-基)酰胺(300mg，47％)，为固体。MS：365(M+H)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.23(s，1H)，8.76(s，1H)，8.35-8.22(m，2H)，7.54-7.45(m，1H)，7.19-6.86(m，5H)，6.25(s，1H)，2.29(s，3H)。

    实施例12

    4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸(5-氟-2-甲基吲哚-1-基)-酰胺

    于室温将4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸(810mg，3.76mmol)、PyBrOP(1.76g，3.78mmol)以及DIPEA(1.9mL，10.89mmol)的DMF溶液(15mL)在N2气氛中搅拌10分钟。加入5-氟-2-甲基吲哚-1-基胺(560mg，3.41mmol)。将形成的混合物于室温搅拌过夜。在EtOAc和水之间分配该混合物。分离出有机相，用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。以硅胶色谱法纯化残余物，以3％MeOH的DCM溶液洗脱，得到4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸(5-氟-2-甲基吲哚-1-基)-酰胺(174mg，14％)，为固体。MS：362(M+H)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.82(s，1H)，9.30(d，1H)，8.81(d，1H)，8.46(d，1H)，8.03(dt，1H)，7.59(dd，1H)，7.43(dd，1H)，7.29(dd，1H)，6.98(dt，1H)，6.35(s，1H)，2.79(s，3H)，2.38(s，3H)。IC50＝8nM。

    实施例13

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(5-氟-3，3-二甲基-2，3-二氢吲哚-1-基)-酰胺

    步骤1：将亚硝酸异戊酯(3.4mL，25.42mmol)加入5-氟-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚(3.75g，22.69mmol)的DCM溶液。将该混合物回流过夜。冷却该混合物并在DCM和水之间分配。分离出有机相，用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到5-氟-3，3-二甲基-1-亚硝基-2，3-二氢-1H-吲哚(4.23g，96％)，为固体。MS：195(M+H)。1H NMR(300MHz，CD3Cl))：δ7.77(dd，1H)，7.08-6.98(m，2H)，3.94(s，2H)，1.39(s，6H)。

    步骤2：于0℃向5-氟-3，3-二甲基-1-亚硝基-2，3-二氢-1H-吲哚(4.03g，20.75mmol)的THF溶液(70mL)滴加LiAlH4(40mL，40mmol)的THF溶液。使该混合物升温至室温并搅拌过夜。用罗谢尔盐(Rochelle’s salt)饱和水溶液终止该混合物的反应。搅拌形成的混合物直至获得浆体。分离出有机相，用10％HCl水溶液、饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。以硅胶色谱法纯化残余物，以25％EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到5-氟-3，3-二甲基-2，3-二氢吲哚-1-基胺(3.51g，94％)，为油状。MS：181(M+H)。1H NMR(300MHz，CD3Cl))：δ6.85-6.78(m，1H)，6.75-6.68(m，2H)，3.44(br s，2H)，3.14(s，2H)，1.28(s，6H)。

    步骤3：将2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(348mg，1.5mmol)、HOTT(618mg，1.66mmol)以及DIPEA(700μL，4.01mmol)的DMF溶液(10mL)于室温在N2气氛中搅拌10分钟。加入5-氟-3，3-二甲基-2，3-二氢吲哚-1-基胺(239mg，1.33mmol)。将形成的混合物于80℃搅拌过夜。冷却该混合物并在EtOAc和水之间分配。分离出有机相，用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。以硅胶色谱法纯化残余物，以15％EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(5-氟-3，3-二甲基-2，3-二氢吲哚-1-基)-酰胺(416mg，80％)，为固体。MS：395(M+H)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.43(s，1H)，8.99(s，1H)，8.28(d，1H)，8.15-8.11(m，1H)，7.66-7.58(m，1H)，7.46-7.39(m，1H)，7.06(dd，1H)，6.95-6.88(m，1H)，6.75-6.71(m，1H)，3.51(s，2H)，2.68(s，3H)，1.33(s，6H)。

    实施例14

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸[3-(2，2，2-三氟乙酰基)-吲哚-1-基]-酰胺

    步骤1：遵循与实施例1的步骤1类似的步骤，但用3-(2，2，2-三氟乙酰基)吲哚代替5-氟-2-甲基吲哚，即制得1-(1-氨基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟乙酮。

    步骤2：于室温将2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(360mg，1.55mmol)、HOTT(628mg，1.69mmol)以及DIPEA(740μL，4.24mmol)的DMF溶液(10mL)在N2气氛中搅拌10分钟。加入1-(1-氨基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟乙酮(322mg，1.4mmol)。将形成的混合物于80℃搅拌过夜。冷却该混合物并在EtOAc和水之间分配。分离出有机相，用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。以HPLC反相柱色谱法纯化残余物，以在30分钟内从0.1％TFA/水变为100％MeCN的流动相洗脱，得到2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸[3-(2，2，2-三氟乙酰基)-吲哚-1-基]-酰胺(71mg，11％)，为固体。MS：443(M+H)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.56(s，1H)，9.32(s，1H)，8.90(d，1H)，8.35(d，1H)，8.30-8.27(m，1H)，8.22-8.17(m，1H)，7.75-72(m，1H)，7.69-7.62(m，1H)，7.52-7.44(m，3H)，2.81(s，3H)。

    实施例15

    4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸(5-氟-3，3-二甲基-2，3-二氢吲哚-1-基)-酰胺

    于室温将4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸(685mg，3.18mmol)、HOTT(1.29g，3.48mmol)以及DIPEA(1.6mL，9.16mmol)的DMF溶液(15mL)在N2气氛中搅拌10分钟。加入5-氟-3，3-二甲基-2，3-二氢吲哚-1-基胺(542mg，3.01mmol)。将形成的混合物于80℃搅拌过夜。冷却该混合物并在EtOAc和水之间分配。分离出有机相，用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。以硅胶色谱法纯化残余物，以2％MeOH的DCM溶液洗脱，得到4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸(5-氟-3，3-二甲基-2，3-二氢吲哚-1-基)-酰胺(585mg，52％)，为固体。MS：378(M+H)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.46(s，1H)，9.02(s，1H)，8.78(d，1H)，8.42(d，1H)，8.00(dt，1H)，7.56(dd，1H)，7.06(dd，1H)，6.92(dt，1H)，6.76-6.72(m，1H)，3.32(s，2H)，2.70(s，3H)，1.33(s，6H)。

    实施例16

    4-甲基-2-吡啶-3-基嘧啶-5-甲酸(5-氟-3，3-二甲基-2，3-二氢吲哚-1-基)-酰胺

    于室温将4-甲基-2-吡啶-3-基嘧啶-5-甲酸(706mg，3.28mmol)、HOTT(1.34g，3.6mmol)以及DIPEA(1.65mL，9.45mmol)的DMF溶液(15mL)在N2气氛中搅拌10分钟。加入5-氟-3，3-二甲基-2，3-二氢吲哚-1-基胺(560mg，3.11mmol)。将形成的混合物于80℃搅拌过夜。冷却该混合物并在EtOAc和水之间分配。分离出有机相，用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。以硅胶色谱法纯化残余物，以35％EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到4-甲基-2-吡啶-3-基嘧啶-5-甲酸(5-氟-3，3-二甲基-2，3-二氢吲哚-1-基)-酰胺(617mg，53％)，为固体。MS：378(M+H)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.44(s，1H)，9.55-9.54(m，1H)，9.01(s，1H)，8.77-8.75(m，1H)，8.72-8.68(m，1H)，7.60(dd，1H)，7.06(dd，1H)，6.96-6.88(m，1H)，6.76-6.72(m，1H)，3.51(s，2H)，2.70(s，3H)，1.33(s，6H)。

    实施例17

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(2，3-二甲基吲哚-1-基)-酰胺

    步骤1：遵循与实施例1的步骤1类似的步骤，但用2，3-二甲基吲哚代替5-氟-2-甲基吲哚，即制得2，3-二甲基吲哚-1-基胺，为固体。MS：161(M+H)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.48-7.45(m，1H)，7.33-7.30(m，1H)，7.19-7.13(m，1H)，7.10-7.05(m，1H)，4.40(br s，2H)，2.37(s，3H)，2.23(s，3H)。

    步骤2：于室温将2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(764mg，3.29mmol)，HOTT(1.33g，3.58mmol)，以及DIPEA(1.65mL，9.45mmol)的DMF溶液(15mL)在N2气氛中搅拌10分钟。加入2，3-二甲基吲哚-1-基胺(497mg，3.1mmol)。将形成的混合物于80℃搅拌过夜。冷却该混合物并在EtOAc和水之间分配。分离出有机相，用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。以硅胶色谱法纯化残余物，以20％EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(2，3-二甲基吲哚-1-基)-酰胺(568mg，49％)，为固体。MS：375(M+H)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.68(s，1H)，9.24(s，1H)，8.33(d，1H)，8.20-8.15(m，1H)，7.69-7.61(m，1H)，7.50-7.43(m，2H)，7.37(d，1H)，7.17-7.05(m，2H)，2.78(s，3H)，2.30(s，3H)，2.24(s，3H)。

    实施例18

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(5-氯-2-甲基吲哚-1-基)-酰胺

    步骤1：遵循与实施例1的步骤1类似的步骤，但用5-氯-2-甲基吲哚代替5-氟-2-甲基吲哚，即制得5-氯-2-甲基吲哚-1-基胺，为固体。MS：181(M+H)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.46-7.43(m，1H)，7.27-7.24(m，1H)，7.12-7.09(m，1H)，6.10(s，1H)，4.44(br s，2H)，2.44-2.43(m，3H)。

    步骤2：于室温将2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(379mg，1.63mmol)、HOTT(662mg，1.78mmol)以及DIPEA(800μL，4.58mmol)的DMF溶液(10mL)在N2气氛中搅拌10分钟。加入5-氯-2-甲基吲哚-1-基胺(274mg，1.52mmol)。将形成的混合物于80℃搅拌过夜。冷却该混合物并在EtOAc和水之间分配。分离出有机相，用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。在乙醚中研磨残余物，得到2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(5-氯-2-甲基吲哚-1-基)-酰胺(93mg，16％)，为固体。MS：395(M+H)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.83(s，1H)，9.27(s，1H)，8.33(d，1H)，8.20-8.15(m，1H)，7.69-7.61(m，1H)，7.56(d，1H)，7.50-7.43(m，2H)，6.36(s，1H)，2.78(s，3H)，2.37(s，3H)。

    实施例19

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(5-溴吲哚-1-基)-酰胺

    步骤1：遵循与实施例1的步骤1类似的步骤，但用5-溴吲哚代替5-氟-2-甲基吲哚，即制得5-溴吲哚-1-基胺，为固体。MS：211(M+H)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.71-7.70(m，1H)，7.29-7.28(m，2H)，7.13(d，1H)，6.32-6.31(m，1H)，4.73(br s，2H)。

    步骤2：于室温将2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(596mg，2.57mmol)、PyAOP(2.63mmol)以及DIPEA(830μL，4.75mmol)的DCM溶液(20mL)在N2气氛中搅拌10分钟。加入5-溴吲哚-1-基胺(500mg，2.37mmol)。将形成的混合物于室温搅拌过夜。在EtOAc和水之间分配该混合物。分离出有机相，用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。以硅胶色谱法纯化残余物，以2％MeOH的DCM溶液洗脱，得到2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(5-溴吲哚-1-基)-酰胺(246mg，24％)，为固体。MS：425(M)&427(M+2)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.02(s，1H)，9.24(s，1H)，8.34(d，1H)，8.20-8.15(m，1H)，7.84(d，1H)，7.68-7.61(m，1H)，7.59(d，1H)，7.50-7.43(m，2H)，7.35(dd，1H)，6.57(dd，1H)，2.78(s，3H)。

    实施例20

    3-氧代-4-[(2-苯基嘧啶-5-羰基)-氨基]-哌嗪-1-甲酸苄基酯

    步骤1：遵循此文献中所述的步骤：M.A.Brook，T.H.Chan Synthesis1983，(3)，201-204，即制得苄氧基羰基氨基乙酸乙酯(95％)。MS：238(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.24-7.41(m，5H)，5.20-5.37(br s，1H)，5.13(s，2H)，4.21(q，J＝7.0Hz，2H)，3.96(br d，J＝5.3Hz，2H)，1.27(t，J＝7.1Hz，3H)。

    步骤2：遵循此文献中所述的步骤：P.Shenbagamurthi，H.A.Smith，J.M.Becker，F.Naider J.Med Chem.1986，29(5)，802-809；R.K.OlsenJ.Org.Chem.1970，35(6)，1912-1915，即制得(烯丙基-苄氧基羰基-氨基)-乙酸乙酯，为液体状(92％)：MS：278(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.17-7.41(m，5H)，5.70-5.88(m，1H)，5.06-5.25(m，4H)，4.02-4.23(m，2H)，3.81-4.02(m，4H)，1.10-1.30(m，3H)。

    步骤3：向0℃的“AD-mix-β”试剂(2.54g)在叔丁醇(10mL)和水(12mL)混合物中的溶液加入(烯丙基-苄氧基羰基-氨基)-乙酸乙酯(0.52g，1.91mmol)的叔丁醇溶液(2.00mL)。使该反应混合物在2小时内逐渐地升温至环境温度，并于室温搅拌20小时。添加Na2SO3(2.58g，20.44mmol)使过量的氧化剂失效并将该混合物剧烈地搅拌4小时。用EtOAc(50mL)萃取该混合物并用饱和NaCl水溶液(2x30mL)洗涤有机相。将有机溶液干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。硅胶色谱纯化残余物(用1∶1∶1的EtOAc∶DCM∶庚烷至50∶50DCM∶EtOAc梯度洗脱)，得到[苄氧基羰基-(2，3-二羟基丙基)-氨基]-乙酸乙酯，为油状(0.276g，46％)。MS：312(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.20-7.40(m，5H)，5.05-5.18(m，2H)，3.95-4.25(m，4H)，3.80-3.95(m，1H)，3.20-3.80(m，11H)，1.11-1.35(m，3H)。(参阅H.Takahata，H.Ouchi，M.Ichinose，H.Nemoto Org.Lett.2002，4(20)，3459-3462及补充材料；J.Gonzalez，C.Aurigemma，L.Truesdale Org.Synth.2002，79，93-102)。

    步骤4：向[苄氧基羰基-(2，3-二羟基丙基)-氨基]-乙酸乙酯(1.98g，6.37mmol)的DCM溶液(30mL)加入NaIO4浸渍的硅胶(13.04g)。将此浆体快速搅拌4.5小时，然后通过粗孔烧结玻璃漏斗过滤。浓缩滤液，得到[苄氧基羰基-(2-氧代-乙基)-氨基]-乙酸乙酯(1.65g，92％)。MS：280(M+H)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ9.60-9.68(m，1H)，7.26-7.40(m，5H)，510-5.19(m，2H)，4.00-4.22(m，6H)，1.18-1.30(m，3H)。(参阅Y.-L.Zhong，T.K.M.Shing J.Org.Chem.1997，62(8)，2622-2624)。

    步骤5：将N-氨基邻苯二甲酰亚胺(0.55g，3.4mmol)加入苄氧基羰基-(2-氧代-乙基)-氨基]-乙酸乙酯(0.72，2.6mmol)在1，4-二噁烷(10mL)中的溶液，并将该混合物在N2气氛中回流加热15小时。将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土过滤。浓缩滤液。将残余物再溶于CHCl3(30mL)并再次通过硅藻土过滤。浓缩滤液，得到(苄氧基羰基-{2-[(E)-1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基亚氨基]乙基}-氨基)-乙酸乙酯(～100％)。MS：424(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.77-8.88(n，1H)，7.80-7.93(m，2H)，7.67-7.80(m，2H)，7.23-7.40(m，5H)，5.09-5.21(m，2H)，4.25-4.45(m，2H)，3.97-4.25(m，4H)，1.12-1.32(m，3H)。

    步骤6：用氰基硼氢化钠(1.92g，30.5mmol)处理(苄氧基羰基-{2-[(E)-1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基亚氨基]乙基}-氨基)-乙酸乙酯(7.7mmol)的CH3CN溶液(65mL)，在N2气氛中边搅拌边加入乙酸(6.8mL，118.8mmol)。于5.5小时之后，用EtOAc(150mL)稀释反应溶液并用饱和KHCO3水溶液(3x50mL)和饱和NaCl水溶液(50mL)洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩。以硅胶色谱法纯化残余物(75∶25至50∶50庚烷∶乙酸乙酯梯度洗脱)，得到{苄氧基羰基-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基氨基)-乙基]-氨基}-乙酸乙酯，为油状(2.66g，81％)。MS：426(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.79-7.91(m，2H)，7.69-7.79(m，2H)，7.17-7.39(m，5H)，5.04-5.21(m，2H)，4.87-5.04(m，1H)，4.04-4.23(m，4H)，3.48-3.59(m，2H)，3.18-3.38(m，2H)，1.10-1.30(m，3H)。

    步骤7：将{苄氧基羰基-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基氨基)-乙基]-氨基}-乙酸乙酯(0.22g，0.52mmol)的二苯醚溶液(3mL)回流加热2小时。真空蒸馏除去二苯醚并以快速硅胶色谱法纯化残余物(2∶1∶1至1∶1∶1庚烷∶DCM∶EtOAc梯度洗脱)，得到4-(1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)-3-氧代-哌嗪-1-甲酸苄基酯，为固体(0.126g，64％)。MS：380(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.86-7.95(m，2H)，7.75-7.86(m，2H)，7.24-7.42(m，5H)，5.20(s，2H)，4.42(s，2H)，3.90-4.05(m，2H)，3.65-3.87(m，2H)。

    步骤8：向苄脒盐酸盐水合物(2mmol)的无水DMF溶液(4mL)加入2-二甲氧基甲基-3-羟基丙烯酸甲酯钠盐(0.46g，2.32mmol)，并将反应混合物于100℃在N2气氛中加热1小时。将反应物冷却至室温并加水(15mL)。加水之后，立即观察到产物析出。通过过滤收集固体，用水洗涤(2.5mL)并真空干燥，得到2-苯基嘧啶-5-甲酸甲酯(0.32g，74％)。(参阅：P.Zhichkin，D.J.Fairfax，S.A.Eisenbeis，Synthesis，2002，720-722。)

    步骤9：将2-苯基嘧啶-5-甲酸甲酯(3.15g)和LiOH(0.71g)在MeOH、THF和水(体积比1∶1∶1，120mL)中的溶液于室温搅拌过夜。蒸发掉MeOH和THF，得到水溶液。用5％盐酸酸化该水溶液以调节pH至2.5和3之间。滤出沉淀并用水洗涤，真空干燥，得到2.94g(～100％)的2-苯基嘧啶-5-甲酸，为固体。MS：201(M+H)。

    步骤10：用无水肼(0.3mL，9.56mmol)处理4-(1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)-3-氧代-哌嗪-1-甲酸苄基酯(53mg，0.14mmol)的MeOH溶液(10mL)。将该反应混合物于回流温度在N2气氛中搅拌3.5小时。浓缩该反应混合物。将残余物溶于DMF(2mL)和DCM(2mL)的混合物，并用2-苯基嘧啶-5-甲酰氯(32mg，0.15mmol)处理。将该混合物在N2气氛中搅拌16小时，然后用EtOAc(35mL)稀释。依次用饱和KHCO3水溶液(15mL)、水(2x15mL)以及饱和NaCl水溶液(15mL)洗涤该混合物，干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩。快速硅胶色谱法纯化残余物(80∶20至0∶100庚烷∶EtOAc梯度洗脱)，得到3-氧代-4-[(2-苯基嘧啶-5-羰基)-氨基]-哌嗪-1-甲酸苄基酯，为油状(111mg，18％)。MS：432(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.70-10.10(br，1H)，9.06(s，2H)，8.46(dd，J＝7.8，1.7Hz，2H)，7.44-7.60(m，3H)，7.25-7.40(m，5H)，5.18(s，2H)，4.36(s，2H)，3.93(t，J＝5.1Hz，2H)，3.69-3.81(br s，2H)。IC50＝103.5nM。

    实施例21

    2-(3-氟苯基)嘧啶-5-甲酸-(3-二甲基氨磺酰基-5-氟吲哚-1-基)酰胺

    步骤1：用冷却后的氢氧化钠小片(23.2g)在水(200mL)中的溶液处理5-氟吲哚(5.4g)和甲苯-4-磺酰氯(9.12g)的甲苯溶液(300mL)，再用硫酸氢四丁铵催化剂(400mg)处理。将该混合物于室温搅拌24小时。分离出有机相，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到5-氟-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚(10.7g，78％)。MS：290(M+H)。

    步骤2：将5-氟-1-(甲苯-4-磺酰基)吲哚(5.2g)在无水CH3CN(80mL)中的溶液在冰浴中冷却，并以滴加方式用氯磺酸(12mL)处理。使反应混合物升温至室温并搅拌24小时。将反应混合物小心地倒在冰/水(300mL)中。通过过滤收集沉淀并用水洗涤，得到5-氟-3-氯磺酰基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚(6.8g，98％)，为固体。MS：386(M-H)。

    步骤3：将5-氟-3-氯磺酰基-1-(甲苯-4-磺酰基)吲哚(2.52g)的DCM溶液(75mL)加入二甲基胺(40％，20mL)的水溶液(50mL)，并于室温搅拌20小时。分离出有机相，用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到5-氟-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚-3-磺酸二甲基酰胺(2.55g，99％)，为固体。MS：397(M+H)。

    步骤4：将5-氟-1-(甲苯-4-磺酰基)吲哚-3-磺酸二甲基酰胺(2.55g)在MeOH(100mL)和5N KOH(15mL)中的混合物回流加热1.5小时。真空浓缩反应混合物。用水(50mL)稀释残余物并用10N HCl水溶液酸化至pH～3。用EtOAc萃取该混合物。分离出有机层，用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到5-氟-1H-吲哚-3-磺酸二甲基酰胺(1.35g，87％)，为固体。MS：241(M-H)。

    步骤5：将5-氟-1H-吲哚-3-磺酸二甲基酰胺(1.24g)在无水DMF(50mL)中的溶液冷却至0℃，并用60％MaH的油分散液(3.07g)分批处理。将该混合物于0℃搅拌30分钟。分批加入羟胺-O-磺酸(2.9g)，将该混合物加热至室温并搅拌5小时。将反应混合物倒入冰/水中并用EtOAc萃取。分离出有机层，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)、过滤并真空浓缩。在乙醚中研磨残余物。通过过滤收集固体，得到1-氨基-5-氟-1H-吲哚-3-磺酸二甲基酰胺(0.53g，41％)。MS：258(M+H)。

    步骤6：用草酰氯(0.15mL)处理2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-甲酸(76mg)在无水DCM(25mL)/无水DMF(2滴)中的悬浮液，并于室温搅拌3.5小时。真空浓缩反应混合物。将残余物溶于甲苯(15mL)，然后真空浓缩。将残余物在高真空中干燥，然后溶于EtOAc(7mL)。将该溶液加入1-氨基-5-氟-1H-吲哚-3-磺酸二甲基酰胺(100mg)和Na2CO3(106mg)在EtOAc(5mL)/水(5mL)中的混合物。将该混合物于室温搅拌24小时。分离出有机相，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。以硅胶色谱法纯化残余物，以50％EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到2-(3-氟苯基)嘧啶-5-甲酸-(3-二甲基氨磺酰基-5-氟吲哚-1-基)酰胺(100mg，62％)，为固体。MS：458(M+H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ2.67(s，6H)，7.20-7.3(m，1H)，7.45-7.55(m，1H)，7.57-7.6(dd，1H)，7.65-7.75(m，2H)，8.2(d，1H)，8.38-8.4(d，2H)，9.45(s，2H)，12.6(s，1H)。

    实施例22

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸-(3-二甲基氨磺酰基-5-氟吲哚-1-基)酰胺

    用DIPEA(0.09mL)处理2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(116mg)和HATU(190mg)在无水DMF中的溶液，并于室温搅拌40分钟。加入1-氨基-5-氟-1H-吲哚-3-磺酸二甲基酰胺(192mg)并将该混合物于室温搅拌24小时。真空浓缩该混合物。将残余物溶于EtOAc，用2N NaOH水溶液、水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。以硅胶色谱法纯化残余物，以30％EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸-(3-二甲基氨磺酰基-5-氟吲哚-1-基)酰胺(85mg，40％)，为固体。MS：472(M+H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ2.68(s，6H)，2.79(s，3H)，7.25-7.35(m，1H)，7.45-7.55(m，1H)，7.57-7.80(m，3H)，8.20(d，1H)，8.35(s，1H)，8.47(s，2H)，9.28(s，1H)，12.40(s，1H)。

    实施例23

    2-(3-氟苯基)嘧啶-5-甲酸-[5-氟-3-(吗啉-4-磺酰基)吲哚-1-基]酰胺

    步骤1：将5-氟-3-氯磺酰基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚(1g)的DCM溶液加入吗啉(2.26mL)的水溶液(50mL)，并于室温搅拌5小时。将有机相分离并用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到5-氟-3-(吗啉-4-磺酰基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚(1.3g，～100％)。MS：439(M+H)。

    步骤2：将5-氟-3-(吗啉-4-磺酰基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚(1.3g)在MeOH(50mL)/5N KOH(3mL)中的溶液回流加热1小时。真空浓缩反应混合物。将残余物用水(30mL)稀释并用10N HCl水溶液酸化至pH～4。用EtOAc萃取该混合物。用水、盐水洗涤有机层并干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到5-氟-3-(吗啉-4-磺酰基)-1H-吲哚(0.8g，95％)，为固体。MS：285(M+H)。

    步骤3：遵循与实施例21的步骤5类似的步骤，但用5-氟-3-(吗啉-4-磺酰基)-1H-吲哚代替5-氟-1H-吲哚-3-磺酸二甲基酰胺，并以硅胶色谱法纯化产物，以20％EtOAc溶液洗脱，即制得1-氨基-5-氟-3-(吗啉-4-磺酰基)-1H-吲哚(16％)，为固体。MS：300(M+H)。

    步骤4：遵循与实施例21的步骤6类似的步骤，但用1-氨基-5-氟-3-(吗啉-4-磺酰基)-1H-吲哚代替1-氨基-5-氟-1H-吲哚-3-磺酸二甲基酰胺，即制得2-(3-氟苯基)嘧啶-5-甲酸-[5-氟-3-(吗啉-4-磺酰基)吲哚-1-基]酰胺(27％)，为固体。MS：500(M+H)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ2.95(m，4H)，3.67(m，4H)，7.25-7.35(m，1H)，7.45-7.55(m，1H)，7.57-7.60(dd，1H)，7.62-7.72(q，1H)，7.75-7.80(q，1H)，8.20(d，1H)，8.35-8.40(d，1H)，8.41(s，1H)，9.45(s，2H)，12.6(s，1H)。

    实施例24

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸-[5-氟-3-(吗啉-4-磺酰基)吲哚-1-基]酰胺

    遵循与实施例22类似的步骤，但用1-氨基-5-氟-3-(吗啉-4-磺酰基)-1H-吲哚代替1-氨基-5-氟-1H-吲哚-3-磺酸二甲基酰胺，即制得2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸-[5-氟-3-(吗啉-4-磺酰基)吲哚-1-基]酰胺(48％)，为固体。MS：512(M-H)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ2.80(s，3H)，2.95(m，4H)，3.67(m，4H)，7.25-7.35(m，1H)，7.45-7.55(m，1H)，7.57-7.60(m，1H)，7.62-7.72(m，1H)，7.75-7.80(m，1H)，8.15-8.20(d，1H)，8.30-8.35(d，1H)，8.45(s，1H)，9.30(s，1H)，12.4(s，1H)。

    实施例25

    2-(3-氟苯基)嘧啶-5-甲酸-(5-氟-3-氨磺酰基吲哚-1-基)酰胺

    步骤1：用氯磺酸(0.5mL)处理2-(3-氟苯基)嘧啶-5-甲酸-(5-氟吲哚-1-基)酰胺(0.35g)在无水CH3CN(20mL)中的溶液并于室温搅拌24小时。将反应混合物倒在冰/水(150mL)上并用EtOAc萃取。用水、盐水洗涤有机层并干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到5-氟-1-{[2-(3-氟苯基)嘧啶-5-羰基]氨基}-1H-吲哚-3-磺酰氯(0.43g，95％)。MS：449(M+H)。

    步骤2：用氨水(28％-5mL)的水溶液(15mL)处理5-氟-1-{[2-(3-氟苯基)嘧啶-5-羰基]氨基}-1H-吲哚-3-磺酰氯(0.14g)的DCM溶液(20mL)，并于室温搅拌24小时。用10N HCl水溶液将反应混合物酸化至pH～3，并用DCM萃取。用水和盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。以硅胶色谱法纯化残余物，以50％EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到2-(3-氟苯基)嘧啶-5-甲酸-[5-氟-3-氨磺酰基吲哚-1-基)酰胺(10mg，8％)，为固体。MS：430(M+H)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.20-7.30(m，1H)，7.40-7.50(m，2H)，7.60-7.72(m，2H)，8.10(s，1H)，8.19-8.22(d，1H)，8.33-8.37(d，1H)，9.44(s，1H)，12.45(s，1H)。

    实施例26

    2-(3-氟苯基)嘧啶-5-甲酸-[5-氟-3-甲基氨磺酰基)吲哚-1-基)酰胺

    遵循与实施例25类似的步骤，但用40％甲胺水溶液代替氨水溶液，即制得2-(3-氟苯基)嘧啶-5-甲酸-[5-氟-3-甲基氨磺酰基)吲哚-1-基)酰胺(60％)，为固体。MS：444(M+H)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ2.45(d，3H)，7.20-7.30(m，1H)，7.40-7.50(m，2H)，7.60-7.70(m，3H)，8.19-8.22(d，1H)，8.24(s，1H)，8.34-8.37(d，1H)，9.44(s，1H)，12.50(s，1H)。

    实施例27

    2-(3-氟苯基)嘧啶-5-甲酸-[5-氟-3-(2-吗啉-4-基乙基氨磺酰基)吲哚-1-基)酰胺

    遵循与实施例25类似的步骤，但用2-(吗啉-4-基)乙基胺水溶液代替氨水溶液，即制得2-(3-氟苯基)嘧啶-5-甲酸-[5-氟-3-(2-吗啉-4-基乙基氨磺酰基)吲哚-1-基]酰胺(35％)。MS：543(M+H)。1H NMR (300MHz，DMSO-d6)：δ2.20-2.38(m，6H)，2.89-2.95(q，2H)，3.40-3.50(s，4H)，7.20-7.30(m，1H)，7.42-7.55(m，2H)，7.63-7.70(m，3H)，8.19-8.22(d，1H)，8.26(s，1H)，8.34-8.37(d，1H)，9.44(s，2H)，12.40-12.60(s，1H)。

    实施例28

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸-[5-氟-3-甲基氨磺酰基)吲哚-1-基)酰胺

    步骤1：将2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸-(5-氟吲哚-1-基)酰胺(1g，2.75mmol)在无水CH3CN中的溶液冷却至0℃，以滴加方式用氯磺酸(0.55mL)处理并搅拌2小时。滤出析出的固体并用乙醚洗涤，得到5-氟-1-{[2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-羰基]氨基}-1H-吲哚-3-磺酸(1.06g，87％)，为灰白色固体。MS：443(MH-)。

    步骤2：于0℃向5-氟-1-{[2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-羰基]氨基}-1H-吲哚-3-磺酸(1.06g)在DCM(60mL)中的悬浮液加入无水DMF(10滴)。滴加草酰氯(1.05mL)并将该混合物于0℃搅拌3小时。过滤该混合物并用乙醚洗涤收集的固体，得到5-氟-1-{[2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-羰基]氨基}-1H-吲哚-3-磺酰氯(0.94g)。MS：461(M-H)

    步骤3：遵循与实施例25的步骤2类似的步骤，但用40％甲胺水溶液代替氨水溶液，用5-氟-1-{[2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-羰基]氨基}-1H-吲哚-3-磺酰氯代替5-氟-1-{[2-(3-氟苯基)嘧啶-5-羰基]氨基}-1H-吲哚-3-磺酰氯，即制得2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸-[5-氟-3-甲基氨磺酰基)吲哚-1-基)酰胺(40mg，35％)，为固体。MS：456(M-H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ2.45(d，3H)，2.80(s，3H)，7.20-7.30(m，1H)，7.40-7.50(m，2H)，7.60-7.70(m，3H)，8.17-8.20(d，1H)，8.30-8.35(d，2H)，9.28(s，1H)，12.30(s，1H)。

    实施例29

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸-{5-氟-[(3-四氢吡喃-4-基甲基)氨磺酰基]吲哚-1-基}酰胺

    遵循与实施例25的步骤2类似的步骤，但用4-氨基甲基四氢吡喃的水溶液代替氨水溶液，用5-氟-1-{[2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-羰基]氨基}-1H-吲哚-3-磺酰氯代替5-氟-1-{[2-(3-氟苯基)嘧啶-5-羰基]氨基}-1H-吲哚-3-磺酰氯，即制得2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸-{5-氟-[(3-四氢吡喃-4-基甲基)氨磺酰基]吲哚-1-基}酰胺，为固体。MS：542(M+H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.00-1.15，(m，2H)，1.50-1.70，(m，3H)，2.60-2.70，(t，2H)，2.80，(s，1H)，3.1-3.2，(t，2H)，3.70-3.80，(dd，2H)，7.20-7.30，(m，1H)，7.40-7.50，(m，1H)，7.60-7.70，(m，4H)，8.16-8.20，(d，1H)，8.28-8.34(d，2H)，9.28，(s，1H)，12.25，(s，1H)。

    实施例30

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸-[5-氟-3-(2-吗啉-4-基乙基氨磺酰基)吲哚-1-基)酰胺

    遵循与实施例25的步骤2类似的步骤，但用2-(吗啉-4-基)乙基胺水溶液代替氨水溶液，用5-氟-1-{[2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-羰基]氨基}-1H-吲哚-3-磺酰氯代替5-氟-1-{[2-(3-氟苯基)嘧啶-5-羰基]氨基}-1H-吲哚-3-磺酰氯，即制得2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸-[5-氟-3-(2-吗啉-4-基乙基氨磺酰基)吲哚-1-基)酰胺(58％)MS：557(M+H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ2.20-2.30(s，4H)，2.30-2.40(t，2H)，2.80(s，3H)，2.89-2.95(q，2H)，3.40-3.50(s，4H)，7.20-7.30(m，1H)，7.42-7.55(m，2H)，7.63-7.70(m，3H)，8.17-8.20(d，1H)，8.32-8.35(d，2H)，9.28(s，2H)，12.25-12.30(s，1H)。

    实施例31

    2-(3-氟苯基)嘧啶-5-甲酸-(4-氟吲哚-1-基)酰胺

    步骤1：1-氨基-4-氟吲哚的粗产物按照J.Hymes等人，J.O.C.，(2004)，69，1368-1371中所述步骤制备。然后以硅胶色谱法纯化该粗产物，以30％DCM的庚烷溶液洗脱，得到1-氨基-4-氟吲哚(43％)。MS：151(M+H)。

    步骤2：于室温将2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-甲酸(0.33g)、HATU(0.67g)和羟基氮杂苯并三唑(0.26g)在无水DMF(15mL)中的溶液在N2气氛中搅拌30分钟。加入1-氨基-4-氟吲哚(0.24g)在无水DMF(5mL)中的溶液，再添加DIPEA(0.39mL)。将该混合物于80℃搅拌24小时，冷却至室温，然后真空浓缩。将残余物溶于EtOAc并用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。以硅胶色谱法纯化残余物，以60％DCM的庚烷溶液洗脱，得到2-(3-氟苯基)嘧啶-5-甲酸-(4-氟吲哚-1-基)酰胺(0.24g，53％)，为固体。MS：351(M+H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ6.64(d，1H)，6.89-6.92(q，1H)，7.15-7.22(m，1H)，7.31-7.33(d，1H)，7.46-7.52(m，1H)，7.56(d，1H)，7.63-7.70(q，1H)，8.18-8.23(d，1H)，8.34-8.37(d，1H)，9.45(s，2H)，12.30(s，1H)。IC50＝11nM。

    实施例32

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸-(4-氟吲哚-1-基)酰胺

    遵循与实施例31的步骤2类似的步骤，但用2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸代替2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-甲酸，即制得2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸-(4-氟吲哚-1-基)酰胺(63％)，为固体。MS：365(M-H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ2.75(σ，3H)，6.61(d，1H)，6.86-6.92(q，1H)，7.15-7.22(m，1H)，7.30-7.32(d，1H)，7.40-7.46(m，1H)，7.56-7.65(m，2H)，8.13-8.16(d，1H)，8.28-8.31(d，1H)，9.21(s，1H)，12.05(s，1H)。

    实施例33

    2-(吡啶-2-基)-嘧啶-5-甲酸-(4-氟吲哚-1-基)酰胺

    将2-(吡啶-2-基)-嘧啶-5-甲酰氯(0.44g)在EtOAc(20mL)中的悬浮液分批加入1-氨基-4-氟吲哚(0.30g)和K2CO3(0.276g)在EtOAc(10mL)/水(20mL)中的混合物，将形成的混合物于室温搅拌24小时。分离出水相并用EtOAc萃取两遍。将合并后的有机层用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。以硅胶色谱法纯化残余物，以EtOAc洗脱，得到2-(吡啶-2-基)嘧啶-5-甲酸-(4-氟吲哚-1-基)酰胺(0.115g，17％)，为固体。MS：334(M+H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ6.65(d，1H)，6.89-6.95(q，1H)，7.16-7.23(m，1H)，7.32-7.35(d，1H)，7.57(d，1H)，7.57-7.64(m，1H)，8.02-8.08(t，1H)，8.50-8.52(d，1H)，8.82-8.83(d，1H)，9.49(s，2H)，12.30(s，1H)。

    实施例34

    2-(吡啶-2-基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸-(4-氟吲哚-1-基)酰胺

    用DIPEA(0.09mL)处理2-(吡啶-2-基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(0.11g)和HATU(0.19g)在无水DMF(7mL)中的溶液，并于室温在N2气氛中搅拌30分钟。加入1-氨基-4-氟吲哚(0.112g)并将该混合物于室温搅拌24小时。真空浓缩该混合物。将残余物溶于EtOAc，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩。以硅胶色谱法纯化残余物，以75％EtOAc洗脱，得到2-(吡啶-2-基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸-(4-氟吲哚-1-基)酰胺(0.085gms，50％)。MS：348(M+H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ2.82(s，3H)，6.65(d，1H)，6.93-6.97(q，1H)，7.19-7.26(m，1H)，7.35-7.38(d，1H)，7.62(d，1H)，7.74-7.78(m，1H)，8.20-8.25(t，1H)，8.58-8.61(d，1H)，8.85-8.86(d，1H)，9.33(s，1H)，12.15(s，1H)。

    实施例35

    2-苯基嘧啶-5-甲酸[6-(4-氟苯基)-3-氧代-2，5-二氢-3H-1，2，4-三嗪-4-基]-酰胺

    步骤1：遵循F.Chau，J.-C.Malanda和R.Milcent J.HeterocyclicChem.1997，34，1603-1606所述的步骤，即制得5-甲基-3H-1，3，4-噁二唑-2-酮(24％)。MS：101(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.76(br s，1H)，2.28(s，3H)。

