作为脂肪酶和磷脂酶抑制剂的咪唑烷甲酰胺衍生物 本发明涉及通式I的咪唑烷甲酰胺衍生物、其可药用盐以及其作为药用物质的用途。
除在本申请中描述的咪唑烷甲酰胺衍生物外，在现有技术中描述了类似结构的化合物，例如Pirkle等在Chirality 4，302-307(1992)，在JP11147878中作为杀真菌剂的苯基氨基羰基己内酰胺。在J.Med.Chem.1995，38，923-933中描述了具有药理作用的类似结构的作为NK1受体拮抗剂的化合物。
在现有技术中描述了具有对内皮脂酶抑制作用的化合物，例如在WO2004/094394、WO2004/094393、WO2004/093872或WO2006/111321中。
本发明的目的是提供带来内皮脂酶抑制作用的替代化合物。
本发明涉及通式I的咪唑烷甲酰胺衍生物、所述化合物的互变异构形式及其生理上可耐受的盐
X、Y相同地或不同地为-C(R3)(R4)-、-(C＝O)-、-(C＝S)，其中至少一个X或Y为-(C＝O)-或-(C＝S)-；但是不能同时都是-(C＝O)-或-(C＝S)-；或X和Y一起是C(R3)＝C(R3)；
R为氢、(C1-C8)-烷基、(C1-C5)-卤代烷基、(CR5R6)m-O(R7)、(C1-C3)-烷氧基-(C1-C3)-亚烷基、芳基、杂环、(C1-C4)-亚烷基-芳基、(C1-C4)-亚烷基-杂芳基、(C1-C4)-亚烷基-(C5-C12)-环烷基，其中环烷基、芳基、杂环或杂芳基可被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C4)-卤代烷基、O-(C2-C4)-卤代烷基、(C2-C6)-链烯基、(C3-C8)-环烷基、O-(C3-C8)-环烷基、(C2-C6)-炔基、(C0-C8)-亚烷基-芳基、O-(C0-C8)-亚烷基-芳基、S-芳基、(C0-C8)-亚烷基-杂芳基、N(R5)(R6)、SO2-CH3、SO2-NH2、SF5、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CON(R5)(R6)、N(R5)CO(R6)、N(R5)SO2(R6)、CO(R5)、(CR5R6)m′-O(R7)、O-CO-N(R5)(R6)、O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-O-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-OH、O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-N(R5)(R6)取代一次或多次，其中芳基或杂芳基可依次被
F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C3-C8)-环烷基、O-(C3-C8)-环烷基、(C2-C6)-炔基、N(R8)(R9)、SO2-CH3、SF5、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CON(R8)(R9)、N(R8)CO(R9)、N(R8)SO2(R9)、CO(R8)、(CR8R9)m″-O(R10)、O-CO-N(R8)(R9)、O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-O-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-OH、O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-N(R8)(R9)取代一次或多次；
m、m′、m″为0、1、2、3、4、5、6；
R5、R6、R7、R8、R9、R10
相同地或不同地为氢、(C1-C8)-烷基；
或-(C＝O)-NR1aR2a；
或-(C＝O)-O-R1b；
或
R和X对于X＝-C(R3)(R4)-形成单环、饱和的或部分不饱和的4至7元环系或双环饱和的或部分不饱和的8至14元环系，环系的各成员可以被一个至三个来自如下系列的原子或原子团替换：-CHR11-、-CR11R12-、-(C＝R11)-、＝C(R11)-、-NR11-、-C(＝O)-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-，条件是来自系列-O-、-S-、-SO-、-SO2-的两个单元不可以相邻；
R11、R12相同地或不同地是氢、(C1-C6)-烷基、芳基、(C3-C12)-环烷基、(C1-C4)-亚烷基-芳基、(C1-C3)-亚烷基-(C3-C12)-环烷基；其中芳基或环烷基可以被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C4)-卤代烷基、O-(C2-C4)-卤代烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、N(R13)(R14)、SO2-CH3、SO2-NH2、SF5、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CON(R13)(R14)、N(R13)CO(R14)、N(R13)SO2(R14)、CO(R13)、(CR13R14)n-O(R15)、O-CO-N(R13)(R14)、O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-O-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-OH、O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-N(R13)(R14)取代；
n为0、1、2、3、4、5、6；
R13、R14、R15相同地或不同地是氢、(C1-C8)-烷基；
R1、R1a、R1b相同地或不同地为(C5-C16)-烷基、CH2-芳基、(C1-C2)-亚烷基-杂芳基、CH2-(C5-C12)-环烷基，其中芳基、杂芳基或环烷基可被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C4)-卤代烷基、O-(C2-C4)-卤代烷基、(C2-C6)-链烯基、(C3-C8)-环烷基、O-(C3-C8)-环烷基、(C2-C6)-炔基、(C0-C8)-亚烷基-芳基、O-(C0-C8)-亚烷基-芳基、S-芳基、(C0-C8)-亚烷基-杂芳基、N(R16)(R17)、SO2-CH3、SO2-NH2、SF5、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CON(R16)(R17)、N(R16)CO(R17)、N(R16)SO2(R17)、CO(R16)、(CR16R17)o-O(R18)、O-CO-N(R16)(R17)、O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-O-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-OH、O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-N(R16)(R17)取代一次或多次，其中芳基或杂芳基依次可被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C3-C8)-环烷基、O-(C3-C8)-环烷基、(C2-C6)-炔基、N(R19)(R20)、SO2-CH3、SF5、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CON(R19)(R20)、N(R19)CO(R20)、N(R19)SO2(R20)、CO(R19)、(CR19R20)o′-O(R21)、O-CO-N(R19)(R20)、O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-O-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-OH、O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-N(R19)(R20)取代一次或多次；
o、o′为0、1、2、3、4、5、6；
R16、R17、R18、R19、R20、R21相同地或不同地为氢、(C1-C8)-烷基；或式Ia的基团
其中
W为-C(R28)(R29)-、-C(R28)(R29)-C(R28a)(R29a)-、-C(R28)(R29)-O-；R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R28a、R29a相同地或不同地为氢、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、SF5、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C4)-卤代烷基、O-(C2-C4)-卤代烷基、(C2-C6)-链烯基、(C3-C8)-环烷基、O-(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烯基、(C2-C6)-炔基、N(R30)(R31)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CON(R30)(R31)、N(R30)CO(R31)、N(R30)SO2(R31)、CO(R30)、(CR30R31)p-O(R32)、O-CO-N(R30)(R31)、O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-O-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-OH、O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-N(R30)(R31)；
p为0、1、2、3、4、5、6；
R30、R31、R32相同地或不同地是氢、(C1-C6)-烷基；或
R22和R28或R23和R29与载有它们的碳原子一起形成单环的、5或6元饱和的、部分不饱和的或芳香的环系，环系的各成员可以被-CHR33-、-CR33R34-、＝(C-R33)-替换；
或
R24和R26或R25和R27与载有它们的碳原子一起形成单环的、5或6元饱和的、部分不饱和的或芳香的环系，环系的各成员可以被-CHR33-、-CR33R34-、＝(C-R33)-替换；
R33、R34相同地或不同地为F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、SF5、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C4)-卤代烷基、O-(C2-C4)-卤代烷基、(C2-C6)-链烯基、(C3-C8)-环烷基、O-(C3-C8)-环烷基、(C2-C6)-炔基、N(R35)(R36)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CON(R35)(R36)、N(R35)CO(R36)、N(R35)SO2(R36)、CO(R35)、(CR35R36)q-O(R37)、O-CO-N(R35)(R36)、O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-O-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-OH、O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-N(R35)(R36)；
q为0、1、2、3、4、5、6；
R35、R36、R37相同地或不同地是氢、(C1-C6)-烷基；
R2、R2a相同地或不同地是氢；(C1-C8)-烷基；
R3、R4相同地或不同地是氢、(C1-C6)-烷基、苄基；
条件是如果X＝CH2、Y＝CO、R＝甲基、R2＝H，则R1不是戊基、CH2-苯基、-CH2-(2-Cl-苯基)、环己基、-(2-甲基环己基)。
优选的实施方案是其中R2为氢的式I化合物。
式I的化合物，其中优选
X为-(C＝O)-且
Y为-C(R3)(R4)-。
式I的化合物，其中还优选
Y为-(C＝O)-且
X为-C(R3)(R4)-。
特别优选的式I的化合物是如下的那些，其中
Y为-(C＝O)-且
X为-C(R3)(R4)-；
或
X为-(C＝O)-且
Y为-C(R3(R4)-；
