双环杂环化合物、含有这些化合物的药物组合物、其用途及其制备方法 本发明涉及下列通式的双环杂环化合物：
其互变异构体、其立体异构体、其混合物及其盐，尤其是该化合物与无机或有机酸和碱形成的生理学上可接受的盐，其具有有价值的医药性质，尤其是对酪氨酸激酶介导的信号转导具有抑制作用；也涉及这些化合物在治疗疾病中的用途，尤其在治疗肿瘤疾病及良性前列腺肥大(BPH)、肺部疾病及呼吸道疾病中的用途；及其制备方法。
上述通式(I)中，
Ra代表苯基、1-苯基乙基或茚满-4-基，其中该苯基核在各种情况下被基团R1至R3所取代，其中
R1和R2可相同或不同，各自代表氢、氟、氯、溴或碘原子，C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、C2-3烯基或C2-3炔基，芳基、芳基氧基、芳基甲基或芳基甲氧基，
杂芳基、杂芳基氧基、杂芳基甲基或杂芳基甲氧基，
被1至3个氟原子取代的甲基或甲氧基，或
氰基、硝基或氨基，且
R3代表氢、氟、氯或溴原子，或
甲基或三氟甲基，
Rb代表氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、高哌啶-1-基、吗啉-4-基、高吗啉-4-基、哌嗪-1-基、4-(C1-4-烷基-羰基)-哌嗪-1-基、4-(C1-4-烷基-磺酰基)-哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、4-(C1-4-烷基-羰基)-高哌嗪-1-基或4-(C1-4-烷基-磺酰基)-高哌嗪-1-基，上述基团在各种情况下可经R4单-、二-或三取代，而所述取代基可相同或不同，且
R4代表氟、氯、溴或碘原子，
C1-4-烷基、C2-4-烯基或C2-4-炔基，
被1至3个氟原子取代的甲基或甲氧基，
氨基、C1-4-烷基氨基、二-(C1-4-烷基)氨基、C1-4-烷基-羰基氨基、N-(C1-4-烷基)-C1-4-烷基-羰基氨基、C1-4-烷基-磺酰基氨基或N-(C1-4-烷基)-C1-4-烷基-磺酰基氨基，
氨基-C1-4-烷基、C1-4-烷基氨基-C1-4-烷基、二-(C1-4-烷基)氨基-C1-4-烷基、C1-4-烷基-羰基氨基-C1-4-烷基、N-(C1-4-烷基)-C1-4-烷基-羰基氨基-C1-4-烷基、C1-4-烷基-磺酰基氨基-C1-4-烷基或N-(C1-4-烷基)-C1-4-烷基-磺酰基氨基-C1-4-烷基，
羟基、C1-4-烷基氧基或C1-4-烷基-羰基氧基，
羟基-C1-4-烷基、C1-4-烷基氧基-C1-4-烷基或C1-4-烷基-羰基氧基-C1-4-烷基，
C1-4-烷基-羰基、氰基、C1-4-烷基-氧基羰基、羧基，氨基羰基、C1-4-烷基-氨基羰基、二-(C1-4-烷基)氨基-羰基、吡咯烷-1-基-羰基、哌啶-1-基-羰基、哌嗪-1-基-羰基、4-C1-4-烷基-哌嗪-1-基-羰基或吗啉-4-基-羰基，
C1-4-烷基羰基-C1-4-烷基、氰基-C1-4-烷基、C1-4-烷基氧基羰基-C1-4-烷基、氨基羰基-C1-4-烷基、C1-4-烷基氨基羰基-C1-4-烷基、二-(C1-4-烷基)氨基羰基-C1-4-烷基、吡咯烷-1-基-羰基-C1-4-烷基、哌啶-1-基-羰基-C1-4-烷基、哌嗪-1-基-羰基-C1-4-烷基、4-C1-4-烷基-哌嗪-1-基-羰基-C1-4-烷基或吗啉-4-基-羰基-C1-4-烷基，
C1-4-烷基硫基、C1-4-烷基亚磺酰基、C1-4-烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-4-烷基-氨基磺酰基或二-(C1-4-烷基)氨基-磺酰基，
C1-4-烷基硫基-C1-4-烷基、C1-4-烷基亚磺酰基-C1-4-烷基、C1-4-烷基磺酰基-C1-4-烷基、氨基磺酰基-C1-4-烷基、C1-4-烷基-氨基磺酰基-C1-4-烷基或二-(C1-4-烷基)氨基-磺酰基-C1-4-烷基，
且其中在上面Rb中所提及的杂环可进一步被氧代基团所取代，
Rc代表氢原子，
氟、氯、溴或碘原子，
C1-4-烷基，
经R5基取代的C1-4-烷基，其中
R5代表羟基、C1-3-烷基氧基、C3-6-环烷基氧基、氨基、C1-3-烷基氨基、二-(C1-3-烷基)氨基、双-(2-甲氧基乙基)-氨基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、高哌啶-1-基、吗啉-4-基、高吗啉-4-基、2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基、3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基、8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基、哌嗪-1-基、4-C1-3-烷基-哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基或C1-3-烷基-高哌嗪-1-基，或
甲酰基氨基、C1-4-烷基羰基氨基、C1-3-烷基氧基-C1-3-烷基-羰基氨基、C1-4-烷基氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、C1-3-烷基氨基羰基氨基、二-(C1-3-烷基)氨基羰基氨基、吡咯烷-1-基羰基氨基、哌啶-1-基羰基氨基、哌嗪-1-基羰基氨基、4-C1-3-烷基-哌嗪-1-基羰基氨基、吗啉-4-基羰基氨基或C1-4-烷基磺酰基氨基，
羟基，
C1-4-烷基氧基，
被1至3个氟原子取代的甲氧基或乙氧基，
经R5基取代的C2-4-烷基氧基，其中R5如前所定义，
C3-7-环烷基氧基或C3-7-环烷基-C1-4-烷基氧基，
四氢呋喃-3-基氧基、四氢吡喃-3-基氧基或四氢吡喃-4-基氧基，
四氢呋喃基-C1-4-烷基氧基或四氢吡喃基-C1-4-烷基氧基，
C1-4-烷氧基，其被在1位经R6基取代的吡咯烷基、哌啶基或高哌啶基所取代，其中
R6代表氢原子或C1-3-烷基，
或C1-4-烷氧基，其被在4位经R6基取代的吗啉基所取代，其中R6如前所定义，
且其中上述Rc基定义中的吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基及吗啉基各自可被1或2个C1-3-烷基取代，且
其中前述基团定义中提及的芳基在各种情况下是指被R7单-或二取代的苯基，其中所述取代基可相同或不同，且
R7代表氢原子、氟、氯、溴或碘原子或C1-3-烷基、羟基、C1-3-烷基氧基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或氰基，且前述基团定义中提及的杂芳基是指吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基，其中前述杂芳基经R7基单-或二取代，其中所述取代基可相同或不同，且R7如前所定义，且
除非另有说明，前述烷基可为直链或支链。
优选的上述通式I化合物为下列化合物，其中：
Ra代表苯基、1-苯基乙基或茚满-4-基，其中苯基核在各种情况下被基团R1至R3所取代，其中
R1代表氢、氟、氯或溴原子，
甲基、三氟甲基或乙炔基，
苯基氧基或苯基甲氧基，其中上述基团的苯基基团可任选被氟或氯原子取代，或
吡啶基氧基或吡啶基甲氧基，其中上述基团的吡啶基基团任选被甲基或三氟甲基取代，
R2代表氢、氟或氯原子或甲基，且
R3代表氢原子，
Rb代表氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、高哌啶-1-基、吗啉-4-基、高吗啉-4-基、哌嗪-1-基、4-(C1-3-烷基-羰基)-哌嗪-1-基、4-(C1-3-烷基-磺酰基)-哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、4-(C1-3-烷基-羰基)-高哌嗪-1-基或4-(C1-3-烷基-磺酰基)-高哌嗪-1-基，上述基团在各种情况下可经R4单-或二取代，其中所述取代基可相同或不同，且
R4代表氟原子，
C1-3-烷基，
氨基、C1-3-烷基氨基、二-(C1-3-烷基)氨基、C1-3-烷基-羰基氨基、N-(C1-3-烷基)-C1-3-烷基-羰基氨基、C1-3-烷基-磺酰基氨基或N-(C1-3-烷基)-C1-3-烷基-磺酰基氨基，
氨基-C1-3-烷基、C1-3-烷基氨基-C1-3-烷基、二-(C1-3-烷基)氨基-C1-3-烷基、C1-3-烷基-羰基氨基-C1-3-烷基、N-(C1-3-烷基)-C1-3-烷基-羰基氨基-C1-3-烷基、C1-3-烷基-磺酰基氨基-C1-3-烷基或N-(C1-3-烷基)-C1-3-烷基-磺酰基氨基-C1-3-烷基，
羟基、C1-3-烷基氧基或C1-3-烷基-羰基氧基，
羟基-C1-3-烷基、C1-3-烷基氧基-C1-3-烷基或C1-3-烷基-羰基氧基-C1-3-烷基，
C1-3-烷基-羰基、氰基、C1-4-烷基-氧基羰基、羧基，氨基羰基、C1-3-烷基-氨基羰基或二-(C1-3-烷基)氨基-羰基，
C1-3-烷基羰基-C1-3-烷基、氰基-C1-3-烷基、C1-4-烷基氧基羰基-C1-3-烷基、氨基羰基-C1-3-烷基、C1-3-烷基氨基羰基-C1-3-烷基或二-(C1-3-烷基)氨基羰基-C1-3-烷基，
C1-4-烷基硫基、C1-4-烷基亚磺酰基、C1-4-烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-3-烷基-氨基磺酰基或二-(C1-3-烷基)氨基-磺酰基，
C1-4-烷基硫基-C1-3-烷基、C1-4-烷基亚磺酰基-C1-3-烷基、C1-4-烷基磺酰基-C1-3-烷基、氨基磺酰基-C1-3-烷基、C1-3-烷基-氨基磺酰基-C1-3-烷基或二-(C1-3-烷基)氨基-磺酰基-C1-3-烷基，
且其中上述Rb中所提及的杂环可进一步被氧代基团所取代，
Rc代表氢原子，
羟基，
C1-3-烷基氧基，
被1至3个氟原子取代的甲氧基，
在2位经R5基取代的乙氧基，其中
R5代表羟基、C1-3-烷基氧基、氨基、C1-3-烷基氨基、二-(C1-3-烷基)氨基、双-(2-甲氧基乙基)-氨基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、高吗啉-4-基、哌嗪-1-基或4-C1-3-烷基-哌嗪-1-基，
在3位经R5基取代的丙氧基，其中R5如前所定义，或
在4位经R5基取代的丁氧基，其中R5如前所定义，且
其中，除非另有说明，否则前述烷基可为直链或支链，
其互变异构体、其立体异构体、其混合物及其盐。
尤其优选的前述通式I化合物为下列化合物，其中