    步骤2：向5-甲基-3H-1，3，4-噁二唑-2-酮(2.77g，27.7mmol)的MeOH溶液(25mL)加入25wt％NaOMe的甲醇溶液(6.4mL，27.9mmol)，并将该混合物于室温搅拌10分钟。真空浓缩该混合物，并将残余物加入2-氯-4’-氟苯乙酮(4.71g，27.3mmol)和溴化四丁基铵(0.174g，0.54mmol)的CHCl3溶液(16mL)。将该混合物在N2气氛中回流加热2.5h。然后任反应混合物冷却并于环境温度搅拌过夜。通过定性滤纸过滤形成的浆体，并浓缩滤液得到液体。将此液体通过硅胶层进一步过滤，以1∶1EtOAc/DCM洗脱。真空浓缩滤液，得到3-[2-(4-氟苯基)-2-氧代-乙基]-5-甲基-3H-1，3，4-噁二唑-2-酮(～100％)。MS：237(M+H)；1H NMR (300MHz，CDCl3)δ7.90-8.10(m，2H)，7.10-7.22(m，2H)，5.08(s，2H)，2.29(s，3H)。

    步骤3：向3-[2-(4-氟苯基)-2-氧代-乙基]-5-甲基-3H-1，3，4-噁二唑-2-酮(2.3g，9.7mmol)在2-丙醇(12mL)和水(0.3mL)中的溶液加入肼单水合物(0.71mL，14.6mmol)。将反应混合物在N2气氛中回流加热14.5小时，然后加入草酸(0.3g，3.3mmol)的2-丙醇溶液(6mL)。通过过滤除去形成的沉淀。将滤液浓缩至～35mL然后冷却，得到N-[6-(4-氟苯基)-3-氧代-2，5-二氢-3H-1，2，4-三嗪-4-基]-乙酰胺，为结晶，通过过滤收集(0.83g，34％)。MS：251(M+H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.37(s，1H)，10.16(s，1H)，7.65-7.79(m，2H)，7.16-7.27(m，2H)，4.57(s，2H)，1.90(s，3H)。

    步骤4：向N-[6-(4-氟苯基)-3-氧代-2，5-二氢-3H-1，2，4-三嗪-4-基]-乙酰胺(0.48g，1.9mmol)在MeOH(5mL)中形成的浆体加入37％HCl水溶液。将该混合物回流加热3小时，然后冷却至室温。用1M NaOH水溶液将该混合物碱化至pH～12。通过过滤收集形成的沉淀并干燥，得到4-氨基-6-(4-氟苯基)-4，5-二氢-2H-1，2，4-三嗪-3-酮(0.35g，88％)。MS：209(M+H)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.17(s，1H)，7.67-7.75(m，2H)，7.18-7.29(m，2H)，4.75(s，2H)，4.45(s，2H)。

    步骤5：在N2气氛中向4-氨基-6-(4-氟苯基)-4，5-二氢-2H-1，2，4-三嗪-3-酮(0.26g，1.23mmol)、2-苯基嘧啶-5-甲酸(0.25g，1.23mmol)以及1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.37g，1.94mmol)的DMF溶液(12mL)中形成的浆体加入Et3N(0.2mL，1.435mmol)，将反应混合物于室温搅拌49小时。用EtOAc(120mL)稀释该混合物，并依次用饱和NH4Cl水溶液(2x50mL)、水(2x50mL)以及饱和NaCl水溶液(50mL)洗涤。将有机相干燥(MgSO4)、过滤，并真空浓缩。在EtOH(30mL)中研磨残余物，得到2-苯基嘧啶-5-甲酸[6-(4-氟苯基)-3-氧代-2，5-二氢-3H-1，2，4-三嗪-4-基]-酰胺(0.12g，25％)。MS：391(M+H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.25(s，1H)，10.58(s，1H)，9.31(s，2H)，8.47(dd，J＝7.7，1.8Hz，2H)，7.70-7.86(m，2H)，7.49-7.67(m，3H)，7.18-7.34(m，2H)，4.77。

    实施例36

    2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-甲酸-[4-(2-羟基乙基)-哌嗪-1-基]-酰胺

    于0℃向2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-甲酸(0.28g，1.4mmol)的无水DCM溶液(10mL)加入草酰氯(0.18mL，1.4mmol)，再加入DMF(0.11mL)。将该混合物于0℃搅拌30分钟，然后任其升温至室温并搅拌30分钟。真空浓缩该混合物。将残余物溶于无水DCM(10mL)。于室温加入2-(4-氨基哌嗪-1-基)-乙醇(0.145g，1mmol)，再加入NMP(0.19mL，2mmol)。将该混合物于室温搅拌2小时然后真空浓缩该混合物。用Et2O研磨残余物并通过过滤收集形成的固体，得到2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-甲酸-[4-(2-羟基乙基)-哌嗪-1-基]-酰胺(0.16g)。MS：346(M+H)。

    实施例37

    2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-甲酸(6-甲基-3-氧代-2，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-4-基)-酰胺

    向2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-甲酸(0.317g，1.45mmol)的无水DMF溶液(5mL)加入4-氨基-6-甲基-4，5-二氢-2H-[1，2，4]三嗪-3-酮(0.206g，1.45mmol)，再加入DMTMM(0.421g，1.52mmol)。将该混合物于室温搅拌过夜，然后在饱和NaHCO3水溶液和EtOAc之间分配。分离出有机相，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-甲酸(6-甲基-3-氧代-2，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-4-基)-酰胺(0.306g)，为固体。MS：329(M+H)。

    实施例38

    2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-甲酸[5-氟-3-(2-羟基-2-甲基丙基)-吲哚-1-基]-酰胺

    步骤1：用硫酸(20μL)处理(5-氟-1H-吲哚-3-基)-乙酸(1g，5.2mmol)的MeOH溶液(20mL)，并于室温搅拌1小时。用10％NaHCO3水溶液(200μL)处理此混合物，然后真空浓缩，得到(5-氟-1H-吲哚-3-基)-乙酸甲酯，未经进一步纯化即用于下一步骤。MS：208(M+H)；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ3.68(s，3H)，3.72(s，2H)，6.86(m，1H)，7.16(m，1H)，7.21(s，1H)，7.28(m，1H)。

    步骤2：将上述(5-氟-1H-吲哚-3-基)-乙酸甲酯溶于THF(40mL)，冷却至0℃，并用MeMgBr(18.5mL，26mmol，1.4M PhMe/THF(3∶1)溶液)处理。将该混合物于室温搅拌12小时。再加入一部分MeMgBr(5mL，7mmol)，并将该混合物于室温搅拌6小时。将该混合物倒在冰/水中，用EtOAc(100mL)萃取，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。以硅胶色谱法纯化残余物，以20％-70％EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙-2-醇(0.65g，60％)。MS：208(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.28(s，6H)，2.87(s，2H)，6.94(m，1H)，7.14(m，1H)，7.26-7.30(m，2H)。

    步骤3：将1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙-2-醇(207mg，1mmol)的DMF溶液(10mL)冷却至0℃，用NaH(600mg，15mmol，60％矿物油溶液)处理并搅拌30分钟。分批加入H2NOSO3H(565mg，5mmol)，并将该混合物在2小时内加热至室温。用EtOAc(100mL)稀释该混合物，用水终止反应，用EtOAc萃取，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到1-(1-氨基-5-氟吲哚-3-基)-2-甲基丙-2-醇，未经进一步纯化即用于下一步骤。

    步骤4：用DMF(20μL)和ClCOCOCl(348μL，4mmol)处理2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-甲酸(175mg，0.8mmol)的DCM溶液(5mL)，并于室温搅拌3小时。加入甲苯(10mL)并真空浓缩该混合物。将残余物加入上述1-(1-氨基-5-氟吲哚-3-基)-2-甲基丙-2-醇和Na2CO3(1g)在EtOAc/H2O(20mL，1∶1)中的溶液。将该混合物于室温搅拌12小时。然后用饱和Na2CO3水溶液稀释该混合物，用EtOAc萃取。分离出有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。以硅胶色谱法纯化残余物，以30％-50％EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-甲酸[5-氟-3-(2-羟基-2-甲基丙基)-吲哚-1-基]-酰胺(160mg，50％)。MS：423(M+H)；1H NMR (300MHz，DMSO-d6)：δ1.14(s，6H)，2.77(s，2H)，7.03(m，1H)，7.33(s，1H)，7.35-7.55(m，3H)，7.65(m，1H)，8.21(m，1H)，8.36(m，1H)，9.43(s，2H)。

    实施例39

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸[5-氟-3-(2-羟基-2-甲基丙基)-吲哚-1-基]-酰胺

    将2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(250mg，1.07mmol)的DCM溶液(10mL)冷却至0℃，用DMF(20μL)和ClCOCOCl(280μL，3.21mmol)处理，并搅拌20分钟。加入甲苯(10mL)并真空浓缩该混合物。将残余物溶于吡啶(10mL)并用DMAP(5mg)和1-(1-氨基-5-氟吲哚-3-基)-2-甲基丙-2-醇(0.72mmol)处理。将该混合物于室温搅拌12小时。用饱和Na2CO3水溶液稀释该混合物，用EtOAc萃取。分离出有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。以硅胶色谱法纯化残余物，以20％-60％EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸[5-氟-3-(2-羟基-2-甲基丙基)-吲哚-1-基]-酰胺(218mg，70％)。MS：437(M+H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.14(s，6H)，2.77(s，2H)，3.29(s，3H)，7.03(m，1H)，7.37(s，1H)，7.35-7.55(m，3H)，7.65(m，1H)，8.19(m，1H)，8.34(m，1H)，9.22(s，1H)。

    实施例40

    4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸[5-氟-3-(2-羟基-2-甲基丙基)-吲哚-1-基]-酰胺

    用HATU(1.3g，3.48mmol)和DIPEA(1.2mL，6.96mmol)处理4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸(748mg，3.48mmol)的DMF溶液(30mL)，并将该混合物于室温搅拌30分钟。加入1-(1-氨基-5-氟吲哚-3-基)-2-甲基丙-2-醇(2.9mmol)，并将该混合物于80℃搅拌12小时。用EtOAc稀释该混合物，用饱和NH4Cl水溶液和饱和Na2CO3水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸[5-氟-3-(2-羟基-2-甲基丙基)-吲哚-1-基]-酰胺(990mg，81％)。MS：420(M+H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.13(s，6H)，2.75(s，2H)，2.85(s，3H)，6.84(m，1H)，7.24(m，1H)，7.37(m，1H)，7.53(m，1H)，7.95(s，1H)，7.98(m，1H)，8.44(m，1H)，8.76(m，1H)，9.15(s，1H)。

    实施例41

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(3-氰基-5-氟吲哚-1-基)-酰胺

    将2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(5-氟吲哚-1-基)-酰胺(300mg，0.82mmol)的THF溶液(8mL)冷却至0℃，用氯磺酰基异氰酸酯(86μL，0.99mmol)处理，并将该混合物于室温搅拌1小时。用Et3N(138μL，0.99mmol)处理该混合物并搅拌1小时。用盐水稀释该混合物，用EtOAc萃取。分离出有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。以硅胶色谱法纯化残余物，以25％-35％EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(3-氰基-5-氟吲哚-1-基)-酰胺(120mg，38％)。MS：390(M+H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ2.78(s，3H)，7.32(m，1H)，7.46(m，1H)，7.55(m，1H)，7.66(m，1H)，7.77(m，1H)，8.20(m，1H)，8.35(m，1H)，8.65(s，1H)，9.28(s，1H)。

    实施例42

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸[5-氟-3-(1H-四唑-5-基)-吲哚-1-基]-酰胺

    将2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(3-氰基-5-氟吲哚-1-基)-酰胺(120mg，0.31mmol)、TMSN3(62μL，0.465mmol)以及TBAF(0.155μL，0.155mmol，1M THF溶液)的甲苯溶液(3mL)于80℃加热18小时。冷却该混合物，用EtOAc稀释，并用1M HCl洗涤。用Na2CO3萃取有机层。用3N HCl水溶液将水层酸化至pH值～3，用EtOAc萃取，分离出有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸[5-氟-3-(1H-四唑-5-基)-吲哚-1-基]-酰胺(100mg，75％)。MS：433(M+H)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ2.81(s，3H)，7.28(m，1H)，7.47(m，1H)，7.67(m，1H)，7.73(m，1H)，8.01(m，1H)，8.21(m，1H)，8.33(m，1H)，8.36(s，1H)，9.33(s，1H)。IC50＝5nM。

    实施例43

    2-苯基嘧啶-5-甲酸[1，2，4]三唑-4-基酰胺

    于室温向2-苯基嘧啶-5-甲酸(300mg，1.5mmol)的DCM溶液(10mL)加入1-[3-(二甲基氨基)丙基-3-乙基碳二亚胺(316mg，1.65mmol)和N-羟基苯并三唑(223mg，1.65mmol)，并将该混合物搅拌10分钟。加入4-氨基-4H-1，2，4-三唑(252mg，3mmol)并将该混合物于室温搅拌3天。过滤形成的沉淀，用DCM和水洗涤，并在真空烘箱内于40℃干燥过夜，得到2-苯基嘧啶-5-甲酸[1，2，4]三唑-4-基酰胺(270mg)，为固体。MS：267(M+H)；1H NMR(300MHz，DMSO)：δ＝7.59(m，3H)，8.50(d，2H)，8.84(s，2H)，9.36(s，2H)。IC50＝262.5nM。

    实施例44

    2-苯基嘧啶-5-甲酸哌啶-1-基酰胺

    方法A：于室温向2-苯基嘧啶-5-甲酸(150mg，075mmol)的DCM溶液(10mL)加入1-[3-(二甲基氨基)丙基-3-乙基碳二亚胺(158mg，0.83mmol)和N-羟基苯并三唑(112mg，0.83mmol)，并将该混合物搅拌10分钟。加入1-氨基哌啶(150mg，1.5mmol)。将该混合物于室温搅拌过夜。用2N HCl水溶液(5mL)、饱和NaHCO3水溶液(5mL)以及水(5mL)洗涤该混合物，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。以硅胶色谱法纯化残余物，以10％EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到2-苯基嘧啶-5-甲酸哌啶-1-基酰胺(125mg)，为固体。MS：290(M+H)。

    方法B：遵循与实施例127类似的步骤，但用哌啶-1-基胺代替3-{3-氨基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-丙酸甲酯，即制得2-苯基嘧啶-5-甲酸哌啶-1-基酰胺(72％)，为固体。MS：283(M+H)；1H NMR (300MHz，CDCl3)：δ1.35-1.98(m，6H)，2.20-3.60(m，4H)，6.60-7.17(d，N-H)，7.52(s，3H)，8.52(s，2H)，9.07-9.39(d，2H)。

    实施例45

    2-苯基嘧啶-5-甲酸N’-(2-氟苯基)-酰肼

    遵循与实施例44类似的步骤，但用(2-氟苯基)-肼代替1-氨基哌啶，即制得2-苯基嘧啶-5-甲酸N’-(2-氟苯基)-酰肼，为固体。MS：309(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.68(br，1H)，6.87(m，1H)，7.04(m，3H)，7.51(m，3H)，8.51(m，2H)，9.36(s，2H)，10.65(br，1H)。IC50＝12nM。

    实施例46

    2-苯基嘧啶-5-甲酸N’-乙基-N’-甲苯基-酰肼

    遵循与实施例44类似的步骤，但用N-乙基-N-对甲苯基-肼代替1-氨基哌啶，即制得2-苯基嘧啶-5-甲酸N’-乙基-N’-甲苯基-酰肼，为固体。MS：333(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝0.87(t，1H)，1.11(t，2H)，1.28(t，3H)，2.28(d，3H)，3.46(q，1H)，3.65(q，1H)，6.84(d，1H)，6.94(d，1H)，7.10(t，2H)，7.52(m，3H)，8.47(m，2H)，9.12(s，1H0，9.23(s，1H)。

    实施例47

    2-苯基嘧啶-5-甲酸(3-氧代-吗啉-4-基)-酰胺

    遵循与实施例44类似的步骤，但用4-氨基吗啉-3-酮代替1-氨基哌啶，即制得2-苯基嘧啶-5-甲酸(3-氧代-吗啉-4-基)-酰胺，为固体。MS：299(M+H)；1H NMR(300MHz，DMSO)：δ＝3.66(m，2H)，4.00(m，2H)，4.26(s，2H)，7.60(m，3H)，8.47(m，2H)，9.29(s，2H)，11.27(s，1H)。IC50＝55nM。

    实施例48

    2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-嘧啶-5-甲酸[4-(2-羟基乙基)-哌嗪-1-基]-酰胺

    步骤1：在室温下分批向2-甲硫基嘧啶-5-甲酸甲酯1(1g，5.43mmol)的DCM溶液(60mL)加入MCPBA(2.81g，16.29mmol)。将形成的溶液于室温搅拌过夜。加入Na2S2O3(1.6g)的水溶液(60mL)。将该混合物于室温搅拌20分钟。分层，用DCM萃取(2x20mL)水层。用饱和NaHCO3(3x20mL)溶液洗涤合并的DCM层，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到2-甲磺酰基嘧啶-5-甲酸甲酯，为固体状(1.05g，90％)。MS：217(M+H)；1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ3.41(s，3H)，4.06(s，3H)，9.44(s，2H)。

    步骤2：于室温向2-甲磺酰基嘧啶-5-甲酸甲酯2(2.5g，11.56mmol)的DCM溶液(30mL)缓慢地加入氰化四丁铵(3.1g，11.56mmol)的水溶液(30mL)。将该混合物搅拌80分钟。用水(2x20mL)洗涤该混合物，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。以柱色谱法纯化残余物，以5-60％EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到2-氰基-嘧啶-5-甲酸甲酯(1.16g，61％)，为固体状。MS：164(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ4.05(s，3H)，9.37(s，2H)。

    步骤3：于室温向2-氰基-嘧啶-5-甲酸甲酯3(1g，6.13mmol)的MeOH溶液(20mL)加入羟胺盐酸盐(0.64g，9.2mmol)和乙酸钠(0.76g，9.2mmol)。将形成的混合物回流加热2小时。将该混合物冷却至室温并真空浓缩。将水(30mL)加入该残余物，并过滤该固体，并用水洗涤两次。将固体在真空烘箱内干燥过夜，得到2-(N-羟基甲脒基)-嘧啶-5-甲酸甲酯(1.09g，91％)，为固体状。MS：197(M+H)。

    步骤4：以滴加方式向2-(N-羟基甲脒基)-嘧啶-5-甲酸甲酯(900mg，4.59mmol)的吡啶溶液(15mL)加入乙酰氯(432mg，5.5mmol)。将形成的溶液于室温搅拌1小时，并回流加热3小时。将该溶液冷却至室温并真空浓缩。将水(30mL)加入该残余物，并用EtOAc萃取(3x20mL)该混合物。用饱和NaHCO3溶液洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到2-(5-甲基-[1，2，3]噁二唑-3-基)-嘧啶-5-甲酸甲酯(900mg，89％)，为固体状。MS：221(M+H)。

    步骤5：于0℃向2-(5-甲基-[1，2，3]噁二唑-3-基)-嘧啶-5-甲酸甲酯(900mg)的MeOH溶液(20mL)加入LiOH(100mg)的水溶液(20mL)。移去冰浴，并将该混合物再搅拌10分钟。蒸发溶剂，并加水(20mL)。用乙醚(2x20mL)洗涤该水溶液，并用2N HCl酸化至pH～3。过滤形成的沉淀，用水洗涤并在真空烘箱内干燥过夜，得到2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-嘧啶-5-甲酸(350mg，37％)，为固体状。MS：207(M+H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ2.73(s，3H)，9.39(s，2H)。

    步骤6：遵循与实施例44类似的步骤，但用2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-嘧啶-5-甲酸代替2-苯基嘧啶-5-甲酸，用2-(4-氨基哌嗪-1-基)-乙醇代替1-氨基哌啶，即制得2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-嘧啶-5-甲酸[4-(2-羟基乙基)-哌嗪-1-基]-酰胺，为固体状。MS：334(M+H)。IC50＝461nM。

    实施例49

    2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-嘧啶-5-甲酸吗啉-4-基酰胺

    遵循与实施例44类似的步骤，但用2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-嘧啶-5-甲酸代替2-苯基嘧啶-5-甲酸，用吗啉-4-基胺代替1-氨基哌啶，即制得2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-嘧啶-5-甲酸吗啉-4-基酰胺，为固体状。MS：291(M+H)。

    实施例50

    2-苯甲酰基嘧啶-5-甲酸吗啉-4-基酰胺

    步骤1：将5-溴-2-氯嘧啶(7.51g，38.83mmol)的DMSO溶液(20mL)加入NaCN(1.9g，38.83mmol)和1，4-二氮杂二环[2，2，2]辛烷(0.87g，7.77mmol)在DMSO(10mL)和水(20mL)中的混合物。将该混合物于室温搅拌过夜，然后加水(100mL)。用乙醚萃取(3x100mL)该混合物。干燥合并的有机层(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到5-溴-嘧啶-2-甲腈(6.28g，88％)，为固体状。MS：184(M+H)。

    步骤2：将5-溴-嘧啶-2-甲腈(2.5g，13.59mmol)溶于乙醚(30mL)，并于室温滴加PhMgBr(3的乙醚溶液，13.59mmol，4.53mL)。将该混合物在N2气氛中回流加热3小时，然后冷却至室温。加入THF(30mL)之后，再加入2N HCl水溶液(10mL)。将形成的溶液于室温搅拌30分钟，并加水(30mL)。用EtOAc萃取(3x20mL)水层。用饱和NaHCO3水溶液(15mL)洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。以硅胶色谱法纯化残余物，以70％EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到(5-溴-嘧啶-2-基)-苯甲酮(3.01g，84％)，为固体状。MS：264(M+H)。

    步骤3：将(5-溴-嘧啶-2-基)-苯甲酮(1.6g，6.08mmol)溶于二甲基乙酰胺(20mL)，并加入亚铁(II)氰化钾三水合物(0.57g，1.34mmol)，然后加入Na2CO3(0.64g，6.08mmol)和乙酸钯(II)(68mg，0.3mmol)。将该混合物于150℃在N2气氛中加热3小时，然后冷却至室温。加入EtOAc(30mL)并过滤该混合物。用水(2x15mL)和5％NH4OH(15mL)水溶液洗涤滤液，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。以硅胶色谱法纯化残余物，以70％EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到2-苯甲酰基嘧啶-5-甲腈(0.53g，42％)，为固体状。MS：210(M+H)。

    步骤4：将2-苯甲酰基嘧啶-5-甲腈(500mg，2.39mmol)悬浮于MeOH(5mL)，于0℃一次性加入KOH(148mg，2.63mmol)水溶液(5mL)。将该混合物于0℃搅拌25分钟，然后用2N HCl水溶液酸化至pH～3。在真空中蒸发MeOH并用DCM萃取(2x5mL)残余物。干燥合并的有机层(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到2-苯甲酰基嘧啶-5-甲酸甲酯(500mg，86％)，为油状。MS：243(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ4.05(s，3H)，7.50(m，2H)，7.65(m，1H)，8.01(m，2H)，9.46(s，2H)。

    步骤5：将2-苯甲酰基嘧啶-5-甲酸甲酯(420mg，1.73mmol)溶于THF(5mL)，并于0℃一次性加入LiOH(46mg，1.91mmol)水溶液(5mL)。将该混合物于0℃搅拌60分钟。在真空中蒸发掉THF，用水(5mL)稀释残余物并用乙醚洗涤(10mL)。将水层用2N HCl水溶液酸化至pH～3。通过过滤收集形成的沉淀，用水洗涤3次，并在真空烘箱内干燥过夜，得到2-苯甲酰基嘧啶-5-甲酸(260mg，66％)。MS：229(M+H)；1H NMR(300MHz，DMSO)：δ7.60(m，3H)，7.73(m，1H)，7.85(m，2H)，9.4(s，1H)。

    步骤6：将2-苯甲酰基嘧啶-5-甲酸(50mg，0.22mmol)溶于无水DCM(5mL)，并于室温加入2M草酰氯(0.26mmol，0.13mL)的DCM溶液，然后再加入1滴DMF。将该混合物于室温搅拌2小时，然后真空浓缩。将残余物溶于DCM(5mL)，并加入吗啉-4-基胺(0.24mmol，25mg)，然后再加入DIPEA(0.44mmol，57mg)。将反应混合物于室温搅拌过夜，然后真空浓缩。以硅胶柱色谱法纯化残余物，以10％MeOH的DCM溶液洗脱，得到2-苯甲酰基嘧啶-5-甲酸吗啉-4-基酰胺(42mg)，为固体状。MS：313(M+H)。IC50＝342nM。

    实施例51

    2-苯甲酰基嘧啶-5-甲酸[4-(2-羟基乙基)-哌嗪-1-基]-酰胺

    遵循与实施例49的步骤6类似的步骤，但用2-(4-氨基哌嗪-1-基)-乙醇代替吗啉-4-基胺，即制得2-苯甲酰基嘧啶-5-甲酸[4-(2-羟基乙基)-哌嗪-1-基]-酰胺，为固体状。MS：356(M+H)。IC50＝665nM。

    实施例52

    2-苯基嘧啶-5-甲酸N’-甲基-N’-[5-三氟甲基-吡啶-2-基]-酰肼

    向2-苯基嘧啶-5-甲酸(100mg，0.52mmol)、1-羟基苯并三唑(77mg，0.57mmol)、1-[3-(二甲基氨基)丙基-3-乙基碳二亚胺(111mg，0.57mmol)和DIPEA(0.57mmol)的DCM溶液(5mL)加入N-甲基-N-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-肼(109mg，0.57mmol)。将反应混合物于室温搅拌18小时，然后浓缩。以硅胶色谱法纯化残余物，以10-75％EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到2-苯基嘧啶-5-甲酸N’-甲基-N’-[5-三氟甲基-吡啶-2-基]-酰肼，为固体状(189mg)。MS：374(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ3.54(s，3H)，6.82(d，1H)，7.53-7.59(m，3H)，7.74(d，1H)，8.45(d，2H)，8.53(d，2H)，9.25(s，2H)。IC50＝100nM。

    实施例53

    2-苯基嘧啶-5-甲酸N’-甲基-N’-[4-三氟甲基-吡啶-2-基]-酰肼

    遵循与实施例52类似的步骤，但用N-甲基-N-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-肼(109mg，0.57mmol)代替N-甲基-N-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-肼，制得2-苯基嘧啶-5-甲酸N’-甲基-N’-[4-三氟甲基-吡啶-2-基]-酰肼，为固体状。MS：374(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ3.54(s，3H)，6.95(m，2H)，7.50-7.68(m，3H)，8.35(d，1H)，8.4(s，1H)，8.52(d，2H)，9.26(s，2H)。

    实施例54

    2-苯基嘧啶-5-甲酸N’-吡啶-2-基酰肼

    遵循与实施例52类似的步骤，但用2-肼基吡啶(54mg，0.52mmol)代替N-甲基-N-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-肼，即制得2-苯基嘧啶-5-甲酸N’-吡啶-2-基酰肼，为固体状(56mg)。MS：292(M+H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ6.72-6.8(m，2H)，7.53-7.62(m，4H)，8.09(m，2H)，8.48(d，2H)，8.62(s，1H)，9.34(s，2H)。

    实施例55

    2-苯基嘧啶-5-甲酸N’-(2-氯-苯基)-酰肼

    遵循与实施例52类似的步骤，但用2-氯苯基肼盐酸盐(93mg，0.52mmol)代替N-甲基-N-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-肼，并使用1.14mmol的DIPEA，即制得2-苯基嘧啶-5-甲酸N’-(2-氯-苯基)-酰肼，为固体状(65mg)。MS：325(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.65-6.75(m，2H)，6.90-7.05(m，2H)，7.25(t，1H)，7.39(d，1H)，7.58(m，3H)，8(s，1H)，8.55(d，2H)，9.25(s，2H)。

    实施例56

    2-苯基嘧啶-5-甲酸N’-(2-氧代-哌啶-1-基)-酰胺

    步骤1：将5-溴戊酸甲酯(3g，15.4mmol)和肼水合物(55％，15.4mmol)在MeOH(50mL)中的混合物于室温搅拌18小时。加入NaOMe(15.4mmol)的MeOH(10mL)溶液并将该反应混合物于室温搅拌18小时。真空浓缩反应混合物。在冷的MeOH中研磨残余物，然后过滤。真空浓缩滤液。将该残余物置于SCX柱(10g)上并用MeOH(3x20mL)洗柱。以7M氨的MeOH溶液洗脱产物，得到1-氨基哌啶-2-酮，为油状。MS：137(M+Na)。

    步骤2：向2-苯基嘧啶-5-甲酸(100mg，0.52mmol)、1-羟基苯并三唑(77mg，0.57mmol)、1-[3-(二甲基氨基)丙基-3-乙基碳二亚胺(111mg，0.57mmol)以及DIPEA(0.57mmol)的DCM溶液(5mL)加入1-氨基哌啶-2-酮(64mg，0.57mmol)，并将该混合物于室温搅拌18小时。加入DCM(15mL)并用0.5N HCl水溶液(25mL)和盐水洗涤该混合物，干燥(Na2SO4.)，过滤并真空浓缩。以硅胶色谱法纯化残余物，以50-100％EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到2-苯基嘧啶-5-甲酸N’-(2-氧代-哌啶-1-基)-酰胺(20mg)，为固体状。MS：297(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.96-2.10(m，4H)，2.60(t，2H)，3.77(t，2H)，7.51-7.56(m，3H)，8.51(d，2H)，9.02(bs，1H)，9.16(s，2H)。IC50＝55nM。

    实施例57

    2-苯基嘧啶-5-甲酸N’-环己基-N’-甲基-酰肼

    遵循与实施例52类似的步骤，但用N-甲基-N-环己基-肼盐酸盐(72mg，0.44mmol)代替N-甲基-N-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-肼，并使用0.88mmol的DIPEA，即制得2-苯基嘧啶-5-甲酸N’-环己基-N’-甲基-酰肼，为固体状(40mg)。MS：311(M+H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.9-1.35(m，5H)，1.60-1.95(m，6H)，3.25(s，3H)7.53-7.62(m，3H)，8.09(m，2H)，9.09(s，2H)。IC50＝146.5nM。

    实施例58

    2-苯氧基嘧啶-5-甲酸N’-吗啉-4-基酰胺

    步骤1：于室温向2-甲硫基嘧啶-5-甲酸甲酯(1g，5.43mmol)的DCM溶液(60mL)分批加入MCPBA(2.81g，16.29mmol)。将形成的溶液于室温搅拌过夜。加入Na2S2O3(1.6g)的水溶液(60mL)。将该混合物于室温搅拌20分钟。分离有机层和水层，用DCM萃取(2x20mL)水层。用饱和NaHCO3水溶液(3x20mL)洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到2-甲磺酰基嘧啶-5-甲酸甲酯(1.05g，90％)，为固体状。MS：217(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ3.41(s，3H)，4.06(s，3H)，9.44(s，2H)。

    步骤2：向2-甲磺酰基嘧啶-5-甲酸甲酯(0.8g，3.7mmol)的NMP溶液(3mL)加入苯酚钠三水合物(0.68g，4mmol)。将该混合物在Biotage微波炉内于100℃加热60秒钟。将反应物倒入水中，通过过滤收集沉淀并干燥，得到2-苯氧基嘧啶-5-甲酸甲酯(0.56g，66％)，为固体状。MS：231(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ4.75(s，3H)，7.19-7.33(m，3H)，7.46(t，2H)9.10(s，2H)。

    步骤3：向2-苯氧基嘧啶-5-甲酸甲酯(0.5g，2.17mmol)在THF(10mL)和水(5mL)中的溶液加入LiOH(105mg，4.35mmol)。将该反应物于0℃搅拌1小时。蒸发掉THF并用乙醚洗涤剩余的水溶液，用2M HCl水溶液酸化。形成的沉淀过滤并干燥，得到2-苯氧基嘧啶-5-甲酸(0.34g，73％)，为固体状。MS：217(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.20-7.35(m，3H)，7.47(t，2H)9.16(s，2H)。

    步骤4：向2-苯氧基嘧啶-5-甲酸(60mg，0.28mmol)的DCM溶液(5mL)加入草酰氯(2M的DCM溶液，0.15mL，0.29mmol)和1滴DMF。将反应于室温搅拌1小时并真空浓缩。将残余物溶于DCM(3mL)，并加入DIPEA(53μL，0.3mmol)和4-氨基吗啉(30μL，0.3mmol)。将反应物于室温搅拌18小时，然后加入水和DCM。分离出有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。以硅胶色谱法纯化残余物，以20-100％EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到2-苯氧基嘧啶-5-甲酸N’-吗啉-4-基酰胺(20mg)，为固体状。MS：301(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.85-3.05(m，4H)，3.75-3.95(m，4H)，7.18-7.35(m，3H)，7.45(t，2H)，8.95(s，2H)。IC50＝227nM。

    实施例59

    2-(3-甲氧基苯基)-嘧啶-5-甲酸(6-甲基-3-氧代-2，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-4-基)-酰胺

    步骤1：将2-甲硫基嘧啶-5-甲酸甲酯(323mg，1.75mmol)、噻吩-2-甲酸铜(I)(501mg，2.63mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(202mg，0.175mmol)以及3-甲氧基苯基硼酸(400mg，2.63mmol)加入玻璃试管，抽出空气后再充入N2，加入无水THF(6mL)，并在加盖后于85℃加热过夜。将反应物冷却至室温，用EtOAc稀释并加入氢氧化铵。分离出有机层，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。以快速硅胶色谱法纯化残余物，得到2-(3-甲氧基苯基)-嘧啶-5-甲酸甲酯(152mg)，为粉末。MS：245(M+H)；1H NMR(CDCl3)：δ4.00(s，3H)，4.82(d，2H)，7.55(m，2H)，8.46(m，1H)，8.53(s，1H)，9.33(s，2H)。

    步骤2：将2-(3-甲氧基苯基)-嘧啶-5-甲酸甲酯(145mg，0.59mmol)、氢氧化锂单水合物(49.5mg，1.18mmol)、MeOH(1.5mL)、水(1.5mL)以及THF(1.5ml)的混合物于室温搅拌3.5小时。浓缩反应混合物，并加入水(1mL)和1N HCl水溶液(1.2mL)。过滤并干燥析出的产物，得到2-(3-甲氧基苯基)-嘧啶-5-甲酸(140mg)。MS：231(M+H)；1H NMR(DMSO-d6)：δ4.62(s，3H)，7.54(m，2H)，8.14(s，1H)，8.34(m，1H)，8.46(s，1H)，9.30(s，2H)。

    步骤3：将2-(3-甲氧基苯基)-嘧啶-5-甲酸(135mg，0.58mmol)、4-氨基-6-甲基-4，5-二氢-2H-[1，2，4]三嗪-3-酮(76mg，0.58mmol)，DMTMM(171mg，0.6mmol)和DMF(3mL)的混合物于室温搅拌2天。加水(3ml)，并过滤析出的产物，用水洗涤并干燥，得到2-(3-甲氧基苯基)-嘧啶-5-甲酸(6-甲基-3-氧代-2，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-4-基)-酰胺(127mg)。MS：341(M+H)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.91(s，3H)，4.23(s，3H)，4.62(s，2H)，7.53(m，2H)，8.34(m，1H)，8.46(s，1H)，9.27(s，2H)，9.97(s，1H)，11.08(s，1H)。IC50＝174.5nM。

    实施例60

    2-苯基嘧啶-5-甲酸(2，6-二甲基-3-氧代-2，5-二氢-3H-1，2，4-三嗪-4-基)-酰胺

    步骤1：向5-甲基-3H-1，3，4-噁二唑-2-酮(5.509g，55.0mmol)的MeOH溶液(40mL)加入25wt％NaOMe的甲醇溶液(12.7mL，58.8mmol)。将该混合物于室温搅拌15分钟，然后真空浓缩。将残余物加入溴化四丁基铵(0.358g，1.08mmol)和氯丙酮(4.6ml，54.9mmol)的CHCl3溶液(33mL)，并将该混合物在N2气氛中回流加热5小时。将该混合物冷却至室温并搅拌过夜。过滤形成的浆体，并真空浓缩滤液。将残余物在硅胶层上纯化，以2∶1∶1的庚烷∶EtOAc∶DCM洗脱，得到5-甲基-3-(2-氧代-丙基)-3H-1，3，4-噁二唑-2-酮(7.32g，86％)，为结晶状固体。MS：157(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.46(s，2H)，2.27(s，3H)，2.21(s，3H)。

    步骤2：向5-甲基-3-(2-氧代-丙基)-3H-1，3，4-噁二唑-2-酮(1.518g，9.72mmol)在2-丙醇(8.8mL)和水(0.22mL)中的溶液加入甲基肼(0.79mL，14.6mmol)。将反应混合物在N2气氛中回流加热4小时，然后加入草酸(0.273g，2.92mmol)的2-丙醇(4mL)溶液。通过过滤除去形成的沉淀。真空浓缩滤液并将残余物溶于2-丙醇(25mL)。冷却该溶液并加入Et2O。通过过滤收集沉淀并干燥，得到N-(2，6-二甲基-3-氧代-2，5-二氢-3H-1，2，4-三嗪-4-基)-乙酰胺(0.96g，54％)，为结晶状固体。MS：185(M+H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.28(s，1H)，4.18(s，2H)，3.28(s，3H)，2.02(s，3H)，1.95(s，2H)。

    步骤3：向N-(2，6-二甲基-3-氧代-2，5-二氢-3H-1，2，4-三嗪-4-基)-乙酰胺(0.34g，1.846mmol)在MeOH(3mL)中形成的浆体加入浓HCl(0.25mL，2.9mmol)。将该混合物回流加热3小时。然后将该混合物冷却至0℃，用1M NaOH水溶液(2.9mL)调节至pH～12并真空浓缩。在搅拌中将CH3CN加入残余物并过滤该混合物。真空浓缩滤液。在搅拌中将CH3CN加入残余物并过滤该混合物。真空浓缩滤液，得到4-氨基-2，6-二甲基-4，5-二氢-2H-1，2，4-三嗪-3-酮(～100％))。MS：143(M+H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.6-3.6(br，2H)，4.02(s，2H)，3.29(s，3H)，1.95(s，3H)。

    步骤4：在N2气氛中向4-氨基-2，6-二甲基-4，5-二氢-2H-1，2，4-三嗪-3-酮(0.219g，1.58mmol)和2-苯基嘧啶-5-甲酸(0.317g，1.58mmol)在无水DMF(10mL)中的溶液加入DMTMM(0.46g，1.66mmol)。将该混合物于室温搅拌22小时，然后用EtOAc(70mL)稀释，并依次用饱和NaHCO3水溶液(2x10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。以硅胶色谱法纯化残余物，以庚烷∶EtOAc梯度洗脱，得到2-苯基嘧啶-5-甲酸(2，6-二甲基-3-氧代-2，5-二氢-3H-1，2，4-三嗪-4-基)-酰胺，为固体状(0.28g，55％)。MS：325(M+H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.24(s，2H)，8.45(dd，J＝7.7，2.0Hz，2H)，7.52-7.62(m，3H)，4.25(s，2H)，3.18(s，3H)，1.95(s，3H)。