R为氢、(C1-C8)-烷基、(C1-C3)-卤代烷基、(CR5R6)m-O(R7)、苯基、杂环、(C1-C4)-亚烷基-苯基、(C1-C4)-亚烷基-杂芳基、(C1-C4)-亚烷基-(C5-C12)-环烷基，其中环烷基、苯基、杂环或杂芳基可被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C4)-卤代烷基、O-(C2-C4)-卤代烷基、(C2-C6)-链烯基、(C3-C8)-环烷基、O-(C3-C8)-环烷基、(C2-C6)-炔基、(C0-C8)-亚烷基-芳基、O-(C0-C8)-亚烷基-芳基、S-芳基、(C0-C8)-亚烷基-杂芳基、N(R5)(R6)、SO2-CH3、SO2-NH2、SF5、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CON(R5)(R6)、N(R5)CO(R6)、N(R5)SO2(R6)、CO(R5)、(CR5R6)m′-O(R7)、O-CO-N(R5)(R6)、O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-O-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-OH、O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-N(R5)(R6)取代一次或多次，其中芳基或杂芳基可依次被
F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C3-C8)-环烷基、O-(C3-C8)-环烷基、(C2-C6)-炔基、N(R8)(R9)、SO2-CH3、SF5、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CON(R8)(R9)、N(R8)CO(R9)、N(R8)SO2(R9)、CO(R8)、(CR8R9)m″-O(R10)、O-CO-N(R8)(R9)、O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-O-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-OH、O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-N(R8)(R9)取代一次或多次；
m、m′、m″是0、1、2、3、4、5、6；
R5、R6、R7、R8、R9、R10
相同地或不同地是氢、(C1-C8)-烷基；
或-(C＝O)-NR1aR2a；
或-(C＝O)-O-R1b；
或
R和X对于X＝-C(R3)(R4)-形成单环饱和的5至7元环系或双环部分不饱和的8至14元环系，环系的各成员可以被一至三个来自如下系列的原子或原子团替换：-CHR11-、-CR11R12-、-(C＝R11)-、-NR11-、-C(＝O)-、-O-，条件是来自系列-O-的两个单元不可以相邻；
R11、R12相同地或不同地为氢、(C1-C6)-烷基、苯基、(C3-C12)-环烷基、(C1-C4)-亚烷基-苯基、(C1-C3)-亚烷基-(C3-C12)-环烷基；其中苯基或环烷基可被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C4)-卤代烷基、O-(C2-C4)-卤代烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、N(R13)(R14)、SO2-CH3、SO2-NH2、SF5、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CON(R13)(R14)、N(R13)CO(R14)、N(R13)SO2(R14)、CO(R13)、(CR13R14)n-O(R15)、O-CO-N(R13)(R14)、O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-O-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-OH、O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-N(R13)(R14)取代；
n是0、1、2、3、4、5、6；
R13、R14、R15各自独立地是氢、(C1-C8)-烷基；
R1、R1a、R1b 相同地或不同地是(C5-C12)-烷基、-CH2-苯基、(C1-C2)-亚烷基-杂芳基、-CH2-(C5-C12)-环烷基、(C5-C6)-环烷基，其中苯基、杂芳基或环烷基可被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C4)-卤代烷基、O-(C2-C4)-卤代烷基、(C2-C6)-链烯基、(C3-C8)-环烷基、O-(C3-C8)-环烷基、(C2-C6)-炔基、(C0-C8)-亚烷基-苯基、O-(C0-C8)-亚烷基-苯基、S-苯基、(C0-C8)-亚烷基-杂芳基、N(R16)(R17)、SO2-CH3、SO2-NH2、SF5、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CON(R16)(R17)、N(R16)CO(R17)、N(R16)SO2(R17)、CO(R16)、(CR16R17)o-O(R18)、O-CO-N(R16)(R17)、O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-O-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-OH、O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-N(R16)(R17)取代一次或多次，其中苯基或杂芳基可依次被
F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、N(R19)(R20)、SO2-CH3、SF5、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CON(R19)(R20)、N(R19)CO(R20)、N(R19)SO2(R20)、CO(R19)、(CR19R20)o′-O(R21)、O-CO-N(R19)(R20)、O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-O-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-OH、O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-N(R19)(R20)取代一次或多次；
o、o′是0、1、2、3、4、5、6；
R16、R17、R18、R19、R20、R21
相同地或不同地是氢、(C1-C8)-烷基；
或式Ib的基团
非常特别优选的式I的化合物是如下的那些，其中
Y为-(C＝O)-且
X为-C(R3)(R4)-；
或
X为-(C＝O)-且
Y为-C(R3(R4)-；
R为氢、(C1-C8)-烷基、(CR5R6)m-O(R7)、苯基、-CH2-苯基，其中苯基可被F、Cl、Br、CF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、O-(C2-C4)-卤代烷基、N(R5)(R6)、SO2-CH3、SO2-NH2、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CON(R5)(R6)、CO(R5)、(CR5R6)m′-O(R7)取代一次或两次，
m、m′为0、1、2、3；
R5、R6、R7相同地或不同地为氢、(C1-C8)-烷基；
或
R和X对于X＝-C(R3)(R4)-形成单环饱和的6元环系或双环部分不饱和的9至11元环系，环系的各成员可以被一至两个来自如下系列的原子或原子团替换：-CHR11-、-CR11R12-、-(C＝R11)-、＝C(R11)-；
R11、R12相同地或不同地是氢、(C1-C6)-烷基；
R1为(C5-C8)-烷基、-CH2-苯基、(C1-C2)-亚烷基-杂芳基，其中杂芳基选自噻吩、苯并噻吩、吡啶、吡唑、-CH2-(C5-C7)-环烷基、(C5-C6)-环烷基，其中苯基、杂芳基或环烷基可被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C0-C8)-亚烷基-苯基、O-(C0-C8)-亚烷基-苯基、(C0-C8)-亚烷基-杂芳基、N(R16)(R17)、SO2-CH3、SO2-NH2、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CON(R16)(R17)、CO(R16)、(CR16R17)o-O(R18)取代一次或多次，其中苯基或杂芳基可依次被
F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CON(R19)(R20)、CO(R19)、(CR19R20)o′-O(R21)取代一次或多次；
o、o′为0、1、2、3；
R16、R17、R18、R19、R20、R21
相同地或不同地是氢、(C1-C8)-烷基；
或选自如下基团的基团
R22、R23、R28、R29、R28a、R29a相同地或不同地是氢、(C1-C6)-烷基，优选氢和甲基；
R2是氢；
R3、R4相同地或不同地是氢、甲基。
进一步特别优选的式I化合物是如下的那些，其中
Y为-(C＝O)-且
X为-C(R3)(R4)-；
或
X为-(C＝O)-且
Y为-C(R3(R4)-；
R为氢、(C1-C8)-烷基、(CR5R6)m-O(R7)、-CH2-苯基，其中苯基可被F、Cl、Br、CF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、O-(C2-C4)-卤代烷基、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CON(R5)(R6)、CO(R5)、(CR5R6)m′-O(R7)取代一次或两次，
m、m′为0、1、2、3；
R5、R6、R7相同地或不同地为氢、(C1-C4)-烷基；
或
R和X对于X＝-C(R3)(R4)-形成单环饱和的6-元环系，苯核可与其稠合，环系的各成员可以被一至两个来自如下系列的原子团替换：-CHR11-、-CR11R12-、-(C＝R11)-、＝C(R11)-；
R11、R12相同地或不同地是氢、(C1-C6)-烷基；
R1为(C5-C8)-烷基、-CH2-苯基、(C1-C2)-亚烷基-杂芳基，其中杂芳基选自噻吩、苯并噻吩、-CH2-环己基、环己基，其中苯基、杂芳基或环己基可被F、Cl、OH、CF3、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C0-C1)-亚烷基-苯基、O-苯基、(C0-C1)-亚烷基-杂芳基、N(R16)(R17)、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CON(R16)(R17)、CO(R16)、(CR16R17)o-O(R18)取代一次或两次，其中苯基或杂芳基可依次被
F、Cl、OH、CF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CON(R19)(R20)、CO(R19)、(CR19R20)o′-O(R21)取代一次或两次；
o、o′为0、1、2、3；
R16、R17、R18、R19、R20、R21
相同地或不同地为氢、(C1-C8)-烷基；
或取自如下地基团
R22、R23、R28、R29、R28a、R29a相同地或不同地是氢、(C1-C6)-烷基，优选氢和甲基；
R2为氢；
R3、R4相同地或不同地为氢、甲基。
特别优选的式I的化合物特别地为如下的那些，其中
Y为-(C＝O)-且
X为-C(R3)(R4)-；
或
X为-(C＝O)-且
Y为-C(R3)(R4)-；
R为氢、甲基、正丁基、HO-CH2-、苄基，
或
R和X对于X＝-C(-R3)(R4)-形成-CH2-CH2-CH2-CH2-或
R1是戊基、己基、庚基、环己基、-CH2-环己基、-CH2-苯基、-CH2-噻吩、-CH2-CH2-噻吩，其中环己基、苯基或噻吩可被甲基取代；或取自如下的基团
R22、R23、R28、R29、R28a、R29a 为氢；
R2为氢；
R3、R4相同地或不同地是氢、甲基。
本发明涉及它们的盐、外消旋物、外消旋混合物和纯的对映异构体形式的式I化合物，还涉及它们的非对映异构体及其混合物。
如果基团或取代基可在式I的化合物中出现多于一次，它们可全部彼此独立地具有说明的含义且是相同的或不同的。
在取代基R、R1至R37中烷基或亚烷基基团既可以是直链的也可以是支链的。卤素为氟、氯、溴或碘，特别是氟或氯。
卤代烷基是被卤素取代一次或多次或彻底取代的烷基。优选的卤素是氟和氯。
环烷基基团表示包含一个或多个环的环系，其是饱和的或部分不饱和的(具有一个或两个双键)且其仅仅由碳原子组成，例如环丙基、环戊基、环戊烯基、环己基或金刚烷基。