Ra代表1-苯基乙基、3-乙炔基苯基、3-溴-2-氟-苯基、3-溴-4-氟-苯基、3-氯-2-氟-苯基、3-氯-4-氟-苯基、5-氯-2-氟-苯基、2-氟-3-甲基-苯基、2-氟-5-甲基-苯基、3-氟-5-甲基-苯基、4-氟-3-甲基-苯基、2，4-二氟-3-甲基-苯基、2，5-二氟-3-甲基-苯基、3-氯-2-甲基-苯基或茚满-4-基，
3-氯-4-苄基氧基-苯基、3-氯-4-[(3-氟-苄基)氧基]-苯基、4-(吡啶-3-基氧基)-苯基、4-[(6-甲基-吡啶-3-基)氧基]-苯基、3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基、3-甲基-4-[(6-甲基-吡啶-3-基)氧基]-苯基、3-氯-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基或3-氯-4-[(6-甲基-吡啶-3-基)氧基]-苯基，
Rb代表氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、哌嗪-1-基、4-(C1-3-烷基-羰基)-哌嗪-1-基或4-(C1-3-烷基-磺酰基)-哌嗪-1-基，上述基团在各种情况下可经R4单-或二取代，其中所述取代基可相同或不同，且
R4代表氟原子，
C1-3-烷基，
氨基、C1-3-烷基氨基、二-(C1-3-烷基)氨基、C1-3-烷基-羰基氨基、N-(C1-3-烷基)-C1-3-烷基-羰基氨基、C1-3-烷基-磺酰基氨基或N-(C1-3-烷基)-C1-3-烷基-磺酰基氨基，
氨基-C1-3-烷基、C1-3-烷基氨基-C1-3-烷基、二-(C1-3-烷基)氨基-C1-3-烷基、C1-3-烷基-羰基氨基-C1-3-烷基、N-(C1-3-烷基)-C1-3-烷基-羰基氨基-C1-3-烷基、C1-3-烷基-磺酰基氨基-C1-3-烷基或N-(C1-3-烷基)-C1-3-烷基-磺酰基氨基-C1-3-烷基，
羟基、C1-3-烷基氧基或C1-3-烷基-羰基氧基，
羟基-C1-3-烷基、C1-3-烷基氧基-C1-3-烷基或C1-3-烷基-羰基氧基-C1-3-烷基，
C1-3-烷基-羰基、氰基、C1-4-烷基-氧基羰基、羧基，氨基羰基、C1-3-烷基-氨基羰基或二-(C1-3-烷基)氨基-羰基，
C1-3-烷基羰基-C1-3-烷基、氰基-C1-3-烷基、C1-4-烷基氧基羰基-C1-3-烷基、氨基羰基-C1-3-烷基、C1-3-烷基氨基羰基-C1-3-烷基或二-(C1-3-烷基)氨基羰基-C1-3-烷基，
C1-4-烷基硫基、C1-4-烷基亚磺酰基、C1-4-烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-3-烷基-氨基磺酰基或二-(C1-3-烷基)氨基-磺酰基，
C1-4-烷基硫基-C1-3-烷基、C1-4-烷基亚磺酰基-C1-3-烷基、C1-4-烷基磺酰基-C1-3-烷基、氨基磺酰基-C1-3-烷基、C1-3-烷基-氨基磺酰基-C1-3-烷基或二-(C1-3-烷基)氨基-磺酰基-C1-3-烷基，
且其中上述Rb中所提及的杂环可进一步被氧代基团所取代，
Rc代表氢原子，
甲氧基或乙氧基，
在2位经R5基取代的乙氧基，其中
R5代表羟基、甲氧基、乙氧基、氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、双-(2-甲氧基乙基)-氨基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、高吗啉-4-基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基或4-乙基哌嗪-1-基，
在3位经R5基取代的丙氧基，其中R5如前所定义，或
在4位经R5基取代的丁氧基，其中R5如前所定义，且
其中，除非另有说明，否则前述烷基可为直链或支链，
其互变异构体、其立体异构体、其混合物及其盐。
最尤其优选的前述通式I化合物为下列化合物，其中
Ra代表1-苯基乙基、3-乙炔基苯基、3-氯-2-氟-苯基、3-氯-4-氟-苯基、5-氯-2-氟-苯基、2-氟-3-甲基-苯基、2-氟-5-甲基-苯基、3-氟-5-甲基-苯基、4-氟-3-甲基-苯基、2，4-二氟-3-甲基-苯基、2，5-二氟-3-甲基-苯基、3-氯-2-甲基-苯基或茚满-4-基，
Rb代表氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、哌嗪-1-基、4-(C1-3-烷基-羰基)-哌嗪-1-基或4-(C1-3-烷基-磺酰基)-哌嗪-1-基，上述基团在各种情况下可经R4单-或二取代，其中所述取代基可相同或不同，且
R4代表氟原子，
C1-3-烷基，
氨基、C1-2-烷基氨基、二-(C1-2-烷基)氨基、C1-2-烷基-羰基氨基、N-(C1-2-烷基)-C1-2-烷基-羰基氨基、C1-2-烷基-磺酰基氨基或N-(C1-2-烷基)-C1-2-烷基-磺酰基氨基，
氨基-C1-2-烷基、C1-2-烷基氨基-C1-2-烷基、二-(C1-2-烷基)氨基-C1-2-烷基、C1-2-烷基-羰基氨基-C1-2-烷基、N-(C1-2-烷基)-C1-2-烷基-羰基氨基-C1-2-烷基、C1-2-烷基-磺酰基氨基-C1-2-烷基或N-(C1-2-烷基)-C1-2-烷基-磺酰基氨基-C1-2-烷基，
羟基、C1-2-烷基氧基或C1-2-烷基-羰基氧基，
羟基-C1-2-烷基、C1-2-烷基氧基-C2-4-烷基或C1-2-烷基-羰基氧基-C1-2-烷基，
C1-2-烷基-羰基、氰基、C1-2-烷基-氧基羰基、羧基，氨基羰基、C1-2-烷基-氨基羰基或二-(C1-2-烷基)氨基-羰基，
C1-2-烷基羰基-C1-2-烷基、氰基-C1-2-烷基、C1-2-烷基氧基羰基-C1-2-烷基、氨基羰基-C1-2-烷基、C1-2-烷基氨基羰基-C1-2-烷基或二-(C1-2-烷基)氨基羰基-C1-2-烷基，
C1-2-烷基硫基、C1-2-烷基亚磺酰基或C1-2-烷基磺酰基，
C1-2-烷基硫基-C1-2-烷基、C1-2-烷基亚磺酰基-C1-2-烷基或C1-2-烷基磺酰基-C1-2-烷基，
且其中上述Rb中所提及的杂环可进一步被氧代基团所取代，
Rc代表氢原子，
甲氧基、乙氧基或2-(甲氧基)-乙氧基，
2-(吗啉-4-基)乙氧基、3-(吗啉-4-基)丙氧基或4-(吗啉-4-基)丁氧基，其互变异构体、其立体异构体、其混合物及其盐。
特别优选的前述通式I化合物为下列化合物，其中
Ra代表1-苯基乙基、3-氯-2-氟-苯基、3-氯-4-氟-苯基、5-氯-2-氟-苯基、2-氟-3-甲基-苯基、2-氟-5-甲基-苯基、3-氟-5-甲基-苯基、4-氟-3-甲基-苯基、2，4-二氟-3-甲基-苯基、3-氯-2-甲基-苯基或茚满-4-基，
Rb代表氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基或3-氧代-哌嗪-1-基，上述基团在各种情况下可经R4单-或二取代，其中所述取代基可相同或不同，且
R4代表甲基、羟基、氰基、氨基羰基、甲基氨基-羰基或二甲基氨基-羰基，且
Rc代表甲氧基，
其互变异构体、其立体异构体、其混合物及其盐。
在前述所示的通式I的双环杂环中且为优选、尤其优选、最尤其优选及特别优选的各种情况下指定的子基团中，特别重要的为在各种情况下的下述化合物，其中
Ra代表3-氯-2-氟-苯基，
2-氟-3-甲基-苯基，
2-氟-5-甲基-苯基，或
3-氯-2-甲基-苯基，
Rb代表3-氧代-哌嗪-1-基，或
4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基，且
Rc代表甲氧基，
其中对Ra尤其可提及3-氯-2-氟-苯基，对Rb尤其可提及3-氧代-哌嗪-1-基或4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基，且对Rc尤其可提及甲氧基，且
其中各情况下，优选的为其中环己烷的1，4位的取代基为反式排列的化合物。
特别值得提及的为下列特别优选的通式I化合物：
(a)4-[(3-氯-2-氟-苯基)氨基]-6-[顺式-4-(吗啉-4-基)-环己基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉，
(b)4-[(3-氯-2-氟-苯基)氨基]-6-[反式-4-(吗啉-4-基)-环己基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉，
(c)4-[(3-氯-2-氟-苯基)氨基]-6-[(R)-顺式-4-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-环己基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉，
(d)4-[(3-氯-2-氟-苯基)氨基]-6-[(R)-反式-4-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-环己基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉，
(e)4-[(3-氯-2-氟-苯基)氨基]-6-[(S)-顺式-4-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-环己基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉，
(f)4-[(3-氯-2-氟-苯基)氨基]-6-[(S)-反式-4-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-环己基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉，
(g)4-[(3-氯-2-氟-苯基)氨基]-6-[顺式-4-(3-氧代-哌嗪-1-基)-环己基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉，
(h)4-[(3-氯-2-氟-苯基)氨基]-6-[反式-4-(3-氧代-哌嗪-1-基)-环己基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉，
(i)4-[(3-氯-2-氟-苯基)氨基]6-{(S)-顺式-4-[2-(N，N-二甲基氨基羰基)-吡咯烷-1-基]-环己基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，
(j)4-[(3-氯-2-氟-苯基)氨基]-6-{(S)-反式-4-[2-(N，N-二甲基氨基羰基)-吡咯烷-1-基]-环己基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，