    实施例61

    2-苯基嘧啶-5-甲酸(6-叔丁基-3-氧代-2，5-二氢-3H-1，2，4-三嗪-4-基)-酰胺

    步骤1：向5-甲基-3H-1，3，4-噁二唑-2-酮(1.01g，10.09mmol)的MeOH溶液(8mL)加入25wt％NaOMe的甲醇溶液(2.32mL，10.8mmol)。将该混合物于室温搅拌15分钟，然后真空浓缩。将残余物加入溴化四丁基铵(0.07g，0.22mmol)和1-氯频那酮(1.35mL，10.07mmol)的CHCl3溶液(7mL)，并在N2气氛中将该混合物回流加热5小时。将该混合物冷却至室温并于室温搅拌度过周末。过滤形成的浆体，真空浓缩滤液，得到3-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-3H-1，3，4-噁二唑-2-酮(1.876g，94％)，为油状。MS：199(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.62(s，2H)，2.26(s，3H)，1.23(s，9H)。

    步骤2：向3-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-3H-1，3，4-噁二唑-2-酮(0.91g，4.59mmol)在2-丙醇(4mL)和水(0.1mL)中的溶液加入肼单水合物(0.34mL，6.89mmol)。将反应混合物在氮气气氛中回流加热5小时，然后将草酸(0.13g，1.38mmol)的2-丙醇溶液(5mL)加入该热溶液。形成的沉淀通过过滤趁热除去。真空浓缩滤液并在硅胶层上纯化残余物，以庚烷∶EtOAc梯度洗脱，得到N-(6-叔丁基-3-氧代-2，5-二氢-3H-1，2，4-三嗪-4-基)-乙酰胺(0.546g，56％)，为固体状。MS：213(M+H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.29(s，1H)，7.64(s，1H)，4.22(s，2H)，2.04(s，3H)，1.15(s，9H)。

    步骤3：向N-(6-叔丁基-3-氧代-2，5-二氢-3H-1，2，4-三嗪-4-基)-乙酰胺(0.51g，2.40mmol)在MeOH(5mL)中形成的浆体加入浓HCl(0.33mL，3.84mmol)。将该混合物回流加热3小时。然后将该混合物冷却至0℃，用1M NaOH水溶液(2.9mL)碱化至pH～12，并真空浓缩。在搅拌中将EtOH加入残余物并过滤该混合物。真空浓缩滤液。在搅拌中将CH3CN加入残余物并过滤该混合物。真空浓缩滤液，得到4-氨基-6-叔丁基-4，5-二氢-2H-1，2，4-三嗪-3-酮(0.354g，84％)，为固体状。MS：171(M+H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.49(br s，1H)，4.22(br s，2H)，4.06(s，2H)，1.15(s，9H)。

    步骤4：遵循与实施例60的步骤4类似的步骤，但用4-氨基-6-叔丁基-4，5-二氢-2H-1，2，4-三嗪-3-酮代替4-氨基-2，6-二甲基-4，5-二氢-2H-1，2，4-三嗪-3-酮，即制得2-苯基嘧啶-5-甲酸(6-叔丁基-3-氧代-2，5-二氢-3H-1，2，4-三嗪-4-基)-酰胺(74％)，为固体状。MS：353(M+H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.09(s，1H)，10.03(s，1H)，9.27(s，2H)，8.45(dd，J＝7.7，2.0Hz，2H)，7.52-7.60(m，3H)，4.29(s，2H)，1.13(s，9H)。

    实施例62

    2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸(6-甲基-3-氧代-2，5-二氢-3H-1，2，4-三嗪-4-基)-酰胺

    步骤1：向5-甲基-3-(2-氧代-丙基)-3H-1，3，4-噁二唑-2-酮(2.052g，13.14mmol)在2-丙醇(12mL)和水(0.3mL)的混合物中的溶液加入肼单水合物(0.96mL，19.8mmol)。将该混合物于室温在N2气氛中搅拌15小时，然后回流加热7小时。将草酸(0.363g，4.032mmol)的2-丙醇(6mL)溶液加入热的反应溶液。形成的沉淀用粗孔烧结玻璃漏斗过滤掉，并真空浓缩滤液至总体积为约10mL。将浓缩的溶液冷却至-12℃，通过过滤收集生成的结晶并干燥，得到N-(6-甲基-3-氧代-2，5-二氢-3H-1，2，4-三嗪-4-基)-乙酰胺(1.562g，70％)。MS：171(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.10(brs，1H)，7.57(br s，1H)，4.20(s，2H)，2.04(s，3H)，1.95(s，3H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.98(s，1)，9.74(s，1)，4.04(s，2)，1.84(s，6)。

    步骤2：遵循与实施例35的步骤4类似的步骤，但用N-(6-甲基-3-氧代-2，5-二氢-3H-1，2，4-三嗪-4-基)-乙酰胺代替N-[6-(4-氟苯基)-3-氧代-2，5-二氢-3H-1，2，4-三嗪-4-基]-乙酰胺，即制得4-氨基-6-甲基-4，5-二氢-2H-1，2，4-三嗪-3-酮(92％)，为固体状。MS：129(M+H)；1H NMR(300MHz，CD3CN)δ8.25(br s，1H)，4.26(br s，2H)，3.96(s，2H)，1.85(s，3H)。

    步骤3：在N2气氛中向干燥烧瓶中的2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸(0.152g，0.75mmol)在无水DCM(3mL)和DMF(0.9μL)中的溶液加入草酰氯(74μL，0.86mmol)。将反应混合物于室温搅拌1小时。蒸发溶剂并加入甲苯，蒸发3次。将残余物溶于无水DCM(3mL)，加入4-氨基-6-甲基-4，5-二氢-2H-1，2，4-三嗪-3-酮(0.77g，0.6mmol)的DCM溶液(5mL)，再加入DIPEA(0.14mL，0.79mmol)。将该混合物于室温搅拌过夜，然后真空浓缩。用水稀释残余物并用饱和NaHCO3水溶液调节pH值至～8.5。过滤形成的沉淀，得到2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸(6-甲基-3-氧代-2，5-二氢-3H-1，2，4-三嗪-4-基)酰胺(0.043g，23％)。MS：312(M+H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.11(s，1H)，9.95(s，1H)，9.31(s，2H)，8.78(d，1H)，8.45(d，1H)，8.01(tr，1H)，7.58(dd，1H)，4.22(2，2H)，1.91(s，3H)。

    实施例63

    2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-甲酸(6-叔丁基-3-氧代-2，5-二氢-3H-1，2，4-三嗪-4-基)-酰胺

    遵循与实施例62的步骤3类似的步骤，但用2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-甲酰氯代替2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酰氯，用4-氨基-6-叔丁基-4，5-二氢-2H-1，2，4-三嗪-3-酮代替4-氨基-6-甲基-4，5-二氢-2H-1，2，4-三嗪-3-酮，用Et3N代替DIPEA，即制得2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-甲酸(6-叔丁基-3-氧代-2，5-二氢-3H-1，2，4-三嗪-4-基)-酰胺(0.067g，61％)。MS：371(M+H)；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ9.26(s，2H)，8.35(d，J＝8.1Hz，1H)，8.21(d，J＝10.3Hz)，7.55(q，J＝10.3Hz，1H)，7.30(tr，J＝8.2Hz，1H)，4.37(s，2H)，1.19(s，9H)。

    实施例64

    3-{2，4-二氧代-3-[(2-苯基嘧啶-5-羰基)-氨基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-基}-丙酸甲酯

    将2-苯基嘧啶-5-甲酸(1.17mmol)、1-羟基苯并三唑(1.99mmol)以及PS-DCC(1.21mmol/g，2.34mmol)在DMF(8mL)中的混合物于室温振摇60分钟。加入3-{3-氨基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-丙酸甲酯(1.17mmol)，并将该混合物于室温振摇2-4天。加入聚合物支持的三胺(PS-三胺)(4.08mmol/g，3.51mmol)，并于室温将该混合物不断地振摇18小时。过滤该固体并用MeOH洗涤。浓缩滤液。以硅胶色谱法纯化残余物，以10-60％EtOAc的己烷溶液洗脱，得到3-{2，4-二氧代-3-[(2-苯基嘧啶-5-羰基)-氨基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-基丙酸甲酯(115mg，25％)，为固体状。MS：397(M+H)397；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.57-2.76(m，2H)，2.80-3.00(m，2H)，3.64(s，3H)，5.30(br.N-H)，7.37-7.55(m，3H)，8.35(d，2H)，9.26(s，2H)。

    实施例65

    3-{2，4-二氧代-3-[(2-苯基嘧啶-5-羰基)-氨基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-基}-丙酸

    用LiOH(0.88mol)在MeOH/水/THF(1∶1∶1)中的溶液水解3-{2，4-二氧代-3-[(2-苯基嘧啶-5-羰基)-氨基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-基}-丙酸甲酯(0.22mol)，于室温反应过夜。真空蒸发MeOH和THF。用5％HCl水溶液酸化残余物。收集形成的沉淀并干燥，得到3-{2，4-二氧代-3-[(2-苯基嘧啶-5-羰基)-氨基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-基}-丙酸(40mg，48％)。MS：383(M+H)；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ2.68-2.77(m，2H)，2.98-2.90(m，2H)，5.49(s.N-H)，7.48-7.60(m，3H)，8.41-8.56(m，2H)，9.32(s，2H)。

    实施例66

    2-苯基嘧啶-5-甲酸(4-甲基哌嗪-1-基)-酰胺

    遵循与实施例64类似的步骤，但用4-甲基哌嗪-1-基胺代替3-{3-氨基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-丙酸甲酯，即制得2-苯基嘧啶-5-甲酸(4-甲基哌嗪-1-基)-酰胺.

    实施例67

    2-苯基嘧啶-5-甲酸(4-甲基哌嗪-1-基)-酰胺二盐酸盐

    将2-苯基嘧啶-5-甲酸(4-甲基哌嗪-1-基)-酰胺溶于HCl的甲醇溶液并蒸发甲醇至干，得到2-苯基嘧啶-5-甲酸(4-甲基哌嗪-1-基)-酰胺二盐酸盐，为固体状。MS：298(M+H)。

    实施例68

    2-苯基嘧啶-5-甲酸吗啉-4-基酰胺

    遵循与实施例64类似的步骤，但用4-氨基吗啉代替3-{3-氨基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-丙酸甲酯，即制得2-苯基嘧啶-5-甲酸吗啉-4-基酰胺(71％)，为固体状。MS：285(M+H)；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ2.90-3.00(m，2H)，3.80-3.85(m，2H)，7.44-7.58(m，3H)，8.45-8.53(m，2H)，9.18(s，2H)。

    实施例69

    2-苯基嘧啶-5-甲酸[4-(2-羟基乙基)-哌嗪-1-基]-酰胺

    遵循与实施例64类似的步骤，但用2-(4-氨基哌嗪-1-基)-乙醇代替3-{3-氨基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-丙酸甲酯，即制得2-苯基嘧啶-5-甲酸[4-(2-羟基乙基)-哌嗪-1-基]-酰胺(25％)，为固体状。MS：328(M+H)；1HNMR(300MHz，CD3OD)：δ2.65(t，2H)，2.80(br，2H)，3.04(br，2H)，3.73(t，2H)，7.24-7.34(m，H)，7.47-7.57(m，3H)，7.62-7.73(m，H)，8.43-8.52(m，2H)，9.18(s，2H)。

    实施例70

    2-苯基嘧啶-5-甲酸[((s)-2-甲氧基甲基)-吡咯烷-1-基]-酰胺

    遵循与实施例64类似的步骤，但用(S)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基胺代替3-{3-氨基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-丙酸甲酯，即制得2-苯基嘧啶-5-甲酸[((s)-2-甲氧基甲基)-吡咯烷-1-基]-酰胺(63％)，为固体状。MS：313(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.57-2.15(m，4H)，2.70-3.70(m，8H)，6.93(br，0.4N-H)，7.81(br，0.6N-H)，7.50(m，3H)，8.48(m，2H)，9.10-9.38(d，2H)。

    实施例71

    2-苯基嘧啶-5-甲酸((R)-2-甲氧基甲基)-吡咯烷-1-基]-酰胺

    遵循与实施例64类似的步骤，但用(R)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基胺代替3-{3-氨基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-丙酸甲酯，即制得2-苯基嘧啶-5-甲酸[((R)-2-甲氧基甲基)-吡咯烷-1-基]-酰胺(66％)，为固体状。MS：313(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.57-2.15(m，4H)，2.71-3.63(m，8H)，6.93(br，0.4N-H)，7.71(br，0.6N-H)，7.50(m，3H)，8.50(m，2H)，9.10-9.38(d，2H)。

    实施例72

    2-苯基嘧啶-5-甲酸(5-溴-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-酰胺

    遵循与实施例64类似的步骤，但用5-溴-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基胺代替3-{3-氨基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-丙酸甲酯，即制得2-苯基嘧啶-5-甲酸(5-溴-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-酰胺(34％)，为固体状。MS：389(M+H)；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.49-7.62(m，3H)，7.98(br，3H)，8.23(s，H)，8.54(d，2H)，9.29(s，2H)。IC50＝107.5nM。

    实施例73

    2-苯基嘧啶-5-甲酸(3-异丙基-5-氧代-1，5-二氢-[1，2，4]三唑-4-基)-酰胺

    遵循与实施例64类似的步骤，但用3-异丙基-5-氧代-1，5-二氢(1，2，4)-三唑-4-基胺代替3-{3-氨基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-丙酸甲酯，即制得2-苯基嘧啶-5-甲酸(3-异丙基-5-氧代-1，5-二氢-[1，2，4]三唑-4-基)-酰胺(25％)，为固体状。MS：325(M+H)。

    实施例74

    2-苯基嘧啶-5-甲酸吡咯-1-基酰胺

    遵循与实施例64类似的步骤，但用吡咯-1-基胺代替3-{3-氨基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-丙酸甲酯，即制得2-苯基嘧啶-5-甲酸吡咯-1-基酰胺(62％)，为固体状。MS：265(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.25(d，2H)，6.76(d，2H)，7.48-7.63(m，3H)，8.52(d，2H)，8.95-9.60(br，2H)。

    实施例75

    2-苯基嘧啶-5-甲酸(5-吗啉-4-基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-酰胺

    遵循与实施例64类似的步骤，但用5-吗啉-4-基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基胺代替3-{3-氨基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-丙酸甲酯，即制得2-苯基嘧啶-5-甲酸(5-吗啉-4-基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-酰胺(51％)，为固体状。MS：384(M+H)；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ2.50-2.95(m，6H)，3.64-3.85(m，5H)，3.98(t，H)，4.88(m，H)，7.48-7.60(m，3H)，8.49(d，2H)，9.16(s，2H)，9.37(br.N-H)。IC50＝20nM。

    实施例76

    2-苯基嘧啶-5-甲酸(4-环戊基哌嗪-1-基]-酰胺

    遵循与实施例64类似的步骤，但用4-环戊基哌嗪-1-基胺代替3-{3-氨基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-丙酸甲酯，即制得2-苯基嘧啶-5-甲酸(4-环戊基哌嗪-1-基)-酰胺(67％)，为固体状。MS：352(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.25-2.00(m，8H)，2.00-3.35(m，9H)，6.70-7.40(m，N-H)，7.40-7.60(m，3H)，8.50(s，2H)，8.86-9.38(m，2H)。

    实施例77

    2-苯基嘧啶-5-甲酸(2-氧代-噁唑烷-3-基)-酰胺

    遵循与实施例64类似的步骤，但用2-氧代-噁唑烷-3-基胺盐酸盐代替3-{3-氨基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-丙酸甲酯，即制得2-苯基嘧啶-5-甲酸(2-氧代-噁唑烷-3-基)-酰胺(18％)，为固体状。MS：285(M+H)；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ3.94(t，2H)，4.55(t，2H)，7.46-7.62(m，3H)，8.53(d，2H)，9.30(d，2H)。IC50＝49nM。

    实施例78

    4-甲基-2-苯基嘧啶-5-甲酸(6-甲基-3-氧代-2，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-4-基]-酰胺

    遵循与实施例64类似的步骤，但用6-甲基-3-氧代-2，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-4-基胺代替3-{3-氨基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-丙酸甲酯，即制得4-甲基-2-苯基嘧啶-5-甲酸(6-甲基-3-氧代-2，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-4-基]-酰胺(87％)，为固体状。MS：325(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.95(s，3H)，3.72(s，3H)，4.30(s，2H)，7.34-7.58(m，4H)，7.72(br，H)，8.92(br，H)，8.43(d，2H)，8.87(s，H)，9.46(br，H)。

    实施例79

    [N’-(2-苯基嘧啶-5-羰基)-肼基]-乙酸乙酯

    于室温将Et3N(13.15mmol)加入搅拌中的2-苯基嘧啶-5-甲酰氯(5.26mmol)和肼-乙酸乙酯盐酸盐(5mmol)的DCM(30mL)溶液，并将该混合物于室温搅拌5小时。将混合物用水终止反应并用EtOAc萃取(60mL)。将有机层用水(20mL)和盐水(15mL)洗涤，干燥，过滤并真空浓缩。将残余物以硅胶色谱法纯化，以5-50％EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到[N’-(2-苯基嘧啶-5-羰基)-肼基]-乙酸乙酯(256mg，16％)，为固体状。MS：301(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.35(s，3H)，4.20-4.40(m，4H)，4.56(s，2H)，7.54(m，3H)，8.53(m，2H)，9.24(s，2H)。

    实施例80

    2-[N’-(2-苯基嘧啶-5-羰基)-肼基]-乙酰胺

    将[N’-(2-苯基嘧啶-5-羰基)-肼基]-乙酸乙酯(0.37mmol)在25％氨溶液(25mL)中的混合物于室温搅拌过夜。通过过滤收集固体并干燥，得到2-[N’-(2-苯基嘧啶-5-羰基)-肼基]-乙酰胺(46％)。MS：272(M+H)；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ4.45(s，2H)，7.45-7.56(m，3H)，8.40-8.50(m，2H)，9.18(s，2H)。

    实施例81

    4-[3-(4-吗啉代)丙基]-1-(2-苯基嘧啶-5-羰基)-3-硫代氨基脲

    遵循与实施例64类似的步骤，但用4-[3-(4-吗啉代)-丙基]-3-硫代氨基脲代替3-{3-氨基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-丙酸甲酯，即制得4-[3-(4-吗啉代)丙基]-1-(2-苯基嘧啶-5-羰基)-3-硫代氨基脲(32％)，为固体状。MS：401(M+H)；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ1.67-1.97(m，2H)，2.27-2.84(m，6H)，3.40-3.86(m，6H)，7.34-7.59(m，3H)，8.33-8.57(m，2H)，9.24(s，2H)。

    实施例82

    2-苯基嘧啶-5-甲酸(2，3-二氢吲哚-1-基)-酰胺

    将草酰氯的DCM溶液(2M，1.5mL)加入2-苯基嘧啶-5-甲酸(200mg，2mmol)的DCM(20mL)溶液，并于室温搅拌2小时。真空浓缩反应溶液。将残余物溶于DCM(20mL)。加入N-氨基二氢吲哚(268mg，2mmol)和三乙胺(404mg，4mmol)并于室温搅拌过夜。真空浓缩该混合物并以硅胶柱色谱法纯化残余物，以0-40％EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到2-苯基嘧啶-5-甲酸(2，3-二氢吲哚-1-基)-酰胺(195mg，31％)，为固体状。MS：317(M+H)；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ3.07(t，2H)，3.77(t，2H)，6.76(m，H)，6.82-6.95(m，H)7.09-7.24(m，2H)，7.54-7.63(m，3H)，8.52(d，2H)，9.28(s，2H)和2-苯基嘧啶-5-甲酸(吲哚-1-基)-酰胺(10mg，2％)。MS：315(M+H)。IC50＝2nM。

    实施例83

    {4-[2-苯基嘧啶-5-羰基)-氨基]-哌嗪-1-基}-乙酸甲酯

    步骤1：遵循与实施例64类似的步骤，但用哌嗪-1-基胺代替3-{3-氨基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-丙酸甲酯，即制得2-苯基嘧啶-5-甲酸哌嗪-1-基酰胺.

    步骤2：将苯基嘧啶-5-甲酸哌嗪-1-基酰胺溶于HCl的甲醇溶液并蒸发甲醇至干，得到2-苯基嘧啶-5-甲酸哌嗪-1-基)-酰胺二盐酸盐，为固体状。

    步骤3：将2-苯基嘧啶-5-甲酸哌嗪-1-基酰胺二盐酸盐(0.5mmol)、溴乙酸甲酯(0.5mmol)和Na2CO3(2.5mmol)在湿THF(20mL)中形成的悬浮液于室温搅拌20小时。真空浓缩该混合物。以硅胶色谱法纯化残余物，以1-5％甲醇的DCM溶液洗脱，得到{4-[2-苯基嘧啶-5-羰基)-氨基]-哌嗪-1-基}-乙酸甲酯(135mg，76％)，为固体状。MS：356(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.60-3.18(m，8H)，3.18-3.35(d，2H)，3.74(s，3H)，6.67(br，0.5N-H)7.03(br，0.5N-H)，7.46-7.60(m，3H)，8.50(d，2H)，9.21(d，2H)。

    实施例84

    2-苯基嘧啶-5-甲酸(4-氰基甲基哌嗪-1-基)-酰胺

    将2-苯基嘧啶-5-甲酸哌嗪-1-基酰胺二盐酸盐(0.29mmol)、溴乙腈(0.29mmol)和Na2CO3(1.46mmol)在湿的THF(8mL)中的溶液于室温搅拌过夜。过滤反应混合物并真空浓缩滤液。以硅胶色谱法纯化残余物，以1-2％甲醇的DCM溶液洗脱，得到2-苯基嘧啶-5-甲酸(4-氰基甲基哌嗪-1-基)-酰胺(38mg，40％)，为固体状。MS：323(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.60-3.30(m，8H)，3.55(s，2H)，6.63(br，0.5N-H)，7.14(br，0.5N-H)，7.52(s，3H)，8.53(d，2H)，9.06-9.38(m，2H)。

    实施例85

    乙酸2-{4-[(2-苯基嘧啶-5-羰基)-氨基]-哌嗪-1-基}-乙酯

    将2-苯基嘧啶-5-甲酸[4-(2-羟基乙基)-哌嗪-1-基]-酰胺(0.21mmol)、乙酰氯(1.06mmol)的吡啶溶液(4mL)于80℃搅拌过夜。过滤反应混合物并真空浓缩滤液。将残余物溶于EtOAc(10mL)，用水(10mL)、10％Na2CO3(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。以硅胶色谱法纯化残余物，以0-5％甲醇的DCM溶液洗脱，得到2-{4-[(2-苯基嘧啶-5-羰基)-氨基]-哌嗪-1-基)-乙酯(12mg，15％)，为固体状。MS：370(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.08(s，3H)，2.42-3.20(m，8H)，3.20-3.80(m，3H)，4.10-4.52(m，2H)7.42-7.65(m，3H)，8.52(m，2H)，9.07-9.38(d，2H)。

    实施例86

    2-苯基嘧啶5-甲酸(4-乙酰基哌嗪-1-基)-酰胺

    将2-苯基嘧啶-5-甲酸哌嗪-1-基酰胺二盐酸盐(0.43mmol)、乙酰氯(1.28mmol)和Et3N(1.72mmol)的DMF溶液(8mL)于室温搅拌过夜。真空浓缩该混合物。将残余物溶于EtOAc(15mL)，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。在乙醚中研磨残余物，得到2-苯基嘧啶-5-甲酸(4-乙酰基哌嗪-1-基)-酰胺(98mg，71％)，为固体状。MS：326(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.12(s，3H)，2.92-3.10(m，4H)，3.40-4.10(m，4H)，7.43-7.60(m，3H)，7.75(br，N-H)，8.52(m，2H)，9.11-9.38(br，2H)。

    实施例87

    2-苯基嘧啶-5-甲酸[4-(2-氧代-四氢呋喃-3-基)-哌嗪-1-基]-酰胺

    将2-苯基嘧啶-5-甲酸哌嗪-1-基酰胺二盐酸盐(0.45mmol)和溴-二氢呋喃-2-酮(1.8mmol)的DMF溶液(10mL)于0℃在N2气氛中搅拌15分钟，然后加入NaH(60％，1.8mmol)，将该混合物加热至室温并搅拌过夜。用水终止该混合物的反应，并用EtOAc萃取。干燥有机层(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。以硅胶色谱法纯化残余物，以0-2％甲醇的DCM溶液洗脱，得到2-苯基嘧啶-5-甲酸[4-(2-氧代-四氢呋喃-3-基)-哌嗪-1-基]-酰胺(120mg，73％)，为固体状。MS：368(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.34(s，2H)，2.50-3.30(m，8H)，3.42-3.70(m，H)，4.17-4.50(m，2H)，7.34-7.68(m，3H)，8.50(d，2H)，9.06-9.38(d，2H)。IC50＝26nM。

    实施例88

    2-苯基嘧啶-5-甲酸[4-(-2，2，2-三氟乙酰基)-哌嗪-1-基]-酰胺

    将2-苯基嘧啶-5-甲酸哌嗪-1-基酰胺二盐酸盐(0.36mmol)、三氟乙酸酐(1.08mmol)和Et3N(1.44mmol)的DMF溶液(8mL)于室温在N2气氛中搅拌过夜。真空浓缩反应混合物。将残余物溶于EtOAc(15mL)，用水(10ml)和盐水(15mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。在乙醚中研磨残余物，得到2-苯基嘧啶-5-甲酸[4-(2，2，2-三氟乙酰基)-哌嗪-1-基]-酰胺(136mg，～100％)，为固体状。MS：380(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.95-3.40(s，4H)，3.60-4.10(m，4H)，7.41-7.68(m，3H)，8.52(d，2H)，9.03-9.40(br，2H)。IC50＝57nM。

    实施例89

    2-苯基嘧啶-5-甲酸[4-(2-甲氧基乙基)-哌嗪-1-基]-酰胺

    步骤1：于室温在N2气氛中向2-苯基嘧啶-5-甲酸[4-(2-羟基乙基)-哌嗪-1-基]-酰胺(0.83mmol)在DCM(8mL)中形成的悬浮液加入Et3N(2.67m mol)的DCM(1mL)溶液、N，N-二甲基-4-氨基吡啶(0.2mmol)的DCM(1mL)溶液以及二碳酸二叔丁酯(1.48mmol)的DCM(1mL)溶液。将形成的混合物于室温搅拌3小时，然后真空浓缩。以硅胶色谱法纯化残余物，以6％乙醇的EtOAc溶液洗脱，得到[4-(2-甲氧基乙基)-哌嗪-1-基]-(2-苯基嘧啶-5-羰基)-氨基甲酸叔丁酯(70mg，20％)，为固体状。MS：428(M+H)。

    步骤2：将[4-(2-甲氧基乙基)-哌嗪-1-基]-(2-苯基嘧啶-5-羰基)-氨基甲酸叔丁酯(0.21mmol)、NaH(60％，0.66mmol)以及碘甲烷(0.63mmol)的DMF溶液(8mL)在N2气氛中于室温搅拌过夜。用水终止反应混合物的反应，并用EtOAc萃取。分离出有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。以硅胶色谱法纯化残余物，以0-2％甲醇的DCM溶液洗脱，得到2-苯基嘧啶-5-甲酸[4-(2-甲氧基乙基)-哌嗪-1-基]-酰胺(32mg，44％)，为固体状。MS：342(M+H)。

    实施例90

    2-苯基嘧啶-5-甲酸[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌嗪-1-基]-酰胺

    将2-苯基嘧啶-5-甲酸哌嗪-1-基酰胺二盐酸盐(0.43mmol)和NaH(60％，2.15mmol)的DMF溶液(10mL)在N2气氛中于室温搅拌20分钟。加入2-氯-1-吗啉-4-基-乙酮(0.65mmol))，并将反应混合物于室温搅拌过夜。用水终止反应混合物的反应，并用EtOAc萃取。分离出有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。以硅胶色谱法纯化残余物，以0-4％甲醇的DCM溶液洗脱，得到2-苯基嘧啶-5-甲酸[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌嗪-1-基]-酰胺(24mg，14％)，为固体状。MS：411(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.85-3.10(m，2H)，3.60-4.00(m，12H)，4.46(d，2H)，4.84(s，2H)，7.44-7.62(m，3H)，8.34-8.58(m，2H)，9.20-9.38(d，2H)。IC50＝831.5nM。

    实施例91

    2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-甲酸(2，3-二氢吲哚-1-基)-酰胺

    遵循与实施例64类似的步骤，但用2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-甲酸代替2-苯基-4-基嘧啶-5-甲酸，并用2，3-二氢吲哚-1-基胺代替3-{3-氨基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-丙酸甲酯，即制得2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-甲酸(2，3-二氢吲哚-1-基)-酰胺(83％)，为固体状。MS：335(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ3.00(s，2H)，3.70(s，2H)，6.53-7.34(m，5H)，7.45(s，H)，8.00-8.38(m，2H)，9.20(s，2H)。IC50＝3nM。

    实施例92

    2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-甲酸哌啶-1-基酰胺

    遵循与实施例64类似的步骤，但用2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-甲酸代替2-苯基-4-基嘧啶-5-甲酸，并用哌啶-1-基胺代替3-{3-氨基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-丙酸甲酯，即制得2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-甲酸哌啶-1-基酰胺(71％)，为固体状。MS：301(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.20-2.00(m，6H)，2.20-3.60(m，4H)，6.97-7.30(m，H)，7.34-7.56(m，H)，8.06-8.38(m，2H)，9.00-9.38(d，2H)。IC50＝19.5nM。

    实施例93

    2-(4-甲氧基苯基)-嘧啶-5-甲酸(6-甲基-3-氧代-2，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-4-基)-酰胺

    步骤1：遵循与实施例59的步骤1类似的步骤，但用4-甲氧基苯基硼酸代替3-甲氧基苯基硼酸，即制得2-(4-甲氧基苯基)-嘧啶-5-甲酸甲酯。

    步骤2：遵循与实施例59的步骤2类似的步骤，但用2-(4-甲氧基苯基)-嘧啶-5-甲酸甲酯代替2-(3-甲氧基苯基)-嘧啶-5-甲酸甲酯，即制得2-(4-甲氧基苯基)-嘧啶-5-甲酸。

    步骤3：遵循与实施例59的步骤3类似的步骤，但用2-(4-甲氧基苯基)-嘧啶-5-甲酸代替2-(3-甲氧基苯基)-嘧啶-5-甲酸，即制得2-(4-甲氧基苯基)-嘧啶-5-甲酸(6-甲基-3-氧代-2，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-4-基)-酰胺。MS：341(M+H)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.91(s，3H)，3.86(s，3H)，4.22(s，2H)，7.12(d，J＝8.5Hz，1H)，7.95(s，1H)，8.42(d，J＝8.6Hz，1H)，9.21(s，2H)，9.95(s，1H)，11.02(s，1H)。

    实施例94

    2-苯基嘧啶-5-甲酸(六氢环戊二烯并[c]吡咯-2-基)-酰胺

    遵循与实施例64类似的步骤，但用六氢环戊二烯并[c]吡咯-2-基胺代替3-{3-氨基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-丙酸甲酯，即制得2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-甲酸(六氢环戊二烯并[c]吡咯-2-基)-酰胺(39％)，为固体状。MS：309(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.20-1.90(m，6H)，2.40-3.50(m，6H)，6.94(s，N-H)，7.52(s，3H)，8.50(s，2H)，9.08-9.38(d，2H)。

    实施例95

    4-甲基-2-苯基嘧啶-5-甲酸(2，3-二氢吲哚-1-基)-酰胺

    遵循与实施例64类似的步骤，但用4-甲基-2-苯基嘧啶-5-甲酰氯代替2-苯基-4-基嘧啶-5-甲酸，并用2，3-二氢吲哚-1-基胺代替3-{3-氨基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-丙酸甲酯，即制得即制得4-甲基-2-苯基嘧啶-5-甲酸(2，3-二氢吲哚-1-基)-酰胺(80％)，为固体状。MS：331(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.69(s，3H)，2.74-3.10(m，2H)，3.64(t，2H)，6.58-6.97(m，2H)，7.03-7.30(m，2H)，7.49(s，3H)，7.96(s，N-H)，8.44(s，2H)，8.72(d，2H)。IC50＝5.5nM。

    实施例96

    2-苯基嘧啶-5-甲酸吡咯烷-1-基酰胺

    遵循与实施例64类似的步骤，但用吡咯烷-1-基胺盐酸盐代替3-{3-氨基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-丙酸甲酯，即制得2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-甲酸吡咯烷-1-基酰胺(67％)，为固体状。MS：269(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.70-2.20(m，4H)，2.70-3.46(m，4H)，7.55(s，3H)，8.42-8.67(m，2H)，9.14-9.49(t，2H)。

    实施例97

    2-苯基嘧啶-5-甲酸(2，6-二甲基哌啶-1-基)-酰胺

    遵循与实施例64类似的步骤，但用2，6-二甲基哌啶-1-基胺代替3-{3-氨基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-丙酸甲酯，即制得2-苯基嘧啶-5-甲酸(2，6-二甲基哌啶-1-基)-酰胺(69％)，为固体状。MS：311(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.95-1.24(m，6H)，1.24-1.87(m，6H)，1.88-3.60(m，2H)，6.35(br，N-H)，7.53(s，3H)，8.52(s，2H)，9.10-9.73(m，2H)。

    实施例98

    2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-甲酸(4-环戊基哌嗪-1-基)-酰胺

    遵循与实施例64类似的步骤，但用2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-甲酸代替2-苯基-4-基嘧啶-5-甲酸，并用4-环戊基哌嗪-1-基胺代替3-{3-氨基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-丙酸甲酯，即制得2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-甲酸(4-环戊基哌嗪-1-基)酰胺(64％)，为固体状。MS：370(M+H)。

    实施例99

    2-苯基嘧啶-5-甲酸(2-甲基-2，3-二氢吲哚-1-基)-酰胺

    遵循与实施例64类似的步骤，但用2-甲基-2，3-二氢吲哚-1-基胺代替3-{3-氨基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-丙酸甲酯，即制得2-苯基嘧啶-5-甲酸(2-甲基-2，3-二氢吲哚-1-基)-酰胺(32％)，为固体状。MS：331(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.05(m，3H)，2.50-2.79(m，H)，3.03-3.24(m，H)，3.40-3.58(m，0.5H)，3.92(br，0.5H)，6.67(d，0.5N-H)，6.77-7.33(m，4H)，7.51(m，3H)，7.98(s，0.5N-H)，8.52(m，2H)，9.23(d，2H)。IC50＝4nM。

    实施例100

    2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-甲酸(2-甲基-2，3-二氢吲哚-1-基)-酰胺

    遵循与实施例64类似的步骤，但用2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-甲酸代替2-苯基-4-基嘧啶-5-甲酸，并用2-甲基-2，3-二氢吲哚-1-基胺代替3-{3-氨基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-丙酸甲酯，即制得2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-甲酸(2-甲基-2，3-二氢吲哚-1-基)-酰胺(31％)，为固体状。MS：349(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.00-1.48(m，3H)，2.43-2.78(m，2H)，3.32-4.06(m，H)，6.50-6.93(m，1.5H)，6.93-7.34(m，4H)，7.34-7.54(d，H)，8.05-8.32(m，2H)，8.56(s，0.5N-H)，9.17(d，2H)。IC50＝4nM。

    实施例101

    2-苯基嘧啶-5-甲酸N’-甲基-N’-吡啶-2-基酰肼

    遵循与实施例64类似的步骤，但用N’-甲基-N’-吡啶-2-基肼代替3-{3-氨基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-丙酸甲酯，即制得2-苯基嘧啶-5-甲酸N’-甲基-N’-吡啶-2-基酰肼(31％)，为固体状。MS：306(M+H)；1H NMR (300MHz，CDCl3)：δ3.48(s，3H)，6.88(m，2H)，7.40-7.70(m，4H)，8.23(s，H)，8.52(m，2H)，9.13(br，N-H)，9.28(s，2H)。

    实施例102

    2-苯基嘧啶-5-甲酸(5-氟吲哚-1-基)-酰胺

    步骤1：将5-氟-1H-吲哚(16.9mmol)和叔丁醇钾(33.8mmol)的DMF溶液(76mL)于室温在N2气氛中搅拌2小时。于室温滴加0.15M NH2Cl的乙醚溶液(169.2mL)达15分钟。将反应混合物于室温搅拌2小时，然后用10％Na2S2O3水溶液终止反应，用乙醚萃取。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。以硅胶色谱法纯化残余物，以60-80％EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到5-氟吲哚-1-基胺(751mg，30％)，为固体状。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ4.80(br，2N-H)，6.38(d，H)，7.00(m，H)，7.19-7.43(m，3H)。

    步骤2：于室温将二乙基异丙基胺(2.30mmol)加入搅拌中的2-苯基嘧啶-5-甲酰氯(1.15mmol)和5-氟吲哚-1-基胺(1.15mmol)的DCM溶液(20mL)。将反应混合物于室温搅拌过夜并真空浓缩。将残余物溶于EtOAc(30mL)，然后用5％HCl(10mL)、水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。以硅胶色谱法纯化残余物，以10-40％EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到2-苯基嘧啶-5-甲酸(5-氟吲哚-1-基)-酰胺(185mg，49％)，为固体状。MS：333(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.56(s，H)7.02(m，H)，7.10-7.38(m，4H)，7.55(s，3H)，8.53(s，2H)，8.70-9.40(br，2H)。IC50＝3nM。

    实施例103

    2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸(2，3-二氢吲哚-1-基)-酰胺

    遵循与实施例64类似的步骤，但用2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸代替2-苯基-4-基嘧啶-5-甲酸，并用2，3-二氢吲哚-1-基胺代替3-{3-氨基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-丙酸甲酯，即制得2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸(2，3-二氢吲哚-1-基)-酰胺(98％)，为固体状。MS：318(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.85-3.20(m，2H)，3.77(t，2H)，6.76(d，0.5N-H)，6.82-7.49(m，4H)，7.46(d，H)，7.89(d，H)，8.07(br，0.5N-H)，8.57(m，H)，8.84(d，H)，9.30(s，2H)。IC50＝3nM。

    实施例104

    2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸吲哚-1-基酰胺

    将2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸(2，3-二氢吲哚-1-基)-酰胺(0.28mmol)和MnO2(1.42mmol)在DCM(8mL)中形成的悬浮液于室温搅拌2小时。过滤反应混合物并真空浓缩滤液。以硅胶色谱法纯化残余物，以0-5％甲醇的DCM溶液洗脱，得到2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸吲哚-1-基酰胺(45mg，50％)，为固体状。MS：316(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.48(s，H)，6.72-7.48(m，5H)，7.56(s，H)，7.88(s，H)，8.52(br，2H)，9.08(br，2H)，11.56(br，N-H)。IC50＝4.5nM。