环烷基基团可被适宜的基团取代一次或多次，所述基团诸如：F、Cl、Br、I、CF3、NO2、N3、CN、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、环烷基、(C1-C10)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基O-CO-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-芳基、O-CO-(C1-C6)-杂环；
PO3H2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-芳基、S-(CH2)n-杂环、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-芳基、SO-(CH2)n-杂环、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-芳基、SO2-(CH2)n-杂环、SO2-NH(CH2)n-芳基、SO2-NH(CH2)n-杂环、SO2-N(C1-C6)-烷基)(CH2)n-芳基、SO2-N(C1-C6)-烷基)(CH2)n-杂环、SO2-N((CH2)n-芳基)2、SO2-N((CH2)n-(杂环)2，其中n可以是0-6，且芳基基团或杂环基团可被如下基团至多取代两次：F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2；
C(NH)(NH2)、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-COO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-芳基、NH-CO-杂环、NH-COO-芳基、NH-COO-杂环、NH-CO-NH-(C1-C6)-烷基、NH-CO-NH-芳基、NH-CO-NH-杂环、N(C1-C6)-烷基-CO-(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-COO-(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-CO-芳基、N(C1-C6)-烷基-CO-杂环、N(C1-C6)-烷基-COO-芳基、N(C1-C6)-烷基-COO-杂环、N(C1-C6)-烷基-CO-NH-(C1-C6)-烷基)、N(C1-C6)-烷基-CO-NH-芳基、N(C1-C6)-烷基-CO-NH-杂环、N((C1-C6)-烷基)-CO-N-(C1-C6)-烷基)2、N((C1-C6)-烷基)-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基、N((C1-C6)-烷基)-CO-N((C1-C6)-烷基)-杂环、N((C1-C6)-烷基)-CO-N-(芳基)2、N((C1-C6)-烷基)-CO-N-(杂环)2、N(芳基)-CO-(C1-C6)-烷基、N(杂环)-CO-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-COO-(C1-C6)-烷基、N(杂环)-COO-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-CO-芳基、N(杂环)-CO-芳基、N(芳基)-COO-芳基、N(杂环)-COO-芳基、N(芳基)-CO-NH-(C1-C6)-烷基)、N(杂环)-CO-NH-(C1-C6)-烷基)、N(芳基)-CO-NH-芳基、N(杂环)-CO-NH-芳基、N(芳基)-CO-N-(C1-C6)-烷基)2、N(杂环)-CO-N-(C1-C6)-烷基)2、N(芳基)-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基、N(杂环)-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基、N(芳基)-CO-N-(芳基)2、N(杂环)-CO-N-(芳基)2、芳基、O-(CH2)n-芳基、O-(CH2)n-杂环，其中n可以是0-6，其中芳基基团或杂环基团可被如下基团取代一至三次：F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2。
芳基基团表示苯基或萘基基团。
芳基基团可被适宜的基团取代一次或多次，所述基团例如有：F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、(C3-C10)-环烷基、(C1-C10)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基O-CO-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-芳基、
PO3H2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-芳基、S-(CH2)n-杂环、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-芳基、SO-(CH2)n-杂环、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-芳基、SO2-(CH2)n-杂环、SO2-NH(CH2)n-芳基、SO2-NH(CH2)n-杂环、SO2-N(C1-C6)-烷基)(CH2)n-芳基、SO2-N(C1-C6)-烷基)(CH2)n-杂环、SO2-N((CH2)n-芳基)2、SO2-N((CH2)n-(杂环)2，其中n可以是0-6，且芳基基团或杂环基团可被如下基团至多取代两次：F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2；
C(NH)(NH2)、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-COO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-芳基、NH-CO-杂环、NH-COO-芳基、NH-COO-杂环、NH-CO-NH-(C1-C6)-烷基、NH-CO-NH-芳基、NH-CO-NH-杂环、N(C1-C6)-烷基-CO-(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-COO-(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-CO-芳基、N(C1-C6)-烷基-CO-杂环、N(C1-C6)-烷基-COO-芳基、N(C1-C6)-烷基-COO-杂环、N(C1-C6)-烷基-CO-NH-(C1-C6)-烷基)、N(C1-C6)-烷基-CO-NH-芳基、N(C1-C6)-烷基-CO-NH-杂环、N((C1-C6)-烷基)-CO-N-(C1-C6)-烷基)2、N((C1-C6)-烷基)-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基、N((C1-C6)-烷基)-CO-N((C1-C6)-烷基)-杂环、N((C1-C6)-烷基)-CO-N-(芳基)2、N((C1-C6)-烷基)-CO-N-(杂环)2、N(芳基)-CO-(C1-C6)-烷基、N(杂环)-CO-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-COO-(C1-C6)-烷基、N(杂环)-COO-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-CO-芳基、N(杂环)-CO-芳基、N(芳基)-COO-芳基、N(杂环)-COO-芳基、N(芳基)-CO-NH-(C1-C6)-烷基)、N(杂环)-CO-NH-(C1-C6)-烷基)、N(芳基)-CO-NH-芳基、N(杂环)-CO-NH-芳基、N(芳基)-CO-N-(C1-C6)-烷基)2、N(杂环)-CO-N-(C1-C6)-烷基)2、N(芳基)-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基、N(杂环)-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基、N(芳基)-CO-N-(芳基)2、N(杂环)-CO-N-(芳基)2、芳基、O-(CH2)n-芳基、O-(CH2)n-杂环，其中n可以是0-6，其中芳基基团或杂环基团可被如下基团取代一至三次：F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2。
杂环是具有5至12个环成员的单环或双环环系，其中环系中的至少一个原子是来自系列N、O和S的杂原子。该定义还包括其中杂环与苯核稠合的环系。(C5-C7)-杂环是单环环系，(C8-C12)-杂环是双环环系。
适宜的“杂环”或“杂环基团”有吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基(benzimidazalinyl)、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]-四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基(苯并咪唑基)、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、二氮杂萘基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、氧硫杂蒽基、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌啉基(purynyl)、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基(pyroazolidinyl)、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基(6H-1，2，5-thiadazinyl)、噻唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻吩基、三唑基、四唑基和呫吨基。
吡啶基为2-、3-和4-吡啶基。噻吩基为2-和3-噻吩基。呋喃基为2-和3-呋喃基。
还包括这些化合物相应的N氧化物，所述的氧化物例如是：1-氧基-2-、3-或4-吡啶基。
“杂环”或“杂环基团”可以被如下适宜基团取代一次或多次，例如：F、Cl、Br、I、CF3、NO2、N3、CN、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基，其中烷基基团中的一个或一个以上或全部的氢被氟替换；
PO3H2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-苯基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-苯基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，且苯基基团可被如下基团至多取代两次：F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2；
C(NH)(NH2)、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、苯基、O-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，其中苯基环可被如下基团取代一至三次：F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2。
杂芳基是单环或双环具有5至12个环成员的芳香族环系，其中环系中的至少一个原子是来自系列N、O和S的杂原子。这一定义也包括其中杂芳基稠合到苯核上的环系。
适宜的″杂芳基环″或″杂芳基基团″例如是：
苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、喹啉基、呋喃基、呋咱基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、吡咯基、噻唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻吩基。
杂芳基环或杂芳基基团可以被适宜的基团取代一次或多次，例如：F、Cl、Br、I、CF3、NO2、N3、CN、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基，其中烷基基团中的一个或一个以上或全部的氢可被氟替换；