(k)4-[(3-氯-2-氟-苯基)氨基]-6-{(S)-顺式-4-[2-(氨基羰基)-吡咯烷-1-基]-环己基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，
(l)4-[(3-氯-2-氟-苯基)氨基]-6-{(S)-反式-4-[2-(氨基羰基)-吡咯烷-1-基]-环己基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，
(m)4-[(3-氯-2-氟-苯基)氨基]-6-[反式-4-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)-环己基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉，
(n)4-[(2-氟-3-甲基-苯基)氨基]-6-[反式-4-(3-氧代-哌嗪-1-基)-环己基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉，
(o)4-[(2-氟-5-甲基-苯基)氨基]-6-[反式-4-(3-氧代-哌嗪-1-基)-环己基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉，
(p)4-[(2，4-二氟-3-甲基-苯基)氨基]-6-[反式-4-(3-氧代-哌嗪-1-基)-环己基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉，及
(q)4-[(3-氯-2-甲基-苯基)氨基]-6-[反式-4-(3-氧代-哌嗪-1-基)-环己基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉，
及其盐。
通式I的化合物可以例如通过下列的方法制备：
a)使下列通式的化合物：
其中
Ra和Rc如前所定义，与下列通式的化合物反应：
其中
Rb如前所定义，且Z1代表离去基团如卤素原子，例如氯或溴原子、磺酰基氧基如甲磺酰基氧基或对甲苯磺酰基氧基或羟基。
与其中Z1代表卤素原子或磺酰基氧基的通式(III)化合物的反应在溶剂如乙醇、异丙醇、乙腈、甲苯、四氢呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺、二甲亚砜或N-甲基吡咯烷酮中，优选在碱如碳酸钾、叔丁醇钾、氢化钠或N-乙基-二异丙基胺存在下，于20至160℃的温度下，例如在80℃至140℃的温度下方便地进行。与其中Z1代表羟基的通式III化合物的反应在脱水剂存在下，较好在膦及偶氮二羧酸衍生物例如三苯基膦/偶氮二羧酸二乙酯存在下，方便地在溶剂如二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、二噁烷、甲苯或乙二醇乙醚中，在-50至150℃间的温度下，但优选在-20至80℃之间的温度下进行。
b)使下列通式的化合物：
其中
Ra和Rc如前所定义，且Z2代表离去基团例如卤素原子(如氯或溴原子)或磺酰基氧基(如甲磺酰基氧基或对-甲苯磺酰基氧基)，与下列通式的化合物反应：
H-Rb(V)，
其中
Rb如前所定义。
该反应优选在有机或无机碱如碳酸钾或N-乙基-二异丙基胺存在下，例如，在溶剂如乙醇、异丙醇、乙腈、甲苯、四氢呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺、二甲亚砜或N-甲基吡咯烷酮中，在0℃至150℃的温度下进行。
c)使下列通式地化合物：
其中
Ra和Rc如前所定义，与下列通式的化合物在还原剂存在下反应：
H-Rb(VII)，
其中
Rb如前所定义。
该还原性胺化例如在溶剂如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲醇、乙醇、四氢呋喃或二噁烷中，在还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠存在下，任选在乙酸存在下，在0℃至80℃的温度下进行。该还原性胺化亦可在催化剂如钯/活性碳或氧化铂存在下使用氢气进行。另一种可能性为自通式VI的酮及通式VII的胺使用如异丙氧醇钛(IV)(titanium isopropoxide)脱水后形成烯胺，且接着使用例如硼氢化钠或氢/钯/活性碳将其还原。
d)使下列通式(VIII)的化合物：
其中Rb和Rc如前所定义，与卤化试剂例如酰卤如亚硫酰氯(thionylchloride)、亚硫酰溴、三氯化磷、五氯化磷或磷酰氯反应，获得通式(IX)的中间体化合物，
其中Rb和Rc如前所定义且Z3代表卤素原子如氯或溴原子，
且接着与通式(X)的化合物反应，
Ra-NH2(X)，
其中Ra如前所定义，或其盐。
与卤化试剂的反应任选在溶剂如二氯甲烷、氯仿、乙腈或甲苯中，且任选在碱如N，N-二乙基苯胺、三乙胺或N-乙基-二异丙基胺存在下，于20℃至160℃，优选40℃至120℃的温度下进行。然而，该反应优选使用亚硫酰氯及催化量的二甲基甲酰胺，在反应混合物的沸点温度下或使用磷酰氯在乙腈中在三乙胺存在下，在反应混合物的沸点温度下进行。
通式(IX)化合物与通式(X)化合物或其盐的反应在溶剂如乙醇、异丙醇、乙腈、二噁烷或二甲基甲酰胺中，任选在碱如碳酸钾、三乙胺或N-乙基-二异丙基胺存在下，在20℃至160℃，优选60℃至120℃的温度下方便地进行。然而，该反应优选在异丙醇中，于反应混合物的沸点温度下进行。
通式(VIII)化合物反应形成通式(I)化合物亦可作为一锅法，例如于乙腈中在三乙胺存在下进行。
e)为了制备其中Rc代表如前述的任选取代的烷氧基之一的通式I化合物：
使下列通式的化合物：
其中Ra和Rb如前所定义，与下列通式的化合物反应：
Z4-Rc′(VII)，
其中Rc′代表C1-4-烷基、被1至3个氟原子取代的甲基或乙基、C3-7-环烷基或C3-7-环烷基-C1-4-烷基、四氢呋喃-3-基、四氢吡喃-3-基或四氢吡喃-4-基、四氢呋喃基-C1-4-烷基或四氢吡喃基-C1-4-烷基、经R7取代的C2-4-烷基(其中R7如前所定义)、被在1位经R8取代的吡咯烷基、哌啶基或高哌啶基取代的C1-4-烷基，或被在4位经R8取代的吗啉基取代的C1-4-烷基，其中在各情况下R8如前所定义，且
Z4代表离去基团如卤素原子、烷基磺酰基氧基、芳基磺酰基氧基或羟基。
若离去基团为卤素原子如氯、溴或碘原子，或烷基磺酰基氧基或芳基磺酰基氧基如甲磺酰基氧基或对-甲苯磺酰基氧基，则该反应优选在有机或无机碱如碳酸钾、氢化钠或N-乙基-二异丙基胺存在下进行。若离去基团为羟基，则反应在脱水剂存在下进行，优选在膦及偶氮二羧酸衍生物例如三苯基膦/偶氮二羧酸二乙酯存在下进行。
f)为了制备通其中Rc代表被任选取代的氨基、烷基氨基或二烷基氨基或被由亚氨基氮原子键结的任选取代的杂环基所取代的前述烷基氧基之一的通式I的化合物：
使下列通式的化合物：
其中Ra和Rb如前所定义，且Z5代表离去基团如卤素原子，例如氯或溴原子，或磺酰基氧基如甲磺酰基氧基或对-甲苯磺酰基氧基，与
氨、相应任选取代的烷基胺、二烷基胺或亚氨基化合物或其适宜的盐或衍生物例如吗啉反应。
g)为了制备其中Rb含有一或多个羟基的通式I化合物：
使保护基自下列通式的化合物裂解：
其中Ra和Rc如前所定义，且Rb′含一或多个可转化成羟基的基团，例如任选取代的苄基氧基、硅烷基氧基、乙酰基氧基、苯甲酰基氧基、甲氧基、乙氧基、叔丁氧基或三苯甲基氧基。
保护基团于0至120℃的温度下，优选在10至100℃的温度下，在水性溶剂中，例如于水、异丙醇/水、乙酸/水、四氢呋喃/水或二噁烷/水中，在酸如三氟乙酸、盐酸或硫酸存在下，或在碱金属碱如氢氧化钠或氢氧化钾存在下经水解裂解，或例如在三甲基碘硅烷存在下非质子性裂解。
苄基或甲氧基苄基例如在催化剂如钯/碳存在下，在适宜的溶剂如甲醇、乙醇、乙酸乙酯或冰醋酸中，任选添加酸如盐酸，在0至100℃的温度下，但优选20至60℃的环境温度下，且在1至7巴，但优选3至5巴的氢气压下使用氢气氢解性裂解。然而，2，4-二甲氧基苄基优选在苯甲醚存在下于三氟乙酸中裂解。
叔丁基或苄基例如通过使用酸如三氟乙酸、盐酸或氢溴酸处理，或通过三甲基碘硅烷处理，任选使用溶剂如二氯甲烷、二噁烷、甲醇或乙醚裂解。
硅烷氧基(例如叔丁基-二甲基硅基)例如通过使用氟化物如叔丁基氟化铵处理，任选使用溶剂如四氢呋喃或二噁烷裂解。
h)为了制备其中Rb含-NH-基的通式I化合物：
使保护基自下列通式的化合物裂解：
其中Ra和Rc如前所定义，且Rb″具有前述Rb的定义，条件为Rb″含有经保护的氮原子。
氨基、烷基氨基或亚氨基的常规保护基团包括例如甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、苄基氧基羰基、苄基、甲氧基苄基或2，4-二甲氧基苄基，但对于氨基而言亦可使用邻苯二甲酰基。
保护基团通过在0至120℃的温度下，优选10至100℃的温度下，例如在水性溶剂中，例如在水、异丙醇/水、乙酸/水、四氢呋喃/水或二噁烷/水中，在酸如三氟乙酸、盐酸或硫酸存在下，或在碱金属碱如氢氧化钠或氢氧化钾存在下水解裂解，或例如在三甲基碘硅烷存在下非质子性裂解。
然而，苄基、甲氧基苄基或苄基氧基羰基通过例如在催化剂如钯/碳存在下，于适宜溶剂如甲醇、乙醇、乙酸乙酯或冰醋酸中，任选添加酸如盐酸，在0至100℃的温度下，但优选20至60℃的环境温度下，且在1至7巴，但优选3至5巴的氢气压下氢解裂解。
然而，2，4-二甲氧基苄基优选在三氟乙酸中，于苯甲醚存在下裂解。
叔丁基或叔丁氧基羰基优选通过使用酸如三氟乙酸或盐酸处理，或使用三甲基碘硅烷处理，任选使用溶剂如二氯甲烷、二噁烷、甲醇或乙醚裂解。
三氟乙酰基优选通过使用酸如盐酸，任选在溶剂如乙酸存在下，在50至120℃的温度下处理而进行，或通过使用氢氧化钠溶液，任选在溶剂如四氢呋喃存在下，在0至50℃的温度下处理而进行。
邻苯二甲酰基优选在肼或伯胺如甲胺、乙胺、正丁胺或乙醇胺存在下，在溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯/水或二噁烷中，在20至50℃的温度下裂解。
若依据本发明，获得含有氨基、烷基氨基或亚氨基的通式I的化合物，则可通过酰化作用或磺酰化作用将该化合物转化成通式I的对应酰基或磺酰基化合物，其中所用的酰化试剂可为例如酰卤化物、酸酐及羧酸与活化剂如N，N1-羰基二咪唑、N，N1-二环己基碳二亚胺或O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N1，N1-四甲基脲鎓四氟硼酸盐，且所用的磺酰化试剂可为磺酰卤化物，和/或
若获得含氨基、烷基氨基或亚氨基的通式I化合物，则可通过烷基化或还原性烷基化作用将该化合物转化成通式I的对应烷基化合物，和/或