    实施例105

    2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-甲酸吲哚-1-基酰胺

    将2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-甲酸(2，3-二氢吲哚-1-基)-酰胺(0.39mmol)和MnO2(1.95mmol)在DCM(10mL)中形成的悬浮液于室温搅拌40分钟。过滤反应混合物并真空浓缩滤液。以硅胶色谱法纯化残余物，以0-40％EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-甲酸吲哚-1-基酰胺(70mg，54％)，为固体状。MS：333(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.60(s，H)，7.10(d，H)，7.14-7.46(m，4H)，7.50(br，H)，7.64(d，H)，8.37(d，2H)，8.60-9.40(br，3H)。IC50＝5nM。

    实施例106

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(2，3-二氢吲哚-1-基)-酰胺

    遵循与实施例64类似的步骤，但用2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸代替2-苯基-4-基嘧啶-5-甲酸，并用2，3-二氢吲哚-1-基胺代替3-{3-氨基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-丙酸甲酯，即制得2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(2，3-二氢吲哚-1-基)-酰胺(91％)，为固体状。MS：349(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.77-3.08(m，2H)，3.09-3.80(m，2H)，6.75-7.00(m，2H)，7.04-7.32(m，3H)，7.44(q，H)，8.06-8.31(m，2H)，8.51(d，2H)。IC50＝23nM。

    实施例107

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(2-甲基-2，3-二氢吲哚-1-基)-酰胺

    遵循与实施例64类似的步骤，但用2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸代替2-苯基-4-基嘧啶-5-甲酸，并用2-甲基-2，3-二氢吲哚-1-基胺代替3-{3-氨基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-丙酸甲酯，即制得2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(2-甲基-2，3-二氢吲哚-1-基)-酰胺(94％)，为固体状。MS：363(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.00-1.50(d，3H)，2.30-2.80(m，4H)，3.01(m，H)，3.26-3.96(m，H)，6.45-7.00(m，2H)，7.00-7.30(m，3H)，7.41(q，H)，7.97-8.28(m，2H)，8.68(d，H)。

    实施例108

    2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-甲酸(2-甲基吲哚-1-基)-酰胺

    将2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-甲酸(2-甲基-2，3-二氢吲哚-1-基)-酰胺(0.98mmol)和MnO2(4.88mmol)在DCM(15mL)中形成的悬浮液于室温搅拌2小时。过滤反应混合物并真空浓缩滤液。以硅胶色谱法纯化残余物，以0-40％EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-甲酸(2-甲基-吲哚-1-基)-酰胺(230mg，97％)，为固体状。MS：347(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.08-2.40(m，3H)，6.27(s，H)，6.95-7.35(m，4H)，7.36-7.65(m，2H)，8.20-8.44(m，2H)，8.49-9.20(d，2H)。IC50＝6nM。

    实施例109

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸吲哚-1-基酰胺

    将2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(2，3-二氢吲哚-1-基)-酰胺(0.72mmol)和MnO2(3.60mmol)在DCM(10mL)中形成的悬浮液于室温搅拌40分钟。过滤反应混合物并真空浓缩滤液。以硅胶色谱法纯化残余物，以0-40％EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸吲哚-1-基酰胺(185mg，75％)，为固体状。MS：347(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.73(s，3H)，6.53(s，H)，7.03(d，H)，7.08-7.36(m，4H)，7.37-7.75(m，2H)，8.04-8.40(m，2H)，8.56(br，H)，8.81(br，H)。IC50＝10nM。

    实施例110

    4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸(2，3-二氢吲哚-1-基)-酰胺

    遵循与实施例64类似的步骤，但用4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸代替2-苯基-4-基嘧啶-5-甲酸，并用2，3-二氢吲哚-1-基胺代替3-{3-氨基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-丙酸甲酯，即制得4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸(2，3-二氢吲哚-1-基)-酰胺(96％)，为固体状。MS：332(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.78(s，3H)，3.09(t，2H)，3.77(t，2H)，6.70-7.01(m，2H)，7.09-7.23(m，2H)，7.36-7.46(m，H)，7.85(t，H)，8.43-8.64(m，2H)，8.80(d，H)。IC50＝3nM。

    实施例111

    4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸吲哚-1-基酰胺

    将4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸(2，3-二氢吲哚-1-基)-酰胺(1.00mmol)和MnO2(5.00mmol)在DCM(10mL)中形成的悬浮液于室温搅拌60分钟。过滤反应混合物并真空浓缩滤液。以硅胶色谱法纯化残余物，以0-5％甲醇的DCM溶液洗脱，得到4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸吲哚-1-基酰胺(196mg，60％)，为固体状。MS：330(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.77(s，3H)，6.58(s，H)，7.15(s，2H)，7.26(m，3H)，7.84(d，H)，8.44(s，2H)，8.73(s，H)，10.94(br，N-H)。IC50＝5nM。

    实施例112

    2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-甲酸(5-甲磺酰基吲哚-1-基)-酰胺

    步骤1：将5-甲磺酰基-二氢吲哚(4.11mmol)和MnO2(20.55mmol)的DCM溶液(20mL)于室温搅拌过夜。过滤反应混合物并真空浓缩滤液，得到5-甲磺酰基-1H-吲哚(782mg，100％)，为固体状。MS：196(M+H)；1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ3.09(s，3H)，6.71(s，H)，7.39(s，H)，7.53(d，H)，7.74(m，H)，8.30(s，H)，8.66(br，N-H)。

    步骤2：将5-甲磺酰基-1H-吲哚(4.1mmol)和叔丁醇钾(8.2mmol)的DMF溶液(20mL)于室温在N2气氛中搅拌2小时。于室温滴加0.15MNH2Cl的乙醚溶液(41mL)达15分钟，并将反应混合物于室温搅拌2小时。用10％Na2S2O3水溶液终止反应混合物的反应，并用乙醚萃取(3x40mL)。用水(2x30mL)和盐水(20mL)洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。以硅胶色谱法纯化残余物，以EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到5-甲磺酰基-吲哚-1-基胺(230mg，32％)，为固体状。MS：211(M+H)；1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ3.08(s，3H)，4.94(br，2N-H)，6.55(d，H)，7.34(m，H)，7.57(d，H)，7.73(m，H)，8.21(m，H)。

    步骤3：将2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-甲酰氯(0.62mmol)的EtOAc溶液(10mL)于0℃加入搅拌中的5-甲磺酰基-吲哚-1-基胺(0.62mmol)和K2CO3(3.08mmol)在EtOAc(10mL)和H2O(10mL)中的溶液，将该反应混合物加热至室温并搅拌过夜。在真空中蒸发EtOAc，并通过过滤收集形成的固体。在DCM中研磨该固体，得到2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-甲酸(5-甲磺酰基吲哚-1-基)-酰胺(85mg，34％)，为固体状。MS：411(M+H)；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ3.13(s，3H)，6.81(m，H)7.25-7.39(m，H)，7.49-7.67(m，3H)，7.72-7.84(m，H)，8.21-8.32(m，2H)，8.39(d，H)，9.41(s，2H)。

    实施例113

    2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-甲酸(6-甲磺酰基吲哚-1-基)-酰胺

    步骤1：将6-甲磺酰基-1H-吲哚(2.66mmol)和叔丁醇钾(5.32mmol)的DMF溶液(15mL)于室温在N2气氛中搅拌2小时。于室温滴加0.15MNH2Cl的乙醚溶液(26.6mL)达15分钟，并将反应混合物于室温搅拌2小时。用10％Na2S2O3水溶液终止反应混合物的反应，并用乙醚萃取(3x20mL)。用盐水洗涤(20mL)合并的有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。在EtOAc中研磨残余物，得到6-甲磺酰基吲哚-1-基胺(270mg，51％)，为固体状。MS：211(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ3.09(s，3H)，6.49(d，H)，7.41(m，H)，7.61(d，H)，7.71(d，H)，8.12(s，H)。

    步骤2：将2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-甲酰氯(0.65mmol)的EtOAc溶液(15mL)于0℃加入搅拌中的5-甲磺酰基吲哚-1-基胺(0.65mmol)和碳酸钾(2.60mmol)在EtOAc(10mL)和H2O(10mL)中的溶液，将反应混合物加热至室温并搅拌过夜。在真空中蒸发EtOAc，并通过过滤收集形成的固体，以硅胶色谱法纯化，以20-60％EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-甲酸(6-甲磺酰基吲哚-1-基)-酰胺(85mg，33％)，为固体状。MS：411(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ3.08(s，3H)，6.62(d，H)7.33-7.44(m，2H)，7.46-7.59(m，2H)，7.75(s，H)，8.29(d，2H)，8.39(d，H)，9.42(s，2H)，10.80(br，H)。IC50＝8nM。

    实施例114

    2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸(5-甲磺酰基吲哚-1-基)-酰胺

    将二乙基异丙基胺(3.54mmol)于室温加入2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸HCl(1.18mmol)、5-甲磺酰基吲哚-1-基胺(1.18mmol)和TBTU(1.77mmol)的无水DMF溶液(16mL)。于90℃将反应混合物搅拌过夜，然后真空浓缩。将残余物溶于EtOAc(50mL)和水(50mL)。分离出有机层，用水(2x20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。在EtOAc和DCM中研磨残余物，得到2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸(5-甲磺酰基吲哚-1-基)-酰胺(125mg，27％)，为固体状。MS：394(M+H)；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ3.14(s，3H)，6.82(m，H)7.50-7.72(m，3H)，7.80(m，H)，8.07(m，H)，8.30(m，2H)，8.70(d，H)，8.80(s，H)，9.51(s，2H)。

    实施例115

    2-吡啶-3-基嘧啶-5-甲酸(5-甲磺酰基吲哚-1-基)-酰胺

    将二乙基异丙基胺(3.84mmol)于室温加入2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸盐酸盐(1.28mmol)、5-甲磺酰基吲哚-1-基胺(1.28mmol)和TBTU(1.92mmol)的无水DMF溶液(16mL)。于90℃将反应混合物搅拌过夜，然后真空浓缩。将残余物溶于EtOAc(60mL)，并用水(2x30mL)和盐水(20mL)洗涤，分离出有机层，用水(2x20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。以硅胶色谱法纯化残余物，以0-5％MeOH的DCM溶液洗脱，得到2-吡啶-3-基嘧啶-5-甲酸(5-甲磺酰基吲哚-1-基)-酰胺(125mg，25％)，为固体状。MS：394(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ3.10(s，3H)，6.61(m，H)6.98(m，H)，7.34(s，H)，7.51(m，H)，7.91(s，H)，8.83(m，2H)，9.49(s，H)，9.77(s，H)，10.10(s，N-H)。

    实施例116

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(5-甲磺酰基吲哚-1-基)-酰胺

    将2.0M NaHMDS(双(三甲基硅烷基)氨基钠)的THF溶液于室温加入搅拌中的2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酰氯(0.72mmol)和5-甲磺酰基吲哚-1-基胺(0.72mmol)在无水吡啶(10mL)中的溶液。于90℃将反应混合物搅拌过夜，然后真空浓缩。以硅胶色谱法纯化残余物，以1.5％MeOH的DCM溶液洗脱，得到2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(5-甲磺酰基吲哚-1-基)-酰胺(50mg，8％)，为固体状。MS：425(M+H)；1H NMR (300MHz，CDCl3)：δ2.86(s，3H)，3.02(s，3H)，6.55(s，H)6.92(d，H)，7.17-7.38(m，3H)，7.53(m，H)，7.78(s，H)，8.27(d，H)，8.38(d，H)，9.16(s，H)。

    实施例117

    2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-甲酸吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基酰胺

    步骤1：将吡咯并[2，3-b]吡啶(16.9mmol)和叔丁醇钾(33.8mmol)的DMF溶液(76mL)于室温在N2气氛中搅拌2小时。于室温滴加0.15MNH2Cl的乙醚溶液(169.2mL)，并将反应混合物于室温搅拌2小时。用5％Na2S2O3水溶液(100mL)终止反应混合物的反应，并用乙醚萃取3次。用盐水洗涤(20mL)合并的有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。以硅胶色谱法纯化残余物，以60-80％EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基胺(703mg，31％)，为固体状。MS：134(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ5.04(br，2N-H)，6.35(d，H)，7.09(m，H)，7.35(m，H)，7.91(m，H)，8.34(d，H)。

    步骤2：将2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-甲酰氯(1.13mmol)的EtOAc溶液(20mL)于室温加入搅拌中的吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基胺(1.13mmol)和K2CO3(1.13mmol)在EtOAc(10mL)和H2O(20mL)中的溶液，并将反应混合物于室温搅拌过夜。在真空中蒸发EtOAc，通过过滤收集形成的固体，得到2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-甲酸吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基酰胺(305mg，81％)，为固体状。MS：334(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.57(d，H)7.13-7.55(m，4H)，7.99(m，H)，8.10-8.40(m，3H)，9.27(s，2H)，12.57(br，N-H)。

    实施例118

    2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-甲酸吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基酰胺

    步骤1：将吡咯并[3，2-b]吡啶(1.64mmol)和叔丁醇钾(3.29mmol)的DMF溶液(7.3mL)于室温在N2气氛中搅拌2小时。于室温滴加0.15MNH2Cl的乙醚溶液(16.3mL)，并将反应混合物于室温搅拌3小时。用5％Na2S2O3水溶液(10mL)终止反应混合物的反应，并用乙醚萃取。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。以硅胶色谱法纯化残余物，以EtOAc洗脱，得到吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基胺(136mg，62％)，为固体状。MS：134(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ4.89(br，2N-H)，6.61(d，H)，7.16(m，H)，7.38(d，H)，7.76(d，H)，8.47(d，H)。

    步骤2：将2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-甲酰氯(0.45mmol)的EtOAc溶液(8mL)于室温加入搅拌中的吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基胺(0.45mmol)和K2CO3(0.45mmol)在EtOAc(4mL)和H2O(8mL)中的溶液，并将反应混合物于室温搅拌30分钟。在真空中蒸发EtOAc，通过过滤收集形成的固体，得到2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-甲酸吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基酰胺(116mg，77％)，为固体状。MS：334(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.60(d，H)7.15-7.60(m，4H)，8.01(m，H)，8.10-8.41(m，3H)，9.27(s，2H)，12.45(br，N-H)。IC50＝18nM。

    实施例119

    2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-甲酸(5-氟吲哚-1-基)-酰胺

    将2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-甲酰氯(1mmol)的EtOAc溶液(20mL)于室温加入搅拌中的5-氟吲哚-1-基胺(1mmol)和碳酸钾(1mmol)在EtOAc(10mL)和H2O(20mL)中的溶液，并将反应混合物于室温搅拌过夜。在真空中蒸发EtOAc，并通过过滤收集形成的固体，得到2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-甲酸(5-氟吲哚-1-基)-酰胺(148mg，42％)，为固体状。MS：351(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.56(m，H)7.02(m，H)，7.12-7.34(m，3H)，7.51(m，H)，8.24(d，H)，8.34(s，H)，8.92(br，H)，9.24(br，2H)。

    实施例120

    2-(2-甲氧基苯基)-嘧啶-5-甲酸(6-甲基-3-氧代-2，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-4-基)-酰胺

    步骤1：遵循与实施例59的步骤1类似的步骤，但用2-甲氧基苯基硼酸代替3-甲氧基苯基硼酸，即制得2-(2-甲氧基苯基)-嘧啶-5-甲酸甲酯。

    步骤2：遵循与实施例59的步骤2类似的步骤，但用2-(2-甲氧基苯基)-嘧啶-5-甲酸甲酯代替2-(3-甲氧基苯基)-嘧啶-5-甲酸甲酯，即制得2-(2-甲氧基苯基)-嘧啶-5-甲酸。

    步骤3：遵循与实施例59的步骤3类似的步骤，但用2-(2-甲氧基苯基)-嘧啶-5-甲酸代替2-(3-甲氧基苯基)-嘧啶-5-甲酸，即制得2-(2-甲氧基苯基)-嘧啶-5-甲酸(6-甲基-3-氧代-2，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-4-基)-酰胺。MS：341(M+H)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.91(s，3H)，3.79(s，2H)，4.22(s，2H)，7.09(m，1H)，7.19(d，J＝8.2Hz，1H)，7.52(m，1H)，7.65(m，1H)，9.24(s，2H)，9.96(s，1H)，11.06(s，1H)。IC50＝199nM。

    实施例121

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基酰胺

    将2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酰氯(0.45mmol)的EtOAc溶液(8mL)于室温加入搅拌中的吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基胺(0.45mmol)和碳酸钾(0.45mmol)在EtOAc(4mL)和H2O(8mL)中的溶液，并将反应混合物于室温搅拌过夜。在真空中蒸发EtOAc，并通过过滤收集形成的固体。以硅胶色谱法纯化固体，以20-80％EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基酰胺(38mg，24％)，为固体状。MS：348(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.76(s，3H)，6.59(m，H)7.07-7.64(m，4H)，7.96(m，H)，8.23(m，H)，8.32(m，2H)，9.12(s，H)，10.01(br，N-H)。

    实施例122

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基酰胺

    将2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酰氯(1mmol)的EtOAc溶液(10mL)于室温加入搅拌中的吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基胺(1mmol)和K2CO3(1mmol)在EtOAc(20mL)和H2O(20mL)中的溶液，然后于室温搅拌过夜。在真空中蒸发EtOAc，并通过过滤收集形成的固体。以硅胶色谱法纯化固体，以20-80％EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基酰胺(162mg，47％)，为固体状。MS：348(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.78(s，3H)，6.59(m，H)7.09-7.58(m，4H)，7.96(m，H)，8.22(m，H)，8.31(d，2H)，9.14(s，2H)。IC50＝12nM。

    实施例123

    4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸(5-氟吲哚-1-基)-酰胺

    将4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酰氯(1mmol)的EtOAc溶液(20mL)于室温加入搅拌中的5-氟吲哚-1-基胺(1.20mmol)和K2CO3(2mmol)在EtOAc (10mL)和H2O(20mL)中的溶液，并将反应混合物于室温搅拌过夜。用EtOAc萃取反应混合物。用盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。以硅胶色谱法纯化残余物，以0-10％MeOH的DCM溶液洗脱，得到固体。在EtOAc/庚烷中研磨该固体，得到4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸(5-氟吲哚-1-基)-酰胺(122mg，35％)，为固体状。MS：348(M+H)；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ2.77(s，3H)，6.55(m，H)7.06(m，H)，7.32-7.66(m，4H)，8.02(m，H)，8.45(d，H)，8.79(s，H)，9.26(s，H)，12.00(s，N-H)。IC50＝17nM。

    实施例124

    2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸(5-氟吲哚-1-基)-酰胺

    将2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酰氯(1mmol)的EtOAc溶液(20mL)于室温加入搅拌中的5-氟吲哚-1-基胺(1mmol)和K2CO3(2mmol)在EtOAc(10mL)和H2O(20mL)中的溶液，并将反应混合物于室温搅拌过夜。在真空中蒸发EtOAc，并通过过滤收集形成的固体。以硅胶色谱法纯化固体，以0-10％MeOH的DCM溶液洗脱，得到2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸(5-氟吲哚-1-基)-酰胺(65mg，20％)，为固体状。MS：334(M+H)；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ6.56(m，H)7.04(m，H)，7.28-7.79(m，3H)，8.04(m，H)，8.49(m，H)，8.81(m，H)，9.48(s，2H)，12.22(s，N-H)。IC50＝18nM。

    实施例125

    2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基酰胺

    将二乙基异丙基胺(1.13mmol)于室温加入2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸(0.75mmol)、吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基胺(0.75mmol)和TBTU的无水DMF溶液(7mL)，并于80℃将反应混合物搅拌过夜。真空浓缩反应混合物。将残余物溶于EtOAc，用水洗涤两遍，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。以硅胶色谱法纯化残余物，以10％MeOH的DCM溶液洗脱，得到粗产物。从EtOAc中结晶出产物，得到2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基酰胺(78mg，25％)，为固体状。MS：317(M+H)；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ6.56(m，H)7.24(m，H)，7.53(m，H)，7.61(m，H)，8.01-8.17(m，2H)，8.27(d，H)，8.69(m，H)，8.78(m，H)，9.51(s，2H)。

    实施例126

    4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基酰胺

    将二乙基异丙基胺(1.13mmol)于室温加入4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸(0.75mmol)、吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基胺(0.75mmol)和TBTU(0.9mmol)的无水DMF溶液(7mL)，并将反应混合物于80℃搅拌过夜。真空浓缩反应混合物。将残余物溶于EtOAc，用饱和Na2CO3水溶液和水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。以硅胶色谱法纯化残余物，以10％CH3CN的DCM溶液洗脱，得到粗产物。从EtOAc中结晶出粗产物，得到4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基酰胺(95mg，38％)，为固体状。MS：331(M+H)；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ2.89(s，3H)，6.65(d，H)，7.23(m，H)，7.48-7.66(m，2H)，8.01-8.15(m，2H)，8.29(m，H)，8.64(d，H)，8.77(d，H)，9.33(s，2H)。

    实施例127

    4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基酰胺

    将二乙基异丙基胺(1.88mmol)于室温加入4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸(0.75mmol)、吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基胺(0.75mmol)和TBTU(0.9mmol)的无水DMF溶液(7mL)，并将反应混合物于80℃搅拌8小时。真空浓缩反应混合物。以硅胶色谱法纯化残余物，以0-10％MeOH的DCM溶液洗脱，得到4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基酰胺(155mg，63％)，为固体状。MS：331(M+H)；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ2.89(s，3H)，7.01(d，H)，7.64-7.77(m，2H)，8.15(m，H)，8.25(m，H)，8.59-8.76(m，3H)，8.82(d，H)，9.31(s，2H)。IC50＝13nM。

    实施例128

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基酰胺

    步骤1：将吡咯并[2，3-c]吡啶(8.47mmol)和叔丁醇钾(16.9mmol)的DMF溶液(38mL)于室温在N2气氛中搅拌2小时。于室温滴加0.15MNH2Cl的乙醚溶液(84.6mL)，并将反应混合物于室温搅拌2小时。用5％Na2S2O3水溶液(10mL)终止反应，并用乙醚萃取。分离出有机层，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。以硅胶色谱法纯化残余物，以0-10％MeOH的DCM溶液洗脱，得到吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基胺(226mg，11％)，为固体状。MS：134(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ4.96(br，2N-H)，6.43(d，H)，7.29(m，H)，7.50(d，H)，8.29(d，H)，8.89(s，H)。

    步骤2：将二乙基异丙基胺(1.13mmol)于室温加入2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(0.75mmol)、吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基胺(0.75mmol)和TBTU(0.9mmol)的无水DMF溶液(7mL)，并将反应混合物于80℃搅拌过夜。加水并用EtOAc萃取该混合物。分离出有机层，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。以硅胶色谱法纯化残余物，以40-100％MeOH的DCM溶液洗脱，得到2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基酰胺(117mg，45％)，为固体状。MS：348(M+H)；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ2.84(s，3H)，6.72(d，H)，7.29(m，H)，7.55(m，H)，7.71(m，H)，8.14-8.29(m，2H)，8.36(d，3)，8.75(s，H)，9.17(s，H)。IC50＝28.5nM。

    实施例129

    4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基酰胺

    遵循与实施例127类似的步骤，但用吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基胺代替吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基胺，即制得4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基酰胺(46％)，为固体状。MS：331(M+H)；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ2.79(s，3H)，6.64(d，H)，7.53-7.65(m，2H)，7.78(d，H)，8.02(m，H)，8.22(m，H)，8.46(m，H)，8.80(d，H)，8.87(s，H)，9.30(s，H)。

    实施例130

    4-甲基-2-吡啶-3-基嘧啶-5-甲酸吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基酰胺

    遵循与实施例127类似的步骤，但用4-甲基-2-吡啶-3-基嘧啶-5-甲酸代替4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸，即制得4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基酰胺(40％)，为固体状。MS：331(M+H)；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ2.86(s，3H)，6.74(m，H)，7.31(m，H)，7.61(m，H)，7.71(d，H)，7.92(d，H)，8.41(d，H)，8.71(d，H)，8.91(d，H)，9.20(s，H)，9.64(s，H)。IC50＝14nM。

    实施例131

    4-甲基-2-吡啶-3-基嘧啶-5-甲酸(5-氟吲哚-1-基)-酰胺

    遵循与实施例127类似的步骤，但用4-甲基-2-吡啶-3-基嘧啶-5-甲酸代替4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸，并用5-氟吲哚-1-基胺代替吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基胺，即制得4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸(5-氟吲哚-1-基)-酰胺(34％)，为固体状。MS：348(M+H)；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ2.85(s，3H)，6.57(m，H)，7.02(m，H)，7.23-7.46(m，2H)，7.62(m，H)，8.70(d，H)，8.91(d，H)，9.17(s，H)，9.63(s，H)。

    实施例132

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(5-氟吲哚-1-基)-酰胺

    方法A：遵循与实施例127类似的步骤，但用2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸代替4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸，并用5-氟吲哚-1-基胺代替吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基胺，即制得2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(5-氟吲哚-1-基)-酰胺(17％)，为固体状。MS：365(M+H)；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ6.56(d，H)，7.02(m，H)，7.22-7.44(m，4H)，7.55(m，H)，8.22(d，H)，8.36(d，H)，9.13(s，H)。

    方法B：将2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酰氯(1mmol)的EtOAc溶液(20mL)于室温加入搅拌中的5-氟吲哚-1-基胺(1mmol)和K2CO3(1mmol)在EtOAc(10mL)和H2O(20mL)中的溶液，然后于室温搅拌过夜。在真空中蒸发EtOAc，并通过过滤收集形成的固体。从EtOAc/庚烷结晶出固体，得到2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(5-氟吲哚-1-基)-酰胺(62mg，17％)，为固体状。MS：365(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.82(s，H)，6.55(s，H)6.90-7.41(m，4H)，7.49(m，H)，8.26(d，2H)，8.57(br，H)，8.96(br，H)。IC50＝19nM。

    实施例133

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(5-甲氧基吲哚-1-基)-酰胺

    步骤1：将5-甲氧基-1H-吲哚(16.9mmol)和叔丁醇钾(33.8mmol)的DMF溶液(76mL)于室温在N2气氛中搅拌2小时。于室温滴加0.15MNH2Cl的乙醚溶液(169.2mL)达15分钟，并将反应混合物于室温搅拌2小时。用5％Na2S2O3水溶液(100mL)终止反应混合物的反应，并于室温搅拌过夜。用乙醚萃取该混合物。分离出有机层，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。以硅胶色谱法纯化残余物，以0-20％EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到5-甲氧基吲哚-1-基胺(388mg，14％)，为固体状。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ4.78(br，2N-H)，6.35(d，H)，6.94(d，H)，7.08(d，H)，7.17(d，H)，7.30-7.39(d，H)。

    步骤2：遵循与实施例127类似的步骤，但用2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸代替4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸，并用5-甲氧基吲哚-1-基胺代替吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基胺，即制得2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(5-甲氧基吲哚-1-基)-酰胺(43％)，为固体状。MS：377(M+H)；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ2.83(s，3H)，3.84(s，3H)，6.50(d，H)，6.90(m，H)，7.12(d，H)，7.22-7.36(m，3H)，7.55(m，H)，8.22(d，H)，8.36(d，H)，9.11(s，H)。IC50＝6nM。

    实施例134

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(5-氰基-吲哚-1-基)-酰胺

    步骤1：将NaH(60％，60mmol)分批加入5-氰基-1H-吲哚(20mmol)的NMP溶液(35mL)，并将反应混合物于0℃搅拌1小时。0℃滴加HOSA(60mmol)的NMP溶液(14mL)。将反应混合物加热至室温并搅拌过夜，然后用水终止反应，用EtOAc萃取。分离出有机层，用水洗涤3遍再用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。以硅胶色谱法纯化残余物，以20-40％EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到5-氰基-吲哚-1-基胺(531mg，16％)，为固体状。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ4.88(br，2N-H)，6.53(d，H)，7.32(d，H)，7.54(q，2H)，7.98(d，H)。

    步骤2：遵循与实施例127类似的步骤，但用2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸代替4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸，并用5-氰基-吲哚-1-基胺代替吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基胺，即制得2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(5-氰基-吲哚-1-基)-酰胺(39％)，为固体状。MS：372(M+H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ2.77(s，3H)，6.73(d，H)，7.45(m，H)，7.53-7.82(m，4H)，8.08-8.23(m，2H)，8.32(d，H)，9.27(s，H)，12.15(br，N-H)。

    实施例135

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(4-氰基-吲哚-1-基)-酰胺

    步骤1：遵循与实施例134的步骤1类似的步骤，但用4-氰基-1H-吲哚代替5-氰基-1H-吲哚，即制得4-氰基-吲哚-1-基胺(33％)，为固体状。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ4.1(br，2N-H)，6.88(d，H)，7.22-7.40(m，2H)，7.51(d，H)，7.72(d，H)。

    步骤2：遵循与实施例127类似的步骤，但用2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸代替4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸，并用4-氰基-吲哚-1-基胺代替吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基胺，即制得2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(4-氰基-吲哚-1-基)-酰胺(29％)，为固体状。MS：372(M+H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ2.77(s，3H)，6.71(s，H)，7.32-7.51(m，2H)，7.57-7.69(m，2H)，7.88(m，2H)，8.16(d，H)，8.31(d，H)，9.25(s，H)。

    实施例136

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸[4-(1H-四唑-5-基)-吲哚-1-基]-酰胺

    将2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(4-氰基吲哚-1-基)-酰胺(0.5mmol)、氯化铵(6mmol)和叠氮化钠(6mmol)的无水DMF溶液(6mL)在微波炉内于200℃加热1小时。用饱和Na2CO3水溶液终止反应混合物的反应，并用EtOAc洗涤。分离出水层，用浓HCl水溶液酸化将pH值调节至～1，并用EtOAc萃取。分离出有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。以硅胶色谱法纯化残余物，以3％MeOH的DCM溶液洗脱，得到2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸[4-(1H-四唑-5-基)-吲哚-1-基]-酰胺(18mg，9％)，为固体状。MS：415(M+H)；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ2.85(s，3H)，7.20-7.35(m，2H)，7.44(m，H)，7.52-7.59(m，2H)，7.65(m，H)，7.77(d，H)，8.23(d，H)，8.37(d，H)，9.18(s，H)。

    实施例137

    1-{[2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-羰基]-氨基}-1H-吲哚-4-甲酸甲酯

    步骤1：遵循与实施例133的步骤1类似的步骤，但用1H-吲哚-4-甲酸甲酯代替5-甲氧基-1H-吲哚，即制得1-氨基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(10％)，为固体状。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ4.88(br，2N-H)，7.03(d，H)，7.33(m，2H)，7.49(d，H)，7.94(d，H)。

    步骤2：遵循与实施例127类似的步骤，但用2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸代替4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸，用1-氨基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯代替吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基胺，并将反应物于150℃搅拌45分钟，即制得1-{[2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-羰基]-氨基}-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(33％)，为固体状。MS：405(M+H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ2.77(s，3H)，3.92(s，3H)，7.44(m，H)，7.63(m，H)，7.72(m，H)，7.76-7.88(m，2H)，8.17(d，H)，8.31(d，H)，9.26(s，H)，12.06(br，N-H)。

    实施例138

    1-{[2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-羰基]-氨基}-1H-吲哚-4-甲酸

    将1-{[2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-羰基]-氨基}-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(0.48mmol)和LiOH(1.91mmol)在甲醇/THF/H2O(1∶1∶1，6mL)中的溶液于室温搅拌过夜。用水稀释反应混合物并用DCM洗涤。分离出水层并用10％HCl水溶液酸化以调节pH至～1。用乙醚萃取该混合物两遍。干燥有机层(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到1-{[2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-羰基]-氨基}-1H-吲哚-4-甲酸(186mg，99％)，为固体状。MS：391(M+H)；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ2.85(s，3H)，7.20(m，H)，7.24-7.40(m，2H)，7.46-7.61(m，2H)，7.66(d，H)，7.92(d，H)，8.23(d，H)，8.37(d，H)，9.16(s，H)。

    实施例139

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(3-氰基甲基吲哚-1-基)-酰胺

    步骤1：遵循与实施例133的步骤1类似的步骤，但用1H-吲哚-3-基乙腈代替5-甲氧基-1H-吲哚，即制得(1-氨基-1H-吲哚-3-基)-乙腈(17％)，为固体状。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ3.83(s，2H)，4.80(br，2N-H)，7.17-7.25(m，2H)，7.33(t，H)，7.46(d，H)，7.59(d，H)。

    步骤2：遵循与实施例127类似的步骤，但用2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸代替4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸，用3-氰基甲基吲哚-1-基胺代替吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基胺，并将反应物于150℃搅拌1小时，即制得2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(3-氰基甲基吲哚-1-基)-酰胺(42％)，为固体状。MS：386(M+H)；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ2.84(s，3H)，4.03(s，2H)，7.15-7.48(m，5H)，7.55(m，H)，7.70(d，H)，8.23(d，H)，8.37(d，H)，9.14(s，H)。

    实施例140

    4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸(5-甲氧基吲哚-1-基)-酰胺

    遵循与实施例127类似的步骤，但用5-甲氧基吲哚-1-基胺代替吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基胺，并将该反应物于150℃搅拌1小时，即制得2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸(5-甲氧基吲哚-1-基)-酰胺(22％)，为固体状。MS：360(M+H)；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ2.88(s，3H)，3.84(s，3H)，6.50(d，H)6.90(m，H)，7.13(d，H)，7.25-7.34(m，2H)，7.60(m，H)，8.05(m，H)，8.65(d，H)，8.79(d，H)，9.20(s，2H)。

    实施例141

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸[3-(1H-四唑-5-基甲基)-吲哚-1-基]-酰胺

    遵循与实施例136类似的步骤，但用2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(3-氰基甲基吲哚-1-基)-酰胺代替2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(4-氰基-吲哚-1-基)-酰胺，即制得2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸[3-(1H-四唑-5-基甲基)-吲哚-1-基]-酰胺(12％)，为固体状。MS：429(M+H)；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ2.85(s，3H)，4.52(s，2H)，7.15(m，H)，7.24-7.35(m，2H)，7.36-7.50(m，2H)，7.55(m，H)，8.23(d，H)，8.37(d，H)，9.15(s，H)。

    实施例142

    2-(2-苯基嘧啶-5-羰基)-1-肼甲酰胺

    遵循与实施例64类似的步骤，但用氨基脲盐酸盐代替3-{3-氨基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-丙酸甲酯，即制得2-(2-苯基嘧啶-5-羰基)-1-肼甲酰胺(62％)，为固体状。MS：258(M+H)。

    实施例143

    2-(2-苯基嘧啶-5-羰基)-1-肼-1-硫代甲酰胺

    遵循与实施例64类似的步骤，但用硫代氨基脲代替3-{3-氨基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-丙酸甲酯，即制得2-(2-苯基嘧啶-5-羰基)-1-肼-1-硫代甲酰胺(27％)，为固体状。MS：274(M+H)。

    实施例144

    2-苯基嘧啶-5-甲酸(2，4-二氧代-咪唑烷-1-基)-酰胺

    遵循与实施例64类似的步骤，但用2，4-二氧代-咪唑烷-1-基胺代替3-{3-氨基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-丙酸甲酯，即制得2-苯基嘧啶-5-甲酸(2，4-二氧代-咪唑烷-1-基)-酰胺(8％)，为固体状。MS：298(M+H)。

    实施例145

    2-苯基嘧啶-5-甲酸(6-甲基-3-氧代-2，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-4-基)-酰胺

    遵循与实施例64类似的步骤，但用6-甲基-3-氧代-2，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-4-基胺代替3-{3-氨基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-丙酸甲酯，即制得2-苯基嘧啶-5-甲酸(6-甲基-3-氧代-2，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-4-基)-酰胺(39％)，为固体状。MS：311(M+H)；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ1.98(s，3H)，4.32(s，2H)，7.45-7.63(m，3H)，8.50(d，2H)，9.24(s，2H)。

    实施例146

    2-苯基嘧啶-5-甲酸N’-苯基酰肼

    遵循与实施例64类似的步骤，但用N’-苯基肼代替3-{3-氨基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-丙酸甲酯，即制得2-苯基嘧啶-5-甲酸N’-苯基酰肼(18％)，为固体状。MS：291(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.34(s，N-H)，6.82-7.04(m，2H)，7.15-7.39(m，3H)，7.40-7.63(m，3H)，7.94(s，N-H)，8.51(d，2H)，9.20(s，2H)。

    实施例147

    吡啶-2-甲酸N’-(2-苯基嘧啶-5-羰基)-酰肼

    遵循与实施例64类似的步骤，但用2-吡啶-2-甲酸酰肼代替3-{3-氨基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-丙酸甲酯，即制得吡啶-2-甲酸N’-(2-苯基嘧啶-5-羰基)-酰肼(52％)，为固体状。MS：320(M+H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.75(m，4H)，7.98-8.14(m，2H)，8.46(d，2H)，8.73(d，H)，9.32(s，2H)，10.81(s，N-H)，10.96(br，N-H)。

    实施例148

    4-[N’-(2-苯基嘧啶-5-羰基)-肼基]-苯磺酰胺

    遵循与实施例64类似的步骤，但用4-肼基苯磺酰胺代替3-{3-氨基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-丙酸甲酯，即制得4-[N’-(2-苯基嘧啶-5-羰基)-肼基]-苯磺酰胺(36％)，为固体状。MS：370(M+H)。

    实施例149

    3-羟基苯甲酸N’-(2-苯基嘧啶-5-羰基)-酰肼

    遵循与实施例64类似的步骤，但用3-羟基苯甲酸酰肼代替3-{3-氨基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-丙酸甲酯，即制得3-羟基苯甲酸N’-(2-苯基嘧啶-5-羰基)-酰肼(56％)，为固体状。MS：335(M+H)。

    实施例150

    苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-甲酸N’-(苯基嘧啶-5-羰基)-酰肼

    遵循与实施例64类似的步骤，但用苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-甲酸酰肼代替3-{3-氨基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-丙酸甲酯，即制得苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-甲酸N’-(苯基嘧啶-5-羰基)-酰肼(83％)，为固体状。MS：363(M+H)。

    实施例151

    3，4-二甲氧基苯甲酸N’-(苯基嘧啶-5-羰基)-酰肼

    遵循与实施例64类似的步骤，但用3，4-二甲氧基苯甲酸酰肼代替3-{3-氨基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-丙酸甲酯，即制得3，4-二甲氧基苯甲酸N’-(苯基嘧啶-5-羰基)-酰肼(76％)，为固体状。MS：379(M+H)。

    实施例152

    2-苯基嘧啶-5-甲酸N’-甲基-N’-苯基酰肼

    遵循与实施例64类似的步骤，但用N’-甲基-N’-苯基肼代替3-{3-氨基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-丙酸甲酯，即制得2-苯基嘧啶-5-甲酸N’-甲基-N’-苯基酰肼(80mg，88％)，为固体状。MS：305(M+H)。