PO3H2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-苯基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-苯基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，且苯基基团可被如下基团至多取代两次：F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2；
C(NH)(NH2)、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、苯基、O-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，其中苯基可被如下基团取代一至三次：F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2。
由于水溶性高于起始或基础化合物，可药用盐特别适于医药应用。这些盐必须具有可药用的阴离子或阳离子。本发明化合物的适宜的可药用酸加成盐为无机酸盐和有机酸盐，所述的无机酸例如是盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸，所述的有机酸例如是乙酸、苯磺酸、苯甲酸、枸橼酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、乙醇酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、琥珀酸、对甲苯磺酸和酒石酸。适宜的可药用碱性盐为铵盐、碱金属盐(例如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(例如镁盐和钙盐)、氨丁三醇(2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇)、二乙醇胺、赖氨酸或乙二胺的盐。
作为用于制备或纯化可药用盐和/或用于非治疗应用、例如体外应用的有用中间体的具有不可药用阴离子的盐、例如三氟乙酸盐同样属于本发明的范围。
本文所用的术语“生理学功能衍生物”是指施用于哺乳动物(如人)后能够(直接或间接)生成式I化合物或其活性代谢物的本发明式I化合物的任何生理学上耐受的衍生物，例如酯。
生理学功能衍生物还包括本发明化合物的前体药物，例如如H.Okada等，Chem.Pharm.Bull.1994，42，57-61中所述。这类前体药物可以被体内代谢为本发明的化合物。这些前体药物本身可以具有或不具有活性。
本发明的化合物也可以以不同的多晶型形式存在，例如以无定形和结晶性多晶型形式存在。本发明的化合物的所有多晶型形式均属于本发明的范围，并且是本发明的另一方面。
下文对“式I化合物”的所有称谓均是指如上所述的式I化合物以及如本文所述的它们的盐、溶剂化物和生理学功能衍生物。
用途
式I化合物对内皮脂酶(EL)具有出人意料的抑制作用。对于EL优选的底物是HSL，其具有抗动脉粥样硬化活性。HDL水平的降低导致动脉粥样硬化和它的并发症如冠状动脉心脏病并额外有利于代谢综合症及其后遗症糖尿病的发展。因此EL的抑制应当一般地导致动脉粥样硬化障碍的预防，并间接地降低具有增加的患糖尿病风险的人的患病可能性。
还已经发现，本发明的式I化合物的抑制作用相对于其它脂酶而言是选择性的。
式I的化合物另外在水介质中显示改善的溶解性，并具有至少与相似结构的化合物一样高的活性。本发明的化合物通过更多有利的性质更加卓越，例如与现有技术化合物相比更高的代谢稳定性和血清稳定性。
该类化合物特别适宜用于治疗和/或预防
1.血脂异常和一般的脂代谢障碍及它们如下的后遗症，例如动脉粥样硬化、冠状动脉心脏病、脑血管障碍，尤其是具有一或多个如下因素特征的(但不限于)那些疾病：
-高血浆甘油三脂浓度、高餐后血浆甘油三脂浓度
-低HDL胆固醇浓度
-低ApoA脂蛋白浓度
-高LDL胆固醇浓度
-低密度LDL胆固醇颗粒
-高ApoB脂蛋白浓度
2.可以与代谢综合症相关的多种其它病症，例如：
-肥胖症(超重)，包括向心性肥胖
-血栓形成、凝固性过高和血栓形成前状态(动脉和静脉)
-高血压
-心力衰竭，例如(但不限于)心肌梗塞、高血压性心脏病或心肌病后的心力衰竭
-糖尿病，尤其是2型糖尿病，包括预防随其相伴的后遗症(高血糖症、葡糖耐受不良、胰腺β细胞损耗、巨或微血管障碍)
3.其中涉及例如炎性反应或细胞分化的其它障碍或病症：
-动脉粥样硬化，例如(但不限于)冠状动脉硬化，包括心绞痛或心肌梗塞、中风
-血管再狭窄或再闭塞
-慢性炎性肠病，例如克罗恩病和溃疡性结肠炎
-胰腺炎
-其它炎症性状态
-视网膜病
-脂肪细胞肿瘤
-脂肪细胞癌，例如脂肉瘤
-实体瘤和肿瘤，例如(但不限于)胃肠癌、肝癌、胆管癌、胰腺癌、内分泌肿瘤、肺癌、肾癌和泌尿道癌、生殖道癌、前列腺癌等
-急性和慢性骨髓增生性障碍和淋巴瘤
-血管生成
-神经变性障碍
-阿尔茨海默病
-多发性硬化
-帕金森病
-红斑鳞屑性皮病，例如银屑病
-寻常座疮
-由PPAR调节的其它皮肤障碍和皮肤病病症
-湿疹和神经性皮炎
-皮炎，例如脂溢性皮炎或日光性皮炎
-角膜炎和角化病，例如脂溢性角化病、老年角化病、光化性角化病、光诱导性角化病或毛囊角化病
-疤痕瘤和疤痕瘤预防
-疣，包括扁头湿疣或尖锐湿疣
-人乳头状瘤病毒(HPV)感染，例如性病乳头瘤，病毒性疣，例如触染性软疣、粘膜白斑病
-丘疹皮肤病，例如扁平苔藓
-皮肤癌，例如基底细胞癌、黑素癌或皮肤T-细胞淋巴瘤
-局限性良性表皮瘤，例如角化病、表皮痣
-冻疮
-高血压
-X综合症
-多囊性卵巢综合症(PCOS)
-哮喘
-骨关节炎
-红斑狼疮(LE)或炎性风湿病，例如类风湿性关节炎
-脉管炎
-消瘦(恶病质)
-痛风
-局部缺血/再灌注综合症
-急性呼吸窘迫综合症(ARDS)
制剂
为了达到所需生物学作用而需要的本发明化合物的量取决于多种因素，例如所选择的具体化合物、预期用途、施用方式和患者的临床状况。日剂量一般为0.3mg至100mg(通常3mg至50mg)/天/千克体重，例如3-10mg/kg/天。静脉内剂量可以是例如0.3mg至1.0mg/kg，可以合适地以10ng至100ng/千克/分钟输注施用。适于这些目的的输液可以含有例如0.1ng至10mg、通常1ng至10mg/毫升。单个剂量可以含有例如1mg至10g活性成分。因此，注射用安瓿剂可以含有例如1mg至100mg，可以口服施用的单剂量制剂、例如片剂或胶囊剂可以含有例如0.05至1000mg，通常0.5至600mg。对于上述病症的治疗，式I化合物可以以化合物本身的形式使用，但是它们优选是含可接受载体的药物组合物形式。当然载体必须是可接受的，这意味着它与组合物的其它成分是相容的，并且对患者的健康无害。载体可以是固体或液体或者是固体和液体二者，优选与化合物配制成单剂量，例如片剂，所述的单剂量可以含有0.05％至95％重量的活性成分。也可以存在包括其它本发明的化合物在内的其它药学活性物质。本发明的药物组合物可以用已知的制药方法之一制备，所述方法主要包括将成分与药理学上可接受的载体和/或赋形剂混合。
本发明的药物组合物是适于口服、直肠、局部、经口(例如舌下)和胃肠道外(例如皮下、肌内、皮内或静脉内)施用的那些，虽然在每种情况下最适宜的施用方式取决于所治疗病症的性质和严重程度以及在每种情况下所用的式I化合物的性质。包衣制剂和包衣缓释制剂也属于本发明的范围。优选耐酸的和耐胃液的制剂。适宜的耐胃液的包衣包括醋酞纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的阴离子聚合物。
适于口服施用的药物制剂可以是独立的单位形式，例如胶囊剂、扁囊剂、可吮吸片剂(suckable tablets)或片剂，其中每个单位形式含有确定量的式I化合物；散剂或颗粒剂；在水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂；或者水包油型或油包水型乳剂。如已经提及的那样，这些组合物可以通过任何适宜的药学方法制备，所述方法包括使活性成分与载体(其可以含有一种或多种另外的成分)相接触的步骤。一般而言，组合物可以通过以下方法制备：将活性成分与液体和/或微细粉碎的固体载体均匀且均质地混合，如果必要的话，之后使产品成形。因此，例如，片剂可以通过将化合物、酌情与一种或多种另外的成分一起的粉末或颗粒进行压制或模制来制备。压制片可以通过在适宜的机器中将酌情与粘合剂、助流剂、惰性稀释剂和/或一种(或多种)表面活性剂/分散剂混合的自由流动形式、例如粉末或颗粒形式的化合物进行压片来制备。模制片可以通过在适宜的机器中将被惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物模制来制备。
适于经口(舌下)施用的药物组合物包括含有式I化合物以及矫味剂、通常是蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶的可吮吸片剂，和含有在惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的化合物的锭剂。
适于胃肠道外施用的药物组合物优选包括式I化合物的无菌水性制剂，其优选与预期接受者的血液等张。这些制剂优选静脉内施用，但是也可以以注射剂形式皮下、肌内或皮内施用。这些制剂优选可通过将化合物与水混合以及使得到的溶液灭菌并与血液等张来制备。本发明的注射用组合物一般含有0.1至5％重量的活性化合物。
适于直肠施用的药物组合物优选为单剂量栓剂形式。这些组合物可以通过将式I化合物与一种或多种常规的固体载体例如可可脂混合并将所得混合物成形来制备。
适于局部应用于皮肤的药物组合物优选为软膏剂、乳膏剂、洗剂、糊剂、喷雾剂、气雾剂或油形式。可使用的载体有凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇和两种或多种这些物质的组合。活性成分的浓度一般为组合物重量的0.1至15％，例如0.5至2％。
透皮施用也是可能的。适于透皮应用的药物组合物可以是适宜与患者表皮长期紧密接触的单个贴剂形式。该类贴剂适宜地含有活性成分，所述活性成分处于酌情被缓冲的水溶液中、溶解于和/或分散于胶粘剂中或分散于聚合物中。适宜的活性成分浓度为约1％至35％，优选约3％至15％。特别有可能使活性成分通过电转运或离子导入法来释放，如例如Pharmaceutical Research，2(6)：318(1986)中所述。
式I化合物通过有利地作用于脂代谢障碍而区别于其它化合物。它们有利地影响HDL对LDL的比例并尤其增加HDL的水平及适于预防和治疗血脂异常和代谢综合症和其不同的后遗症，例如动脉粥样硬化、冠状动脉心脏病、心力衰竭、肥胖和糖尿病。
与其它药物的组合
本发明的化合物可以单独施用或与一种或多种其它药理学活性成分组合施用。具体而言，本发明的化合物可与具有与它们类似的药理学作用的活性成分一起施用。例如，它们可以与对代谢紊乱或常常与之有关的障碍具有有利作用的活性物质组合施用。这类药物的实例有：
1.降血糖药，抗糖尿病药，
2.用于治疗血脂异常症的活性成分，
3.抗动脉粥样硬化药，
4.抗肥胖剂，
5.抗炎活性成分，
6.用于治疗恶性肿瘤的活性成分，
7.抗血栓形成的活性成分，
8.用于治疗高血压的活性成分，
9.用于治疗心力衰竭的活性成分，以及
10.用于治疗和/或预防由糖尿病引起的或与糖尿病有关的并发症的活性成分
11.用于治疗神经变性疾病的活性成分
12.用于治疗中枢神经系统疾病的活性成分
13.用于治疗对活性药物、尼古丁和酒精的依赖性的活性成分
14.镇痛药。
它们可以与本发明的式I化合物组合使用，特别是用于活性的协同增强。通过将活性成分分别施用于患者或以其中多种活性成分存在于一种药物制剂中的组合产品的形式可以施用活性成分的组合。
特别适于组合产品的其它活性成分有：
Rote Liste 2006(第12章)中所提及的所有抗糖尿病药；Rote Liste 2006(第1章)中提及的所有减重物质/食欲抑制剂；Rote Liste 2006(第58章)中所提及的所有降脂类物质。它们可以与本发明的式I化合物组合，特别用于作用的协同增强。活性化合物组合可以通过分别将活性成分施用于患者或者以其中多种活性成分存在于一种药物制剂中的组合产品的形式来施用。下文所列活性成分中的大多数在USAN的USP词典和国际药物名称(International Drug Names)、US药典、Rockville 2001中有公开。
抗糖尿病药包括胰岛素和胰岛素衍生物，例如(参见www.lantus.com)或HMR 1964或WO2005005477(诺和诺德(Novo Nordisk)公司)中所述的那些、速效胰岛素(参见US 6,221,633)、可吸入胰岛素，例如或口服胰岛素，例如IN-105(Nobex)或Oral-lynTM(杰雷克斯(Generex)生物技术公司)，GLP-1衍生物，例如艾塞那肽(exenatide)、liraglutide(利拉格鲁肽)或下述文献中所述的那些：诺和诺德(Novo NordiskA/S)公司的WO 98/08871或WO2005027978，西兰(Zealand)公司的WO01/04156，博福-益普生(Beaufour-Ipsen)公司的WO 00/34331，乙酸普兰林肽(Symlin；安琳(Amylin)药品公司)，以及还有口服有效的降血糖活性成分。