若获得含烷氧基羰基的通式I化合物，则可通过酯裂解将该化合物转化成羧酸，和/或
若获得含烷氧基羰基的通式I化合物，则可通过与胺反应使该化合物转化成羧酸酰胺衍生物，和/或
若获得含羧基的通式I化合物，则可通过与胺反应将该化合物转化成羧酸酰胺衍生物。
在前文所述的反应中，存在的任何活性基团如羟基、氨基、烷基氨基或亚氨基在反应期间均可通过可在反应后再度裂解的常规保护基团保护。
例如羟基的保护基团可为三甲基硅烷基、乙酰基、三苯甲基、苄基或四氢吡喃基。
氨基、烷基氨基或亚氨基的保护基团可为例如甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、苄基氧基羰基、苄基、甲氧基苄基或2，4-二甲氧基苄基。
使用的任何保护基团任选随后在0至120℃的温度下，优选在10至100℃的温度下，例如通过在水性溶剂，例如水、异丙醇/水、乙酸/水、四氢呋喃/水或二噁烷/水中，在酸如三氟乙酸、盐酸或硫酸存在下，或在碱金属碱如氢氧化钠或氢氧化钾存在下水解裂解，或例如在三甲基碘硅烷存在下非质子性裂解。
然而，苄基、甲氧基苄基或苄基氧基羰基通过例如在催化剂如钯/碳存在下，于适宜溶剂如甲醇、乙醇、乙酸乙酯或冰醋酸中，任选添加酸如盐酸，在0至100℃的温度下，但优选20至60℃的环境温度下，且在1至7巴，但优选3至5巴的氢气压下使用氢气氢解裂解。然而，2，4-二甲氧基苄基优选在三氟乙酸中，于苯甲醚存在下裂解。
叔丁基或叔丁氧基羰基优选通过使用酸如三氟乙酸或盐酸处理，或使用三甲基碘硅烷处理，任选使用溶剂如二氯甲烷、二噁烷、甲醇或乙醚而裂解。
三氟乙酰基优选通过使用酸如盐酸，任选在溶剂如乙酸存在下，在50至120℃的温度下处理而裂解，或通过使用氢氧化钠溶液，任选在溶剂如四氢呋喃存在下，在0至50℃的温度下处理而裂解。
其它适宜的保护基团和引入和裂解其的可能方法描述于例如TheodoraW.Greene和Peter G.M.Wuts的″Protective Groups in Organic Synthesis″，Wiley-VCH中。
此外，所得的通式I化合物如已前所述可拆分为其对映异构体和/或非对映异构体。因此，例如顺式/反式混合物可拆分为其顺式及反式异构体，且具有至少一个光学活性碳原子的化合物可拆分为成其对映异构体。
因此，例如，所得的顺式/反式混合物可通过色谱法拆分为其顺式及反式异构体，所得的以消旋体存在的通式I化合物可按本身已知的方法(参考Allinger N.L.及Eliel E.L.in″Topics in Stereochemistry″，Vol.6，WileyInterscience，1971)拆分为其光学对映体，而具有至少2个不对称碳原子的通式I化合物根据其物理-化学差异，使用本身已知的方法，例如通过色谱法和/或分级结晶，拆分为其非对映异构体，且若这些化合物以外消旋形式获得，则随后如上所述拆分为对映异构体。
对映异构体分离优选在手性相上通过柱分离，或自光学活性溶剂中重结晶而进行分离，或按下列分离：通过与光学活性物质反应，该光学活性物质与外消旋化合物(尤其是其酸和活化的衍生物或醇)反应形成盐或衍生物如酯或酰胺，且根据其溶解度的差异，分离由此得到的其盐或衍生物的非对映异构体混合物，而游离的对映异构体可通过适当的试剂而由纯的非对映异构体盐或衍生物释放出来。通常使用的光学活性酸为例如D-或L-形式的酒石酸或二苄酰基酒石酸、二-邻-甲苯基酒石酸、苹果酸、扁桃酸、樟脑磺酸、谷氨酸、天冬氨酸或奎尼酸。光学活性的醇可为例如(+)或(-)-薄荷醇(menthol)及酰胺中的旋光酰基，例如可以是(+)-或(-)-薄荷基(menthyl)氧基羰基。
此外，所得的式I化合物可与无机或有机酸或碱转化成其盐，尤其用于医药用途转化成生理学上可接受的盐。出于该目的可使用的酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、磷酸、富马酸、琥珀酸、苯甲酸、水杨酸、扁桃酸、乳酸、丙二酸、柠檬酸、L-苹果酸、L-酒石酸或马来酸。出于该目的的适宜的碱包括例如氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、氢氧化钙、二乙醇胺或N-甲基-D-葡糖胺。
术语″C1-4-烷基″(包括作为其它基团的部分的C1-4-烷基)是指具有1至4个碳原子的支链和直链烷基。实例包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。上述基团亦可任选使用简写Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu、t-Bu等。除非另有说明，否则定义丙基和丁基包括所涉及基团的所有可能的异构型式。因此例如丙基包括正丙基和异丙基，丁基包括异丁基、仲丁基和叔丁基。
术语″C2-3-烯基″(包括作为其它基团的部分的C2-3-烯基)是指具有2至3个碳原子的支链和直链烯基，条件为其具有至少一个双键。实例包括：乙烯基或烯丙基。
术语″C2-3-炔基″(包括作为其它基团的部分的C2-3-炔基)是指具有2至3个碳原子的炔基，条件为其具有至少一个叁键。实例包括：乙炔基或炔丙基。
术语″C3-7-环烷基″(包括作为其它基团的部分的C3-7-环烷基)是指具有3至7个碳原子的环状烷基。实例包括：环丙基、环戊基或环己基。除非另有说明，环状烷基可被一或多个选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、羟基、氟、氯、溴和碘的基团所取代。
术语″芳基″(包括作为其它基团的部分的芳基)是指具有6、10或14个碳原子的芳香环体系。实例包括：苯基或萘基，优选的芳基为苯基。除非另有说明，该芳基可被一或多个选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、羟基、氟、氯、溴和碘的基团所取代。
作为起始物质的通式II至XV的化合物在某种程度上可自文献获知，或可由文献已知的方法制备(参考实施例I至XVIII)，任选另外引入保护基。
用于制备起始物质的标准方法描述于例如″March’s Advanced OrganicChemistry″，Michael B.Smith和Jerry March，Wiley-VCH或于″Science ofSynthesis/Houben-Weyl″，由Thieme出版。
例如通式(IX)的化合物可如下列制备：
反应路线1
自通式(XVI)的化合物起始，其中PG代表保护基团如苄基、4-甲氧基苄基或2，4-二甲氧基苄基，例如，类似于前文所述的步骤a)与通式(III)的化合物进行反应，获得通式(XVII)的化合物。通式(XVI)的化合物为文献已知(参考WO 2004/108664或WO 2007/003486)或可由文献中已知的方法制备。
将保护基团自通式(XVII)的化合物裂解，获得通式(VIII)的化合物，若PG代表苄基，则例如在催化剂如钯/碳存在下使用氢气进行(例如，类似于实施例IV)。若PG代表4-甲氧基苄基或2，4-二甲氧基苄基，则保护基的裂解亦可氧化性地进行(例如，与铯(IV)-硝酸铵或与2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌)或与酸(例如，在苯甲醚存在下与三氟乙酸)进行。
通式(VIII)的化合物可接着转化成通式(IX)的化合物，如前述步骤d)中所述。反应路线1化合物中的Rb、Rc、Z1和Z3如前所定义。
如前文已经提及，本发明的通式(I)化合物及其生理学上可接受的盐具有有价值的医药性质，尤其是对因表皮生长因子受体(EGF-R)介导的信号转导具有抑制作用，而且该作用可通过例如抑制配体结合、受体二聚化作用或酪氨酸激酶本身而实现。亦可阻断信号向更下游部位的转导。
新化合物的生物性质如下进行研究：
EGF-R-介导的信号转导的抑制可通过例如使用表达人EGF-R且其存活及增殖依赖于EGF或TGF-α刺激的细胞加以证明。对鼠科造血细胞系进行基因改良，从而用于表达功能性人EGF-R。因此，该细胞系的增殖可由EGF刺激。
测试如下进行：
将细胞于RPMI/1640培养基中培养。使用20ng/ml人EGF(Promega)刺激增殖。为了研究本发明化合物的抑制活性，将这些化合物溶于100％二甲亚砜中，并以不同的稀释液添加至该培养物中，最大DMSO浓度为1％。将该培养物在37℃培养48小时。
为了测定本发明化合物的抑制活性，使用Cell Titer 96TM水性非放射活性细胞增殖分析(AQueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay，Promega)以O.D.单位测量相对细胞数。该相对细胞数计算为与对照组的百分比，并由此百分比演算出可抑制细胞增殖50％时的活性物质浓度(IC50)。
例如，本发明的通式I化合物显示出的IC50＜10μM，优选＜1μM。得到了例如下列的结果：
化合物(实施例号) EGFR-依赖性增殖的抑制 IC50[nM] 1(反式化合物) 1 1(1)(反式化合物) 1 1(3)(反式化合物) 1 1(5)(反式化合物) 1 (36) 1 (44) 1
因此本发明的通式I化合物可经酪氨酸激酶抑制信号转导，如通过人EGF受体的实例所证明，且因此可用于治疗因酪氨酸激酶的功能亢进造成的生理病理过程。这些为例如良性或恶性肿瘤，尤其是上皮及神经上皮源的肿瘤，血管内皮细胞的转移及不正常增殖(新血管增生)。
本发明化合物亦可用于预防和治疗因刺激酪氨酸激酶造成粘膜产生增加或改变而伴随的呼吸道及肺部疾病，例如呼吸道的炎性疾病如慢性支气管炎、慢性阻塞性支气管炎(COPD)、哮喘、支气管扩张、过敏性或非过敏性鼻炎或鼻窦炎、囊状纤维化、α1-抗胰蛋白酶缺乏症或咳嗽、肺气肿、肺部纤维化及呼吸道过度反应。
这些化合物亦适于治疗与酪氨酸激酶的活性破坏相关的肠胃道及胆管与胆囊的炎性疾病，这些疾病可见于例如慢性炎性改变如胆囊炎、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、肠胃道溃疡或息肉，或与分泌增加相关的肠胃道疾病，如梅内特雷尔病(Ménétricr′s disease)、分泌腺肿瘤及蛋白质流失的症状。
此外，通式I化合物及其生理学上可接受的盐可用于治疗因酪氨酸激酶的功能不正常造成的其它疾病，如表皮过度增生(牛皮癣)、良性前列腺肥大(BPH)、炎症性过程、免疫系统的疾病、造血(haematopoietic)细胞的过度增殖、鼻息肉的治疗等。