    实施例153

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(5-甲氧基-3-甲基吲哚-1-基)-酰胺

    步骤1：将叔丁醇钾(5.23g，46.62mmol)和5-甲氧基-3-甲基吲哚(3.41g，21.15mmol)的DMF溶液(20mL)于室温搅拌45分钟。在15分钟时间内通过加料漏斗加入单氯胺乙醚溶液(400mL，60mmol)。将形成的混合物搅拌2小时。除去溶剂并将残余物在EtOAc和水之间分配。分离出有机相，用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。以柱色谱法纯化残余物，以10％EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到5-甲氧基-3-甲基吲哚-1-基胺(1.42g，38％)，为固体状。MS：176(M+H)；1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.26-7.23(m，1H)，6.98-6.97(m，1H)，6.91-6.87(m，2H)，4.64(br s，2H)，3.86(s，3H)，2.26-2.25(m，3H)。

    步骤2：在一个微波瓶(20mL)内加入2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(657mg，2.83mmol)、HOTT(1.16g，3.11mmol)、DIPEA(1.35mL，7.73mmol)和DMF(6mL)。将该混合物于23℃在N2气氛中搅拌15分钟。在该瓶内加入5-甲氧基-3-甲基吲哚-1-基胺(456mg，2.59mmol)并加盖。将形成的混合物在微波炉(Biotage-Initiator)内于150℃加热6秒钟。在EtOAc和水之间分配该混合物。分离出有机相，用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。以柱色谱法纯化残余物，以45％EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(5-甲氧基-3-甲基吲哚-1-基)-酰胺(327mg，32％)，为固体状。MS：391(M+H)；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ11.75(s，1H)，9.19(s，1H)，8.32(d，1H)，8.18-8.16(m，1H)，7.66-7.62(m，1H)，7.45(td，1H)，7.30(d，1H)，7.22(s，1H)，7.05(d，1H)，6.85(dd，1H)，3.81(s，3H)，2.76(s，3H)，2.27(s，3H)。

    实施例154

    2-(3-羟基苯基)-嘧啶-5-甲酸(6-甲基-3-氧代-2，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-4-基)-酰胺

    步骤1：遵循与实施例59的步骤1类似的步骤，但用3-羟基苯基硼酸代替3-甲氧基苯基硼酸，即制得2-(3-羟基苯基)-嘧啶-5-甲酸甲酯。

    步骤2：遵循与实施例59的步骤2类似的步骤，但用2-(3-羟基苯基)-嘧啶-5-甲酸甲酯代替2-(3-甲氧基苯基)-嘧啶-5-甲酸甲酯，即制得2-(3-羟基苯基)-嘧啶-5-甲酸。

    步骤3：遵循与实施例59的步骤3类似的步骤，但用2-(3-羟基苯基)-嘧啶-5-甲酸代替2-(3-甲氧基苯基)-嘧啶-5-甲酸，即制得2-(3-羟基苯基)-嘧啶-5-甲酸(6-甲基-3-氧代-2，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-4-基)-酰胺。MS：327(M+H)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.91(s，3H)，4.22(s，2H)，5.75(s，1H)，6.98(m，1H)，7.36(m，1H)，7.90(m，1H)，9.25(s，2H)，9.71(s，1H)，9.95(s，1H)，11.05(s，1H)。IC50＝21nM。

    实施例155

    2-(2-羟基苯基)-嘧啶-5-甲酸(6-甲基-3-氧代-2，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-4-基)-酰胺

    步骤1：遵循与实施例59的步骤1类似的步骤，但用2-羟基苯基硼酸代替3-甲氧基苯基硼酸，即制得2-(2-羟基苯基)-嘧啶-5-甲酸甲酯。

    步骤2：遵循与实施例59的步骤2类似的步骤，但用2-(2-羟基苯基)-嘧啶-5-甲酸甲酯代替2-(3-甲氧基苯基)-嘧啶-5-甲酸甲酯，即制得2-(2-羟基苯基)-嘧啶-5-甲酸。

    步骤3：遵循与实施例59的步骤3类似的步骤，但用2-(2-羟基苯基)-嘧啶-5-甲酸代替2-(3-甲氧基苯基)-嘧啶-5-甲酸，即制得2-(2-羟基苯基)-嘧啶-5-甲酸(6-甲基-3-氧代-2，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-4-基)-酰胺。MS：327(M+H)；H1NMR(DMSO-d6)：δ＝1.91(s，3H)，4.22(s，2H)，7.02(m，2H)，7.50(m，1H)，8.46(m，1H)，9.32(s，2H)，9.97(s，1H)，11.12(s，1H)，12.95(s，1H)。

    实施例156

    2-(4-羟基苯基)-嘧啶-5-甲酸(6-甲基-3-氧代-2，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-4-基)-酰胺

    将2-(4-甲氧基苯基)-嘧啶-5-甲酸(6-甲基-3-氧代-2，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-4-基)-酰胺(100mg，0.29mmol)、甲硫醇钠(206mg，2.9mmol)和DMF(2mL)的混合物于110℃搅拌6小时，然后冷却至室温。真空浓缩反应混合物，在反相HPLC色谱仪上纯化残余物，得到2-(4-羟基苯基)-嘧啶-5-甲酸(6-甲基-3-氧代-2，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-4-基)-酰胺(32mg)。MS：327(M+H)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.87(s，3H)，4.17(s，2H)，6.74(m，2H)，8.21(d，J＝6.9Hz，2H)，9.08(s，2H)，9.53(s，1H)。

    实施例157

    4-甲基-[2，2′]联嘧啶基-5-甲酸(5-氟-3-甲基吲哚-1-基)-酰胺

    步骤1：将盛有2-氰基嘧啶(16.6g，158mmol)、乙酸铵(14.6g，189.6mmol)、N-乙酰基半胱氨酸(2.58g，15.8mmol)以及乙醇(160mL)的烧瓶回流加热。于1.25小时之后，反应物稍微冷却(至大约50℃)，并加入叔丁醇钠(15.18g，158mmol)和乙醇(160mL)。搅拌10分钟之后，加入2-二甲基氨基亚甲基-3-氧代丁酸乙酯(33.6g，181.7mmol)。将反应物再回流加热2小时。然后任反应物冷却至室温，并加入氢氧化钠(12.6g，316mmol)水溶液(50mL)。于2小时之后，将反应物在冰水浴中冷却并用约12M HCl水溶液将反应物pH值调节至～3。然后将反应混合物在真空中浓缩至约100mL。再加水(100mL)并将悬浮液在冰水浴中冷却，过滤并用极少量的冷水洗涤该固体。然后将固体在真空中干燥，得到4-甲基-[2，2′]联嘧啶基-5-甲酸(85％)。

    MS：217(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝2.80(s，3H)，7.66(t，1H)，9.01(d，2H)，9.14(s，1H)。

    步骤2：将4-甲基-[2，2′]联嘧啶基-5-甲酸(0.5g，2.31mmol)与5-氟-3-甲基吲哚-1-基胺氯化物(464mg，2.31mmol)、N-甲基吗啉(233mg，2.31mmol)和DMF(10mL)混合。于室温将悬浮液搅拌5分钟，然后加入4-(4，6-二甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基)-4-甲基-吗啉-4-鎓氯化物(640mg，2.31mmol)。将反应物于50℃加热4小时，然后倒入水中(50mL)。在冰箱内将悬浮液冷却2小时，然后过滤。将固体物悬浮在乙腈内于50℃加热4小时，再冷却，然后过滤，得到4-甲基-[2，2′]联嘧啶基-5-甲酸(5-氟-3-甲基吲哚-1-基)-酰胺(60％)。MS：363(M+H)；1H NMR (300MHz，CDCl3)：δ＝2.27(s，3H)，2.77(s，3H)，7.07(dt，1H)，7.36(dd，1H)，7.38(s，1H)，7.44-7.48(m，1H)，7.70(t，1H)，9.05(d，2H)，9.29(s，1H)，11.9(s，1H)。IC50＝4.5nM。

    实施例158

    2-噻唑-2-基嘧啶-5-甲酸(5-氟-3-甲基吲哚-1-基)-酰胺

    步骤1：在烧瓶中加入2-氰基噻唑(6.7g，60.9mmol)、乙酸铵(5.63g，73mmol)、N-乙酰基半胱氨酸(993mg，6.09mmol)以及甲醇(60mL)。然后将反应物回流加热过夜。将反应物在真空中浓缩，得到残余物，其未经进一步处理即用于下一步骤。

    步骤2：将步骤1所得粗的残余物悬浮在DMF(100mL)中。再加入2-乙氧基羰基-3-氧代-丁-1-烯-1-醇钠(13.86g，70mmol)。然后将反应物于100℃加热1.5小时，再任其冷却至室温。然后将反应物倒入冰水(1L)。过滤该悬浮液并先后用DCM(100mL)和EtOAc(200mL)萃取滤液。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤及浓缩，得到残余物(10.31g)。

    步骤3：将步骤2所得残余物(6.26g，28.32mmol)与氢氧化钠(2.26g，56.65mmol)在水(90mL)和甲醇(90mL)中的溶液合并，并于室温搅拌过夜。将溶液的体积在真空中缩小一半并用HCl水溶液(大约12M)将pH值调节至3。通过过滤收集固体并真空干燥，得到2-噻唑-2-基嘧啶-5-甲酸(3步的产率为56％)。MS：208(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝8.11(d，1H)，8.16(d，1H)，9.32(s，2H)。

    步骤4：将2-噻唑-2-基嘧啶-5-甲酸(50mg，0.244mmol)、5-氟-3-甲基吲哚-1-基胺氯化物(49mg，0.244mmol)、二异丙基乙胺(31.5mg，0.244mmol)在DMF(1mL)中的混合物于室温搅拌5分钟。加入4-(4，6-二甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基)-4-甲基-吗啉-4-鎓氯化物(37mg，0.244mmol)。将反应物在50℃加热1.5小时，然后真空浓缩。将残余物溶于DMSO-d6，再以反相C18HPLC色谱纯化，用含0.1％TFA缓冲液的水和乙腈洗脱，得到2-噻唑-2-基嘧啶-5-甲酸(5-氟-3-甲基吲哚-1-基)-酰胺(58％)。MS：354(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝2.27(s，3H)，7.05(dt，1H)，7.32(s，1H)，7.32-7.44(m，2H)，8.11(d，1H)，8.19(d，1H)，9.42(s，2H)，12.12(s，1H)。

    实施例159

    4-甲基-2-噻唑-2-基嘧啶-5-甲酸(5-氟-3-甲基吲哚-1-基)-酰胺

    步骤1：将2-氰基噻唑(1.55g，14.2mmol)的MeOH溶液(12mL)用N-乙酰基半胱氨酸(234mg，1.42mmol)和乙酸铵(1.5g，18.5mmol)处理，并在微波炉内于120℃加热15分钟。然后用2-二甲基氨基亚甲基-3-氧代-丁酸乙酯(3.2g，17.0mmol)和KOt-Bu(2.2g，20mmol)处理该混合物，并在微波炉内于120℃再加热15分钟。然后用KOH(1.2g，20mmol)的H2O溶液(5mL)处理该混合物并回流加热1小时。用浓HCl水溶液中和该混合物。通过过滤收集沉淀并干燥，得到4-甲基-2-噻唑-2-基嘧啶-5-甲酸(1.95g，62％)。MS：222(M+H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ13.77(s.OH，1H)，9.18(s，1H)，8.13(d，1H)，8.07(d，1H)，2.81(s，3H)。

    步骤2：将4-甲基-2-噻唑-2-基嘧啶-5-甲酸(221mg，1mmol)、5-氟-3-甲基吲哚-1-基胺氯化物(200mg，1mmol)和N-甲基吗啉(101mg，1mmol)在DMF(5mL)中的混合物于室温搅拌5分钟。加入4-(4，6-二甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基)-4-甲基-吗啉-4-鎓氯化物(277mg，1mmol)，并将反应物于50℃加热4小时。然后将反应混合物倒入水中(50mL)。通过过滤收集沉淀并真空干燥，得到4-甲基-2-噻唑-2-基嘧啶-5-甲酸(5-氟-3-甲基吲哚-1-基)-酰胺(68％)。MS：368(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝2.27(s，3H)，2.76(s，3H)，7.06(dt，1H)，7.35-7.38(m，2H)，7.42-7.47(m，1H)，8.07(d，1H)，8.14(d，1H)，9.22(s，1H)，11.9(s，1H)。

    实施例160

    [2，2′]联嘧啶基-5-甲酸(5-氟-3-甲基吲哚-1-基)-酰胺

    步骤1：向压力容器装入2-氰基嘧啶(7.88g，75mmol)、N-乙酰基半胱氨酸(1.22g，7.5mmol)、乙酸铵(6.93g，90mmol)以及MeOH(75mL)。将该容器密封并于110℃加热1.5小时，然后冷却至室温。向反应混合物加入2-乙氧基羰基-3-氧代-丁-1-烯-1-醇钠(17g，86.25mmol)和MeOH(75mL)。将该混合物回流加热1.5小时，然后冷却至室温。加入NaOH(6g，150mmol)和水(80mL)。将该混合物搅拌30分钟或搅拌至LC-MS表明酯中间体完全水解。用浓(～12M)HCl水溶液将反应混合物pH值调节至～3。在真空中蒸发MeOH，通过过滤收集形成的沉淀并用最少量的冷水洗涤，得到[2，2′]联嘧啶基-5-甲酸(59％)。MS：203(M+H)；1H NMR (300MHz，CDCl3)：δ＝7.71(t，1H)，9.06(d，2H)，9.40(s，2H)。

    步骤2：将[2，2′]联嘧啶基-5-甲酸(166mg，0.82mmol)、5-氟-3-甲基吲哚-1-基胺氯化物(164mg，0.82mmol)和DIPEA(106mg，0.82mmol)在DMF(5mL)中的混合物于室温搅拌5分钟。加入4-(4，6-二甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基)-4-甲基-吗啉-4-鎓氯化物(226mg，0.82mmol)。将反应混合物于50℃加热1.5小时，然后真空浓缩。将残余物溶于DMSO-d6，然后以反相C18HPLC色谱纯化，以含有0.1％TFA缓冲液的水和乙腈洗脱，得到[2，2′]联嘧啶基-5-甲酸(5-氟-3-甲基吲哚-1-基)-酰胺(56％)。MS：349(M+H)；1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ＝2.27(s，3H)，7.05(dt，1H)，7.33(s，1H)，7.36(dd，1H)，7.42-7.46(m，1H)，7.72(t，1H)，9.07(d，2H)，9.51(s，2H)，12.17(s，1H)。

    实施例161

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(3-氯-5-氟吲哚-1-基)-酰胺

    用NCS(185mg，1.42mmol)处理2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(5-氟吲哚-1-基)-酰胺(300mg，0.824mmol)的MeCN溶液(20mL)，并将该混合物于60℃在密封烧瓶内搅拌2小时。然后浓缩该混合物，用10％Na2S2O8水溶液(20mL)稀释，并用EtOAc萃取(3x 20mL)。分离出合并的有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。以硅胶色谱法纯化残余物，以10％-20％EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(3-氯-5-氟吲哚-1-基)-酰胺(160mg，49％)。MS：399(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.79(s，1H)，8.04(d，1H)，7.92(d，1H)，7.18(m，1H)，7.04(s，1H)，7.00(m，3)，6.76(m，1)，2.52(s，3H)。

    实施例162

    5-氟-1-{[2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-羰基]-氨基}-1H-吲哚-3-甲酸酰胺

    用氯磺酰基异氰酸酯(CSI)(85uL，2.0mmol)于0℃处理2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(5-氟吲哚-1-基)-酰胺(300mg，0.82mmol)的2-Me-THF溶液(7mL)，并将该混合物加热至室温持续2小时。然后将该混合物冷却至0℃，用1M NaOH(1mL)处理，用盐水(20mL)稀释，并用EtOAc萃取(3x20mL)。分离出合并的有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到5-氟-1-{[2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-羰基]-氨基}-1H-吲哚-3-甲酸酰胺(275mg，83％)。MS：408(M+H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.27(s，1H)，8.35(d，1H)，8.26(s，1H)，8.20(d，1H)，7.95(d，1H)，7.59(m，3H)，7.15(m，1H)，2.78(s，3H)。IC50＝8nM。

    实施例163

    2-{5-氟-1-[(4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-羰基)-氨基]-1H-吲哚-3-基}-2-甲基丙酸

    步骤1：用Boc2O(4.3g，16.3mmol)和DMAP(200mg，1.63mmol)处理(5-氟-1H-吲哚-3-基)-乙酸甲酯(3g，14.8mmol)的MeCN溶液(25mL)，并将该混合物于室温搅拌1小时。用饱和NH4Cl水溶液(50mL)稀释该混合物，并用DCM萃取(3x50mL)。干燥合并的有机层(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。以硅胶色谱法纯化残余物，以8％EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到5-氟-3-甲氧基羰基甲基-吲哚-1-甲酸叔丁酯(1.6g，35％)。MS：371(M+Na+ACN)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.09(m，1H)，7.59(s，1H)，7.17(m，1H)，7.04(m，1H)，3.72(s，3H)，3.67(s，2H)，1.55(s，9H)。

    步骤2：用LDA(5.7mL 1.8M THF溶液，10.4mmol)于-78℃处理5-氟-3-甲氧基羰基甲基吲哚-1-甲酸叔丁酯(1.6g，5.2mmol)的2-Me-THF溶液(50mL)，并搅拌0.5小时。加入MeI(1.02mL，15.6mmol)并将该混合物历经2小时加热至0℃。用饱和NH4Cl水溶液(50mL)稀释该混合物，并用EtOAc萃取(3x50mL)。分离出合并的有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到5-氟-3-(1-甲氧基羰基-1-甲基-乙基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯，其未经进一步纯化即用于下一步骤。

    步骤3：用K2CO3(720mg，5.2mmol)处理5-氟-3-(1-甲氧基羰基-1-甲基乙基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯(5.2mmol)的MeOH溶液(25mL)，并回流加热2小时。用盐水(50mL)稀释该混合物并用EtOAc萃取(3x50mL)。干燥合并的有机层(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-2-甲基-丙酸甲酯(650mg，53％，2步)，未经进一步纯化即用于下一步骤。MS：236(M+H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.35(m，1H)，7.30(m，1H)，7.14(m，1H)，6.91(m，1H)，3.54(s，3H)，1.57(s，6H)。

    步骤4：于0℃用2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙酸甲酯(400mg，1.7mmol)处理NaH(1.02g，25.5mmol，60％矿物油溶液)在DMF(25mL)中的悬浮液，并于0℃搅拌0.5小时。用HOSA(960mg，8.5mmol)分批处理该混合物并历经2小时加热至室温。然后将该混合物倒在冰上，通过硅藻土层过滤，并用EtOAc萃取(3x100mL)。干燥合并的有机层(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到2-(1-氨基-5-氟-1H-吲哚-3-基)-2-甲基-丙酸甲酯，未经进一步纯化即用于下一步骤。

    步骤5：将2-(1-氨基-5-氟-1H-吲哚-3-基)-2-甲基-丙酸甲酯(0.85mmol)和4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸(201mg，0.935mmol)的DMF溶液(8.5mL)于40℃搅拌0.5小时。用DMTMM(246mg，0.89mmol)处理该混合物并于60℃搅拌1小时。真空浓缩该混合物，用饱和Na2CO3水溶液(20mL)稀释，并用EtOAc萃取(3x20mL)。干燥合并的有机层(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到2-{5-氟-1-[(4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-羰基)-氨基]-1H-吲哚-3-基}-2-甲基丙酸甲酯，未经进一步纯化即用于下一步骤。

    步骤6：用10％NaOH水溶液(2mL)处理2-{5-氟-1-[(4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-羰基)-氨基]-1H-吲哚-3-基}-2-甲基丙酸甲酯(0.85mmol)的MeOH溶液(5mL)，并于室温搅拌过夜。然后浓缩该混合物，用EtOAc(50mL)稀释，并用10％NaOH水溶液萃取(3x50mL)。用12M HCl水溶液酸化水层，用DCM萃取(3x 50mL)。干燥合并的有机层(Na2SO4)，过滤及浓缩。在Et2O中研磨残余物，得到2-{5-氟-1-[(4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-羰基)-氨基]-1H-吲哚-3-基}-2-甲基丙酸(100mg，27％，3步)。MS：434(M+H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.26(s，1H)，8.79(m，1H)，8.44(d，1H)，8.03(t，1H)，7.59(m，1H)，7.53(s，1H)，7.49(m，1H)，7.35(d，1H)，7.08(t，1H)，2.79(s，3H)，1.59(s，6H)。

    实施例164

    2-(5-氟-1-{[2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-羰基]-氨基}-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙酸

    步骤1：将2-(1-氨基-5-氟-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙酸甲酯(0.85mmol)和2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(217mg，0.935mmol)的DMF溶液(8.5mL)于40℃搅拌0.5小时。用DMTMM(246mg，0.89mmol)处理该混合物并于60℃搅拌1小时。真空浓缩该混合物，用饱和Na2CO3水溶液(20mL)稀释，并用EtOAc萃取(3x20mL)。分离出合并的有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到2-(5-氟-1-{[2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-羰基]-氨基}-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙酸甲酯，未经进一步纯化即用于下一步骤。

    步骤2：用10％NaOH水溶液(2mL)处理2-(5-氟-1-{[2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-羰基]-氨基}-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙酸甲酯(0.85mmol)的MeOH溶液(5mL)，并于室温搅拌过夜。然后浓缩该混合物，用EtOAc(50mL)稀释，并用10％NaOH水溶液萃取(3x 50mL)。用12M HCl酸化水层，并用DCM萃取(3x 50mL)。干燥合并的有机层(Na2SO4)，过滤及浓缩。在Et2O中研磨残余物，得到2-(5-氟-1-{[2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-羰基]-氨基}-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙酸(139mg)。MS：451(M+H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.22(s，1H)，8.33(d，1H)，8.18(d，1H)，7.63(m，1H)，7.50(m，3H)，7.33(m，1H)，7.07(m，1H)，2.78(s，3H)，1.59(s，6H)。IC50＝7nM。

    实施例165

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸[5-氟-3-(3-羟基-3-甲基丁基)-吲哚-1-基]-酰胺

    步骤1：于0℃用甲基乙烯基酮(9.5mL，117mmol)和Sc(OTf)3(383mg，0.78mmol)处理5-氟吲哚(10.5g，78mmol)的MeCN溶液(150mL)，并搅拌1小时。然后将该混合物于室温再搅拌6小时。真空浓缩该混合物。以硅胶色谱法纯化残余物，以10％-50％EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-丁-2-酮(11.1g，70％)。

    步骤2：于0℃用MeMgBr(54.1mL，3M THF溶液，162.3mmol)处理4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-丁-2-酮(11.1g，54.1mmol)的THF溶液(200mL)，并于0℃搅拌2小时，并于室温加热过夜。然后将该混合物倒在冰上，用固体NH4Cl(3g)处理，并用EtOAc萃取(3x120mL)。干燥合并的有机层(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。以硅胶色谱法纯化残余物，以10％-60％EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丁-2-醇(3.07g，26％)。MS：222(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.94(s，NH，1H)，7.22(m，2H)，7.03(s，1H)，6.93(m，1H)，2.81(m，2H)，1.90(m，2H)，1.33(s，6H)。

    步骤3：于0℃用4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丁-2-醇(3g，13.6mmol)处理NaH(8.1g，204mmol，60％矿物油溶液)在DMF(100mL)中的悬浮液，并于0℃搅拌0.5小时。用HOSA(7.7g，68mmol)分批处理该混合物并加热2小时至室温。然后将该混合物倒在冰上，通过硅藻土层过滤，并用EtOAc萃取(3x100mL)。干燥合并的有机层(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。通过硅胶短柱过滤以纯化残余物，得到4-(1-氨基-5-氟-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丁-2-醇，未经进一步纯化即用于下一步骤。MS：237(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.30(m，1H)，7.22(m，1H)，6.98(m，2H)，4.71(s，NH2，2H)，2.75(m，2H)，1.86(m，2H)，1.31(s，6H)。

    步骤4：将2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(278mg，1.2mmol)和4-(1-氨基-5-氟-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丁-2-醇(1.2mmol)的DMF溶液(10mL)于50℃搅拌1小时。用DMTMM(331mg，1.2mmol)处理该混合物并于50℃搅拌1小时。真空浓缩该混合物，用饱和Na2CO3水溶液(50mL)稀释，并用EtOAc萃取(3x50mL)。干燥合并的有机层(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。以硅胶色谱法纯化残余物，以50％EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸[5-氟-3-(3-羟基-3-甲基丁基)-吲哚-1-基]-酰胺(330mg，61％)。MS：451(M+H)；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ9.10(s，1H)，8.36(d，1H)，8.23(d，1H)，7.55(m，1H)，7.32(m，3H)，7.18(s，1H)，7.03(m，1H)，3.91(s，OH，1H)，2.84(s，3H)，2.82(m，2H)，1.91(m，2H)，1.31(s，6H)。

    实施例166

    4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸[5-氟-3-(3-羟基-3-甲基丁基)-吲哚-1-基]-酰胺

    将2-(2-吡啶基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(516mg，4mmol)和4-(1-氨基-5-氟-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丁-2-醇(566mg，4mmol)的DMF溶液(5mL)于50℃搅拌1小时。用DMTMM(662mg，4mmol)处理该混合物并于50℃搅拌1小时。用饱和Na2CO3水溶液(50mL)稀释该混合物，并用EtOAc萃取(3x 50mL)。干燥合并的有机层(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。以硅胶色谱法纯化残余物，以4％-10％MeOH的DCM溶液洗脱，得到4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸[5-氟-3-(3-羟基-3-甲基丁基)-吲哚-1-基]-酰胺(450mg，44％)。MS：434(M+H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.25(s，1H)，8.81(d，1H)，8.47(d，1H)，8.02(m，1H)，7.58(m，1H)，7.43(m，3H)，7.06(m，1H)，4.29(s，OH，1H)，2.78(s，3H)，2.72(m，2H)，1.77(m，2H)，120(s，6H)。

    实施例167

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸[5-氟-3-(2-吡啶-3-基乙基)-吲哚-1-基]-酰胺

    步骤1：用Bu3P(1.12mL，4.5mmol)处理5-氟芦竹碱(576mg，3mmol)和吡啶-3-甲醛(531mg，3mmol)的MeCN溶液(6mL)，并于90℃搅拌24小时。浓缩该混合物，通过硅胶层过滤，以30％EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到5-氟-3-(2-吡啶-3-基乙烯基)-1H-吲哚，为烯烃异构体的混合物，未经进一步纯化即用于下一步骤。

    步骤2：在Parr反应器内于40大气压的H2下，将5-氟-3-(2-吡啶-3-基乙烯基)-1H-吲哚(3mmol)的MeOH溶液(10mL)用Pd/C(200mg)处理并振摇18小时。通过硅藻土过滤该混合物并真空浓缩滤液。以硅胶色谱法纯化残余物，以0％-10％MeOH的DCM溶液洗脱，得到5-氟-3-(2-吡啶-3-基乙基)-1H-吲哚(360mg，50％，两步)。

    步骤3：于0℃用5-氟-3-(2-吡啶-3-基乙基)-1H-吲哚(240mg，1mmol)处理NaH(600mg，15mmol，60％矿物油溶液)在DMF(10mL)中的悬浮液，并于0℃搅拌0.5小时。用HOSA(565mg，5mmol)分批处理该混合物并加热2小时至室温。然后将该混合物倒在冰上，通过硅藻土层过滤，并用EtOAc萃取(3x1050mL)。干燥合并的有机层(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到5-氟-3-(2-吡啶-3-基乙基)-吲哚-1-基胺，未经进一步纯化即用于下一步骤。

    步骤4：将2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(232mg，1mmol)和5-氟-3-(2-吡啶-3-基乙基)-吲哚-1-基胺(255mmol)的DMF溶液(10mL)于50℃搅拌10分钟。用DMTMM(276mg，1mmol)处理该混合物，并于50℃搅拌0.5小时。用饱和Na2CO3水溶液(50mL)稀释该混合物，并用EtOAc萃取(3x 50mL)。干燥合并的有机层(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。在MeOH∶H2O(2∶1)中研磨以纯化残余物，得到2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸[5-氟-3-(2-吡啶-3-基乙基)-吲哚-1-基]-酰胺(6mg，1％)。MS：470(M+H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.21(s，1H)，8.51(m，1H)，8.40(m，1H)，8.33(d，1H)，8.19(d，1H)，7.74(d，1H)，7.63(m，1H)，7.45(m，4H)，7.33(m，1H)，7.06(m，1H)，3.29(s，2H)，3.01(s，2H)，2.77(s，3H)。

    实施例168

    4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸(5-氟-3-甲酰基吲哚-1-基)-酰胺

    用DDQ(369mg，1.6mmol)的EtOAc溶液(0.5mL)处理4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸(5-氟吲哚-1-基)-酰胺(250mg，0.55mmol)的H2O溶液(5.5mL)，并于室温搅拌2小时。用EtOAc(50mL)稀释该混合物，用盐水洗涤(50mL)，并用饱和NaHCO3水溶液萃取(3x 50mL)。用HCl(浓)将水层酸化至pH 2，并用Et2O(50mL)洗涤。用10％NaOH水溶液中和水层并用EtOAc萃取(3x50mL)。干燥合并的有机层(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。在Et2O中研磨以纯化残余物，得到4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸(5-氟-3-甲酰基吲哚-1-基)-酰胺(87mg，43％)。MS：376(M+H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.53(s，NH，1H)，10.00(s，1H)，9.34(m，1H)，8.81(m，1H)，8.66(s，1H)，8.48(m，1H)，8.04(m，1H)，7.86(m，1H)，7.72(m，1H)，7.61(m，1H)，7.27(m，1H)，2.80(s，3H)。

    实施例169

    5-氟-1-[(4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-羰基)-氨基]-1H-吲哚-3-甲酸

    步骤1：于室温用KOt-Bu(342mg，2.9mmol)处理5-氟-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(510mg，2.6mmol)的NMP溶液(6.5mL)，并于室温搅拌0.5小时。加入O-氨基-4-硝基苯甲酸(558mg，3.0mmol)的NMP溶液(2.5mL)并将该混合物搅拌3小时。用EtOAc(50mL)稀释该混合物并用10％NaHCO3水溶液(50mL)洗涤。分离出有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到1-氨基-5-氟-1H-吲哚-3-甲酸甲酯，未经进一步纯化即用于下一步骤。

    步骤2：将2-(2-吡啶基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(559mg，2.6mmol)和1-氨基-5-氟-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(540mg，2.6mmol)的DMF溶液(25mL)于50℃搅拌0.5小时。用DMTMM(718mg，2.6mmol)处理该混合物并于50℃搅拌1小时。用饱和Na2CO3水溶液(50mL)稀释该混合物，并用EtOAc萃取(3x 50mL)。干燥合并的有机层(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。以硅胶色谱法纯化残余物，以1％-10％MeOH的DCM溶液洗脱，得到5-氟-1-[(4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-羰基)-氨基]-1H-吲哚-3-甲酸甲酯。

    步骤3：用KOH(500mg，8.9mmol)的H2O溶液(200mL)处理5-氟-1-[(4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-羰基)-氨基]-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(2.6mmol)的MeOH溶液(10mL)，并回流加热2小时。用EtOAc(50mL)稀释该混合物并用1％KOH水溶液萃取(3x50mL)。用HCl(浓)中和合并的水层，并通过过滤收集沉淀并真空干燥，得到5-氟-1-[(4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-羰基)-氨基]-1H-吲哚-3-甲酸(195mg，19％，3步)。MS：392(M+H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.44(s，OH，1H)，12.31(s，NH，1H)，9.31(s，1H)，8.81(d，1H)，8.48(d，1H)，8.35(s，1H)，8.03(m，1H)，7.77(m，1H)，7.62(m，2H)，7.19(m，1H)，2.79(s，3H)。

    实施例170

    4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸(5-氟-3-羟基甲基吲哚-1-基)-酰胺

    用NaBH4(233mg，6.14mmol)处理4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸(5-氟-3-甲酰基吲哚-1-基)-酰胺(230mg，0.614mmol)的MeOH溶液(10mL)，并于室温搅拌1小时。用EtOAc(50mL)和H2O稀释该混合物，用HCl(浓)中和，并用EtOAc萃取(3x50mL)。干燥合并的有机层(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。以制备型反相HPLC纯化残余物，以20％-100％MeCN的H2O溶液洗脱，得到4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸(5-氟-3-羟基甲基吲哚-1-基)-酰胺(90mg，8％)。MS：378(M+H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.92(s，NH，1H)，9.27(s，1H)，8.81(d，1H)，8.47(d，1H)，8.05(m，1H)，7.61(m，1H)，7.44(m，3H)，7.10(m，1H)，5.00(t，OH，1H)，4.66(d，2H)，2.78(s，3H)。

    实施例171

    4-甲基-[2，2′]联嘧啶基-5-甲酸[5-氟-3-(3-羟基-3-甲基丁基)-吲哚-1-基]-酰胺

    将4-甲基-[2，2′]联嘧啶基-5-甲酸(300mg，1.38mmol)和4-(1-氨基-5-氟-1H-吲哚-3-基)-2-甲基-丁-2-醇(325mg，1.38mmol)的DMF溶液(5mL)于50℃搅拌1小时。用DMTMM(380mg，1.38mmol)处理该混合物，并于50℃搅拌2小时。用饱和Na2CO3水溶液(50mL)稀释该混合物，并用EtOAc萃取(3x50mL)。干燥合并的有机层(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。以硅胶色谱法纯化残余物，以0％-7％MeOH的DCM溶液洗脱，得到4-甲基-[2，2′]联嘧啶基-5-甲酸[5-氟-3-(3-羟基-3-甲基丁基)-吲哚-1-基]-酰胺(200mg，33％)。MS：435(M+H)；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ9.26(s，1H)，9.09(d，2H)，7.70(t，1H)，7.29(m，2H)，7.22(s，1H)，7.01(m，1H)，2.90(s，3H)，2.82(m，2H)，1.91(m，2H)，1.31(s，6H)。

    实施例172

    4-甲基-2-噻唑-2-基嘧啶-5-甲酸[5-氟-3-(3-羟基-3-甲基丁基)-吲哚-1-基]-酰胺

    将4-甲基-2-噻唑-2-基嘧啶-5-甲酸(300mg，1.36mmol)和4-(1-氨基-5-氟-1H-吲哚-3-基)-2-甲基-丁-2-醇(325mg，1.38mmol)的DMF溶液(5mL)于50℃搅拌1小时。用DMTMM(380mg，1.38mmol)处理该混合物，并于50℃搅拌2小时。用饱和Na2CO3水溶液(50mL)稀释该混合物，并用EtOAc萃取(3x50mL)。干燥合并的有机层(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。以硅胶色谱法纯化残余物，以0％-7％MeOH的DCM溶液洗脱，得到4-甲基-2-噻唑-2-基嘧啶-5-甲酸[5-氟-3-(3-羟基-3-甲基丁基)-吲哚-1-基]-酰胺(155mg，26％)。MS：440(M+H)；1H NMR (300MHz，DMSO-d6)：δ9.22(s，1H)，8.14(d，1H)，8.08(d，1H)，7.40(m，3H)，7.06(m，1H)，4.31(s，OH，1H)，2.76(s，3H)，2.71(m，2H)，1.77(m，2H)，1.20(s，6H)。IC50＝5nM。

    实施例173

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(3-乙基-5-三氟甲基吲哚-1-基)-酰胺

    步骤1：用TFAA(5.55mL，41.8mmol)和吡啶(3.4mL，41.8mmol)处理2-碘-4-三氟甲基苯基胺(10g，34.8mmol)的DCM溶液(100mL)，并于室温搅拌1小时。用H2O(150mL)稀释该混合物，并用DCM萃取(3x150mL)。干燥合并的有机层(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。用MeCN(100mL)稀释残余物，用反式-巴豆基溴(5.4mL，52.2mmol)和K2CO3(9.6g，69.6mmol)处理，并回流加热2小时。冷却该混合物，通过硅藻土层过滤并浓缩。以硅胶色谱法纯化残余物，以0％-10％EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到N-丁-2-烯基-2，2，2-三氟-N-(2-碘-4-三氟甲基苯基)-乙酰胺(12.7g，84％)。MS：438(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.18(s，1H)，7.67(s，1H)，7.26(m，1H)，5.52(m，2H)，4.88(m，1H)，3.51(m，1H)，1.68(d，3H)。

    步骤2：用四正丁基铵盐酸盐(8.8g，32mmol)、Pd(OAc)2(131mg，0.58mmol)处理N-丁-2-烯基-2，2，2-三氟-N-(2-碘-4-三氟甲基苯基)-乙酰胺(12.7g，29mmol)的DMF溶液(60mL)，并于100℃搅拌2小时。将该混合物冷却至室温，用EtOAc(150mL)稀释，通过硅胶层过滤，并用1M HCl(150mL)洗涤。分离出有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。以硅胶色谱法纯化残余物，以10％-30％EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到3-乙基-5-三氟甲基-1H-吲哚(2.6g，42％)。MS：214(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.08(s，NH，1H)，7.89(s，1H)，7.41(m，2H)，7.07(m，1H)，2.81(q，2H)，1.34(t，3H)。

    步骤3：于0℃用3-乙基-5-三氟甲基-1H-吲哚(2.4g，11.3mmol)处理NaH(7g，176mmol，60％矿物油溶液)在DMF(50mL)中的悬浮液，并于0℃搅拌1小时。用HOSA(6.6g，59mmol)分批处理该混合物并加热2小时至室温。然后将该混合物倒在冰上，通过硅藻土层过滤，并用EtOAc萃取(3x150mL)。干燥合并的有机层(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。以硅胶色谱法纯化残余物，以10％-50％EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到3-乙基-5-三氟甲基吲哚-1-基胺(1.3g，50％)。MS：229(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.84(s，1H)，7.45(s，2H)，7.02(s，1H)，4.74(s，NH2，2H)，2.77(q，2H)，1.31(t，3H)。

    步骤4：将2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(232mg，1.0mmol)和3-乙基-5-三氟甲基吲哚-1-基胺(228mg，1mmol)的DMF溶液(5mL)于50℃搅拌1小时。用DMTMM(276mg，1mmol)处理该混合物，并于50℃搅拌2小时。用饱和Na2CO3水溶液(5mL)稀释该混合物并搅拌5分钟。通过过滤收集沉淀并真空干燥，得到2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(3-乙基-5-三氟甲基吲哚-1-基)-酰胺(240mg，54％)。MS：443(M+H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.24(s，1H)，8.34(d，1H)，8.26(d，1H)，8.19(s，1H)，7.58(m，2H)，7.42(m，3H)，2.84(q，2H)，2.78(s，3H)，1.31(t，3H)。

    实施例174

    4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸(3-乙基-5-三氟甲基吲哚-1-基)-酰胺

    将2-(2-吡啶基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(215mg，1mmol)和3-乙基-5-三氟甲基吲哚-1-基胺(228mg，1mmol)的DMF溶液(5mL)于50℃搅拌1小时。用DMTMM(276mg，1mmol)处理该混合物，并于50℃搅拌2小时。用饱和Na2CO3水溶液(5mL)稀释该混合物并搅拌5分钟。通过过滤收集沉淀并真空干燥，得到4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸(3-乙基-5-三氟甲基吲哚-1-基)-酰胺(235mg，55％)。MS：426(M+H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.28(s，1H)，8.81(d，1H)，8.48(d，1H)，8.03(m，1H)，7.99(s，1H)，7.60(m，4H)，2.82(q，2H)，2.79(s，3H)，1.31(t，3H)。