这类活性成分优选包括：
磺脲类，
双胍类，
氯茴苯酸类，
氧杂二氮杂环戊烷二酮类，
噻唑烷二酮类，
糖苷酶抑制剂，
糖原磷酸化酶抑制剂，
胰高血糖素拮抗剂，
葡糖激酶激活剂，
果糖-1，6-二磷酸酶抑制剂，
葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)调节剂，
谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酰胺转移酶(GFAT)抑制剂，
GLP-1激动剂，
钾通道开放剂，例如诺和诺德(Novo Nordisk A/S)公司的WO 97/26265和WO 99/03861中公开的那些，
二肽基肽酶IV(dipeptidylpeptidase IV)(DPP-IV)抑制剂，
胰岛素敏化剂，
在刺激葡糖异生和/或糖原分解中涉及的肝酶的抑制剂，
葡萄糖摄取、葡萄糖运输和葡萄糖再吸收的抑制剂，
11β-HSD1抑制剂，
蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)抑制剂，
钠依赖性葡萄糖转运蛋白1或2(SGLT1，SGLT2)调节剂，
改变脂类代谢的化合物，例如具有抗高血脂活性的成分和抗脂血(antilipidemic)活性成分，
减少食物摄取的化合物，
增加热产生的化合物，
PPAR和RXR调节剂，和
作用于β细胞的ATP-依赖性钾通道的活性成分。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与HMGCoA还原酶抑制剂组合施用，例如辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、罗苏伐他汀或L-659699。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与胆固醇吸收抑制剂组合施用，例如依泽替米贝、替奎安、帕马苷、FM-VP4(二氢谷固醇/菜油甾醇抗坏血酸基磷酸酯；富比士医学科技(Forbes Medi-Tech)公司，WO2005042692)、MD-0727(微生物(Microbia)公司，WO2005021497)或在下述文献中所述的化合物：WO2002066464(日本味之素株式会社(KotobukiPharmaceutical Co.Ltd.))、WO2005062824(默克公司(Merck&Co.))或WO2005061451和WO2005061452(阿斯利康(AstraZeneca AB)公司)。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与PPARγ激动剂组合施用，例如罗西格列酮、吡格列酮、JTT-501、Gl 262570、R-483或CS-011(利格列酮(rivoglitazone))。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与PPARα激动剂组合施用，例如GW9578、GW-590735、K-111、LY-674、KRP-101或DRF-10945。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与混合型PPARα/γ激动剂组合施用，例如莫格他唑(muraglitazar)、替格他唑(tesaglitazar)、那威他唑(naveglitazar)、LY-510929、ONO-5129、E-3030或下述文献中所述的那些：PCT/US00/11833、PCT/US00/11490、DE10142734.4或者J.P.Berger等人，TRENDS in Pharmacological Sciences 28(5)，244-251，2005。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与PPARδ激动剂，例如GW-501516组合施用。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与metaglidasen(美他达先)或者与MBX-2044或其它部分PPARγ激动剂/拮抗剂组合施用。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与贝特类(fibrate)组合施用，例如非诺贝特、氯贝特或苯扎贝特。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与MTP抑制剂组合施用，例如英普他派、BMS-201038、R-103757或WO2005085226中所述的那些。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与CETP抑制剂组合施用，例如托彻普(torcetrapib)或JTT-705。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与胆汁酸吸收抑制剂(参见例如US6,245,744、US6,221,897或WO00/61568)组合施用，例如HMR1741或DE 102005033099.1和DE 102005033100.9中所述的那些。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与多聚胆汁酸吸收剂(polymeric bile acid adsorbent)组合施用，例如考来烯胺或考来维仑。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与LDL受体诱导剂(参见US6,342,512)组合施用，例如HMR1171、HMR1586或WO2005097738中所述的那些。
在一项实施方案中，式I化合物与(ω-3脂肪酸；高浓缩的二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸的乙酯)组合施用。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与ACAT抑制剂组合施用，例如阿伐麦布。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与抗氧化剂组合施用，例如OPC-14117、普罗布考、生育酚、抗坏血酸、β-胡萝卜素或硒。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与维生素组合施用，例如维生素B6或维生素B12。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与脂蛋白脂肪酶调节剂组合施用，例如艾溴利平(ibrolipim)(NO-1886)。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与ATP-柠檬酸裂合酶抑制剂组合施用，例如SB-204990。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与鲨烯合酶抑制剂组合施用，例如BMS-188494或如WO2005077907中所述。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与脂蛋白(a)拮抗剂组合施用，例如gemcabene(吉卡滨)(CI-1027)。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与HM74A受体激动剂组合施用，例如烟酸。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与脂肪酶抑制剂组合施用，例如奥利司他或西替利司他(Cetilistat)(ATL-962)。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与胰岛素组合施用。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与磺脲组合施用，例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪或格列美脲。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与双胍类组合施用，例如二甲双胍。
在本发明的另一项实施方案中，式I化合物与氯茴苯酸类(meglitinide)组合施用，例如瑞格列奈或那格列奈。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与噻唑烷二酮类组合施用，例如曲格列酮、环格列酮、吡格列酮、罗西格列酮或瑞迪博士研究基金会(Dr.Reddy′s Research Foundation)在WO 97/41097中所述的化合物，特别是5-[[4-[(3，4-二氢-3-甲基-4-氧代-2-喹唑啉基甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与α-糖苷酶抑制剂组合施用，例如米格列醇或阿卡波糖。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与作用于β细胞的ATP-依赖性钾通道的活性成分组合施用，例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列美脲或瑞格列奈。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与一种以上的上述化合物组合施用，例如与磺脲和二甲双胍、磺脲和阿卡波糖、瑞格列奈和二甲双胍、胰岛素和磺脲。胰岛素和二甲双胍、胰岛素和曲格列酮、胰岛素和洛伐他汀等组合施用。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与糖原磷酸化酶抑制剂组合施用，例如PSN-357或FR-258900或下述文献中所述的那些：WO2003084922、WO2004007455、WO2005073229-31或WO2005067932。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与胰高血糖素受体拮抗剂组合施用，例如A-770077、NNC-25-2504或者例如WO2004100875或WO2005065680中的那些。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与葡糖激酶激活剂组合施用，例如RO-4389620、LY-2121260(WO2004063179)、PSN-105、PSN-110、GKA-50或者例如下述文献中所述的那些：浦希丁(Prosidion)公司的WO2004072031、WO2004072066、WO 05103021或WO 06016178，罗氏(Roche)公司的WO 00058293、WO 00183465、WO 00183478、WO00185706、WO 00185707、WO 01044216、GB 02385328、WO 02008209、WO 02014312、WO 0246173、WO 0248106、DE 10259786、WO 03095438、US 04067939或WO 04052869，诺和诺德(Novo Nordisk)公司的EP1532980、WO 03055482、WO 04002481、WO 05049019、WO 05066145或WO 05123132，默克万有(Merck/Banyu)公司的WO 03080585、WO03097824、WO 04081001、WO 05063738或WO 05090332，伊来利利(Eli Lilly)公司的WO 04063194或者阿斯利康(AstraZeneca)公司的WO01020327、WO 03000262、WO 03000267、WO 03015774、WO 04045614、WO 04046139、WO 05044801、WO 05054200、WO 05054233、WO05056530、WO 05080359、WO 05080360或WO 05121110。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与葡糖异生抑制剂、例如FR-225654组合施用。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与果糖-1，6-二磷酸酶(FBP酶)抑制剂、例如CS-917组合施用。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)调节剂、例如KST-48(D.-O.Lee等人：Arzneim.-Forsch.Drug Res.54(12)，835(2004))组合施用。