基于其生理性质，本发明化合物可独自使用或与其他药物活性化合物组合使用，例如在肿瘤治疗中，单独或与其他抗肿瘤治疗剂组合使用，例如与拓朴异构酶抑制剂(例如依托泊苷)、有丝分裂抑制剂(例如长春碱)、与核酸作用的化合物(例如，顺铂、环磷酰胺、阿霉素)、激素拮抗剂(例如，他莫昔芬)、新陈代谢过程的抑制剂(例如，5-FU等)、细胞激素(例如，干扰素)、抗体等组合使用。对治疗呼吸道疾病，这些化合物可单独使用或与其他用于呼吸道的治疗剂组合使用，如与黏痰溶解剂(secretolytic)(例如氨溴索、N-乙酰基半胱氨酸)、支气管清除剂(broncholytic)(例如，噻托铵或异丙托铵或非诺特罗、沙美特罗、沙丁胺醇)和/或消炎活性剂(例如茶碱或糖皮质激素)。对胃肠道区中的疾病治疗，这些化合物也可单独给药或与具有活动性或分泌作用的物质组合给药。这些组合可同时或依次给药。
这些化合物可单独或与其他活性物质组合，通过静脉内、皮下、肌内、腹膜内或鼻内途径给药。通过吸入或经皮或口服给药，而气雾剂特别适于吸入给药。
对药物的应用，本发明的化合物一般用于温血脊髓动物，尤其是人，其剂量为0.01-100mg/kg体重，优选为0.1-15mg/kg。对于给药，其也与一种或多种常规的惰性载体和/或稀释剂，例如玉米淀粉、乳糖、葡萄糖、微晶纤维素、硬脂酸镁、聚乙烯基吡咯烷酮、柠檬酸、酒石酸、水、水/乙醇、水/甘油、水/山梨糖醇、水/聚乙二醇、丙二醇、硬脂醇、羧甲基纤维素或脂肪物质如硬质脂肪，或其适宜的混合物配制，以制备常规盖仑制剂如片剂或包衣片剂、胶囊、粉末、悬浮剂、溶液、喷雾剂或栓剂。
下列实施例将更详细的说明本发明，但并不用以限制本发明：
起始化合物的制备：
实施例I
4-[(3-氯-2-氟-苯基)氨基]-6-(4-氧代-环己基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
将25毫升的4M硫酸添加于含9.0克4-[(3-氯-2-氟-苯基)氨基]-6-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基-氧基)-7-甲氧基-喹唑啉的110毫升四氢呋喃中，并将该混合物在环境温度下搅拌18小时。使用4M氢氧化钠溶液将该混合物调节为碱性，且用乙酸乙酯萃取几次。将合并的有机相干燥、蒸发且与乙醚搅拌。抽滤固体并干燥。
产量：7.4克(理论值的90％)
质谱(ESI+)：m/z＝416，418[M+H]+
下列化合物类似于实施例I方式获得：
(1)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(4-氧代-环己基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
质谱(ESI+)：m/z＝416，418[M+H]+
(2)3-苄基-3，4-二氢-4-氧代-6-(4-氧代-环己基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
质谱(ESI+)：m/z＝379[M+H]+
实施例II
4-[(3-氯-2-氟-苯基)氨基]-6-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基-氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
在50℃下，将12.5克碳酸钾和16克8-甲磺酰基氧基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷(参阅例如Journal of Medicinal Chemistry(1992)，35(12)，2243-7)添加于含18.1克4-[(3-氯-2-氟-苯基)氨基]-6-羟基-7-甲氧基-喹唑啉(参阅例如Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters(2006)，16(18)，4908-4912)的125毫升二甲基甲酰胺中，且将混合物在80℃下搅拌18小时。添加另一份4.7克的碳酸钾和4.0克8-甲磺酰基氧基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷，且将混合物在80℃下再搅拌7小时。将反应混合物冷却，用水及乙酸乙酯稀释，并抽滤所形成的沉淀物并干燥。
产量：12.2克(理论值的47％)
质谱(ESI+)：m/z＝460，462[M+H]+
下列化合物类似于实施例II方式获得：
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基-氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
质谱(ESI+)：m/z＝460，462[M+H]+
实施例III
4-[(2-氟-5-甲基-苯基)氨基]-6-(4-氧代-环己基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
将6毫升磷酰氯滴加于含12.1克3，4-二氢-4-氧代-6-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基-氧基)-7-甲氧基-喹唑啉的120毫升乙腈中，且将混合物加热至内温为40℃。接着滴加9.3毫升三乙胺，且将反应混合物回流3小时。将混合物冷却至环境温度，且在静置过夜后，将中间产物(4-氯-6-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，参阅实施例IX)的一半溶液与2.7毫升2-氟-5-甲基苯胺于5毫升乙腈中逐滴混合。将反应混合物加热至40℃，持续3小时，再经冷却并蒸发。将残余物与水混合并搅拌。抽滤所形成的沉淀物，且分配于1M氢氧化钠溶液和二氯甲烷中，分离有机相，干燥、蒸发且与二异丙醚搅拌。抽滤固体并干燥。
质谱(ESI+)：m/z＝396[M+H]+
下列化合物类似于实施例III方式获得：
(1)4-[(2，4-二氟-3-甲基-苯基)氨基]-6-(4-氧代-环己基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
对于2，4-二氟-3-甲基-苯胺的合成，参阅例如EP 28698。
为使缩酮完全断裂，也使粗产物与盐酸水溶液搅拌。
质谱(ESI+)：m/z＝414[M+H]+
(2)4-[(2-氟-3-甲基-苯基)氨基]-6-(4-氧代-环己基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
为使缩酮完全断裂，也使粗产物与盐酸水溶液搅拌。
质谱(ESI+)：m/z＝396[M+H]+
(3)4-[(3-氯-2-甲基-苯基)氨基]-6-(4-氧代-环己基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
为使缩酮完全断裂，也使粗产物与盐酸水溶液搅拌。
质谱(ESI+)：m/z＝412，414[M+H]+
(4)4-[(5-氯-2-氟-苯基)氨基]-6-(4-氧代-环己基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
为使缩酮完全断裂，也使粗产物与盐酸水溶液搅拌。
质谱(ESI+)：m/z＝416，418[M+H]+
(5)4-[(4-氟-3-甲基-苯基)氨基]-6-(4-氧代-环己基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
为使缩酮完全断裂，也使粗产物与盐酸水溶液搅拌。
质谱(ESI+)：m/z＝396[M+H]+
(6)4-[(3-氟-5-甲基-苯基)氨基]-6-(4-氧代-环己基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
为使缩酮完全断裂，也使粗产物与盐酸水溶液搅拌。
质谱(ESI+)：m/z＝396[M+H]+
(7)(R)-4-[(1-苯基乙基)氨基]-6-(4-氧代-环己基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
为使缩酮完全断裂，也使粗产物与盐酸水溶液搅拌。
质谱(ESI+)：m/z＝392[M+H]+
(8)4-[(4-茚满基)氨基]-6-(4-氧代-环己基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
为使缩酮完全断裂，也使粗产物与盐酸水溶液搅拌。
质谱(ESI+)：m/z＝404[M+H]+
(9)4-[(3-氯-2-氟-苯基)氨基]-6-(4-氧代-环己基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
为使缩酮完全断裂，也使粗产物与盐酸水溶液搅拌。
质谱(ESI+)：m/z＝416，418[M+H]+
实施例IV
3，4-二氢-4-氧代-6-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基-氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
将含16.0克3-苄基-3，4-二氢-4-氧代-6-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基-氧基)-7-甲氧基-喹唑啉的150毫升冰醋酸在1.6克钯/碳(10％Pd)存在下，于60℃及50psi的氢气压力下氢化。滤除催化剂且蒸发滤液，与甲苯混合且再度蒸发。将残余物与水混合，且使用饱和碳酸氢钠溶液将其调节为弱碱性。抽滤沉淀物并干燥。
质谱(ESI+)：m/z＝333[M+H]+
下列化合物可类似于实施例IV方式获得：
(1)3，4-二氢-4-氧代-6-[顺式/反式-4-(吗啉-4-基)-环己基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
在环境温度下进行。
质谱(ESI+)：m/z＝360[M+H]+
(2)3，4-二氢-4-氧代-6-[反式-4-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)-环己基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
实施例V
3-苄基-3，4-二氢-4-氧代-6-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基-氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
在50℃下，将16.0克碳酸钾和20.0克8-甲磺酰基氧基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷添加于含20.0克3-苄基-3，4-二氢-4-氧代-6-羟基-7-甲氧基-喹唑啉的150毫升N，N-二甲基甲酰胺中，且将混合物在80℃下剧烈搅拌18小时。为使反应完全，各再添加三次的碳酸钾和8-甲磺酰基氧基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷，且各种情况下均将混合物在80℃下搅拌数小时。将反应混合物冷却，且与总计500毫升的水缓慢混合。抽滤沉淀物，用水洗涤并干燥。