    实施例175

    4-甲基-2-噻唑-2-基嘧啶-5-甲酸(3-乙基-5-三氟甲基吲哚-1-基)-酰胺

    将4-甲基-2-噻唑-2-基嘧啶-5-甲酸(221mg，1mmol)和3-乙基-5-三氟甲基吲哚-1-基胺(228mg，1mmol)的DMF溶液(5mL)于50℃搅拌1小时。用DMTMM(276mg，1mmol)处理该混合物并于50℃搅拌2小时。用饱和Na2CO3水溶液(5mL)稀释该混合物并搅拌5分钟。通过过滤收集沉淀并真空干燥，得到4-甲基-2-噻唑-2-基嘧啶-5-甲酸(3-乙基-5-三氟甲基吲哚-1-基)-酰胺(250mg，58％)。MS：432(M+H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.07(s，NH，1H)，9.25(s，1H)，8.15(d，1H)，8.09(d，1H)，7.99(s，1H)，7.68(d，1H)，7.51(m，2H)，2.77(s，3H)，2.74(q，2H)，1.29(t，3H)。

    实施例176

    4-甲基-[2，2′]联嘧啶基-5-甲酸(3-乙基-5-三氟甲基吲哚-1-基)-酰胺

    将4-甲基-[2，2′]联嘧啶基-5-甲酸(216mg，1mmol)和3-乙基-5-三氟甲基吲哚-1-基胺(228mg，1mmol)的DMF溶液(5mL)于50℃搅拌1小时。用DMTMM(276mg，1mmol)处理该混合物，并于50℃搅拌2小时。用饱和Na2CO3水溶液(5mL)稀释该混合物，并搅拌5分钟。通过过滤收集沉淀并真空干燥。在Et2O中研磨该固体，得到4-甲基-[2，2′]联嘧啶基-5-甲酸(3-乙基-5-三氟甲基吲哚-1-基)-酰胺(100mg，23％)。MS：427(M+H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.11(s，NH，1H)，9.32(s，1H)，9.07(d，2H)，8.00(s，1H)，7.69(m，2H)，7.53(m，2H)，2.80(q，2H)，2.79(s，3H)，1.31(t，3H)。IC50＝8nM。

    实施例177

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(3-乙基-5-三氟甲氧基吲哚-1-基)-酰胺

    步骤1：用TFAA(5mL，35.6mmol)和吡啶(2.87mL，35.6mmol)处理2-溴-4-三氟甲氧基苯基胺(7.6g，29.7mmol)的DCM溶液(60mL)，并于室温搅拌过夜。用H2O(150mL)稀释该混合物，并用DCM萃取(3x150mL)。干燥合并的有机层(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。用MeCN(60mL)稀释残余物，用反式-巴豆基溴(4.6mL，44.5mmol)和K2CO3(8.1g，59mmol)处理，回流加热1小时，然后于室温搅拌2小时。通过硅藻土层过滤该混合物并浓缩滤液。以硅胶色谱法纯化残余物，以0％-15％EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到N-(2-溴-4-三氟甲氧基苯基)-N-丁-2-烯基-2，2，2-三氟-乙酰胺(10.5g，87％)。MS：406(M+)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.56(s，1H)，7.22(m，2H)，5.52(m，2H)，4.86(m，1H)，3.57(m，1H)，1.65(d，3H)。

    步骤2：用四正丁基铵盐酸盐(7.5g，27.2mmol)、Pd(OAc)2(221mg，0.98mmol)处理N-(2-溴-4-三氟甲氧基苯基)-N-丁-2-烯基-2，2，2-三氟-乙酰胺(10g，24.7mmol)的DMF溶液(50mL)，并于100℃搅拌1小时。加入H2O(10mL)，并将该混合物冷却至室温，通过硅胶层过滤。用庚烷萃取(3x 50mL)滤液。干燥合并的有机层(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。以硅胶色谱法纯化残余物，以0％-25％EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到3-乙基-5-三氟甲氧基-1H-吲哚(3.1g，55％)。MS：230(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.97(s，NH，1H)，7.44(s，1H)，7.29(m，1H)，7.07(m，2H)，2.77(q，2H)，1.32(t，3H)。

    步骤3：于0℃用3-乙基-5-三氟甲氧基-1H-吲哚(3g，13.1mmol)处理NaH(7.9g，197mmol，60％矿物油溶液)在DMF(60mL)中的悬浮液，并于0℃搅拌1小时。用HOSA(7.4g，65.5mmol)分批处理该混合物，并加热2小时至室温。然后将该混合物倒在冰上并通过硅藻土层过滤。用庚烷萃取滤液(3x50mL)。干燥合并的有机层(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。以硅胶色谱法纯化残余物，以10％-30％EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到3-乙基-5-三氟甲氧基吲哚-1-基胺(2.05g，64％)。MS：245(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.37(m，2H)，7.11(m，1H)，7.00(s，1H)，4.72(s，NH2，2H)，2.73(q，2H)，1.29(t，3H)。

    步骤4：将2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(250mg，1.1mmol)和3-乙基-5-三氟甲氧基吲哚-1-基胺(244mg，1mmol)的DMF溶液(5mL)于50℃搅拌1小时。用DMTMM(276mg，1mmol)处理该混合物，并于50℃搅拌1小时。用饱和Na2CO3水溶液(5mL)稀释该混合物并搅拌10分钟。通过过滤收集沉淀，用H2O(50mL)和庚烷(50mL)洗涤，并真空干燥，得到2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(3-乙基-5-三氟甲氧基吲哚-1-基)-酰胺(270mg，59％)。MS：459(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ11.51(s，NH，1H)，9.08(s，1H)，8.35(d，1H)，8.24(d，1H)，7.48(m，2H)，7.22(m，2H)，7.11(m，2H)，2.85(s，3H)，2.80(q，2H)，1.35(t，3H)。

    实施例178

    4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸(3-乙基-5-三氟甲氧基吲哚-1-基)-酰胺

    将2-(2-吡啶基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(250mg，1.1mmol)和3-乙基-5-三氟甲氧基吲哚-1-基胺(244mg，1.0mmol)的DMF溶液(5mL)于50℃搅拌1小时。用DMTMM(276mg，1.0mmol)处理该混合物并于50℃搅拌1小时。用饱和Na2CO3水溶液(5mL)稀释该混合物并搅拌10分钟。通过过滤收集沉淀，用H2O(50mL)和庚烷(50mL)洗涤，并真空干燥，得到4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸(3-乙基-5-三氟甲氧基吲哚-1-基)-酰胺(300mg，68％)。MS：442(M+H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.27(s，1H)，8.81(d，1H)，8.47(d，1H)，8.03(m，1H)，7.57(m，3H)，7.47(s，1H)，7.21(d，1H)，2.78(s，3H)，2.74(q，2H)，1.29(t，3H)。

    实施例179

    4-甲基-[2，2′]联嘧啶基-5-甲酸(3-乙基-5-三氟甲氧基吲哚-1-基)-酰胺

    将4-甲基-[2，2′]联嘧啶基-5-甲酸(250mg，1.1mmol)和3-乙基-5-三氟甲氧基吲哚-1-基胺(244mg，1mmol)的DMF溶液(5mL)于50℃搅拌1小时。用DMTMM(276mg，1.0mmol)处理该混合物并于50℃搅拌1小时。用饱和Na2CO3水溶液(5mL)稀释该混合物并搅拌10分钟。通过过滤收集沉淀，用H2O(50mL)和庚烷(50mL)洗涤，并真空干燥，得到4-甲基-[2，2′]联嘧啶基-5-甲酸(3-乙基-5-三氟甲氧基吲哚-1-基)-酰胺(130mg，29％)。MS：443(M+H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.25(s，1H)，9.05(d，2H)，7.69(t，1H)，7.64(s，1H)，7.54(m，2H)，7.14(d，1H)，2.80(s，3H)，2.76(q，2H)，1.29(t，3H)。

    实施例180

    4-甲基-2-噻唑-2-基嘧啶-5-甲酸(3-乙基-5-三氟甲氧基吲哚-1-基)-酰胺

    将4-甲基-2-噻唑-2-基嘧啶-5-甲酸(250mg，1.1mmol)和3-乙基-5-三氟甲氧基吲哚-1-基胺(244mg，1.0mmol)的DMF溶液(5mL)于50℃搅拌1小时。用DMTMM(276mg，1.0mmol)处理该混合物并于50℃搅拌1小时。用饱和Na2CO3水溶液(5mL)稀释该混合物并搅拌10分钟。通过过滤收集沉淀，用H2O(50mL)和庚烷(50mL)洗涤，并真空干燥，得到4-甲基-2-噻唑-2-基嘧啶-5-甲酸(3-乙基-5-三氟甲氧基吲哚-1-基)-酰胺(250mg，56％)。MS：448(M+H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.23(s，1H)，8.15(m，1H)，8.09(m，1H)，7.55(m，2H)，7.48(s，1H)，7.19(d，1H)，2.78(s，3H)，2.71(m，2H)，1.29(t，3H)。

    实施例181

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(6-三氟甲基吲哚-1-基)-酰胺

    步骤1：于0℃用6-三氟甲基吲哚(2.0g，10.8mmol)处理NaH(6.5g，162mmol，60％矿物油溶液)在DMF(54mL)中的悬浮液，并于0℃搅拌0.5小时。用HOSA(6.1g，54mmol)分批处理该混合物，并加热2小时至室温。然后将该混合物倒在冰上，并通过硅藻土层过滤。用Et2O萃取滤液(3x50mL)。干燥合并的有机层(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。以硅胶色谱法纯化残余物，以10％-30％EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到6-三氟甲基吲哚-1-基胺(1.79g，83％)。MS：201(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.74(s，1H)，7.67(d，1H)，7.35(d，1H)，7.30(m，1H)，6.45(d，1H)，4.83(s，NH2，2H)。

    步骤2：将2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(278mg，1.2mmol)和6-三氟甲基吲哚-1-基胺(200mg，1mmol)的DMF溶液(5mL)于50℃搅拌0.5小时。用DMTMM(290mg，1.05mmol)处理该混合物，并于50℃搅拌1小时。用饱和Na2CO3水溶液(5mL)稀释该混合物，并用EtOAc萃取(3x50mL)。干燥合并的有机层(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。在Et2O/庚烷中研磨残余物过夜。通过过滤收集沉淀，用H2O(50mL)和庚烷(50mL)洗涤，并真空干燥，得到2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(6-三氟甲基吲哚-1-基)-酰胺(180mg，44％)。MS：415(M+H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.09(s，NH，1H)，9.33(s，1H)，8.35(d，1H)，8.20(d，1H)，7.90(s，1H)，7.79(m，2H)，7.65(m，1H)，7.46(m，2H)，6.74(d，1H)，2.79(s，3H)。

    实施例182

    4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸(6-三氟甲基吲哚-1-基)-酰胺

    将2-(2-吡啶基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(258mg，1.2mmol)和6-三氟甲基吲哚-1-基胺(200mg，1mmol)的DMF溶液(5mL)于50℃搅拌0.5小时。用DMTMM(290mg，1.05mmol)处理该混合物并于50℃搅拌1小时。用饱和Na2CO3水溶液(5mL)稀释该混合物并用EtOAc萃取(3x50mL)。干燥合并的有机层(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。将残余物在Et2O/庚烷中研磨过夜。通过过滤收集沉淀，用H2O(50mL)和庚烷(50mL)洗涤，并真空干燥，得到4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸(6-三氟甲基吲哚-1-基)-酰胺(160mg，40％)。MS：398(M+H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.13(s，NH，1H)，9.36(s，1H)，8.82(d，1H)，8.48(d，1H)，8.04(m，1H)，7.83(m，3H)，7.60(m，1H)，7.44(d，1H)，6.74(d，1H)，2.80(s，3H)。

    实施例183

    4-甲基-2-噻唑-2-基嘧啶-5-甲酸(6-三氟甲基吲哚-1-基)-酰胺

    将4-甲基-2-噻唑-2-基嘧啶-5-甲酸(265mg，1.2mmol)和6-三氟甲基吲哚-1-基胺(200mg，1mmol)的DMF溶液(5mL)于50℃搅拌0.5小时。用DMTMM(290mg，1.05mmol)处理该混合物并于50℃搅拌1小时。用饱和Na2CO3水溶液(5mL)稀释该混合物并用EtOAc萃取(3x50mL)。干燥合并的有机层(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。将残余物在Et2O/庚烷中研磨过夜。通过过滤收集沉淀，用H2O(50mL)和庚烷(50mL)洗涤，并真空干燥，得到4-甲基-2-噻唑-2-基嘧啶-5-甲酸(6-三氟甲基吲哚-1-基)-酰胺(160mg，40％)。MS：404(M+H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.12(s，NH，1H)，9.33(s，1H)，8.15(d，1H)，8.05(d，1H)，7.91(s，1H)，7.79(m，2H)，7.44(m，1H)，6.73(d，1H)，2.77(s，3H)。

    实施例184

    4-甲基-[2，2′]联嘧啶基-5-甲酸(6-三氟甲基吲哚-1-基)-酰胺

    将4-甲基-[2，2′]联嘧啶基-5-甲酸(259mg，1.2mmol)和6-三氟甲基吲哚-1-基胺(200mg，1mmol)的DMF溶液(5mL)于50℃搅拌0.5小时。用DMTMM(290mg，1.05mmol)处理该混合物并于50℃搅拌1小时。用饱和Na2CO3水溶液(5mL)稀释该混合物并用EtOAc萃取(3x50mL)。干燥合并的有机层(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。将残余物在Et2O/庚烷中研磨过夜。通过过滤收集沉淀，用H2O(50mL)和庚烷(50mL)洗涤，并真空干燥，得到4-甲基-[2，2′]联嘧啶基-5-甲酸(6-三氟甲基吲哚-1-基)-酰胺(100mg，25％)。MS：399(M+H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.16(s，NH，1H)，9.39(s，1H)，9.06(d，2H)，7.92(s，1H)，7.81(m，2H)，7.70(t，1H)，7.44(d，1H)，6.74(d，1H)，2.79(s，3H)。

    实施例185

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(3-乙基-5-三氟甲基吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)-酰胺

    步骤1：将2-碘-6-三氟甲基-吡啶-3-基胺(5.09g，17.7mmol)的DCM溶液(50mL)用TFAA(3mL，21.2mmol)和吡啶(1.7mL，21.2mmol)处理，并于室温搅拌1小时。用H2O(150mL)稀释该混合物，并用DCM萃取(3x150mL)。干燥合并的有机层(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。用MeCN(50mL)稀释残余物，用反式-巴豆基溴(2.8mL，26.6mmol)和K2CO3(4.7g，34.4mmol)处理，并回流加热2小时。通过硅藻土层过滤该混合物。真空浓缩滤液。以硅胶色谱法纯化残余物，以0％-25％EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到N-丁-2-烯基-2，2，2-三氟-N-(2-碘-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙酰胺(5.5g，71％)。MS：439(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.71(d，1H)，7.53(d，1H)，5.52(m，2H)，4.98(m，1H)，3.58(m，1H)，1.68(d，3H)。

    步骤2：将N-丁-2-烯基-2，2，2-三氟-N-(2-碘-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙酰胺(5.2g，11.9mmol)的DMF溶液(24mL)用四正丁基铵盐酸盐(3.6g，13.1mmol)、Pd(OAc)2(107mg，0.48mmol)处理，并于100℃搅拌1小时。加入H2O(10mL)，将该混合物冷却至室温并通过硅胶层过滤。用EtOAc/庚烷(3x 50mL)(1∶1)萃取滤液。干燥合并的有机层(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。以硅胶色谱法纯化残余物，以5％-50％EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到3-乙基-5-三氟甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶(2.2g，86％)。MS：215(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.24(s，NH，1H)，7.73(d，1H)，7.50(d，1H)，7.34(d，1H)，2.93(q，2H)，1.36(t，3H)。

    步骤3：将NaH(4.65g，116mmol，60％矿物油溶液)在DMF(40mL)中的悬浮液于0℃用3-乙基-5-三氟甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶(2g，7.75mmol)处理，并于0℃搅拌1小时。用HOSA(4.4g，38.8mmol)分批处理该混合物并加热2小时至室温。然后将该混合物倒在冰上，用固体NH4Cl(3g)处理，并通过硅藻土层过滤。用Et2O萃取(3x150mL)滤液。干燥合并的有机层(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。以硅胶色谱法纯化残余物，以30％-50％EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到3-乙基-5-三氟甲基吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基胺(1.5g，84％)。MS：230(M+H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.97(d，1H)，7.59(d，1H)，7.54(s，1H)，6.12(s，NH2，2H)，2.78(q，2H)，1.28(t，3H)。

    步骤4：将2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(278mg，1.1mmol)和3-乙基-5-三氟甲基吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基胺(230mg，1mmol)的DMF溶液(5mL)于50℃搅拌1小时。用DMTMM(290mg，1.05mmol)处理该混合物并于50℃搅拌过夜。用饱和Na2CO3水溶液(5mL)稀释该混合物并搅拌10分钟。通过过滤收集沉淀，用H2O(50mL)和庚烷(50mL)洗涤，并真空干燥，得到2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(3-乙基-5-三氟甲基吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)-酰胺(195mg，44％)。MS：444(M+H)；1H NMR (300MHz，DMSO-d6)：δ12.16(s，NH，1H)，9.28(s，1H)，8.34(d，1H)，8.18(m，2H)，7.86(s，1H)，7.65(m，2H)，7.45(m，1H)，2.83(q，2H)，2.78(s，3H)，1.35(t，3H)。

    实施例186

    4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸(3-乙基-5-三氟甲基吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)-酰胺

    将2-(2-吡啶基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(258mg，1.1mmol)和3-乙基-5-三氟甲基吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基胺(230mg，1.0mmol)的DMF溶液(5mL)于50℃搅拌1小时。用DMTMM(290mg，1.05mmol)处理该混合物，并于50℃搅拌过夜。用饱和Na2CO3水溶液(5mL)稀释该混合物并搅拌10分钟。通过过滤收集沉淀，用H2O(50mL)和庚烷(50mL)洗涤，并真空干燥，得到4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸(3-乙基-5-三氟甲基吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)-酰胺(175mg，41％)。MS：427(M+H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.18(s，NH，1H)，9.31(s，1H)，8.80(d，1H)，8.45(d，1H)，8.16(d，1H)，8.01(m，1H)，7.88(s，1H)，7.72(d，1H)，7.59(m，1H)，2.81(q，2H)，2.79(s，3H)，1.35(t，3H)。

    实施例187

    4-甲基-2-噻唑-2-基嘧啶-5-甲酸(3-乙基-5-三氟甲基吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)-酰胺

    将4-甲基-2-噻唑-2-基嘧啶-5-甲酸(88mg，0.40mmol)和3-乙基-5-三氟甲基吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基胺(89mg，0.40mmol)的DMF溶液(5mL)于50℃搅拌1小时。用DMTMM(113mg，0.41mmol)处理该混合物，并于50℃搅拌过夜。用饱和Na2CO3水溶液(5mL)稀释该混合物并搅拌10分钟。通过过滤收集沉淀，用H2O(50mL)和庚烷(50mL)洗涤，并真空干燥，得到4-甲基-2-噻唑-2-基嘧啶-5-甲酸(3-乙基-5-三氟甲基吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)-酰胺(75mg，40％)。MS：433(M+H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.19(s，NH，1H)，9.28(s，1H)，8.15(m，2H)，8.08(d，1H)，7.87(s，1H)，7.72(d，1H)，2.83(q，2H)，2.77(s，3H)，1.35(t，3H)。

    实施例188

    4-甲基-[2，2′]联嘧啶基-5-甲酸(3-乙基-5-三氟甲基吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)-酰胺

    将4-甲基-[2，2′]联嘧啶基-5-甲酸(259mg，1.2mmol)和3-乙基-5-三氟甲基吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基胺(230mg，1.0mmol)的DMF溶液(5mL)于50℃搅拌0.5小时。用DMTMM(290mg，1.05mmol)处理该混合物，并于50℃搅拌过夜。用饱和Na2CO3水溶液(5mL)稀释该混合物并用EtOAc萃取(3x50mL)。干燥合并的有机层(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。以制备型反相HPLC纯化残余物，以20％-100％MeCN的H2O溶液洗脱，得到4-甲基-[2，2′]联嘧啶基-5-甲酸(3-乙基-5-三氟甲基吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)-酰胺(230mg，54％)。MS：428(M+H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.28(s，1H)，9.05(d，2H)，8.11(d，1H)，7.98(s，1H)，7.69(t，1H)，7.64(d，1H)，2.83(q，2H)，2.80(s，3H)，1.34(t，3H)。

    实施例189

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(5-甲氧基-2-甲基吲哚-1-基)-酰胺

    步骤1：于0℃用5-甲氧基-2-甲基吲哚(500mg，3.1mmol)处理NaH(1.25g，51mmol，60％矿物油溶液)在DMF(47mL)中的悬浮液，并于0℃搅拌0.5小时。用HOSA(1.92g，17.0mmol)分批处理该混合物并加热2小时至室温。然后将该混合物倒在冰上，并用EtOAc萃取(3x50mL)。干燥合并的有机层(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到5-甲氧基-2-甲基吲哚-1-基胺，未经进一步纯化即用于下一步骤。

    步骤2：将2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(719mg，3.1mmol)和5-甲氧基-2-甲基吲哚-1-基胺(550mg，3.1mmol)的DMF溶液(4mL)于50℃搅拌15分钟。用DMTMM(856mg，3.1mmol)处理该混合物并于50℃搅拌1小时。真空浓缩该混合物，用EtOAc(50mL)稀释，并用饱和Na2CO3水溶液(50mL)洗涤。分离出有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。以硅胶色谱法纯化残余物，以30％EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(5-甲氧基-2-甲基吲哚-1-基)-酰胺(180mg，15％，2步)。MS：391(M+H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.23(s，1H)，8.34(d，1H)，8.18(d，1H)，7.63(m，1H)，7.46(m，1H)，7.31(d，1H)，7.02(d，1H)，6.77(m，1H)，6.25(s，1H)，3.76(s，3H)，2.77(s，3H)，2.34(s，3H)。

    实施例190

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸N′，N′-二苯基酰肼

    将2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(500mg，2.2mmol)和N，N-二苯基肼(422mg，2.2mmol)的DMF溶液(3mL)于50℃搅拌15分钟。用DMTMM(633mg，2.2mmol)处理该混合物，并于50℃搅拌3小时。用EtOAc(50mL)稀释该混合物，并用饱和Na2CO3水溶液(50mL)洗涤。分离出有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。以硅胶色谱法纯化残余物，以75％EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸N′，N′-二苯基酰肼(60mg，7％)。MS：399(M+H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.04(s，1H)，8.30(d，1H)，8.15(m，1H)，7.61(m，1H)，7.44(m，1H)，7.35(m，4H)，7.22(m，4H)，7.04(m，2H)，2.64(s，3H)。IC50＝16nM。

    实施例191

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(7-氟-3-甲基吲哚-1-基)-酰胺

    步骤1：于0℃用7-氟-3-甲基吲哚(200mg，1.34mmol)处理NaH(805mg，20.1mmol，60％矿物油溶液)在DMF(5mL)中的悬浮液，并于0℃搅拌1小时。用HOSA(757mg，6.7mmol)分批处理该混合物，并加热2小时至室温。然后将该混合物倒在冰上，并用EtOAc萃取(3x100mL)。干燥合并的有机层(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到7-氟-3-甲基吲哚-1-基胺，未经进一步纯化即用于下一步骤。

    步骤2：将2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(1.34mmol)和7-氟-3-甲基吲哚-1-基胺(342mg，1.47mmol)的DMF溶液(15mL)于50℃搅拌1小时。用DMTMM(407mg，1.47mmol)处理该混合物，并于50℃搅拌4小时。真空浓缩该混合物，用Et2O(50mL)稀释，并用饱和Na2CO3水溶液(50mL)洗涤。分离出有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。以硅胶色谱法纯化残余物，以0％-100％DCM的EtOAc溶液洗脱，得到2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(7-氟-3-甲基吲哚-1-基)-酰胺(241mg，48％)。MS：379(M+H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.05(s，1H)，8.32(d，1H)，8.18(d，1H)，7.64(m，1H)，7.45(m，1H)，7.40(m，1H)，7.31(s，1H)，7.05(m，2H)，2.74(s，3H)，2.29(s，3H)。

    实施例192

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(5-甲磺酰基-3-甲基吲哚-1-基)-酰胺

    步骤1：用四正丁基铵盐酸盐(1.47g，5.32mmol)，Pd(OAc)2(56.6mg，0.2mmol)处理烯丙基-(2-碘-4-甲磺酰基苯基)-胺(1.43g，4.1mmol)的DMF溶液(20mL)，并于100℃搅拌1小时。加入HCl(5.3mL，3M)，并将该混合物冷却至室温，通过硅藻土层过滤，并用EtOAc萃取(3x50mL)。干燥合并的有机层(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。以硅胶色谱法纯化残余物，以60％EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到5-甲磺酰基-3-甲基-1H-吲哚(370mg，43％)。

    步骤2：于0℃用5-甲磺酰基-3-甲基-1H-吲哚(370mg，1.77mmol)处理NaH(1.06g，26.6mmol，60％矿物油溶液)在DMF(15mL)中的悬浮液，并于0℃搅拌1小时。用HOSA(1g，8.85mmol)分批处理该混合物并于室温加热过夜。然后将该混合物倒在冰上，并用EtOAc萃取(3x100mL)。干燥合并的有机层(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到5-甲磺酰基-3-甲基吲哚-1-基胺，未经进一步纯化即用于下一步骤。

    步骤3：将2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(1.77mmol)和5-甲磺酰基-3-甲基吲哚-1-基胺(452mg，1.95mmol)的DMF溶液(15mL)于室温搅拌1小时。用DMTMM(538mg，1.95mmol)处理该混合物，并于60℃搅拌1.5小时。用EtOAc(50mL)稀释该混合物，并用饱和Na2CO3水溶液(50mL)洗涤。分离出有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。以硅胶色谱法纯化残余物，以0％-100％EtOAc的庚烷溶液洗脱，然后在Et2O中研磨，得到2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(5-甲磺酰基-3-甲基吲哚-1-基)-酰胺(106mg，14％)。MS：439(M+H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.15(s，1H)，8.37(d，1H)，8.24(m，2H)，7.82(m，1H)，7.59(d，1H)，7.54(m，1H)，7.34(s，1H)，7.29(m，1H)，3.13(s，3H)，2.83(s，3H)，2.42(s，3H)。

    实施例193

    4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸(3-乙基吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)-酰胺三氟乙酸盐

    步骤1：(参阅：J.Org.Chem.2002，67，6226-6227)将7-氮杂吲哚(5g，42.3mmol)加入搅拌中的AlCl3(22.6g，169mmol)在DCM(300mL)中的悬浮液。于室温搅拌1小时之后，以滴加方式加入乙酰氯(13.3g，169mmol)并将形成的混合物搅拌18小时。将该混合物冷却至0℃，用MeOH(150mL)终止反应并搅拌1小时。将硅胶加入该混合物，在真空中除去溶剂，并以硅胶色谱法纯化残余物，以10％MeOH的DCM溶液洗脱，得到1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙酮(1.6g)。1H NMR(300MHz，CH3OD)：δ8.93(d，1H)，8.45(s，2H)，7.50(t，1H)，3.30(s，3H)。

    步骤2：向1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙酮(1.34g，8.38mmol)的TFA溶液(25mL)加入三乙基硅烷(6.09g，52.4mmol)，并于室温搅拌18小时。浓缩该混合物，用2N KOH水溶液稀释并用DCM萃取3次。干燥合并的有机层(Na2SO4)，过滤和蒸发。以硅胶色谱法纯化生成的残余物，以10％MeOH的DCM溶液洗脱，得到3-乙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.91g)。MS：147(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.23(br s，1H)，8.32(d，1H)，7.94(s，1H)，7.05-7.14(m，2H)，2.80(q，2H)，1.35(t，3H)。

    步骤3：将3-乙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.91g，6.2mmol)和KOtBu(1.39g，12.4mmol)溶于DMF(28mL)并于室温搅拌2小时。在用氮气剧烈地鼓泡的同时，分批加入NH2Cl(92ml，0.15M的乙醚溶液)。将反应混合物于室温搅拌2小时。将该混合物冷却至0℃，然后用Na2S2O3(2.7g)水溶液(50mL)终止反应。于室温静置18小时后，浓缩该混合物，在DCM中研磨并过滤。将滤液浓缩并通过硅胶色谱，以10％MeOH的DCM溶液洗脱，得到3-乙基吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基-胺(380mg)。MS：162(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.32(d，1H)，7.90(d，1H)，7.04-7.13(m，2H)，4.96(br s，2H)，2.76(q，2H)，1.33(t，3H)。

    步骤4：将3-乙基吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基胺(126mg，0.78mmol)、4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸(168mg，0.78mmol)、HATU(356mg，0.936mmol)和DIPEA(302mg，2.34mmol)在DMF(4mL)中的混合物于150℃加热1小时。用水终止反应并用EtOAc萃取。干燥有机层(Na2SO4)，过滤及浓缩。先使残余物通过硅胶色谱，以10％MeOH的DCM溶液洗脱。将得到的产物用反相HPLC再次色谱纯化，以含0.1％TFA的水和乙腈洗脱，得到4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸(3-乙基吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)-酰胺三氟乙酸盐(29mg)。MS：359(M+H)；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ9.45(s，1H)，9.04(d，1H)，8.93(d，1H)，8.67(t，1H)，8.31(d，1H)，8.19-8.08(m，2H)，7.34(s，1H)，7.27(dd，1H)，2.96(s，3H)，2.85(q，2H)，1.39(t，3H)。

    实施例194

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(3-乙基吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)-酰胺

    将3-乙基吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基胺(126mg，0.78mmol)、2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(180mg，0.78mmol)、HATU(356mg，0.036mmol)和DIPEA(302mg，2.34mmol)在DMF(4mL)中的混合物于150℃加热1小时。用水终止反应并用EtOAc萃取。干燥有机层(Na2SO4)，过滤及浓缩。使残余物通过硅胶色谱，以0-100％乙酸乙酯的庚烷溶液洗脱，得到2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(3-乙基吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)-酰胺(128mg)。MS：376(M+H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.10(s，1H)，8.25-8.33(m，2H)，8.16(d，1H)，8.05(d，1H)，7.62(q，1H)，7.39-7.48(m，2H)，7.16(dd，1H)，2.78(s，3H)，2.75(q，2H)，1.29(t，3H)。

    实施例195

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(3-乙基吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)-酰胺

    将3-乙基吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基胺(93mg，0.577mmol)、2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(134mg，0.757mmol)、HATU(263mg，0.692mmol)和DIPEA(223mg，1.73mmol)在DMF(3mL)中的混合物于150℃加热1小时。用水终止反应并用EtOAc萃取。干燥有机层(Na2SO4)，过滤及浓缩。以硅胶柱色谱法纯化残余物，以0-100％乙酸乙酯的庚烷溶液洗脱，得到2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(3-乙基吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)-酰胺(86mg)。MS：376(M+H)；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ9.15(s，1H)，8.69(s，1H)，8.37(d，1H)，8.15-8.26(m，2H)，7.70(d，1H)，7.55(q，1H)，7.49(s，1H)，7.29(t，1H)，2.80-2.90(m，5H)，1.38(t，3H)。IC50＝7nM。

    实施例196

    4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸(3-乙基吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)-酰胺三氟乙酸盐

    步骤1：(参阅：J.Org.Chem.2002，67，6226-6227)将6-氮杂吲哚(2.5g，21.25mmol)加入搅拌中的AlCl3(11.3g，84.5mmol)在CH2Cl2(150mL)中的悬浮液。于室温搅拌1小时之后，以滴加方式加入乙酰氯(6.65g，84.5mmol)并将形成的混合物搅拌18小时。将该混合物冷却至0℃，用MeOH(75mL)终止反应并搅拌1小时。将硅胶(40mL)、MeOH和DCM加入该混合物，在真空中除去溶剂并以硅胶色谱法纯化残余物，以10％MeOH的DCM溶液洗脱，得到1-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)乙酮(1.52g，45％)。MS：161(M+H)；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ9.20(s，1H)，8.95(s，H)，7.82(d，1H)，8.72(d，1H)，8.43(d，1-H)，2.64(s，3H)。

    步骤2：向1-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)乙酮(1.53g，9.55mmol)的TFA溶液(29mL)加入三乙基硅烷(6.88g，59.21mmol)并于室温搅拌18小时。浓缩该混合物并用EtOAc萃取。用2N KOH水溶液洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，过滤和蒸发。使残余物通过硅胶色谱，以10％MeOH的DCM溶液洗脱，得到3-乙基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(1.35g，97％)。MS：147(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ13.3(br，N-H)9.46(s，1H)，8.04(s，1H)，7.71-7.88(m，2H)，2.88(q，2H)，1.39(t，3H)。

    步骤3：将3-乙基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(1.21g，8.29mmol)和KOtBu(1.86g，16.57mmol)溶于DMF(47mL)并于室温搅拌2小时。在用氮气剧烈地鼓泡的同时，分批加入NH2Cl(101mL 0.15M的乙醚溶液)。将反应混合物于室温搅拌1小时。然后将该混合物冷却至0℃并用Na2S2O3(4.3g)水溶液(80mL)终止反应。于室温静置2天之后，该混合物分层。将盐水加入水层，然后用EtOAc萃取。合并有机层并干燥(Na2SO4)，得到3-乙基吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基胺和初始材料的混合物。通过硅胶色谱法纯化该混合物，以10％MeOH的DCM溶液洗脱，得到3-乙基吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基胺(93mg)。收集剩余的初始材料和产物的混合物，并溶于DCM。将此溶液冷却至0℃并加入BOC2O(164mg，0.75mmol)。以硅胶色谱法纯化形成的混合物，以10％MeOH的DCM溶液洗脱，得到另一部分3-乙基吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基胺(145mg)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.85(s，1H)，8.25(d，1H)，7.48(d，1H)，7.10(s，1H)，4.88(s，2H)，2.75(q，2H)，1.35(t，3H)。

    步骤4：将3-乙基吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基胺(122mg，0.757mmol)、4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸(163mg，0.757mmol)、HATU(356mg，0.936mmol)和DIPEA(294mg，2.27mmol)在DMF(4mL)中的混合物于150℃加热1小时。用水终止反应并用EtOAc萃取。干燥有机层(Na2SO4)，过滤及浓缩。使残余物通过硅胶色谱，以10％MeOH的DCM溶液洗脱。将得到的产物用反相HPLC再次色谱纯化，以含0.1％TFA的水和乙腈洗脱，得到4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸(3-乙基吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)-酰胺三氟乙酸盐(42mg，9.5％)。MS：359(M+H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.43(s，1H)，9.37(s，1H)，8.80(d，1H)，8.45(t，2H)，8.26(s，1H)，8.22(d，1H)，8.03(t，1H)，7.59(t，1H)，2.86(q，2H)，2.80(s，3H)，1.32(t，3H)。

    实施例197

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(3-甲基吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)-酰胺

    将3-甲基吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基胺(75％纯度)(240mg，＜1.63mmol)、2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(379mg，1.63mmol)、HATU(744mg，1.96mmol)和DIPEA(388mg，4.89mmol)在DMF(5mL)中的混合物于150℃加热1小时。用水终止反应，用EtOAc萃取。干燥有机层(Na2SO4)，过滤及浓缩。使残余物通过硅胶色谱，以10％MeOH的DCM溶液洗脱。所得产物在乙醚中重结晶，得到2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(3-甲基吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)-酰胺(197mg，44％)。MS：362(M+H)；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ9.14(s，1H)，8.40(d，1H)，8.36(d，1H)，8.22(d，1H)，7.85(d，1H)，7.55(q 1H)，7.47(s，1H)，7.25-7.34(m，2H)，2.83(s，3H)，2.42(s，3H)。IC50＝2nM。

    实施例198

    4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸(3-甲基-5-三氟甲基吲哚-1-基)-酰胺

    步骤1：于-78℃向2-碘-4-三氟甲基苯胺(5g，17.4mmol)、KOt-Bu(2.05g，18.3mmol)和THF(200mL)的混合物加入烯丙基溴(2.21g，18.3mmol)。将形成的混合物加热至室温并搅拌18小时。加水，并用EtOAc萃取该混合物。分离出有机层，干燥(Na2SO4)，过滤及浓缩。使残余物通过硅胶色谱，以0-50％EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到烯丙基-(2-碘-4-三氟甲基苯基)-胺(1.9g，33％)。MS 328(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.90(s，1H)，7.45(d，1H)，5.88-6.02(m，1H)，5.33(d，1H)，5.25(d，1H)，4.72(brs，1H)，3.90(s，2H)。

    步骤2：将烯丙基-(2-碘-4-三氟甲基苯基)-胺(1.75g，5.35mmol)、四丁基铵盐酸盐(1.68g，5.35mmol)、乙酸钯(120mg，0.54mmol)和碳酸钾(2.22g，16.0mmol)在DMF(50mL)中的混合物于80℃加热1.5小时。用水终止反应并用DCM萃取3次。干燥合并的有机层(Na2SO4)，过滤及浓缩。使残余物通过硅胶色谱，以0-40％EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到3-甲基-5-三氟甲基-1H-吲哚(401mg)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝8.09(br s，1H)，7.90(s，1H)，7.44(s，1H)，7.10(s，1H)，2.38(s，3H)。

    步骤3：将60％NaH(1.21g，30.2mmol)于0℃分批加入搅拌中的3-甲基-5-三氟甲基-1H-吲哚(400mg，2.01mmol)的DMF溶液(6mL)。将该混合物于0℃搅拌1小时。于0℃分批加入HOSA(1.14g，10.0mmol)，并任该混合物于2小时内升温至室温。用饱和氯化铵水溶液终止反应，用DCM萃取3次。干燥合并的有机层(Na2SO4)，过滤及浓缩。使残余物通过硅胶色谱，以0-40％EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到3-甲基-5-三氟甲基吲哚-1-基胺(223mg，52％)。MS：215(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.84(s，1H)，7.48(s，2H)，7.04(s，1H)，4.77(s，2H)，2.34(s，3H)。

    步骤4：将3-甲基-5-三氟甲基吲哚-1-基胺(223mg，1.04mmol)、4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸(224g，1.04mmol)、HATU(475mg，1.25mmol)、DIPEA(404mg 3.13mmol)的混合物在DMF中于150℃搅拌1小时。用水终止反应，用EtOAc萃取。干燥有机层(Na2SO4)，过滤及浓缩。使残余物通过硅胶色谱，以10％MeOH的DCM溶液洗脱，得到4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸(3-甲基-5-三氟甲基吲哚-1-基)-酰胺(122mg，28％)。MS：412(M+H)；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ9.22(s，1H)，8.79(d，1H)，8.66(d，1H)，8.06(t，1H)，7.91(s，1H)，7.60(dd，1H)，7.51(s，2H)，7.29(s，3H)，2.88(s，3H)，2.40(s，3H)。

    实施例199

    4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸(3-甲基吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)-酰胺