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酰胺转移酶(GFAT)抑制剂、例如WO2004101528中所述的那些组合施用。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与二肽基肽酶IV(dipeptidylpeptidase IV)(DPP-IV)抑制剂组合施用，例如维达列汀(vildagliptin)(LAF-237)、西他列汀(sitagliptin)(MK-0431)、沙可列汀(saxagliptin)((BMS-477118)、GSK-823093、PSN-9301、SYR-322、SYR-619、TA-6666、TS-021、GRC-8200、GW-825964X或下述文献中所述的那些：WO2003074500、WO2003106456、WO200450658、WO2005058901、WO2005012312、WO2005/012308、PCT/EP2005/007821、PCT/EP2005/008005、PCT/EP2005/008002、PCT/EP2005/008004、PCT/EP2005/008283、DE 102005012874.2或DE 102005012873.4。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与11-β-羟类固醇脱氢酶-1(11β-HSD1)抑制剂组合施用，例如BVT-2733或者例如下述文献中所述的那些：WO200190090-94、WO200343999、WO2004112782、WO200344000、WO200344009、WO2004112779、WO2004113310、WO2004103980、WO2004112784、WO2003065983、WO2003104207、WO2003104208、WO2004106294、WO2004011410、WO2004033427、WO2004041264、WO2004037251、WO2004056744、WO2004065351、WO2004089367、WO2004089380、WO2004089470-71、WO2004089896、WO2005016877或WO2005097759。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)抑制剂组合施用，例如下述文献中所述的那些：WO200119830-31、WO200117516、WO2004506446、WO2005012295、PCT/EP2005/005311、PCT/EP2005/005321、PCT/EP2005/007151、PCT/EP2005/01294或DE 102004060542.4。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与钠依赖性葡糖转运蛋白1或2(SGLT1，SGLT2)调节剂组合施用，例如KGA-2727、T-1095和SGL-0010或例如下述文献中所述的那些：WO2004007517、WO200452903、WO200452902、WO2005121161、WO2005085237、JP2004359630或A.L.Handion，Expert Opin.Ther.Patents(2005)15(11)，1531-1540。
在本发明的一项实施方案中，式I的化合物与激素敏感性脂肪酶(HSL)抑制剂组合施用，例如下述文献中所述的那些：WO 2005073199、WO2006111321、WO 2006131233、WO 2006131232、WO 2006131231、WO2007042178或WO 2007045392。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂组合施用，例如下述文献中所述的那些：WO199946262、WO200372197、WO2003072197或WO2005044814。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与烯醇丙酮酸磷酸羧激酶(PEPCK)抑制剂组合施用，例如WO2004074288中所述的那些。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与糖原合酶激酶-3β(GSK-3β)抑制剂组合施用，例如下述文献中所述的那些：US2005222220、WO2005085230、PCT/EP2005/005346、WO2003078403、WO2004022544、WO2003106410、WO2005058908、US2005038023、WO2005009997、US2005026984、WO2005000836、WO2004106343、EP1460075、WO2004014910、WO2003076442、WO2005087727或WO2004046117。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与蛋白激酶Cβ(PKCβ)抑制剂组合施用，例如鲁伯斯塔(ruboxistaurin)。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与内皮素-A受体拮抗剂组合施用，例如avosentan(阿沃西坦)(SPP-301)。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与“I-kappaB激酶”抑制剂(IKK抑制剂)组合施用，例如下述文献中所述的那些：WO2001000610、WO2001030774、WO2004022553或WO2005097129。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与糖皮质激素受体调节剂组合施用，例如WO2005090336中所述的那些。
在本发明的另一项实施方案中，式I化合物与如下物质组合施用：
CART调节剂(参见“可卡因苯丙胺调节转录影响小鼠的能量代谢、焦虑和胃排空”(Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energymetabolism，anxiety and gastric emptying in mice)，Asakawa，A.等人：Hormone and Metabolic Research(2001)，33(9)，554-558)；
NPY拮抗剂，例如萘-1-磺酸{4-[(4-氨基喹唑啉-2-基氨基)甲基]环己基甲基}酰胺盐酸盐(CGP 71683A)；
肽YY 3-36(PYY3-36)或类似的化合物，例如CJC-1682(经Cys34与人血清白蛋白结合的PYY3-36)、CJC-1643(PYY3-36衍生物，其在体内与血清白蛋白结合)或者WO2005080424中所述的那些；
大麻素受体1拮抗剂，例如利莫那班、SR147778或者例如下述文献中所述的那些：EP 0656354、WO 00/15609、WO 02/076949、WO2005080345、WO2005080328、WO2005080343、WO2005075450、WO2005080357、WO200170700、WO2003026647-48、WO200302776、WO2003040107、WO2003007887、WO2003027069、US6,509,367、WO200132663、WO2003086288、WO2003087037、WO2004048317、WO2004058145、WO2003084930、WO2003084943、WO2004058744、WO2004013120、WO2004029204、WO2004035566、WO2004058249、WO2004058255、WO2004058727、WO2004069838、US20040214837、US20040214855、US20040214856、WO2004096209、WO2004096763、WO2004096794、WO2005000809、WO2004099157、US20040266845、WO2004110453、WO2004108728、WO2004000817、WO2005000820、US20050009870、WO200500974、WO2004111033-34、WO200411038-39、WO2005016286、WO2005007111、WO2005007628、US20050054679、WO2005027837、WO2005028456、WO2005063761-62、WO2005061509或WO2005077897；
MC4激动剂(例如1-氨基-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酸[2-(3a-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]酰胺；(WO 01/91752))或LB53280、LB53279、LB53278或THIQ、MB243、RY764、CHIR-785、PT-141或下述文献中所述的那些：WO2005060985、WO2005009950、WO2004087159、WO2004078717、WO2004078716、WO2004024720、US20050124652、WO2005051391、WO2004112793、WOUS20050222014、US20050176728、US20050164914、US20050124636、US20050130988、US20040167201、WO2004005324、WO2004037797、WO2005042516、WO2005040109、WO2005030797、US20040224901、WO200501921、WO200509184、WO2005000339、EP1460069、WO2005047253、WO2005047251、EP1538159、WO2004072076或WO2004072077；
食欲素受体拮抗剂(例如1-(2-甲基苯并噁唑-6-基)-3-[1，5]萘啶-4-基脲盐酸盐(SB-334867-A)或例如下述文献中所述的那些：WO200196302、WO200185693、WO2004085403或WO2005075458)；
组胺H3受体激动剂(例如3-环己基-1-(4，4-二甲基-1，4，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)-丙烷-1-酮草酸盐(WO 00/63208)或者WO200064884、WO2005082893中所述的那些)；
CRF拮抗剂(例如[2-甲基-9-(2，4，6-三甲基苯基)-9H-1，3，9-三氮杂芴-4-基]二丙基胺(WO 00/66585))；
CRF BP拮抗剂(例如尿皮质素(urocortin))；
尿皮质素(urocortin)激动剂；
β3激动剂(例如1-(4-氯-3-甲磺酰基甲基苯基)-2-[2-(2，3-二甲基-1H-吲哚-6-基氧基)乙基氨基]乙醇盐酸盐(WO 01/83451))；
MSH(促黑素细胞激素)激动剂；
MCH(黑色素聚集激素)受体拮抗剂(例如NBI-845、A-761、A-665798、A-798、ATC-0175、T-226296、T-71、GW-803430或者下述文献中所述的那些化合物：WO2003/15769、WO2005085200、WO2005019240、WO2004011438、WO2004012648、WO2003015769、WO2004072025、WO2005070898、WO2005070925、WO2004039780、WO2003033476、WO2002006245、WO2002002744、WO2003004027或FR2868780)；
CCK-A激动剂(例如{2-[4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-环己基乙基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-5，7-二甲基吲哚-1-基}乙酸三氟乙酸盐(WO 99/15525)、SR-146131(WO 0244150)或SSR-125180)；
血清素重摄取抑制剂(例如右芬氟拉明)；
混合型血清素能和去甲肾上腺素能化合物(例如WO 00/71549)；
5-HT受体激动剂，例如1-(3-乙基苯并呋喃-7-基)哌嗪草酸盐(WO01/09111)；
5-HT2C受体激动剂(例如APD-356、BVT-933或下述文献中所述的那些：WO200077010、WO20077001-02、WO2005019180、WO2003064423、WO200242304或WO2005082859)；
5-HT6受体拮抗剂，例如WO2005058858中所述的那些；
铃蟾肽受体激动剂(BRS-3激动剂)；