质谱(ESI+)：m/z＝423[M+H]+
实施例VI
3-苄基-3，4-二氢-4-氧代-6-乙酰基氧基-7-甲氧基-喹唑啉
将169克3，4-二氢-4-氧代-6-乙酰基氧基-7-甲氧基-喹唑啉，118.8毫升溴苄及138.2克碳酸钾在1600毫升丙酮中加热至35-40℃，持续8小时。将混合物在环境温度下搅拌15小时，且再与2000毫升水混合。将悬浮液冷却至0℃，抽滤沉淀物，用400毫升水及400毫升叔丁基甲基醚洗涤，且在50℃下干燥。将固体溶于4000毫升二氯甲烷中，过滤并蒸发。将残余物悬浮于叔丁基甲基醚中，抽滤并在50℃下干燥。产量：203克(理论值的86％)。
Rf值：0.80(硅胶，二氯甲烷/乙醇＝9∶1)
质谱(ESI+)：m/z＝325[M+H]+
实施例VII
3-苄基-3，4-二氢-4-氧代-6-羟基-7-甲氧基-喹唑啉
方法A：
将168.5克6-羟基-7-甲氧基-苯并[d][1.3]噁嗪-4-酮溶于1200毫升甲苯中，并添加74.7毫升苄胺。将混合物回流15小时，接着冷却至环境温度。过滤沉淀物，并用叔丁基甲基醚洗涤。
产量124克(理论值的72％)
方法B：
将200克3-苄基-3，4-二氢-4-氧代-6-乙酰基氧基-7-甲氧基-喹唑啉悬浮于200毫升水及1000毫升乙醇中。在环境温度下添加300毫升10N氢氧化钠溶液，且将混合物加热至30℃，持续1小时。添加172毫升乙酸及2000毫升水后，将混合物在环境温度下搅拌20小时。抽滤沉淀物，用水及丙酮洗涤，并在60℃下干燥。
产量172.2克(理论值的98％)
Rf值：0.25(硅胶，二氯甲烷/乙醇＝19∶1)
质谱(ESI+)：m/z＝283[M+H]+
实施例VIII
6-羟基-7-甲氧基-苯并[d][1，3]噁嗪-4-酮
将1克2-氨基-5-羟基-4-甲氧基-苯甲酸(将2-硝基-4，5-二甲氧基-苯甲酸甲酯与氢氧化钾溶液反应，获得2-硝基-5-羟基-4-甲氧基-苯甲酸的钾盐，且接着在钯/活性碳存在下经催化性氢化制备)和20毫升原甲酸三乙酯加热至100℃，持续2.5小时。冷却至环境温度后，抽滤沉淀物，并用乙醚洗涤。
产量：0.97克(理论值的93％)
Rf值：0.86(硅胶，二氯甲烷/甲醇/乙酸＝90∶10∶1)
质谱(ESI+)：m/z＝194[M+H]+
实施例IX
4-氯-6-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基-氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
将6毫升磷酰氯滴加于含12.1克3，4-二氢-4-氧代-6-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基-氧基)-7-甲氧基-喹唑啉的120毫升乙腈中，且将混合物加热至内温为40℃。接着滴加9.3毫升三乙胺，且将反应混合物回流3小时。将混合物冷却至环境温度，且将其静置过夜。产物的溶液不用任何纯化进一步反应(参阅实施例III)。
下列化合物可类似于实施例IV方式获得：
(1)4-氯-6-[顺式/反式-4-(吗啉-4-基)-环己基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
(2)4-氯-6-[反式-4-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)-环己基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
实施例X
(顺式)-1-甲磺酰基氧基-4-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)-环己烷
在0℃下，将0.24毫升甲烷磺酰氯滴加于含500毫克(顺式)-1-羟基-4-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)-环己烷及0.52毫升N，N-二异丙基-乙基胺的10毫升二氯甲烷中，且在环境温度下搅拌1.5小时。产物通过柱层析纯化。
质谱(ESI+)：m/z＝291[M+H]+
实施例XI
(顺式)-1-羟基-4-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)-环己烷
在-78℃下，将17毫升1M三仲丁基硼氢化锂(L-Selctride)溶液(于四氢呋喃中)滴加于含3.3克4-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)-环己烷-1-酮的100毫升无水四氢呋喃中。5.5小时后，添加20毫升甲醇且蒸发溶液。残余物通过柱层析纯化。通过制备型HPLC分离顺式-及反式-化合物的混合物。
质谱(ESI+)：m/z＝213[M+H]+
实施例XII
4-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)-环己烷-1-酮
在-60℃下及2分钟内，将含0.55毫升二甲亚砜的2毫升二氯甲烷滴加于含0.46毫升草酰氯的10毫升二氯甲烷中。5分钟后，于5分钟内添加含1.0克(反式)-1-羟基-4-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)-环己烷的8毫升二氯甲烷。20分钟后，添加3.3毫升三乙胺，且将混合物在环境温度下搅拌70分钟。添加15毫升水，并用二氯甲烷萃取混合物。蒸发溶剂后获得含产物的残余物。
质谱(ESI+)：m/z＝211[M+H]+
实施例XIII
4-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)-环己烷-1-酮
将2.3克8-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷在20毫升4M HCl中在环境温度下搅拌48小时，在50℃下搅拌7小时，且在70℃下搅拌2小时。使用4M氢氧化钠溶液将混合物调节为碱性，并用40毫升二氯甲烷萃取五次。蒸发有机相，并通过柱层析纯化产物。
质谱(ESI+)二m/z＝211[M+H]+
实施例XIV
(反式)-1-羟基-4-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)-环己烷
在50℃下，将10.0克(反式)-1-羟基-4-{[N-(2，2-二甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-羰基甲基氨基)-环己烷，于含60毫升水、140毫升甲醇及10.5克甲烷磺酸的溶液中以3.25克钯/碳(5％Pt)氢化24小时。使用50％氢氧化钠溶液将溶液调节为碱性，并蒸发。用二氯甲烷萃取残余物。有机相用硫酸镁干燥，并蒸发。
质谱(ESI+)：m/z＝213[M+H]+
下列化合物可类似于实施例XIV方式获得：
(顺式)-1-羟基-4-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)-环己烷
实施例XV
(反式)-1-羟基-4-{[N-(2，2-二甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-羰基甲基氨基}-环己烷
将含15.0克2-氯-N-(2，2-二甲氧基-乙基)-N-甲基-乙酰胺的80毫升乙腈在1小时内滴加于已升温至85℃的含10.6克(反式)-4-氨基环己醇、16.25克碳酸钠及0.64克碘化钾的220毫升乙腈悬浮液中。将混合物在85℃下搅拌1小时，且在环境温度下搅拌16.5小时。过滤并蒸发滤液。残余物通过层析，接着自甲基-叔丁基醚及环己烷中重结晶而纯化。
质谱(ESI+)：m/z＝275[M+H]+
下列化合物可类似于实施例XV方式获得：
(顺式)-1-羟基-4-{[N-(2，2-二甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-羰基甲基氨基}-环己烷
实施例XVI
8-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷
在5℃下，将26.18克三乙酰氧基硼氢化钠添加于含10.0克4-甲基-3-氧代-哌嗪、13.51克1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-酮、5.65毫升乙酸及200毫升二氯甲烷的溶液中。在环境温度下搅拌23小时后，添加100毫升二氯甲烷及100毫升4N氢氧化钠溶液。分离各相，并蒸发有机相。残余物通过层析纯化。
质谱(ESI+)：m/z＝255[M+H]+
实施例XVII
3-苄基-3，4-二氢-4-氧代-6-[反式-4-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)-环己基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
在120℃下经2小时，将含650毫克(顺式)-1-甲磺酰基氧基-4-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)-环己烷的3毫升N-甲基-2-吡咯烷酮滴加于含632毫克3-苄基-3，4-二氢-4-氧代-6-羟基-7-甲氧基-喹唑啉及1.09克碳酸铯的4毫升N-甲基-2-吡咯烷酮中。产物通过制备型HPLC分离。
质谱(ESI+)：m/z＝477[M+H]+
实施例XVIII
3-苄基-3，4-二氢-4-氧代-6-[顺式/反式-4-(4-吗啉-4-基)-环己基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
类似于实施例1，将3-苄基-3，4-二氢-4-氧代-6-(4-氧代-环己基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉与吗啉反应而制备。
质谱(ESI+)：m/z＝450[M+H]+
最终产物的制备：
实施例1
4-[(3-氯-2-氟-苯基)氨基]-6-[顺式-4-(吗啉-4-基)-环己基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉，及
4-[(3-氯-2-氟-苯基)氨基]-6-[反式-4-(吗啉-4-基)-环己基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