    步骤1：向3-氨基-2-氯吡啶(5g 38.9mmol)的THF溶液(35mL)加入2M NaHMDS的THF溶液(38.9mL，77.8mmol)。于室温搅拌15分钟之后，一次性加入BOC2O(7.7g，35.6mmol)的THF溶液(20mL)，然后于室温搅拌5小时。加入0.1％HCl水溶液。用EtOAc萃取该混合物。干燥有机层(Na2SO4)，过滤及浓缩。使残余物通过硅胶色谱，以0-50％EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到(2-氯-吡啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(7.18g，89％)。MS：229(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.52(d，1H)，8.05(dd，1H)，7.23(dd，1H)，7.02(br s，1H)，1.55(s，9H))。

    步骤2：将(2-氯-吡啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(7g，30.7mmol)、烯丙基溴(5.26g，40.8mmol)和碳酸铯(20.8g，63.8mmol)在DMF(280mL)中的混合物于60℃加热1小时。用水终止反应，用EtOAc萃取。干燥有机层(Na2SO4)，过滤及浓缩，得到烯丙基-(2-氯-吡啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(8.03g，98％)，未经进一步纯化即用于下一步骤。

    步骤3：将烯丙基-(2-氯-吡啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(8.03g，30mmol)、四丁基铵盐酸盐(9.4g，30mmol)、乙酸钯(673mg，3mmol)和碳酸钾(12.4g，3mmol)在DMF(300mL)中的混合物于80℃加热1.5小时。用DCM终止反应并用水洗涤。干燥有机层(Na2SO4)，过滤及浓缩。使残余物通过硅胶色谱，以0-40％EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到3-甲基吡咯并[3，2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯和3-亚甲基-2，3-二氢-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(1.58g)。

    步骤4：然后将上述混合物于室温在DCM(10mL)和TFA(10mL)中搅拌3小时。浓缩反应物，并加入2M KOH水溶液和DCM。通过过滤收集沉淀，得到3-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶钾盐(1g，20％)。MS：133(M+H)；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.26(d，1H)，7.75(d，1H)，7.33(s，1H)，7.12(dd，1H)，2.36(s，3H)。

    步骤5：将3-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶钾盐(1g，5.88mmol)、KOtBu(660mg，5.88mmol)在DMF(26mL)中的混合物用N2鼓泡，并于室温搅拌2小时。加入氯胺的乙醚溶液(0.15M，29mL)，并将该混合物搅拌45分钟。将反应物冷却至0℃，加入Na2S2O3(3.4g)水溶液(70mL)，并将该混合物搅拌15分钟。真空浓缩该混合物。在DCM中研磨残余物，然后过滤。用2M KOH水溶液洗涤滤液，干燥(Na2SO4)，过滤及浓缩。使残余物通过硅胶色谱，以10％MeOH的DCM溶液洗脱，得到初始材料和3-甲基吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基胺(839mg，～64％，～66mol％纯)的混合物，未经进一步纯化即用于下一步骤。

    步骤6：将3-甲基吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基胺(839mg，＜5.71mmol)、4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸(1.32g，6.13mmol)、HATU(2.6g，6.85mmol)、DIPEA(2.21g 17.1mmol)在DMF(17mL)中的混合物于150℃搅拌1小时。用水和乙醚终止反应。真空浓缩水层。使残余物通过硅胶色谱，以DCM、MeOH和三乙胺(9.5∶0.5∶0.05)混合物洗脱，得到4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸(3-甲基吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)-酰胺(134mg)。MS：345345(M+H)；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ9.22(s，1H)，8.79(d，1H)，8.64(d，1H)，8.40(d，1H)，8.05(t，1H)，7.87(d，1H)，7.60(t，1H)，7.49(s，1H)7.30(dd，1H)，2.87(s，3H)，2.42(s，3H)。

    实施例200

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(3-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)-酰胺

    步骤1：将60％氢化钠(6.69g，167mmol)于0℃分批加入搅拌中的3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(1.47g，11.2mmol)的DMF溶液(33mL)，搅拌1小时。于0℃分批加入羟基胺-O-磺酸(6.3g，55.8mmol)，并于0℃搅拌2小时。于0℃用水终止反应混合物的反应，真空浓缩以除去DMF。在DCM中研磨残余物。滤出固体并真空浓缩滤液。以硅胶色谱法纯化残余物，以10％MeOH的DCM溶液洗脱，得到3-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基胺(1g，61％)。MS：148(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.85(s，1H)，8.27(d，1H)，7.46(d，1H)，7.09(s，1H)，2.30(s，3H)。

    步骤2：将3-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基胺(224mg，1.53mmol)、2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(354mg，1.53mmol)、HATU(693mg，1.82mmol)和DIPEA(593mg，4.59mmol)在DMF(8mL)中的混合物于150℃搅拌1小时。用水终止反应，用EtOAc萃取。干燥有机层(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。以硅胶色谱法纯化残余物，以0-100％EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(3-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)-酰胺(55mg)。MS：362(M+H)；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ9.15(s，1H)，8.69(s，1H)，8.37(d，1H)，8.24(s，1H)，8.20(d，1H)，7.68(d，1H)，7.55(q，1H)，7.47(s，1H)，7.29(t，1H)，2.84(s，3H)，2.39(s，3H)。

    实施例201

    4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸(3-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)-酰胺

    步骤1：向3-氨基-4-氯吡啶(6.56g，51mmol)的THF溶液(46mL)加入2M NaHMDS的THF溶液(50mL，100mmol)。于室温搅拌15分钟之后，一次性加入BOC2O(10.1g，46.4mmol)的THF溶液(26mL)，并于室温将该混合物搅拌3小时。加入0.1％HCl水溶液(590mL)。用EtOAc萃取该混合物。干燥有机层(Na2SO4)，过滤及浓缩。以硅胶色谱法纯化残余物，以0-50％EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到(4-氯-吡啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(6.78g，76％)。MS：229(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.38(ms 1H)，8.23(d，1H)，7.30(dd，1H)，6.85(br s，1H)，1.57(s，9H)。

    步骤2：将(4-氯-吡啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(6.78g，29.7mmol)、烯丙基溴(5.1g，40.8mmol)和碳酸铯(20.1g，61.8mmol)在DMF(200mL)中的混合物于60℃加热1小时。用水终止反应，用EtOAc萃取。干燥有机层(Na2SO4)，过滤及浓缩。以硅胶柱色谱纯化残余物，以0-40％EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到烯丙基-(4-氯-吡啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(5.66g，71％)。MS：269(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.42(d，1H)，7.40(d，1H)，5.80-5.98(m，1H)，4.35-4.51(m，1H)，3.90-4.07(m，1H)。

    步骤3：将烯丙基-(4-氯-吡啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(7.68g，28.7mmol)、四丁基铵盐酸盐(9.0g，28.7mmol)、乙酸钯(643mg，2.87mmol)和碳酸钾(11.9g，86.0mmol)在DMF(200mL)中的混合物于80℃加热1.5小时。用DCM稀释反应混合物并用水洗涤3次。干燥有机层(Na2SO4)，过滤及浓缩。以硅胶柱色谱法纯化残余物，以0-40％EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到3-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯和3-亚甲基-2，3-二氢-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯的混合物(总共3.1g)。

    步骤4：将上述混合物在DCM(10mL)和TFA(10mL)中于室温搅拌18小时，然后真空浓缩。加入2M KOH水溶液。用EtOAc萃取该混合物。干燥有机层(Na2SO4)，过滤及浓缩。以硅胶柱色谱法纯化残余物，以10％MeOH的DCM溶液洗脱，得到3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(1.98g，69％)。MS：133(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.10(br s，1H)，8.79(s，1H)，8.28(d，1H)，7.52(d，1H)，7.20(s，1H)2.36(s，2H)。

    步骤5：将3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(1.21g，9.16mmol)、KOtBu(2.05g，18.3mmol)在DMF(41mL)中的混合物用N2鼓泡，并于室温搅拌2小时。加入氯胺的乙醚溶液(0.15M，92mL)，并将该混合物搅拌20分钟。将反应物冷却至0℃并加入Na2S2O3(5g)水溶液(80mL)。将该混合物搅拌10分钟，然后真空浓缩。将残余物在DCM中研磨并过滤。加入DCM，冷却至0℃并加入BOC2O(541mg，2.48mmol)。以硅胶色谱法分离形成的混合物，以10％MeOH的DCM溶液洗脱，得到3-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基胺(468mg，35％)。MS：148(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.85(s，1H)，8.27(d，1H)，7.46(d，1H)，7.09(s，1H)，2.30(s，3H)。

    步骤6：将3-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基胺(467mg，3.18mmol)、4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸(683g，3.18mmol)、HATU(1.45g，3.81mmol)、DIPEA(1.23g 9.54mmol)在DMF(10mL)中的混合物于150℃搅拌1小时。用水终止反应，并加入NaHCO3(320mg，3.81mmol)和EtOAC。通过过滤收集形成的固体，然后在热水中研磨。再次过滤该混合物，并在真空中干燥固体，得到4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸(3-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)-酰胺(484mg)。MS：345(M+H)；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ9.24(s，1H)，8.79(d，2H)，8.65(d，1H)，8.21(d，1H)，8.05(t，1H)，7.72(d，1H)，7.60(s，1H)，7.57(s，1H)，2.88(s，3H)，2.40(s，3H)。

    实施例202

    4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸(3-甲基吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基)-酰胺

    步骤1：向4-氨基-3-氯吡啶(15g，116.7mmol)的THF溶液(60mL)加入NaHMDS的THF溶液(1M，233.mL，233mmol)。于室温搅拌30分钟之后，一次性加入BOC2O(23.2g，106mmol)的THF溶液(45mL)，并于室温将该混合物搅拌3小时。再加入部分BOC2O(2g，9.0mmol)的THF溶液(40mL)，并将该反应物于室温搅拌18小时。加入0.1％HCl水溶液(1.35L)。用EtOAc萃取该混合物。干燥有机层(Na2SO4)，过滤及浓缩。从乙醚重结晶残余物，得到(3-氯-吡啶-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(4g)。以硅胶柱色谱纯化母液，以0-50％EtOAc的庚烷溶液洗脱。收集的产物从乙醚中结晶，得到另外的4.5g(3-氯-吡啶-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(总共8.5g)。MS：229(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.48(s，1H)，8.38(d，1H)，8.17(d，1H)，7.18(br s，1H)1.57(s，9H)。

    步骤2：将(3-氯-吡啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(8.4g，36.8mmol)、烯丙基溴(7.46g，39.1mmol)和碳酸铯(24.9g，76.4mmol)在DMF(100mL)中的混合物于60℃加热1小时。用水终止反应，用EtOAc萃取。干燥有机层(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩。以硅胶色谱法纯化残余物，以0-40％EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到烯丙基-(3-氯-吡啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(8.4g，85％)。MS：269(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝8.66(s，1H)，8.49(d，1H)，7.18(d，1H)，5.80-5.96(m，1H)5.15(s，1H)，5.10(d，1H)，4.2(br s，1H)，1.43(s，9H)。

    步骤3：将烯丙基-(3-氯-吡啶-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(8.25g，30.8mmol)、四丁基铵盐酸盐(9.67g，30.8mmol)、乙酸钯(691mg，3.08mmol)和碳酸钾(12.8g，92.3mmol)在DMF(100mL)中的混合物于80℃加热1.5小时。用DCM稀释反应物并用水洗涤3次。干燥有机层(Na2SO4)，过滤及浓缩。使残余物通过硅胶色谱，以0-40％EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到3-甲基吡咯并[3，2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯和3-亚甲基-2，3-二氢-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯的混合物(总共4.21g)。

    步骤4：将步骤3所得混合物在DCM(10mL)和TFA(10mL)中于室温搅拌18小时。浓缩反应物。加入2M KOH水溶液溶液，并用EtOAc萃取该混合物。干燥有机层(Na2SO4)，过滤及浓缩。使残余物通过硅胶色谱，以10％MeOH的DCM溶液洗脱，得到3-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶(1.91g，47％)。MS：133(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.89(s，1H)，8.24(d，1H)，7.37(d，1H)，7.11(s，1H)2.40(s，3H)。

    步骤5：将3-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶(1.91g，14.47mmol)和KOtBu(3.25g，28.9mmol)在DMF(65mL)中的混合物用N2气鼓泡并于室温搅拌2小时。加入氯胺的乙醚溶液(0.15M，145mL)并将该混合物搅拌20分钟。将反应物冷却至0℃并加入Na2S2O3(800mg)水溶液(130mL)。将该混合物于0℃搅拌10分钟，然后真空浓缩。在DCM中研磨残余物并过滤。将DCM加入滤液，冷却至0℃并用BOC2O(793mg，3.6mmol)处理。真空浓缩该混合物，并以硅胶色谱法纯化残余物，以10％MeOH的DCM溶液洗脱，得到3-甲基吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基胺(842mg，35％)。MS：148(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.85(s，1H)，8.36(d，1H)，7.32(d，1H)，6.95(s，1H)4.77(s，2H)，2.37(s，3H)。

    步骤6：将3-甲基吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基胺(223mg，1.52mmol)、4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸(329mg，1.52mmol)、HATU(693mg，1.82mmol)和DIPEA(593mg，4.59mmol)在DMF(8mL)中的混合物于150℃搅拌1小时。用水和NaHCO3(168mg，2mmol)终止反应。真空浓缩该混合物。以硅胶色谱法纯化残余物，以10％MeOH的DCM溶液洗脱，得到4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸(3-甲基吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基)-酰胺(91mg，17％)。MS：345(M+H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝9.34(s，2H)，8.79(d，1H)，8.53(d，1H)，8.45(d，1H)，8.13(d，1H)，8.02(t，1H)，7.86(s，1H)，7.59(t，1H)，2.77(s，3H)，2.43(s，3H)。

    实施例203

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(3-甲基吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基)-酰胺

    将3-甲基吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基胺(224mg，1.52mmol)、2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(354mg，1.52mmol)、HATU(693mg，1.82mmol)和DIPEA(593mg，4.59mmol)在DMF(8mL)中的混合物于150℃加热1小时。用水终止反应，加入NaHCO3(168mg，2mmol)并用EtOAc萃取该混合物。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤及浓缩。先以硅胶柱色谱法纯化残余物，以10％MeOH的DCM溶液洗脱，然后从EtOAc重结晶，得到2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(3-甲基吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基)-酰胺(198mg)。MS：362(M+H)；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ9.12(s，1H)，8.86(s，1H)，8.35(d，1H)，8.15-8.31(m，2H)，7.47-7.60(m，2H)，7.35(s，1H)，7.29(t，1H)，2.84(s，3H)，2.44(s，3H)。

    实施例204

    2-2-(-3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(5-硝基吲哚-1-基)-酰胺

    步骤1：将NaH(60％，421.5mmol)于0℃分批加入5-硝基-1H-吲哚(28.1mmol)的无水DMF溶液(80mL)，并将该混合物于0℃在N2气氛中搅拌10分钟。在30分钟内分批加入HOSA(140.5mmol)，并将该混合物于0℃搅拌2小时。用水终止反应。再加入部分水(250mL)，用EtOAc萃取该混合物(3x100mL)。合并的有机层用水(2x30mL)和盐水(30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤及浓缩。用庚烷洗涤残余物(2x20mL)并从EtOAc重结晶，得到5-硝基吲哚-1-基胺(4.84g，97％)，为固体状。MS：178(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ4.93(br，2N-H)，6.62(d，H)，7.30(d，H)，7.52(d，H)，8.17(d，H)，8.58(s，H)。

    步骤2：将DIPEA(12.65mmol)加入2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(4.22mmol)、5-硝基吲哚-1-基胺(4.22mmol)和HOTT(S-(1-氧-2-吡啶基)-硫代-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐)(7.6mmol)的无水DMF溶液(15mL)，并将该混合物于80-90℃加热过夜。在蒸发溶剂之后，将残余物溶于EtOAc(150mL)，用水(20mL)、5％硫酸钠(20mL)、水(mL)和盐水(20mL)洗涤。干燥有机层(Na2SO4)，过滤及浓缩。将残余物保持在室温过夜，得到4-甲基-2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-甲酸(5-硝基吲哚-1-基)-酰胺(730mg，44％)，为固体状。MS：392(M+H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ2.78(s，3H)，6.88(d，H)，7.38-7.53(m，H)，7.57-7.76(m，2H)，7.81(d，H)，8.06-8.32(m，2H)，8.34(d，H)，8.65(d，H)，9.27(s，2H)。

    实施例205

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(5-氨基吲哚-1-基)-酰胺

    在一个500mL的Parr反应瓶内，于50psi压力和室温条件下，将10％Pd/C(0.16mmol)和4-甲基-2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-甲酸(5-硝基吲哚-1-基)-酰胺(1.64mmol)的MeOH溶液(45mL)氢化反应过夜。滤出Pd/C。浓缩滤液，得到2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(5-氨基吲哚-1-基)-酰胺(545mg，92％)，为固体状。MS：362(M+H)；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ3.84(s，H)，6.37(d，H)，6.81(dd，H)，7.01(d，H)，7.16-7.36(m，3H)，7.55(m，H)，8.23(d，H)，8.36(d，H)，9.50(s，H)。

    实施例206

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸[5-(二甲磺酰基)-氨基吲哚-1-基]-酰胺

    将2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(5-氨基吲哚-1-基)-酰胺(0.43mmol)和甲磺酰氯(0.52mmol)在无水DCM(10mL)中的混合物于0℃搅拌，并加入三乙胺(1.29mmol)。将反应混合物于0℃搅拌1小时，然后加热至室温并搅拌30分钟。加入DCM(20mL)，并用4％HCl(15mL)、水(10mL)和盐水(15mL)洗涤该混合物。干燥有机层(Na2SO4)，过滤及浓缩。以硅胶色谱法纯化残余物，以0-60％EtOAC的DCM溶液洗脱，得到2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸[5-(二甲磺酰基)-氨基吲哚-1-基]-酰胺(85mg，38％)，为固体状。MS：518(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.75(s，3H)，2.90(s，3H)，3.66(s，3H)，6.51(s，H)，7.04-7.53(m，6H)，8.03(d，H)，8.12(d，H)，8.60(s，H)。

    实施例207

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(5-苯甲酰基氨基吲哚-1-基)-酰胺

    向4-甲基-2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-甲酸(5-氨基吲哚-1-基)-酰胺(0.47mmol)和三乙胺(1.41mmol)的无水DCM溶液(16mL)滴加苯甲酰氯(0.85mmol)的无水DCM溶液(2mL)，并将该混合物于室温搅拌过夜。真空浓缩反应混合物。将残余物溶于EtOAc(25mL)，并用水(2X20mL)和盐水(10mL)洗涤。干燥有机层(Na2SO4)，过滤及浓缩。在EtOAc中研磨残余物，得到2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(5-苯甲酰基氨基吲哚-1-基)-酰胺(95mg，43％)，为固体状。MS：466(M+H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ2.99(s，3H)，6.72(d，H)，7.38-7.48(m，H)，7.48-7.80(m，6H)，7.83-8.016(m，3H)，8.07-8.20(m，H)，8.23-8.35(m，2H)，9.24(s，H)，10.25(br，H)。

    实施例208

    4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸[5-氟-3-(1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-吲哚-1-基]-酰胺二盐酸盐

    步骤1：将5-氟吲哚(6.65g，49.2mmol)和4-哌啶酮水合物盐酸盐(18.9g，123mmol)在2N KOH的甲醇溶液(90mL)中的混合物回流加热6小时。冷却至室温之后，加水(150mL)并于室温搅拌30分钟。过滤形成的沉淀，用水(10mL)和乙醚(15mL)洗涤，并真空干燥，得到5-氟-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-吲哚(6.34g，60％)。MS：217(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.40(br，H)，7.57(dd，H)，7.24-7.37(m，H)，7.23(s，H)，6.98(t，H)，6.20(s，H)，3.62(m，2H)，3.16(m，2H)，2.50(s，2H)。

    步骤2：将二碳酸二叔丁酯(504mg，2.31mmol)的DCM溶液(10mL)于室温加入搅拌中的5-氟-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-吲哚(500mg，2.31mmol)的DCM溶液(20mL)，并于室温搅拌过夜。真空浓缩反应混合物，得到4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(730mg)。MS：317(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.17(br，H)，7.56(d，H)，7.31(m，H)，7.26(s，H)，6.99(t，H)，6.13(s，H)，4.17(m，2H)，3.70(m，2H)，2.57(s，2H)，1.54(s，9H)。

    步骤3：将4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(730mg，2.31mmol)的无水DMF溶液于0℃在N2气氛中缓慢地加入搅拌中的60％NaH(1108mg，27.72mmol)的无水DMF溶液(20mL)，并于室温搅拌1小时。于0℃分批加入HOSA(1305mg，11.55mmol)，并于0℃搅拌5小时，再倒入冰/水中(350mL)并用乙醚萃取(3x35mL)。用水(2x20mL)和盐水(20mL)洗涤合并的有机萃取液，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。用庚烷(3x5mL)洗涤残余物，得到4-(1-氨基-5-氟-1H-吲哚-3-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(715mg，94％)，为固体状。MS：332(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.52(d，H)，7.36(m，H)，7.20(s，H)，7.04(t，H)，6.06(s，H)，4.78(s，2H)，4.15(m，2H)，3.69(t，2H)，2.54(s，2H)，1.55(s，9H)。

    步骤4：将三乙胺(2.6mmol)于室温在N2气氛中加入搅拌中的4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸(1.30mmol)和氯甲酸异丁酯(1.95mmol)的无水DCM溶液(20mL)，并于室温搅拌2小时。真空浓缩反应混合物。将残余物在真空中干燥并加入THF(30mL)。过滤该混合物并浓缩滤液，得到[1-(4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-基)]-碳酸异丁酯(350mg，85％)。

    步骤5：将双(三甲基硅烷基)氨基钠(2N)的THF溶液(0.83mL)于室温在N2气氛中加入搅拌中的4-(1-氨基-5-氟-1H-吲哚-3-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(367mg，1.11mmol)的无水DMF溶液(20mL)，然后于室温搅拌15分钟。于室温缓慢地加入[1-(4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-基)]-碳酸异丁酯(350mg，1.11mmol)的无水DMF溶液(5mL)，并于60℃在N2气氛中搅拌18小时。蒸发掉DMF。将残余物溶于EtOAc(60mL)，用水(3x20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。以硅胶色谱法纯化残余物，以0-20％MeOH的DCM溶液洗脱，得到4-{5-氟-1-[(4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-羰基)-氨基]-1H-吲哚-3-基}-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(158mg，28％)。

    步骤6：将4-{5-氟-1-[(4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-羰基)-氨基]-1H-吲哚-3-基}-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(158mg)的DCM溶液(15ml)于室温用HCl气鼓泡10分钟，然后于室温搅拌18小时。蒸发掉DMF并在MeOH(2mL)中研磨残余物。通过过滤收集固体并干燥，得到4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸[5-氟-3-(1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-吲哚-1-基]-酰胺二盐酸盐(81mg，54％)。MS：429(M+H)；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝2.89(m，2H)，2.96(s，3H)，3.53(t，2H)，3.94(m，H)，6.27(s，H)，7.12(t，H)，7.46(q，H)，7.59-7.71(m，H)，8.28(t，H)，8.85(t，H)，8.99(d，H)，9.15(d，H)，9.41(s，H)。

    实施例209

    2-吡啶-2-基-4-三氟甲基嘧啶-5-甲酸(5-氟-3-甲基吲哚-1-基)-酰胺

    将2-吡啶-2-基-4-三氟甲基嘧啶-5-甲酸(219mg，0.81mmol)、5-氟-3-甲基吲哚-1-基胺(0.98mmol)、DIPEA(158mg，1.23mmol)和HATU(1.06mmol)的无水DMF溶液(8mL)于80℃搅拌过夜。用EtOAc(40mL)稀释反应混合物并用水(4x20mL)和盐水(20mL)洗涤。干燥有机层(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。以硅胶色谱法纯化残余物，以1％-50％EtOAc的DCM溶液洗脱。收集的产物从DCM重结晶，得到2-吡啶-2-基-4-三氟甲基嘧啶-5-甲酸(5-氟-3-甲基吲哚-1-基)-酰胺(105mg，31％)，为固体状。MS：416(M+H)；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝2.32(s，3H)，7.04(t，H)，7.16(s，H)，7.25(dd，H)，7.34(q，H)，7.67(dd，H)，8.11(t，H)，8.70(d，H)，8.82(d，H)，9.57(s，H)。IC50＝8nM。

    实施例210

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(2-甲基吲哚-1-基)-酰胺

    将2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(2-甲基-2，3-二氢吲哚-1-基)-酰胺(246mg，0.68mmol)和MnO2(296mg，3.4mmol)在DCM(10mL)中的混合物于室温搅拌1.5小时。过滤反应混合物并真空浓缩滤液。在乙醚中研磨残余物，得到2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(2-甲基吲哚-1-基)-酰胺(158，65％)。MS：361(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.39(s，3H)，2.83(s，3H)，6.36(s，H)，7.10-7.29(m，3H)，7.44-7.62(m，H)，8.17(s，H)，8.25(d，H)，8.35(d，H)，8.97(s，H)。

    实施例211

    2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-甲酸(6-氟-2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)-酰胺

    步骤1：将LiAlH4(14.7mmol，1M的THF溶液)于室温加入6-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(1.23g，7.35mmol)的THF溶液，并回流加热2小时。用几滴水终止反应混合物的反应，然后缓慢地加入乙酸乙酯(10mL)。滤出固体，并用EtOAc洗涤。真空浓缩滤液，得到6-氟-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪(1g)。MS：154(M+H)。

    步骤2：将亚硝酸异戊酯加入6-氟-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪(1g)的DCM溶液(15mL)并回流加热过夜。真空浓缩反应混合物并以硅胶色谱法纯化残余物，以10％EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到6-氟-4-亚硝基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪(0.83g)。

    步骤3：将LiAlH4的THF溶液(1M，6.58mL)于0℃加入6-氟-4-亚硝基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪(0.8g)的THF溶液(10mL)，然后于室温搅拌过夜。用几滴水终止反应混合物的反应，然后缓慢地加入EtOAc(10mL)。滤出固体，并用EtOAc(15mL)洗涤。真空浓缩滤液并以硅胶柱色谱法纯化残余物，以15％EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到6-氟-2，3-二氢苯并[1，4]噁嗪-4-基胺(0.44mg)。

    步骤4：将DIPEA(174μL)加入2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-甲酸(218mg)、HATU(380mg)和6-氟-2，3-二氢苯并[1，4]噁嗪-4-基胺(220mg)在DMF(15mL)中的混合物，然后于80℃加热过夜。真空浓缩反应混合物并以硅胶柱色谱法纯化残余物，以30％EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-甲酸(6-氟-2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)-酰胺(81mg)。MS：369(M+H)；1H NMR(300MHz，DMSO-D6)：δ11.05(s，1H)，9.35(s，2H)，8.32(dd，1H)，8.18(dd，1H)，7.65(m，1H)，7.5(m，1H)，6.8-6.7(m，2H)，6.52-6.45(m，1H)，4.36-4.33(m，2H)，3.65(m，2H)。IC50＝12nM。

    实施例212

    2-苯基嘧啶-5-甲酸(6-氟-2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)-酰胺

    遵循与实施例211的步骤4类似的步骤，但用2-苯基嘧啶-5-甲酸代替2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-甲酸，即制得2-苯基嘧啶-5-甲酸(6-氟-2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)-酰胺，为固体状。MS：351(M+H)；1H NMR(300MHz，DMSO-D6)：δ11.03(s，1H)，9.33(s，2H)，8.49-8.46(m，2H)，7.61-7.55(m，3H)，6.8-6.7(m，2H)，6.52-6.45(m，1H)，4.36-4.33(m，2H)，3.65-3.25(m，2H)。IC50＝21nM。

    实施例213

    4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸(3-乙基-5-氟-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)-酰胺

    步骤1：用TFAA(2.1mL，15.1mmol)和吡啶(1.2mL，15.1mmol)处理5-氟-3-碘-吡啶-2-基胺(3g，12.6mmol)的DCM溶液(40mL)，并于室温搅拌2小时。用H2O(150mL)稀释该混合物，并用DCM萃取(3x 150mL)。干燥合并的有机层(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。用MeCN(40mL)稀释残余物，用反式-巴豆基溴(2mL，18.9mmol)和K2CO3(3.5g，25.2mmol)处理，并回流加热2小时。冷却该混合物，通过硅藻土层过滤及浓缩。以硅胶色谱法纯化残余物，以5％-30％EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到N-丁-2-烯基-2，2，2-三氟-N-(5-氟-3-碘-吡啶-2-基)-乙酰胺(2.5g，51％)。MS：389(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.36(m，1H)，7.98(s，1H)，5.55(m，2H)，4.62(m，1H)，3.96(m，1H)，1.61(m，3H)。

    步骤2：用四正丁基铵盐酸盐(2g，7.15mmol)、Pd(OAc)2(59mg，0.26mmol)处理N-丁-2-烯基-2，2，2-三氟-N-(5-氟-3-碘-吡啶-2-基)-乙酰胺(2.57g，6.5mmol)的DMF溶液(10mL)，并于100℃搅拌2小时。将该混合物冷却至室温，用EtOAc(50mL)稀释，通过硅胶层过滤，并用1M HCl(50mL)洗涤。分离出有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。以硅胶色谱法纯化残余物，以25％-70％EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到3-乙基-5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.75g，70％)。MS：165(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.62(s，NH，1H)，8.17(m，1H)，7.60(m，1H)，7.16(s，1H)，2.74(q，2H)，1.31(t，3H)。

    步骤3：于0℃用3-乙基-5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(745mg，4.5mmol)处理NaH(2.7g，68mmol，60％矿物油溶液)在DMF(20mL)中的悬浮液，并于0℃搅拌1小时。用HOSA(2.5g，22.5mmol)分批处理该混合物，并加热2小时至室温。然后将该混合物倒在冰上，通过硅藻土层过滤，并用EtOAc萃取(3x50mL)。干燥合并的有机层(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。以硅胶色谱法纯化残余物，以30％-50％EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到3-乙基-5-氟吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基胺(685mg，84％)。MS：180(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.16(s，1H)，7.56(m，1H)，7.14(s，1H)，4.93(s，NH2，2H)，2.697(q，2H)，1.28(t，3H)。

    步骤4：将4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸(490mg，2.28mmol)和3-乙基-5-氟吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基胺(340mg，1.9mmol)的DMF溶液(6mL)于40℃搅拌1小时。用DMTMM(524mg，1.9mmol)处理该混合物，并于40℃搅拌1小时。用饱和Na2CO3水溶液(5mL)稀释该混合物并搅拌5分钟。通过过滤收集沉淀并真空干燥，得到4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸(3-乙基-5-氟-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)-酰胺(427mg，60％)。MS：377(M+H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.94(s，NH，1H)，9.14(s，1H)，8.81(d，1H)，8.47(d，1H)，8.30(s，1H)，8.03(m，2H)，7.61(m，2H)，2.81(s，3H)，2.75(q，2H)，1.29(t，3H)。

    实施例214

    4-甲基-2-噻唑-2-基嘧啶-5-甲酸(3-乙基-5-氟-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)-酰胺

    将4-甲基-2-噻唑-2-基嘧啶-5-甲酸(509mg，2.28mmol)和3-乙基-5-氟吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基胺(340mg，1.9mmol)的DMF溶液(6mL)于40℃搅拌1小时。用DMTMM(524mg，1.9mmol)处理该混合物并于40℃搅拌1小时。用饱和Na2CO3水溶液(5mL)稀释该混合物并搅拌5分钟。通过过滤收集沉淀并真空干燥，得到4-甲基-2-噻唑-2-基嘧啶-5-甲酸(3-乙基-5-氟-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)-酰胺(481mg，66％)。MS：383(M+H)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.95(s，NH，1H)，9.10(s，1H)，8.29(s，1H)，8.14(d，1H)，8.08(d，1H)，8.00(m，1H)，7.57(s，1H)，2.79(s，3H)，2.75(q，2H)，1.29(t，3H)。

    实施例215

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(5-氟-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)-酰胺

    步骤1：用PdCl2(PPh3)4(353mg，0.5mmol)、CuI(96mg，0.5mmol)和三乙基胺(7mL，50.4mmol)处理5-氟-3-碘-吡啶-2-基胺(4g，16.8mmol)在THF(50mL)和三甲基硅烷基乙炔(4.7mL，33.6mmol)中的溶液，并于室温搅拌2小时。通过硅藻土过滤该混合物并浓缩。以硅胶色谱法纯化残余物，以10％-35％EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到5-氟-3-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-基胺(3.3g，94％)。MS：209(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.90(d，1H)，7.30(m，1H)，4.89(s，NH2，2H)，0.25(s，9H)。

    步骤2：将5-氟-3-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-基胺(3.2g，15.4mmol)在MeOH(77mL)和K2CO3(1.1g，7.7mmol)中的溶液于室温搅拌0.5小时。通过硅藻土过滤该混合物并浓缩。以硅胶色谱法纯化残余物，以15％-55％EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到3-乙炔基-5-氟-吡啶-2-基胺(1.55g，74％)。MS：137(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.94(d，1H)，7.35(m，1H)，4.91(s，NH2，2H)，3.44(s，1H)。

    步骤3：用(Rh(cod)2Cl)2(23mg，0.023mmol)和三(4-氟苯基)-膦(115mg，0.368mmol)处理3-乙炔基-5-氟-吡啶-2-基胺(1.25g，9.2mmol)的DMF溶液(20mL)，并于85℃搅拌0.5小时。然后将该混合物倒入盐水(50mL)，并用EtOAc萃取(3x50mL)。干燥合并的有机层(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。以硅胶色谱法纯化残余物，以35％-75％EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1.05g，84％)。MS：137(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.15(s，NH，1H)，7.99(s，1H)，7.44(d，1H)，7.18(s，1H)，6.28(s，1H)。

    步骤4：于0℃用5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1.0g，7.4mmol)处理NaH(4.4g，110mmol，60％矿物油溶液)在DMF(37mL)中的悬浮液，并于0℃搅拌1小时。用HOSA(4.2g，37mmol)分批处理该混合物并加热2小时至室温。然后将该混合物倒在冰上，通过硅藻土层过滤，并用EtOAc萃取(3x50mL)。干燥合并的有机层(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。以硅胶色谱法纯化残余物，以30％-70％EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到5-氟-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基胺(980mg，88％)。MS：152(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.20(s，1H)，7.60(m，1H)，7.42(m，1H)，6.36(s，1H)，5.01(s，NH2，2H)。

    步骤5：将2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(529mg，2.28mmol)和5-氟-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基胺(288mg，1.9mmol)的DMF溶液(6mL)于40℃搅拌1小时。用DMTMM(524mg，1.9mmol)处理该混合物并于40℃搅拌1小时。用饱和Na2CO3水溶液(5mL)稀释该混合物并搅拌5分钟。通过过滤收集沉淀并真空干燥，得到2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(5-氟-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)-酰胺(475mg，68％)。MS：366(M+H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.12(s，1H)，8.30(m，2H)，8.18(d，1H)，7.97(d，1H)，7.82(d，1H)，7.59(m，1H)，7.44(m，1H)，6.59(d，1H)，2.80(s，3H)。

    实施例216

    4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸(5-氟-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)-酰胺

    将4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸(440mg，2.28mmol)和5-氟-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基胺(288mg，1.9mmol)的DMF溶液(6mL)于40℃搅拌1小时。用DMTMM(524mg，1.9mmol)处理该混合物并于40℃搅拌1小时。用饱和Na2CO3水溶液(5mL)稀释该混合物并搅拌5分钟。通过过滤收集沉淀并真空干燥，得到4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸(5-氟-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)-酰胺(343mg，52％)。MS：349(M+H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.17(s，1H)，8.81(d，1H)，8.53(d，1H)，8.27(s，1H)，8.01(m，1H)，7.90(m，1H)，7.77(d，1H)，7.57(m，1H)，6.60(d.1H)，2.84(s，3H)。

    实施例217

    4-甲基-[2，2′]联嘧啶基-5-甲酸(2-环丙基-5-氟吲哚-1-基)-酰胺

    步骤1：用PdCl2(PPh3)4(177mg，0.25mmol)、CuI(48mg，0.25mmol)和三乙基胺(3.5mL，25.2mmol)处理4-氟-2-碘苯胺(2g，8.4mmol)在THF(15mL)和环丙基乙炔(1.4mL，16.9mmol)中的溶液，并于室温搅拌2小时。通过硅藻土过滤该混合物并浓缩。以硅胶色谱法纯化残余物，以0％-35％EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到2-环丙基乙炔基-4-氟苯基胺(1.1g，74％)。MS：176(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.93(m，1H)，6.81(m，1H)，6.59(m，1H)，4.00(s，NH2，2H)，1.49(m，1H)，0.82(m，4H)。

    步骤2：用InBr3(80mg，0.23mmol)处理2-环丙基乙炔基-4-氟苯基胺(0.80g，4.5mmol)的PhMe溶液(16mL)并于110℃搅拌0.5小时。然后将该混合物倒入盐水(20mL)，并用EtOAc萃取(3x20mL)。干燥合并的有机层(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。以硅胶色谱法纯化残余物，以0％-25％EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到2-环丙基-5-氟-1H-吲哚(610mg，78％)。MS：176(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.88(s，NH，1H)，7.12(m，2H)，6.83(m，1H)，6.09(s，1H)，1.90(m，1H)，0.95(m，2H)，0.77(m，2H)。

    步骤3：于0℃用2-环丙基-5-氟-1H-吲哚(550mg，3.14mmol)处理NaH(1.9g，47mmol，60％矿物油溶液)在DMF(20mL)中的悬浮液，并于0℃搅拌1小时。用HOSA(1.8g，15.7mmol)分批处理该混合物并加热2小时至室温。然后将该混合物倒在冰上，通过硅藻土层过滤，并用EtOAc萃取(3x50mL)。干燥合并的有机层(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。以硅胶色谱法纯化残余物，以5％-35％EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到2-环丙基-5-氟吲哚-1-基胺(420mg，70％)。MS：191(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.30(m，1H)，7.11(m，1H)，6.92(m，1H)，5.90(s，1H)，4.57(s，NH2，2H)，2.07(m，1H)，1.02(m，2H)，0.75(m，2H)。

    步骤4：将4-甲基-[2，2′]联嘧啶基-5-甲酸(184mg，0.85mmol)和2-环丙基-5-氟吲哚-1-基胺(135mg，0.71mmol)的DMF溶液(3mL)于40℃搅拌1小时。用DMTMM(235mg，0.71mmol)处理该混合物，并于40℃搅拌1小时。用饱和Na2CO3水溶液(5mL)稀释该混合物并搅拌5分钟。通过过滤收集沉淀并真空干燥，得到4-甲基-[2，2′]联嘧啶基-5-甲酸(2-环丙基-5-氟吲哚-1-基)-酰胺(35mg，13％)。MS：389(M+H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.93(s，NH，1H)，9.31(s，1H)，9.06(d，2H)，7.70(m，1H)，7.42(m，1H)，7.26(m，1H)，6.97(m，1H)，6.16(s，1H)，2.79(s，3H)，1.97(m，1H)，1.01(m，2H)，0.74(m，2H)。