甘丙肽(galanin)受体拮抗剂；
生长激素(例如人生长激素或AOD-9604)；
生长激素释放化合物(6-苄氧基-1-(2-二异丙基氨基-乙基氨甲酰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(WO 01/85695))；
生长激素促分泌素受体拮抗剂(生长素释放肽拮抗剂)例如A-778193或WO2005030734中所述的那些；
TRH激动剂(参见例如EP 0462884)；
解偶联蛋白2或3调节剂；
瘦蛋白(leptin)激动剂(参见例如Lee，Daniel W.；Leinung，Matthew C.；Rozhavskaya-Arena，Marina；Grasso，Patricia.“用作治疗肥胖的潜在途径的瘦蛋白激动剂”(Leptin agonist as a potential approach to treatment ofobesity).Drugs of Future(2001)，26(9)，873-881)；
DA激动剂(溴隐亭或Doprexin(都扑瑞新))；
脂肪酶/淀粉酶抑制剂(例如WO 00/40569中所述的那些)；
二酰甘油O-酰基转移酶(DGAT)抑制剂，例如下述文献中所述的那些：US2004/0224997、WO2004094618、WO200058491、WO2005044250、WO2005072740、JP2005206492或WO2005013907；
脂肪酸合酶(FAS)抑制剂，例如C75或WO2004005277中所述的那些；
泌酸调节素；
油酰基-雌酮；或者
甲状腺激素受体激动剂，例如KB-2115或下述文献中所述的那些：WO20058279、WO200172692、WO200194293、WO2003084915、WO2004018421或WO2005092316。
在本发明的一项实施方案中，另外的活性成分是瘦蛋白；参见例如“瘦蛋白治疗用途展望”(Perspectives in therapeutic use of leptin)，Salvador，Javier；Gomez-Ambrosi，Javier；Fruhbeck，Gema，Expert Opinion onPharmacotherapy(2001)，2(10)，1615-1622。
在本发明的一项实施方案中，另外的活性成分是右旋苯丙胺或苯丙胺。
在本发明的一项实施方案中，另外的活性成分是氟苯丙胺或右芬氟拉明。
在本发明的另一项实施方案中，另外的活性成分是西布曲明。
在本发明的一项实施方案中，另外的活性成分是吗吲哚或芬特明。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与湿胀剂、优选不溶性湿胀剂(参见例如角豆/(Zunft H J；等，用于治疗高胆固醇血症的角豆果肉制品，ADVANCESIN THERAPY(2001年9月-10月)，18(5)，230-6)；Caromax是一种由诺维专用营养和食品成分有限公司(Nutrinova，Nutrition Specialties&Food Ingredients GmbH)，Industiepark Hoechst，65926 Frankfur/Main提供的含角豆的产品)组合施用。可能在一个制剂中或通过分别施用式I化合物和来实现与组合。在本文中也可以以食物产品形式施用，例如以焙烤产品或穆兹利棒形式施用。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与PDE(磷酸二脂肪酶)抑制剂组合施用，例如WO2003/077949或WO2005012485中所述的那些。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与NAR-1(烟酸受体)激动剂组合施用，例如WO2004094429中所述的那些。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与CB2(大麻素受体)激动剂组合施用，例如US2005/143448中所述的那些。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与组胺1激动剂组合施用，例如WO2005101979中所述的那些。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与安非他酮组合施用，例如WO2006017504中所述的那些。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与阿片样物质拮抗剂组合施用，例如WO2005107806或WO2004094429中所述的那些。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与中性肽链内切酶抑制剂组合施用，例如下述文献中所述的那些：WO200202513、WO2002/06492、WO2002040008、WO2002040022或WO2002047670。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与NPY(神经肽Y)抑制剂组合施用，例如WO2002047670中所述的那些。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与钠/氢交换抑制剂组合施用，例如WO2003092694中所述的那些。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与糖皮质激素受体调节剂组合施用，例如WO2005090336中所述的那些。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与烟碱受体激动剂组合施用，例如WO2004094429中所述的那些。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与NRI(去甲肾上腺素重摄取抑制剂)组合施用，例如WO2002053140中所述的那些。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与MOA(E-β-甲氧基丙烯酸酯)组合施用，例如segeline(施格琳)或者例如WO2002053140中所述的那些。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与具有抗凝血活性的成分组合施用，例如氯吡格雷。
可以理解，本发明化合物与一种或多种上述化合物和任选的一种或多种其它药理学活性物质的每一种适宜组合也被包括在本发明的范围内。
下文给出了在上文中提及的一些研发代码的结构式：
在下述酶试验体系中测定了本发明的式I化合物的活性：
EL抑制试验
EL作为分泌性蛋白被重组细胞系(CHO、HEK293)以高浓度释放入细胞培养基(条件培养基)中。浓缩后将其用作酶溶液。
EL活性试验
用磷脂酶特异性底物1，2-二(4，4-二氟-5，7-二甲基-4-硼杂-3a，4a-二氮杂-s-引达省(＝indacene)-3-十一酰)-sn-甘油-3-磷酸胆碱，(生产商MolecularProbes)表征内皮脂酶的酶活性和抑制剂的作用。用酶水解此磷脂的A1酯键，释放荧光染料Bodipy标记的脂肪酸，其可以在通过HPTLC板(硅胶60，Merck)薄层色谱法分离后被检测出或通过测量荧光在反应器中直接被检测到。通过将100μg1，2-二(4，4-二氟-5，7-二甲基-4-硼杂-3a，4a-二氮杂-s-引达省-3-十一酰)-sn-甘油-3-磷酸-胆碱(生产商Molecular Probes)溶解在100μl DMSO中并吸收在含有20mg/ml的DOP-胆碱(1，2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱)的393μl氯仿中的2.4mg的棕榈精(Sigma)中制备底物溶液。转移39.3μl的脂混合物到新的反应容器中。蒸发溶剂后，通过超声处理两次将脂类混合物溶解在4ml的200mM TRIS-HCl、150mM氯化钠、pH＝7.4中。随后的酶促反应在37℃下进行90分钟。为此，将20μl底物溶液与2μl适宜浓度的抑制剂(溶解在10％DMSO中，10％强度的DMSO溶液用作对照)和2μl酶溶液(条件培养基)一起进行孵育。然后将4μl测定混合物装载在HPTLC板(硅胶60，Merck)上，用洗脱剂(二乙酯∶石油醚∶乙酸[78∶22∶1])分离释放的荧光染料以进行检测。蒸发洗脱剂后，在荧光扫描仪上读板。观察未受抑制的反应物中荧光染料释放的增加作为酶活性的量度。
酶活性作为所用抑制剂浓度的函数得到降低，观察到半数最大酶活性的抑制剂浓度被称为IC50。
在这些试验中，实施例的化合物显示出如下的IC50值：
实施例 IC50[μM] EL 实施例 IC50[μM] EL 1 0.005 21 0.059 2 0.147 23 0.044 3 0.145 24 0.039 4 0.0005 28 0.059 5 0.008 29 0.143 6 0.143 7 0.083 8 0.047 9 0.037
其它试验模型
通过多种试验模型能够检验本发明的化合物作为活性药物成分的适宜性。这样的试验模型的描述通过实施例的方式在下文中给出。
在水系统中的溶解性
在水溶剂系统中适当的溶解性是对(可重现的)药理作用的重要的先决条件。可通过各种方法测定在水系统中的溶解性。适宜的实例是溶液沉淀法(“动力学溶解度”)和研究固体样品的溶解作用直到建立平衡状态的方法(“热力学溶解度”)。
a)动力学溶解度
将试验化合物的DMSO溶液(2.5mM；0.5μL)用移液管加到96孔微板中的200μL的水试验溶液中(例如磷酸盐缓冲的盐，10x，1M，Sigm，调节到10mM，pH7.4)，并对所得理论浓度6.25μM的试验化合物用比浊计(例如Nephelostar Galaxy，BMG Labtech)测量浊度。然后通过进一步加入DMSO溶液(2.5mM；0.5μL)将在水试验溶液中的试验化合物的浓度提高到理论的12.5μM，并重复测量浊度。进一步在具有两者之间的浊度测量下加入DMSO溶液(1μL，2.5mM；0.5μL，10mM；然后9x1μL，10mM导致25μM、50μM、100μM、150μM、200μM、250μM、300μM、350μM、400μM、450μM和500μM的理论浓度)完成测量过程。
评价：从比浊计得到的浊度值对在水试验溶液中的试验化合物的理论浓度绘图。只要在某一理论浓度发现有显著意义的浊度(例如水试验溶液对照值5倍以上)，在这一浓度下的浓度水平被表示为在试验溶液中的试验化合物的溶解度极限。因此，最大可能测量范围出现为＜6.25μM、6.25-500μM和＞500μM的值。
本发明的优选化合物在磷酸盐缓冲液(pH7.4)中显示至少12.5μM的动力学溶解度；更加优选地至少50μM和甚至更加优选地至少250μM。
b)热力学溶解度
从DMSO中的试验化合物的系列稀释(500μM、100μM、50μM、10μM和1μM)的HPLC UV测量获得的积分UV吸收与在标准曲线的浓度显示线性的相互关系。将试验化合物(500μg)与水试验溶液(250μL)在封闭容器(体积：1.5mL)中一起振摇16小时(Eppendorf thermoshaker，1400rpm，25℃，遮盖以避光)。然后将样品以最大转速离心并最后过滤上清液。通过HPLCUV测量(见上文)直接分析过滤的上清液样品。在稀释后分析进一步的样品(1份体积的上清液，39份体积的试验溶液)。
评价：以建立的标准曲线为基础，从所得上清液样品的积分UV吸收计算在未稀释上清液中的试验化合物的浓度并表示为在各自的水试验溶液中的试验化合物的溶解度。
水试验溶液的实例是去离子水或各种pH值的磷酸盐水溶液(例如pH1.2；pH4.0；pH6.8；pH7.4；pH9.0)，其可通过标准方法通过稀释和用磷酸或氢氧化钠调节从商品化的溶液(磷酸盐缓冲液，10x，Sigma)制备。
本发明的优选化合物在磷酸盐缓冲液(pH7.4)中显示至少12.5μM的溶解度；更加优选至少50μM和甚至更加优选地至少250μM。
代谢稳定性
在37℃通过孵育试验化合物(5μm)与微粒体肝碎片(1mg/ml蛋白质与0.1％w/v BSA；1mM NADPH，0.5％DMSO)测量代谢稳定性。通过LCMS/MS在0和20分钟的孵育时间进行分析。试验体系的进一步描述和试验方法的参考可在Plant，N.；Drug Discovery Today 2004，9(7)，328-336和Lau，Y.Y.等；Pharmaceutical Res.2002，19(11)，1606-1610中找到。
制备方法
本发明的式I的化合物通过本身已知的方法制备，例如通过氨基甲酰氯III酰化取代的或未取代的咪唑烷衍生物(方法A)，或在两个阶段中通过使咪唑烷衍生物II与光气或其等价物如氯碳酸三氯甲基酯、碳酸二(三氯甲基)酯或氯甲酸4-硝基苯酯反应，并进一步使所得的咪唑烷羧酸衍生物与胺IV反应(方法B)。同样也可以使咪唑烷衍生物II与适宜的异氰酸酯VR1-N＝C＝O反应(方法C)。