将175微升吗啉、600毫克三乙酰氧基硼氢化钠及115微升冰醋酸添加于含800毫克4-[(3-氯-2-氟-苯基)氨基]-6-(4-氧代-环己基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉的25毫升1，2-二氯乙烷中，且将混合物在环境温度下于氢气中搅拌18小时。添加更多的三乙酰氧基硼氢化钠，且再持续搅拌3小时。将反应混合物与1M氢氧化钠溶液混合并简单搅拌，接着用二氯甲烷萃取几次。将合并的有机相用硫酸镁干燥，并蒸发。经硅胶柱用二氯甲烷/甲醇(99∶1至80∶20)纯化，获得二种标题化合物的混合物。以制备型HPLC(Messrs，Waters的XBridgeTM C18，乙腈，水，氨水)分离顺式/反式混合物。异构体使用1H-NMR波谱归属。
4-[(3-氯-2-氟-苯基)氨基]-6-[顺式-4-(吗啉-4-基)-环己基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉：
产量：250毫克(理论值的25％)
质谱(ESI+)：m/z＝487，489[M+H]+
4-[(3-氯-2-氟-苯基)氨基]-6-[反式-4-(吗啉-4-基)-环己基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉：
产量：320毫克(理论值的33％)
质谱(ESI+)：m/z＝487，489[M+H]+
下列化合物类似于实施例1方式获得：
(1)4-[(3-氯-2-氟-苯基)氨基]-6-[(R)-顺式-4-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-环己基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉及
4-[(3-氯-2-氟-苯基)氨基]-6-[(R)-反式-4-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-环己基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
该反应在四氢呋喃中进行。
4-[(3-氯-2-氟-苯基)氨基]-6-[(R)-顺式-4-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-环己基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
质谱(ESI+)：m/z＝487，489[M+H]+
4-[(3-氯-2-氟-苯基)氨基]-6-[(R)-反式-4-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-环己基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
质谱(ESI+)：m/z＝487，489[M+H]+
(2)4-[(3-氯-2-氟-苯基)氨基]-6-[(S)-顺式-4-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-环己基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉及
4-[(3-氯-2-氟-苯基)氨基]-6-[(S)-反式-4-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-环己基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
该反应在四氢呋喃中进行。
4-[(3-氯-2-氟-苯基)氨基]-6-[(S)-顺式-4-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-环己基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
质谱(ESI+)：m/z＝487，489[M+H]+
4-[(3-氯-2-氟-苯基)氨基]-6-[(S)-反式-4-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-环己基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
质谱(ESI+)：m/z＝487，489[M+H]+
(3)4-[(3-氯-2-氟-苯基)氨基]-6-[顺式-4-(3-氧代-哌嗪-1-基)-环己基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉及
4-[(3-氯-2-氟-苯基)氨基]-6-[反式-4-(3-氧代-哌嗪-1-基)-环己基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
该反应在1，2-二氯乙烷中进行。
4-[(3-氯-2-氟-苯基)氨基]-6-[顺式-4-(3-氧代-哌嗪-1-基)-环己基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
质谱(ESI+)：m/z＝500，502[M+H]+
4-[(3-氯-2-氟-苯基)氨基]-6-[反式-4-(3-氧代-哌嗪-1-基)-环己基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
质谱(ESI+)：m/z＝500，502[M+H]+
(4)4-[(3-氯-2-氟-苯基)氨基]-6-{(S)-顺式-4-[2-(N，N-二甲基氨基羰基)-吡咯烷-1-基]-环己基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉及
4-[(3-氯-2-氟-苯基)氨基]-6-{(S)-反式-4-[2-(N，N-二甲基氨基羰基)-吡咯烷-1-基]-环己基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
该反应在四氢呋喃中进行。
4-[(3-氯-2-氟-苯基)氨基]-6-{(S)-顺式-4-[2-(N，N-二甲基氨基羰基)-吡咯烷-1-基]-环己基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
质谱(ESI+)：m/z＝542，544[M+H]+
4-[(3-氯-2-氟-苯基)氨基]-6-{(S)-反式-4-[2-(N，N-二甲基氨基羰基)-吡咯烷-1-基]-环己基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
质谱(ESI+)：m/z＝542，544[M+H]+
(5)4-[(3-氯-2-氟-苯基)氨基]-6-{(S)-顺式-4-[2-(氨基羰基)-吡咯烷-1-基]-环己基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉及
4-[(3-氯-2-氟-苯基)氨基]-6-{(S)-反式-4-[2-(氨基羰基)-吡咯烷-1-基]-环己基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
该反应在四氢呋喃中进行。
4-[(3-氯-2-氟-苯基)氨基]-6-{(S)-顺式-4-[2-(氨基羰基)-吡咯烷-1-基]-环己基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
质谱(ESI+)：m/z＝514，516[M+H]+
4-[(3-氯-2-氟-苯基)氨基]-6-{(S)-反式-4-[2-氨基羰基)-吡咯烷-1-基]-环己基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
质谱(ESI+)：m/z＝514，516[M+H]+
(6)4-[(2-氟-5-甲基-苯基)氨基]-6-[顺式-4-(3-氧代-哌嗪-1-基)-环己基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉及
4-[(2-氟-5-甲基-苯基)氨基]-6-[反式-4-(3-氧代-哌嗪-1-基)-环己基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
该反应在四氢呋喃中进行。
4-[(2-氟-5-甲基-苯基)氨基]-6-[顺式-4-(3-氧代-哌嗪-1-基)-环己基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
质谱(ESI+)：m/z＝480[M+H]+
4-[(2-氟-5-甲基-苯基)氨基]-6-[反式-4-(3-氧代-哌嗪-1-基)-环己基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
质谱(ESI+)：m/z＝480[M+H]+
(7)4-[(2，4-二氟-3-甲基-苯基)氨基]-6-[顺式-4-(3-氧代-哌嗪-1-基)-环己基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉及
4-[(2，4-二氟-3-甲基-苯基)氨基]-6-[反式-4-(3-氧代-哌嗪-1-基)-环己基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
该反应在四氢呋喃中进行。
4-[(2，4-二氟-3-甲基-苯基)氨基]-6-[顺式-4-(3-氧代-哌嗪-1-基)-环己基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
质谱(ESI+)：m/z＝498[M+H]+
4-[(2，4-二氟-3-甲基-苯基)氨基]-6-[反式-4-(3-氧代-哌嗪-1-基)-环己基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
质谱(ESI+)：m/z＝498[M+H]+
(8)4-[(2-氟-3-甲基-苯基)氨基]-6-[顺式-4-(3-氧代-哌嗪-1-基)-环己基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉及
4-[(2-氟-3-甲基-苯基)氨基]-6-[反式-4-(3-氧代-哌嗪-1-基)-环己基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
该反应在四氢呋喃中进行。
4-[(2-氟-3-甲基-苯基)氨基]-6-[-顺式-4-(3-氧代-哌嗪-1-基)-环己基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