    实施例218

    4-甲基-2-噻唑-2-基嘧啶-5-甲酸(2-环丙基-5-氟吲哚-1-基)-酰胺

    将4-甲基-2-噻唑-2-基嘧啶-5-甲酸(188mg，0.85mmol)和2-环丙基-5-氟吲哚-1-基胺(135mg，0.71mmol)的DMF溶液(3mL)于40℃搅拌1小时。用DMTMM(235mg，0.71mmol)处理该混合物，并于40℃搅拌1小时。用饱和Na2CO3水溶液(5mL)稀释该混合物并搅拌5分钟。通过过滤收集沉淀并真空干燥，得到4-甲基-2-噻唑-2-基嘧啶-5-甲酸(2-环丙基-5-氟吲哚-1-基)-酰胺(60mg)。MS：394(M+H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.26(s，1H)，8.15(d，1H)，8.08(d，1H)，7.43(m，1H)，7.24(m，1H)，6.97(m，1H)，6.18(s，1H)，2.77(s，3H)，1.95(m，1H)，1.01(m，2H)，0.73(m，2H)。

    实施例219

    2-嘧啶-2-基-4-甲基嘧啶-5-甲酸(5-甲氧基-吲哚-1-基)-酰胺

    将2-嘧啶-2-基-4-甲基嘧啶-5-甲酸(496mg，2.30mmol)和5-甲氧基吲哚-1-基胺(0.98mmol)的无水DMF溶液(10mL)于50℃搅拌30分钟。加入DMTMM(555mg，2.01mmol)，并于50℃搅拌1小时。蒸发掉DMF。将残余物与水混合(40mL)并于室温搅拌20分钟。通过过滤收集固体，用水洗涤(3x5mL)并真空干燥，得到2-嘧啶-2-基-4-甲基嘧啶-5-甲酸(5-甲氧基-吲哚-1-基)-酰胺(410mg)，为固体状。MS：361(M+H)；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ2.93(s，3H)，4.84(s，3H)，7.04(t，H)，6.50(d，H)，6.92(d，H)，7.14(s，H)，7.26-7.37(m，2H)，7.72(t，H)，9.09(d，2H)，9.27(s，H)。

    实施例220

    4-甲基-[2，2’]联嘧啶基-5-甲酸(5-氟-3-甲基吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)-酰胺

    步骤1：将溴(1.96g，12.2mmol)加入2-氟-5-氨基吡啶(1.37g，12.2mmol)和乙酸钠(2mg，24.4mmol)在乙酸(30mL)中的混合物，并于室温搅拌4小时。在真空中蒸发掉乙酸。将残余物溶于EtOAc(50mL)，用饱和Na2CO3(10mL)水溶液、水(20mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩，得到2-溴-3-氨基-6-氟吡啶(2.1g)，为固体状。MS：190(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ4.04(br，2H)，6.77(dd，H)，7.17(dd，H)。

    步骤2：于室温向搅拌中的2-溴-3-氨基-6-氟吡啶(6.30g，33.0mmol)和吡啶(3.91g，49.46mmol)的DCM溶液(80mL)滴加TFAA(8.31g，39.57mmol)，并于室温搅拌1小时。加水(40mL)。分离出有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩，得到N-(2-溴-6-氟吡啶-3-基)-2，2，2-三氟-乙酰胺(9.37g，＞99％)，为固体状。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.06(m，H)，8.40(br，N-H)，9.75(dd，H)。

    步骤3：将N-(2-溴-6-氟吡啶-3-基)-2，2，2-三氟-乙酰胺(9.16g，31.9mmol)、烯丙基溴(6.18g，47.9mmol)和碳酸钠(8.82g，63.8mmol)的CH3CN溶液(80mL)于80℃搅拌2小时。真空浓缩反应混合物并以硅胶色谱法纯化残余物，以0-60％DCM的庚烷溶液洗脱，得到N-烯丙基-N-(2-溴-6-氟-吡啶-3-基)-2，2，2-三氟-乙酰胺(9.05g)，为油状。1H NMR (300MHz，CDCl3)δ3.68(q，H)，5.01(q，H)，5.17(d，H)，5.29(d，H)，6.85(m，H)，7.00(dd，H)，7.64(t，H)。

    步骤4：于100℃将N-烯丙基-N-(2-溴-6-氟-吡啶-3-基)-2，2，2-三氟-乙酰胺(3.41g，10.43mmol)、乙酸钯(94mg，0.42mmol)、四(正丁基铵)氯化物(3.19g，11.47mmol)和三乙基胺(2.37g，23.4mmol)的无水DMF溶液(20mL)在N2气氛中搅拌1小时。蒸发掉DMF，将残余物与水(12mL)混合并于室温搅拌1小时。加入EtOAc(15mL)并于室温搅拌过夜。分离出有机层并用EtOAc萃取(35mL)水层。干燥合并的有机层(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩。以硅胶色谱法纯化残余物，以10-60％EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到5-氟-3-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶(1.5g)，为固体状。MS：151(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.38(s，3H)，6.77(d，H)，7.28(s，H)，7.74(dd，H)。

    步骤5：在N2气氛中于0℃向搅拌中的NaH(60％，160mmol)的无水DMF溶液(25mL)滴加5-氟-3-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶(10.7mmol)的无水DMF溶液(15mL)，滴加20分钟，并于0℃在N2气氛中搅拌30分钟。在30分钟内于0℃分批加入HOSA(53.5mmol)，并于0℃搅拌1.5小时。用冰水(400mL)终止反应后，用乙醚萃取该混合物(3x60mL)。用水(2x30mL)和盐水(20mL)洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩。以硅胶柱色谱法纯化残余物，以0-60％EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到5-氟-3-甲基吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基胺(570mg)。MS：166(M+H)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ2.32(s，3H)，4.82(br，2N-H)，6.76(d，H)，7.17(s，H)，7.77(dd，H)。

    步骤6：将2-嘧啶-2-基-4-甲基嘧啶-5-甲酸(1.41mmol)、5-氟-3-甲基吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基胺(1.41mmol)、DIPEA(158mg，4.22mmol)和HATU(1.69mmol)的无水DMF溶液(8mL)于90℃搅拌16小时。在真空中蒸发掉DMF。将残余物溶于EtOAc(40mL)，用水(3x10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩。以硅胶色谱法纯化残余物，以1-20％MeOH的DCM溶液洗脱，得到4-甲基-[2，2’]联嘧啶基-5-甲酸(5-氟-3-甲基吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)-酰胺(125mg)，为固体状。MS：364(M+H)；1HNMR(300MHz，CD3OD)：δ2.31(s，3H)，2.87(s，3H)，6.87(d，H)，7.50(s，H)，7.66(t，H)，7.96(t，H)，9.04(d，2H)，9.27(s，H)。

    实施例221

    4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸(5-氟-3-甲基吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)-酰胺

    将2-吡啶-2-基-4-甲基嘧啶-5-甲酸(1.36mmol)、5-氟-3-甲基吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基胺(1.36mmol)、DIPEA(158mg，4.07mmol)和HATU(1.63mmol)的无水DMF溶液(8mL)于90℃搅拌15小时。在真空中蒸发掉DMF。将残余物溶于EtOAc(40mL)，用水(3x15mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩。从EtOAc重结晶残余物，得到4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸(5-氟-3-甲基吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)-酰胺(285mg)，为固体状。MS：363(M+H)；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ2.35(s，3H)，2.87(s，3H)，6.92(d，H)，7.51(s，H)，7.60(t，H)，7.97(t，H)，8.05(t，H)，8.65(d，H)，8.78(d，H)，9.23(s，H)。

    实施例222

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(5-氟-3-甲基吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)-酰胺

    将2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(1.34mmol)、5-氟-3-甲基吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基胺(1.34mmol)、DIPEA(158mg，4.02mmol)和HATU(1.60mmol)的无水DMF溶液(8mL)于90℃搅拌16小时。在真空中蒸发掉DMF。将残余物溶于EtOAc(40mL)，并用水(3x20mL)和盐水(10mL)洗涤。干燥有机层(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩。以硅胶色谱法纯化残余物，以0-60％EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(5-氟-3-甲基吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)-酰胺(340mg)，为固体状。MS：380(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.36(s，3H)，2.86(s，3H)，6.84(d，H)，7.12-7.35(m，2H)，7.52(q，H)，7.63(t，H)，8.10-8.43(m，2H)，8.98(br，N-H)。

    实施例223

    4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸(5-甲氧基-3-甲基吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)-酰胺

    步骤1：将溴(4.72g，29.5mmol)加入2-甲氧基-5-氨基吡啶(3.66g，29.5mmol)和乙酸钠(4.84g，7.32mmol)在乙酸(50mL)中的混合物，并于室温搅拌20分钟。在真空中蒸发掉乙酸。将残余物溶于EtOAc(40mL)，并依次用水(40mL)、饱和碳酸钠水溶液(20mL)、水(20mL)和盐水(20mL)洗涤。干燥有机层(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩。以硅胶色谱法纯化残余物，以0-40％EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到2-溴-3-氨基-6-甲氧基吡啶(4.35g)，为油状。MS：202(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ3.89(s，3H)，6.60(d，H)，7.07(d，H)。

    步骤2：于室温向搅拌中的2-溴-3-氨基-6-甲氧基吡啶(4.15g，20.5mmol)和吡啶(1.94g，24.5mmol)的DCM溶液(60mL)滴加TFAA(5.15g，24.5mmol)，并于室温搅拌2.5小时。加水(40mL)。分离出有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩，得到N-(2-溴-6-甲氧基-吡啶-3-基)-2，2，2-三氟-乙酰胺(5.68g)，为固体状。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ3.96(s，H)，6.80(s，H)，8.23(br，N-H)，8.42(d，H)。

    步骤3：将N-(2-溴-6-甲氧基-吡啶-3-基)-2，2，2-三氟-乙酰胺(5.52g，18.5mmol)、烯丙基溴(3.57g，27.7mmol)和碳酸钠(5.1g，11mmol)在CH3CN(60mL)中的混合物于80℃搅拌3小时。过滤该混合物并真空浓缩滤液。以硅胶柱色谱法纯化残余物，以0-60％DCM的庚烷溶液洗脱，得到N-烯丙基-N-(2-溴-6-甲氧基-吡啶-3-基)-2，2，2-三氟-乙酰胺(5.55g)，为油状。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ3.66(q，H)，4.00(s，H)，5.95(q，H)，5.08-5.30(q，2H)，5.75-5.94(m，H)，6.74(d，H)，7.38(d，H)。

    步骤4：将N-烯丙基-N-(2-溴-6-甲氧基-吡啶-3-基)-2，2，2-三氟-乙酰胺(5.54g，16.3mmol)、乙酸钯(147mg，0.65mmol)、四(正丁基铵)氯化物(4.99g，17.9mmol)和三乙基胺(3.72g，26.8mmo1)的无水DMF溶液(35mL)于100℃在N2气氛中搅拌1小时。蒸发掉DMF，将残余物与水(20mL)混合并于室温搅拌过夜。加入EtOAc(50mL)。分离出有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩。以硅胶柱色谱法纯化残余物，以30-70％EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到5-甲氧基-3-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶(2.62g)，为固体状。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.38(s，3H)，4.05(s，3H)，6.62(s，H)，7.12(s，H)，7.54(d，H)，7.94(br，N-H)。

    步骤5：在N2气氛中于0℃向搅拌中的NaH(60％，260mmol)的无水DMF溶液(35mL)滴加5-甲氧基-3-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶(17.3mmol)的无水DMF溶液(20mL)，滴加40分钟，然后在氮气气氛中于0℃搅拌30分钟。于0℃在45分钟内分批加入HOSA，然后于0℃搅拌2小时。用冰水(500mL)终止反应后，用乙醚萃取反应混合物(3x40mL)。用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩。以硅胶柱色谱法纯化残余物，以5-60％EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到5-甲氧基-3-甲基吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基胺(1.73g)，为固体状。MS：178(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.34(s，3H)，4.04(s，3H)，4.75(br，2N-H)，6.63(d，H)，7.04(s，H)，7.60(d，H)。

    步骤6：将2-吡啶-2-基-4-甲基嘧啶-5-甲酸(1.69mmol)、5-甲氧基-3-甲基吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基胺(1.69mmol)、DIPEA(5.01mmol)和HATU(2.03mmol)的无水DMF溶液(8mL)于90℃搅拌16小时。在真空中蒸发掉DMF。将残余物溶于EtOAc(40mL)，用水(3x10mL)和盐水(10mL)洗涤。干燥有机层(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩。以硅胶柱色谱法纯化残余物，以0-15％MeOH的DCM溶液洗脱，得到4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸(5-甲氧基-3-甲基吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)-酰胺(295mg)，为固体状。MS：375(M+H)；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ2.40(s，3H)，2.84(s，3H)，4.02(s，3H)，6.70(d，H)，7.13(s，H)，7.41(m，H)，7.50(d，H)，7.85(t，H)，8.51(m，2H)，8.78(s，2H)，10.57(br，N-H)。

    实施例224

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(5-甲氧基-3-甲基吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)-酰胺

    将2-(3-苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(1.13mmol)、5-甲氧基-3-甲基吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基胺(1.13mmol)、DIPEA(3.39mmol)和HATU(1.36mmol)的无水DMF溶液(8mL)于90℃搅拌16小时。在真空中蒸发掉DMF。将残余物溶于EtOAc(45mL)，并用水(3x20mL)和盐水(10mL)洗涤。干燥有机层(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩。在DCM中研磨残余物，得到2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(5-甲氧基-3-甲基吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)-酰胺(265mg)，为固体状。MS：392(M+H)；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ2.33(s，3H)，2.79(s，3H)，3.97(s，3H)，6.67(d，H)，7.20-7.60(m，2H)，7.53(m，H)，7.64(d，H)，8.17(t，H)，8.34(t，2H)，9.05-9.20(d，H)。

    实施例225

    4-甲基-2-(1-氧吡啶-2-基)-嘧啶-5-甲酸(5-氟-3-甲基吲哚-1-基)-酰胺

    步骤1：将2-氰基吡啶(1.67g，16mmol)、30％H2O2(3.2mL)和甲基三氧化铼(0.2g，0.8mmol)的DCM溶液(6.4mL)于室温搅拌过夜。真空浓缩反应混合物并以硅胶色谱法纯化残余物，以3-10％MeOH的DCM溶液洗脱，得到1-氧-吡啶-2-甲腈(0.69g)，为固体状。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.34(t，H)，7.49(t，H)，7.67(d，H)，8.30(d，H)。

    步骤2：将1-氧-吡啶-2-甲腈(532mg，4.43mmol)和甲醇钠(0.5MMeOH溶液，0.88mL)的MeOH溶液(1.8mL)于室温搅拌过夜。加入氯化铵(261mg，4.87mmol)并于56℃搅拌1小时，然后加入7N氨的MeOH溶液(1.5mL)。将反应混合物密封在试管内并于40℃搅拌1小时，然后冷却至0℃。加入甲醇钠(0.5M MeOH溶液，8.86mL)。过滤该混合物并真空浓缩滤液。从乙醇重结晶残余物，得到1-氧-吡啶-2-甲脒(370mg)，为固体状。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.52-7.68(m，2H)，7.96(dd，H)，8.35(d，H)。

    步骤3：将1-氧吡啶-2-甲脒(366mg，2.67mmol)和N，N-二甲基氨基亚甲基乙酰乙酸酯(495mg，2.76mmol)在乙醇(3mL)和DMF(3ml)中的溶液于90℃搅拌16小时。真空浓缩反应混合物并以硅胶柱色谱法纯化残余物，以2.5％MeOH的DCM溶液洗脱，得到4-甲基-2-(1-氧-吡啶-2-基)-嘧啶-5-甲酸乙酯(127mg)，为固体状。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.47(t，3H)，2.95(s，3H)，4.50(q，2H)，7.39(m，H)，7.70(q，H)，8.36(q，H)，9.37(s，H)。

    步骤4：将4-甲基-2-(1-氧-吡啶-2-基)-嘧啶-5-甲酸乙酯(123mg，0.48mmol)和氢氧化钠(123mg，3.07mmol)在MeOH/THF/H2O混合物(3mL，1∶1∶1)中的溶液于65℃搅拌5分钟，然后于室温搅拌过夜(16小时)。加入1N HCl水溶液(3.07mL)。浓缩形成的溶液，得到4-甲基-2-(1-氧吡啶-2-基)-嘧啶-5-甲酸和氯化钠(313mg)，未经进一步纯化即用于下一步骤。

    步骤5：将4-甲基-2-(1-氧吡啶-2-基)-嘧啶-5-甲酸和氯化钠(313mg)、3-甲基-5-氟吲哚-1-基胺(78mg，0.48mmol)、DIEA(92mg，0.71mmol)和HATU(217mg，0.57mmol)的无水DMF溶液(2.4mL)于150℃搅拌1小时。蒸发掉DMF。以硅胶柱色谱法纯化残余物，以2.5-10％MeOH的DCM溶液洗脱，得到4-甲基-2-(1-氧吡啶-2-基)-嘧啶-5-甲酸(5-氟-3-甲基吲哚-1-基)-酰胺(169mg)，为固体状。MS：378(M+H)；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝1.52(s，3H)，2.84(s，3H)，7.02(t，H)，7.18(s，H)，7.25(d，H)，7.35(q，H)，7.62-7.80(m，2H)，7.85(dd，H)，8.48(d，H)，9.21(s，H)。IC50＝851.5nM。

    实施例226

    2-(3-二氟甲基苯基)-嘧啶-5-甲酸(5-氟-3-甲基吲哚-1-基)-酰胺

    遵循与实施例158的步骤4类似的步骤，但用2-(3-二氟甲基苯基)-2-基嘧啶-5-甲酸代替2-噻唑-2-基嘧啶-5-甲酸，即制得2-(3-二氟甲基苯基)-嘧啶-5-甲酸(5-氟-3-甲基吲哚-1-基)-酰胺。MS：397(M+H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ2.27(s，3H)，7.04(dt，1H)，7.13(d，1H)，7.32(s，1H)，7.34-7.44(m，2H)，7.73-7.85(m，2H)，8.66(d，1H)，8.69(s，1H)，9.45(s，2H)。IC50＝17nM。

    实施例227

    2-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-5-甲酸(5-氟-3-甲基吲哚-1-基)-酰胺

    遵循与实施例158的步骤4类似的步骤，但用2-(3-三氟甲基苯基)-2-基嘧啶-5-甲酸代替2-噻唑-2-基嘧啶-5-甲酸，即制得2-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-5-甲酸(5-氟-3-甲基吲哚-1-基)-酰胺。MS：415(M+H)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ2.27(s，3H)，7.04(dt，1H)，7.33(s，1H)，7.34-7.44(m，2H)，7.86(t，1H)，8.00-8.02(m，1H)，8.75-8.79(m，2H)，9.47(s，2H)。IC50＝262nM。

    遵循与上述实施例所述类似的步骤，制备了下列化合物：

    2-苯基嘧啶-5-甲酸(4-苄基哌嗪-1-基)-酰胺，

    2-苯基嘧啶-5-甲酸哌嗪-1-基酰胺，

    2-苯基嘧啶-5-甲酸(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-酰胺，

    2-(2-甲基噻唑-4-基)-嘧啶-5-甲酸吗啉-4-基酰胺，

    2-苯基嘧啶-5-甲酸[4-(1-甲基-1H-咪唑-2-羰基)-哌嗪-1-基]-酰胺，

    2-苯基嘧啶-5-甲酸[4-(1-甲基-1H-咪唑-4-羰基)-哌嗪-1-基]-酰胺，

    4-[(2-苯基嘧啶-5-羰基)-氨基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，

    2-苯基嘧啶-5-甲酸[4-(4-三氟甲基苯氧基)-哌啶-1-基]-酰胺，

    2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-甲酸[4-(4-三氟甲基苯氧基)-哌啶-1-基]-酰胺，

    2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-甲酸吗啉-4-基酰胺，

    2-苯基嘧啶-5-甲酸吲哚-1-基酰胺，

    2-苯基嘧啶-5-甲酸(4-甲氧基哌啶-1-基)-酰胺，

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(2-甲基吲哚-1-基)-酰胺，

    2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-甲酸(6-氟-2，3-二氢苯并[1，4]噁嗪-4-基)-酰胺，

    2-苯基嘧啶-5-甲酸(6-氟-2，3-二氢苯并[1，4]噁嗪-4-基)-酰胺，

    1-{[2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-羰基]-氨基}-3-(2-吗啉-4-基乙基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯，

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸[5-氟-3-(四氢-吡喃-4-基)-吲哚-1-基]-酰胺，

    N-甲基-N-(5-氟)-吲哚-3-基磺酰基N’-[2-(3-氟)-苯基嘧啶-5-羰基]-酰肼，

    4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸[5-氟-3-(四氢-吡喃-4-基)-吲哚-1-基]-酰胺，

    4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸(5-氟-3-甲基吲哚-1-基)-酰胺，

    4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸(3-甲基吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)-酰胺，

    4-甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)-嘧啶-5-甲酸吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基酰胺，

    4-甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)-嘧啶-5-甲酸(3-甲基吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)-酰胺，

    4-甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)-嘧啶-5-甲酸(3-异丙基吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)-酰胺，

    4-甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)-嘧啶-5-甲酸(3-二氟甲基吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)-酰胺，

    4-甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)-嘧啶-5-甲酸(3-三氟甲基吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)-酰胺，

    4-甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)-嘧啶-5-甲酸(3-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)-酰胺，

    4-甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)-嘧啶-5-甲酸吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基酰胺，

    4-甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)-嘧啶-5-甲酸(3-异丙基吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)-酰胺，

    4-甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)-嘧啶-5-甲酸(3-二氟甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)-酰胺，

    4-甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)-嘧啶-5-甲酸(3-三氟甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)-酰胺，

    4-甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)-嘧啶-5-甲酸(3-甲基吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基)-酰胺，

    4-甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)-嘧啶-5-甲酸吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基酰胺，

    4-甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)-嘧啶-5-甲酸(3-异丙基吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基)-酰胺，

    4-甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)-嘧啶-5-甲酸(3-二氟甲基吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基)-酰胺，

    4-甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)-嘧啶-5-甲酸(3-三氟甲基吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基)-酰胺，

    4-甲基-2-噻唑-2-基嘧啶-5-甲酸吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基酰胺，

    4-甲基-2-噻唑-2-基嘧啶-5-甲酸(3-甲基吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)-酰胺，

    4-甲基-2-噻唑-2-基嘧啶-5-甲酸(3-异丙基吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)-酰胺，

    4-甲基-2-噻唑-2-基嘧啶-5-甲酸(3-二氟甲基吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)-酰胺，

    4-甲基-2-噻唑-2-基嘧啶-5-甲酸(3-三氟甲基吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)-酰胺，

    4-甲基-2-噻唑-2-基嘧啶-5-甲酸吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基酰胺，

    4-甲基-2-噻唑-2-基嘧啶-5-甲酸(3-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)-酰胺，

    4-甲基-2-噻唑-2-基嘧啶-5-甲酸吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基酰胺，

    4-甲基-2-噻唑-2-基嘧啶-5-甲酸(3-异丙基吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)-酰胺，

    4-甲基-2-噻唑-2-基嘧啶-5-甲酸(3-二氟甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)-酰胺，

    4-甲基-2-噻唑-2-基嘧啶-5-甲酸(3-三氟甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)-酰胺，

    4-甲基-2-噻唑-2-基嘧啶-5-甲酸(3-甲基吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基)-酰胺，

    4-甲基-2-噻唑-2-基嘧啶-5-甲酸吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基酰胺，

    4-甲基-2-噻唑-2-基嘧啶-5-甲酸(3-异丙基吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基)-酰胺，

    4-甲基-2-噻唑-2-基嘧啶-5-甲酸(3-二氟甲基吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基)-酰胺，

    4-甲基-2-噻唑-2-基嘧啶-5-甲酸(3-三氟甲基吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基)-酰胺，

    4-甲基-2-(4-氯噻唑-2-基)-嘧啶-5-甲酸吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基酰胺，

    4-甲基-2-(4-氯噻唑-2-基)-嘧啶-5-甲酸(3-甲基吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)-酰胺，

    4-甲基-2-(4-氯噻唑-2-基)-嘧啶-5-甲酸(3-异丙基吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)-酰胺，

    4-甲基-2-(4-氯噻唑-2-基)-嘧啶-5-甲酸(3-二氟甲基吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)-酰胺，

    4-甲基-2-(4-氯噻唑-2-基)-嘧啶-5-甲酸(3-三氟甲基吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)-酰胺，

    4-甲基-2-(4-氯噻唑-2-基)-嘧啶-5-甲酸(3-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)-酰胺，

    4-甲基-2-(4-氯噻唑-2-基)-嘧啶-5-甲酸吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基酰胺，

    4-甲基-2-(4-氯噻唑-2-基)-嘧啶-5-甲酸(3-异丙基吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)-酰胺，

    4-甲基-2-(4-氯噻唑-2-基)-嘧啶-5-甲酸(3-二氟甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)-酰胺，

    4-甲基-2-(4-氯噻唑-2-基)-嘧啶-5-甲酸(3-三氟甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)-酰胺，

    4-甲基-2-(4-氯噻唑-2-基)-嘧啶-5-甲酸(3-甲基吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基)-酰胺，

    4-甲基-2-(4-氯噻唑-2-基)-嘧啶-5-甲酸吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基酰胺，

    4-甲基-2-(4-氯噻唑-2-基)-嘧啶-5-甲酸(3-异丙基吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基)-酰胺，

    4-甲基-2-(4-氯噻唑-2-基)-嘧啶-5-甲酸(3-二氟甲基吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基)-酰胺，

    4-甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)-嘧啶-5-甲酸(3-三氟甲基吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基)-酰胺，

    2-(4-氯噻唑-2-基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(5-氟-3-甲基吲哚-1-基)-酰胺，

    2-(4-甲基噻唑-2-基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(5-氟-3-甲基吲哚-1-基)-酰胺，

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-1-基)酰胺，

    2-(4-氯噻唑-2-基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(5-氟吲哚-1-基)酰胺)酰胺，

    6-(4-氯噻唑-2-基)-2-甲基-N-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基-烟酰胺，

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(5-甲基-4-氧代-4，5-二氢-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基)酰胺，

    4-甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)-嘧啶-5-甲酸(5-三氟甲基吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)-酰胺，

    4-甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)-嘧啶-5-甲酸(5-二氟甲基吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)-酰胺，

    4-甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)-嘧啶-5-甲酸(3-三氟甲基吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)-酰胺，

    4-甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)-嘧啶-5-甲酸(3-二氟甲基吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)-酰胺，

    4-甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)-嘧啶-5-甲酸[3-(2，2，2-三氟乙基)-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]-酰胺，

    4-甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)-嘧啶-5-甲酸[3-(2，2-二氟乙基)-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]-酰胺，

    4-甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)-嘧啶-5-甲酸[3-(2，2，2-三氟乙基)-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基]-酰胺，

    4-甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)-嘧啶-5-甲酸[3-(2，2-二氟乙基)-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基]-酰胺，

    4-甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)-嘧啶-5-甲酸[3-(2，2，2-三氟乙基)-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基]-酰胺，

    4-甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)-嘧啶-5-甲酸[3-(2，2-二氟乙基)-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基]-酰胺，

    4-甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)-嘧啶-5-甲酸[3-(2，2，2-三氟乙基)-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基]-酰胺，

    4-甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)-嘧啶-5-甲酸[3-(2，2-二氟乙基)-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基]-酰胺，

    4-甲基-2-噻唑-2-基嘧啶-5-甲酸(5-三氟甲基吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)-酰胺，

    4-甲基-2-噻唑-2-基嘧啶-5-甲酸(5-二氟甲基吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)-酰胺，

    4-甲基-2-噻唑-2-基嘧啶-5-甲酸(3-三氟甲基吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)-酰胺，

    4-甲基-2-噻唑-2-基嘧啶-5-甲酸(3-二氟甲基吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)-酰胺，

    4-甲基-2-噻唑-2-基嘧啶-5-甲酸[3-(2，2，2-三氟乙基)-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]-酰胺，

    4-甲基-2-噻唑-2-基嘧啶-5-甲酸[3-(2，2-二氟乙基)-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]-酰胺，

    4-甲基-2-噻唑-2-基嘧啶-5-甲酸[3-(2，2，2-三氟乙基)-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基]-酰胺，

    4-甲基-2-噻唑-2-基嘧啶-5-甲酸[3-(2，2-二氟乙基)-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基]-酰胺，

    4-甲基-2-噻唑-2-基嘧啶-5-甲酸[3-(2，2，2-三氟乙基)-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基]-酰胺，

    4-甲基-2-噻唑-2-基嘧啶-5-甲酸[3-(2，2-二氟乙基)-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基]-酰胺，

    4-甲基-2-噻唑-2-基嘧啶-5-甲酸[3-(2，2，2-三氟乙基)-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基]-酰胺，

    4-甲基-2-噻唑-2-基嘧啶-5-甲酸[3-(2，2-二氟乙基)-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基]-酰胺，

    2-(4-氯噻唑-2-基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(5-三氟甲基吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)-酰胺，

    2-(4-氯噻唑-2-基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(5-三氟甲基吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)-酰胺，

    2-(4-氯噻唑-2-基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(3-三氟甲基吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)-酰胺，

    4-甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)-嘧啶-5-甲酸(3-二氟甲基吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)-酰胺，

    2-(4-氯噻唑-2-基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸[3-(2，2，2-三氟乙基)-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]-酰胺，

    2-(4-氯噻唑-2-基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸[3-(2，2-二氟乙基)-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]-酰胺，

    2-(4-氯噻唑-2-基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸[3-(2，2，2-三氟乙基)-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基]-酰胺，

    2-(4-氯噻唑-2-基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸[3-(2，2-二氟乙基)-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基]-酰胺，

    2-(4-氯噻唑-2-基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸[3-(2，2，2-三氟乙基)-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基]-酰胺，

    2-(4-氯噻唑-2-基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸[3-(2，2-二氟乙基)-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基]-酰胺，

    2-(4-氯噻唑-2-基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸[3-(2，2，2-三氟乙基)-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基]-酰胺，

    2-(4-氯噻唑-2-基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸[3-(2，2-二氟乙基)-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基]-酰胺，

    4-甲基-[2，2′]联嘧啶基-5-甲酸(5-三氟甲基吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)-酰胺，

    4-甲基-[2，2′]联嘧啶基-5-甲酸(5-二氟甲基吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)-酰胺，

    4-甲基-[2，2′]联嘧啶基-5-甲酸(3-三氟甲基吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)-酰胺，

    4-甲基-[2，2′]联嘧啶基-5-甲酸(3-二氟甲基吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)-酰胺，

    4-甲基-[2，2′]联嘧啶基-5-甲酸[3-(2，2，2-三氟乙基)-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]-酰胺，

    4-甲基-[2，2′]联嘧啶基-5-甲酸[3-(2，2-二氟乙基)-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]-酰胺，

    4-甲基-[2，2′]联嘧啶基-5-甲酸(3-三氟甲基吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基)-酰胺，

    4-甲基-[2，2′]联嘧啶基-5-甲酸(3-二氟甲基吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基)-酰胺，

    4-甲基-[2，2′]联嘧啶基-5-甲酸[3-(2，2，2-三氟乙基)-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基]-酰胺，

    4-甲基-[2，2′]联嘧啶基-5-甲酸[3-2，2-二氟乙基)-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基]-酰胺，

    4-甲基-[2，2′]联嘧啶基-5-甲酸(3-三氟甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)-酰胺，

    4-甲基-[2，2′]联嘧啶基-5-甲酸(3-二氟甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)-酰胺，

    4-甲基-[2，2′]联嘧啶基-5-甲酸[3-(2，2，2-三氟乙基)-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基]-酰胺，

    4-甲基-[2，2′]联嘧啶基-5-甲酸[3-(2，2-二氟乙基)-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基]-酰胺，

    4-甲基-[2，2′]联嘧啶基-5-甲酸(3-三氟甲基吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)-酰胺，

    4-甲基-[2，2′]联嘧啶基-5-甲酸(3-二氟甲基吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)-酰胺，

    4-甲基-[2，2′]联嘧啶基-5-甲酸[3-(2，2，2-三氟乙基)-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基]-酰胺，

    4-甲基-[2，2′]联嘧啶基-5-甲酸[3-(2，2-二氟乙基)-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基]-酰胺，

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(5-三氟甲基吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)-酰胺，

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(5-二氟甲基吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)-酰胺，

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(3-三氟甲基吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)-酰胺，

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(3-三氟甲基吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基)-酰胺，

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(3-三氟甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)-酰胺，

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(3-三氟甲基吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)-酰胺，

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸[3-(2，2-二氟乙基)-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]-酰胺，

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸[3-(2，2，2-三氟乙基)-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]-酰胺，

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸[3-(2，2，2-三氟乙基)-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基]-酰胺，

    2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸[3-(2，2，2-三氟乙基)-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基]-酰胺，

    4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸(3-二氟甲基吲哚-1-基)-酰胺，

    2-(4-氯噻唑-2-基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(3-二氟甲基吲哚-1-基)-酰胺，以及

    4-甲基-2-噻唑-2-基嘧啶-5-甲酸(3-二氟甲基吲哚-1-基)-酰胺。

    鉴定造血细胞PGD2合酶抑制剂的体外试验方法

    本发明化合物对于PGD2合酶的酶抑制活性可按照以下的任何一种试验方法测定。

    试验1：荧光极化试验

    如PCT公开文本WO 2004/016223的实施例II所述。

    试验2：酶免疫测定法(EIA)

    I.试验溶液

    a.0.1M K2HPO4/KH2PO4缓冲液(pH 7.4)的制备

    从1M KH2PO4(Sigma，目录号P-8709)制备0.1M KH2PO4

    从K2HPO4粉末(Fisher，BP363-500)制备0.1M K2HPO4

    使0.1M K2HPO4与0.1M KH2PO4混合，将pH值调节至7.4。

    b.0.5％γ-球蛋白的制备

    将0.1g γ-球蛋白(Sigma，目录号G-5009)加入20mL 0.1MK2HPO4/KH2PO4缓冲液(pH 7.4)，按每瓶1-mL等量分装于小瓶内并于-80℃储存。

    c.100mM GSH的制备

    将307mg GSH(Sigma，目录号G-6529)加入10mL 0.1MK2HPO4/KH2PO4缓冲液(pH 7.4)并于-80℃储存。

    d.反应缓冲液的制备：

    198mL 0.1M K2HPO4/KH2PO4缓冲液(pH 7.4)

    2mM GSH-从100mM GSH制备

    0.4g甘油

    2mL 0.5％γ-球蛋白

    将0.4g甘油和2mL 0.5％γ-球蛋白加入198mL 0.1M K2HPO4/KH2PO4缓冲液(pH 7.4)。

    在试验前将0.4mL 100mM GSH加入19.6mL反应缓冲液(足够两个96孔板使用)。

    e.FeCl2/柠檬酸终止液的制备：(8mg/mL FeCl2，0.1M柠檬酸)

    将40mg新鲜的FeCl2(IGN，目录号158046)加入5mL 0.1M柠檬酸(Sigma，目录号C0759)。

    f.MOX试剂的制备：

    10％EtOH-将1mL EtOH加入9mL超纯H2O

    将0.1g甲氧基胺(Cayman，目录号400036)溶于10％EtOH(10mL)。

    将0.82g乙酸钠(Cayman，目录号400037)加入MOX溶液并溶解。

    II.材料和方法

    二甲基亚砜(DMSO；Sigma，目录号D2650)

    前列腺素D2-MOX express EIA试剂盒(Caymen Chemical，目录号500151)

    在试验前，在冰上冷却盛有10mL丙酮的聚丙烯试管和空的96孔板。除化合物稀释以外，所有操作均在冰上完成。

    III.化合物稀释

    1.在DMSO中稀释化合物

     DMSO储备液体积(μL)  DMSO(μL)  化合物浓度(mM)  10mM，4μL  6μL  4  4mM，3μL  6μL  1.3333  1.33mM，3μL  6μL  0.4444  0.44mM，3μL  6μL  0.1481  0.148mM，3μL  6μL  0.0494  0.049mM，3μL  6μL  0.0165  0.016mM，3μL  6μL  0.0055

    2.将2μL上述各种浓度的化合物在96孔板内稀释于38μL反应缓冲液并混合。

    IV.酶与底物溶液制备

    1.0.39ng/μL酶溶液的制备(加入化合物后最终浓度为0.35ng/μL)。

    将4μL(4mg/mL)人的h-PGDS与396μL反应缓冲液混合(最终酶浓度为40μg/mL)。将46.8μL(40μg/mL)h-PGDS加入4.753mL反应缓冲液使总体积为4.8mL。

    2.底物溶液的制备(PGH2)：将0.375mL 0.1mg/mL PGH2加入1.625mL丙酮。

    V.酶反应：

    1.在冰上将60μL酶溶液加入U形底的聚丙烯板的化合物孔和阳性对照孔内(不含化合物)。

    2.将60μL反应缓冲液和6.6μL 5％的DMSO在反应缓冲液中的溶液加入板子的阴性对照孔内。

    3.将6.6μL在反应缓冲液中稀释的化合物溶液加入化合物孔内并混合。

    4.将6.6μL 5％的DMSO在反应缓冲液中的溶液加入阳性对照孔内。

    5.将板子在冰上孵育至少30分钟。

    6.在冰上将20μL底物(PGH2)溶液加入U形底的96孔板的化合物孔、阴性对照孔和阳性对照孔内。

    7.在冷室内将板子干燥约25-28分钟。

    8.吸取上述酶溶液45μL，加入盛有干PGH2的96孔板并混合3次。在冰上孵育1分钟。

    9.在每孔内加入45μL FeCl2溶液并混合。

    10.加入90μL MOX溶液并混合。

    11.于60℃孵育30分钟。

    12.用EIA缓冲液将试样稀释2500倍。

    VI.EIA分析

    按照Cayman的EIA试剂盒内提供的方法进行试验。用EIA试剂盒(Caymen Chemical，目录号500151)测定试样内PGD2总浓度(pg/mL)。

    计算PGD2的量如下：

    按照以下方程计算占阳性对照的百分比％：

    ％阳性对照＝(化合物值-阴性对照值)/(阳性值-阴性对照值)×100

    化合物值＝从含化合物的试样的EIA试验标准曲线获得的PGD2浓度(pg/mL)

    阴性对照值＝从不含酶的试样的EIA试验标准曲线获得的PGD2浓度(pg/mL)

    阳性对照值＝从含酶但不含化合物的试样的EIA试验标准曲线获得的PGD2浓度(pg/mL)

    IC50值是采用IC50曲线的四参数的逻辑方程模型，通过Excel的拟合来得到当y＝1/2Ymax时的x值而确定的。

    结果

    本发明范围内的化合物在荧光极化试验或EIA试验中，在约1nM至约30μM的浓度范围内产生了50％的抑制百分率，优选约1nM至约1μM，更优选约1nM至约100nM。一些实施例在EIA试验中所得的IC50值分别显示于这些实施例的结尾处。

    在不背离其精神或基本属性的情况下，本发明也可以以其它特定形式实施。