也可以通过文献中公开的方法烷基化化合物I(R＝氢)随后引入基团R(不等于氢)。
可通过上述的方法A、B或C引入-(C＝O)-NR1aR2a型的基团R。这可通过用与起始化合物II相比超过2倍量的组分IVa(HNR1aR2a)和光气或III或Va(O＝C＝NR1a)进行。
可以通过已知的分离方法分离通过上述方法得到的式I化合物，例如通过结晶法或色谱法。例如以这一方式能够从双取代咪唑烷衍生物中分离单取代咪唑烷衍生物。
由于在这些反应中通常会释放酸，所以加入碱如吡啶、三乙胺、氢氧化钠溶液或碱金属碳酸盐以加速反应的进行是可取的。该反应可在宽的温度范围内进行。通常已经证明在0℃至所用溶剂的沸点下进行是有利的。所用溶剂的实例有二氯甲烷、THF、DMF、甲苯、乙酸乙酯、正庚烷、二噁烷、乙醚或吡啶。当在无水条件下操作时，已经证明在疏质子溶剂如THF或DMF中的强碱如氢化锂、氢化钠或叔丁醇钾也是适宜的。
用作起始化合物II的咪唑烷衍生物可从商业渠道获得或可通过文献公开的方法制备(A.Boeijen；J.W：A.Kruijtzer，R.M.J.Liskamp，Bioorg.Med.Chem.Lett.1998(8)，2375-2380；J.C.Hodges，S.Klutchko，US5308853)。
下文详述的实施例用于解释但不限制本发明。
通过质谱法进行化合物的鉴别。
实施例
实施例1：
3-苄基-2，5-二氧代咪唑烷-1-己基甲酰胺
将1-苄基咪唑烷-2，4-二酮(100mg，0.526mmol)和1-异氰酸基己烷(80.3mg，0.63mmol)和催化剂量的4-二甲基氨基吡啶(如果需要)溶解在10ml的甲苯和0.5ml的吡啶中并在115℃搅拌6h。然后进一步加入80mg的1-异氰酸基己烷，并将混合物在115℃再搅拌6h。浓缩反应混合物并在乙酸乙酯和水中吸收残留物，并将有机相用水洗涤两次、浓缩并通过制备型HPLC纯化(PR18，乙腈/水0.1％TFA)。产率：11.3mg(7％)，M+H+：318.14。
实施例2：
3-苄基-2，5-二氧代咪唑烷-1-(2-甲基苄基)甲酰胺
将1-苄基咪唑烷-2，4-二酮(100mg，0.526mmol)和1-异氰酸基甲基-2-甲基苯(92.9mg，0.63mmol)类似于实施例1进行反应。产率：54mg(30％)，M+H+：338.17。
实施例3：
3-苄基-2，5-二氧代咪唑烷-1-((S)-茚满-1-基)甲酰胺
将1-苄基咪唑烷-2，4-二酮(100mg，0.526mmol)和(S)-1-异氰酸基茚满(100.4mg，0.63mmol)类似于实施例1进行反应。产率：95mg(52％)，M+H+：350.19。
实施例4：
3-苄基-2，5-二氧代咪唑烷-1-((R)-茚满-1-基)甲酰胺
将1-苄基咪唑烷-2，4-二酮(100mg，0.526mmol)和(R)-1-异氰酸基茚满(100.4mg，0.63mmol)类似于实施例1进行反应。产率：48mg(26％)，M+H+：350.19。
实施例5：
3-苄基-2，5-二氧代咪唑烷-1-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)甲酰胺
将1-苄基咪唑烷-2，4-二酮(100mg，0.526mmol)和1-异氰酸基-1，2，3，4-四氢萘(109.3mg，0.63mmol)类似于实施例1进行反应。产率：60mg(31％)，M+H+：364.16。
实施例6：
3-苄基-2，5-二氧代咪唑烷-1-(2-噻吩-2-基乙基)甲酰胺
将1-苄基咪唑烷-2，4-二酮(100mg，0.526mmol)和2-(2-异氰酸基乙基)噻吩(96.7mg，0.63mmol)类似于实施例1进行反应。产率：53.5mg(30％)，M+H+：344.08。
实施例7：
3-苄基-2，5-二氧代咪唑烷-1-庚基甲酰胺
将1-苄基咪唑烷-2，4-二酮(100mg，0.526mmol)和1-异氰酸基庚烷(89.1mg，0.63mmol)类似于实施例1进行反应。产率：63.8mg(37％)，M+H+：332.20。
实施例8：
3-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-己基甲酰胺
将1-甲基咪唑烷-2，4-二酮(100mg，0.876mmol)和1-异氰酸基己烷(133.8mg，1.05mmol)类似于实施例1进行反应。产率：43.2mg(20％)，M+H+：242.15。
实施例9：
3，4，4-三甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-己基甲酰胺
将1，5，5-三甲基咪唑烷-2，4-二酮(100mg，0.70mmol)和1-异氰酸基己烷(107.4mg，0.84mmol)类似于实施例1进行反应。产率：31.5mg(17％)，M+H+：270.17。
实施例10：
3-苄基-2，4-二氧代咪唑烷-1-己基甲酰胺
将3-苄基咪唑烷-2，4-二酮(100mg，0.526mmol)和1-异氰酸基己烷(80.2mg，0.63mmol)类似于实施例1进行反应。产率：19.3mg(12％)，M+H+：318.15。
实施例11：
3-苄基-2，4-二氧代咪唑烷-1-(2-甲基苄基)甲酰胺
将3-苄基咪唑烷-2，4-二酮(100mg，0.526mmol)和1-异氰酸基甲基-2-甲基苯(92.9mg，0.63mmol)类似于实施例1进行反应。产率：75.3mg(42％)，M+H+：338.14。
实施例12：
3-苄基-2，4-二氧代咪唑烷-1-庚基甲酰胺
将3-苄基咪唑烷-2，4-二酮(100mg，0.526mmol)和1-异氰酸基庚烷(89.1mg，0.63mmol)类似于实施例1进行反应。产率：48mg(28％)，M+H+：332.17。
实施例13：
3-苄基-2，4-二氧代咪唑烷-1-(2-噻吩-2-基乙基)甲酰胺
将3-苄基咪唑烷-2，4-二酮(100mg，0.526mmol)和2-(2-异氰酸基乙基)噻吩(96.7mg，0.63mmol)类似于实施例1进行反应。产率：34.5mg(19％)，M+H+：
实施例14：
5，5-二甲基-2，4-二氧代咪唑烷-1-己基甲酰胺
将5，5-二甲基-3-吗啉-4-基甲基咪唑烷-2，4-二酮(100mg，0.44mmol)和1-异氰酸基己烷(56mg，0.44mmol)类似于实施例1进行反应。产率：8mg(7％)，M+H+：256.21。
实施例15：
3-(5，5-二甲基-2-氧代四氢呋喃-3-基)-5，5-二甲基-2，4-二氧代咪唑烷-1-己基甲酰胺
将3-(5，5-二甲基-2-氧代四氢呋喃-3-基)-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮(100mg，0.416mmol)和1-异氰酸基己烷(52.9mg，0.416mmol)类似于实施例1进行反应。产率：6mg(4％)，M+H+：368.25。
实施例16：
3-苄基-2，5-二氧代咪唑烷-1-戊基甲酰胺
将1-苄基咪唑烷-2，4-二酮(100mg，0.526mmol)和1-异氰酸基戊烷(71.4mg，0.63mmol)类似于实施例1进行反应。产率：15mg(9％)，M+H+：304.18。
实施例17：
3-苄基-2，5-二氧代咪唑烷-1-环己基甲酰胺
将1-苄基咪唑烷-2，4-二酮(100mg，0.526mmol)和异氰酸基环己烷(79mg，0.63mmol)类似于实施例1进行反应。产率：22mg(13％)，M+H+：316.18。
实施例18：
3-苄基-2，5-二氧代咪唑烷-1-环己基甲基甲酰胺
将1-苄基咪唑烷-2，4-二酮(100mg，0.526mmol)和异氰酸基甲基环己烷(87.8mg，0.63mmol)类似于实施例1进行反应。产率：36.8mg(21％)，M+H+：330.18。
实施例19：
3-苄基-2，5-二氧代咪唑烷-1-苄基甲酰胺
将1-苄基咪唑烷-2，4-二酮(100mg，0.526mmol)和异氰酸基甲基苯(84mg，0.63mmol)类似于实施例1进行反应。产率：39.8mg(23％)，M+H+：324.14。
实施例20：
3-丁基-2，5-二氧代咪唑烷-1-己基甲酰胺
将1-丁基咪唑烷-2，4-二酮(100mg，0.64mmol)和1-异氰酸基己烷(97.7mg，0.768mmol)在DMF中类似于实施例1进行反应。产率：9mg(5％)，M+H+：284.50。
实施例21：
3-丁基-2，5-二氧代咪唑烷-1-庚基甲酰胺
将1-丁基咪唑烷-2，4-二酮(100mg，0.64mmol)和1-异氰酸基庚烷(108.5mg，0.768mmol)在DMF中类似于实施例1进行反应。产率：15mg(8％)，M+H+：298.18。
实施例22：
3-丁基-2，5-二氧代咪唑烷-1-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)甲酰胺
将1-丁基咪唑烷-2，4-二酮(100mg，0.64mmol)和1-异氰酸基-1，2，3，4-四氢萘(133mg，0.768mmol)在DMF中类似于实施例1进行反应。产率：24.3mg(12％)，M+H+：330.17。
实施例23：
1，3-二氧代六氢咪唑并[1，5-a]吡啶-2-己基甲酰胺
a)四氢咪唑并[1，5-a]吡啶-1，3-二酮
将2-甲基哌啶甲酸甲酯盐酸盐(1g，5.567mmol)溶解在水中，并在室温逐滴加入在2ml水中的氰酸钾(452mg，5.567mmol)。在室温搅拌1小时后再次逐滴加入在2ml水中的氰酸钾(130mg)，并继续搅拌3小时。将反应液用盐酸酸化、浓缩并与少量水搅拌。将固体抽吸滤除并干燥。产率：191mg(22％)，M+H+：155.10。进一步的产品可通过重复操作分离。
b)1，3-二氧代六氢咪唑并[1，5-a]吡啶-2-己基甲酰胺
将四氢咪唑并[1，5-a]吡啶-1，3-二酮(690mg，4.476mmol)和异氰酸基己烷(1.5ml，10.3mmol，分几部分加入)在30ml二噁烷中在80℃搅拌3h和在110℃搅拌5h。浓缩并接着通过制备型HPLC纯化(PR18，乙腈/水0.1％TFA)。产率：23mg(2％)，M+H+：282.20。
实施例24：
1，3-二氧代-1，5，10，10a-四氢咪唑并[1，5-b]异喹啉-2-己基甲酰胺
类似于实施例23，从1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸乙酯制备10，10a-二氢-5H-咪唑并[1，5-b]异喹啉-1，3-二酮(产率：85％)，然后如实施例23中所述将1.48mmol与异氰酸基己烷反应。产率：61mg(12％)，M+H+：330.20。
实施例25：
1，3-二氧代六氢咪唑并[1，5-a]吡啶-2-(2-甲基苄基)甲酰胺
类似于实施例23，将四氢咪唑并[1，5-a]吡啶-1，3-二酮与1-异氰酸基甲基-2-甲基苯进行反应。产率：12％，M+H+：302.23。
实施例26：
1，3-二氧代-1，5，10，10a-四氢咪唑并[1，5-b]异喹啉-2-((S)-茚满-1-基)甲酰胺
类似于实施例23，将10，10a-二氢-5H-咪唑并[1，5-b]异喹啉-1，3-二酮与(S)-1-异氰酸基茚满进行反应。产率：5％，M+H+：362.11。
实施例27：
1，3-二氧代-1，5，10，10a-四氢咪唑并[1，5-b]异喹啉-2-((R)-茚满-1-基)甲酰胺
类似于实施例23，将10，10a-二氢-5H-咪唑并[1，5-b]异喹啉-1，3-二酮与(R)-1-异氰酸基茚满反应。产率：6％，M+H+：362.13。
实施例28：
1，3-二氧代-1，5，10，10a-四氢咪唑并[1，5-b]异喹啉-2-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)甲酰胺
类似于实施例23，将10，10a-二氢-5H-咪唑并[1，5-b]异喹啉-1，3-二酮与1-异氰酸基-1，2，3，4-四氢萘反应。产率：8％，M+H+：376.12。
实施例29：
1，3-二氧代-1，5，10，10a-四氢咪唑并[1，5-b]异喹啉-2-甲基苄基-2-甲酰胺
类似于实施例23，将10，10a-二氢-5H-咪唑并[1，5-b]异喹啉-1，3-二酮与1-异氰酸基甲基-2-甲基苯进行反应。产率：2％，M+H+：350.12。
实施例30：
1，3-二氧代六氢咪唑并[1，5-a]吡啶-2-((S)-1，2，3，4-四氢萘-1-基)甲酰胺
类似于实施例23，将四氢咪唑并[1，5-a]吡啶-1，3-二酮与(S)-1-异氰酸基-1，2，3，4-四氢萘进行反应。产率：24％，M+H+：328.16。
实施例31：
1，3-二氧代六氢咪唑并[1，5-a]吡啶-2-((S)-茚满-1-基)甲酰胺
类似于实施例23，将四氢咪唑并[1，5-a]吡啶-1，3-二酮与(S)-1-异氰酸基茚满进行反应。产率：9％，M+H+：314.14。
实施例32：
1，3-二氧代六氢咪唑并[1，5-a]吡啶-2-((R)-茚满-1-基)甲酰胺
类似于实施例23，将四氢咪唑并[1，5-a]吡啶-1，3-二酮与(R)-1-异氰酸基茚满进行反应。产率：18％，M+H+：314.14。