质谱(ESI+)：m/z＝480[M+H]+
4-[(2-氟-3-甲基-苯基)氨基]-6-[反式-4-(3-氧代-哌嗪-1-基)-环己基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
质谱(ESI+)：m/z＝480[M+H]+
(9)4-[(3-氯-2-甲基-苯基)氨基]-6-[顺式-4-(3-氧代-哌嗪-1-基)-环己基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉及
4-[(3-氯-2-甲基-苯基)氨基]-6-[反式-4-(3-氧代-哌嗪-1-基)-环己基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
该反应在四氢呋喃中进行。
4-[(3-氯-2-甲基-苯基)氨基]-6-[顺式-4-(3-氧代-哌嗪-1-基)-环己基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
质谱(ESI+)：m/z＝496，498[M+H]+
4-[(3-氯-2-甲基-苯基)氨基]-6-[反式-4-(3-氧代-哌嗪-1-基)-环己基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
质谱(ESI+)：m/z＝496，498[M+H]+
(10)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[顺式-4-(3-氧代-哌嗪-1-基)-环己基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉及
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[反式-4-(3-氧代-哌嗪-1-基)-环己基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
该反应在四氢呋喃中进行。
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[顺式-4-(3-氧代-哌嗪-1-基)-环己基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
质谱(ESI+)：m/z＝500，502[M+H]+
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[反式-4-(3-氧代-哌嗪-1-基)-环己基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
质谱(ESI+)：m/z＝500，502[M+H]+
(11)4-[(5-氯-2-氟-苯基)氨基]-6-[顺式-4-(3-氧代-哌嗪-1-基)-环己基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉及
4-[(5-氯-2-氟-苯基)氨基]-6-[反式-4-(3-氧代-哌嗪-1-基)-环己基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
该反应在四氢呋喃中进行。
4-[(5-氯-2-氟-苯基)氨基]-6-[顺式-4-(3-氧代-哌嗪-1-基)-环己基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
质谱(ESI+)：m/z＝500，502[M+H]+
4-[(5-氯-2-氟-苯基)氨基]-6-[反式-4-(3-氧代-哌嗪-1-基)-环己基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
质谱(ESI+)：m/z＝500，502[M+H]+
(12)4-[(4-氟-3-甲基-苯基)氨基]-6-[顺式-4-(3-氧代-哌嗪-1-基)-环己基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉及
4-[(4-氟-3-甲基-苯基)氨基]-6-[反式-4-(3-氧代-哌嗪-1-基)-环己基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
该反应在四氢呋喃中进行。
4-[(4-氟-3-甲基-苯基)氨基]-6-[顺式-4-(3-氧代-哌嗪-1-基)-环己基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
质谱(ESI+)：m/z＝480[M+H]+
4-[(4-氟-3-甲基-苯基)氨基]-6-[反式-4-(3-氧代-哌嗪-1-基)-环己基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
质谱(ESI+)：m/z＝480[M+H]+
(13)4-[(3-氟-5-甲基-苯基)氨基]-6-[顺式-4-(3-氧代-哌嗪-1-基)-环己基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉及
4-[(3-氟-5-甲基-苯基)氨基]-6-[反式-4-(3-氧代-哌嗪-1-基)-环己基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
该反应在四氢呋喃中进行。
4-[(3-氟-5-甲基-苯基)氨基]-6-[顺式-4-(3-氧代-哌嗪-1-基)-环己基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
质谱(ESI+)：m/z＝480[M+H]+
4-[(3-氟-5-甲基-苯基)氨基]-6-[反式-4-(3-氧代-哌嗪-1-基)-环己基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
质谱(ESI+)：m/z＝480[M+H]+
(14)(R)-4-[(1-苯基乙基)氨基]-6-[顺式-4-(3-氧代-哌嗪-1-基)-环己基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉及
(R)-4-[(1-苯基乙基)氨基]-6-[反式-4-(3-氧代-哌嗪-1-基)-环己基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
该反应在四氢呋喃中进行。
(R)-4-[(1-苯基乙基)氨基]-6-[顺式-4-(3-氧代-哌嗪-1-基)-环己基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
质谱(ESI+)：m/z＝476[M+H]+
(R)-4-[(1-苯基乙基)氨基]-6-[反式-4-(3-氧代-哌嗪-1-基)-环己基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
质谱(ESI+)：m/z＝476[M+H]+
实施例2
4-[(3-氯-2-氟-苯基)氨基]-6-[反式-4-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)-环己基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
在125℃下，在碳酸钾存在下，将4-[(3-氯-2-氟-苯基)氨基]-6-羟基-7-甲氧基-喹唑啉与(顺式)-1-甲磺酰基氧基-4-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)-环己烷在N-甲基-2-吡咯烷酮中反应而制备。
下列化合物亦可类似于前述实施例和文献中已知的其它方法制备：
实施例2
含75毫克活性物质的包衣片剂
1片芯包含：
活性物质 75.0毫克
磷酸钙 93.0毫克
玉米淀粉 35.5毫克
聚乙烯基吡咯烷酮 10.0毫克
羟丙基甲基纤维素 15.0毫克
硬脂酸镁 1.5毫克
230.0毫克
制备：
将活性物质与磷酸钙、玉米淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素及一半指定量的硬脂酸镁混合。在制片机中制造直径13mm的素片(blanks)，接着用适宜的机器将其以1.5mm筛目的筛过筛研磨，且与其余硬脂酸镁混合。在制片机中压制该颗粒，形成所需形状的片剂。
芯重量：230毫克
模：9mm，凸面
将由此制得的片芯使用基本上由羟丙基甲基纤维素组成的薄膜包衣。最终的膜包衣片剂用蜜蜡抛光。
包衣片剂重量：245毫克
实施例3
含100毫克活性物质的片剂
组成：
1片含有：
活性物质 100.0毫克
乳糖 80.0毫克
玉米淀粉 34.0毫克
聚乙烯基吡咯烷酮 4.0毫克
硬脂酸镁 2.0毫克
220.0毫克
制备方法：
将活性物质、乳糖及淀粉混合在一起，且用聚乙烯基吡咯烷酮的水溶液均匀润湿。湿润的组合物经过筛(2.0mm筛目)且在50℃下于架型干燥机中干燥后，再次过筛(1.5mm筛目)且添加润滑剂。将最终的混合物压制形成片剂。
片剂重量：220毫克
直径：10mm，双平面，两面刻面且一面上有刻痕。
实施例4
含150毫克活性物质的片剂
组成：
1片含有：
活性物质 150.0毫克
粉末状乳糖 89.0毫克
玉米淀粉 40.0毫克
胶体二氧化硅 10.0毫克
聚乙烯基吡咯烷酮 10.0毫克
硬脂酸镁 1.0毫克
300.0毫克
制备：
将与乳糖、玉米淀粉及氧化硅混合的活性物质以20％聚乙烯基吡咯烷酮水溶液润湿，且将其通过1.5mm筛目的筛网。将已在45℃下干燥的颗粒再度通过相同的筛网，并与指定量的硬脂酸镁混合。自混合物压制片剂。
片剂重量：300毫克
模：10mm，扁平片
实施例5
含150毫克活性物质的硬明胶胶囊
1胶囊含有：
活性物质 150.0毫克
玉米淀粉(干燥) 约180.0毫克
乳糖(粉末状) 约87.0毫克
硬脂酸镁 3.0毫克
约420.0毫克
制备：
将活性物质与赋形剂混合，通过0.75mm筛目的筛网，并使用适宜的设备均匀混合。将最终混合物填充于1号硬明胶胶囊中。
胶囊充填：约320毫克
胶囊壳：1号硬明胶胶囊
实施例6
含150毫克活性物质的栓剂
1栓剂含有：
活性物质 150.0毫克
聚乙二醇1500 550.0毫克
聚乙二醇600 460.0毫克
聚氧乙烯脱水山梨糖醇单硬脂酸酯 840.0毫克
2000.0毫克
制备：
栓剂物质熔融后，将活性物质均匀的分布于其中，将熔融物倒入冷却的模具中。
实施例7
含50毫克活性物质的悬浮液
100毫升悬浮液含有：
活性物质 1.00克
羧甲基纤维素-Na-盐 0.10克
对-羟基苯甲酸甲酯 0.05克
对-羟基苯甲酸丙酯 0.01克
葡萄糖 10.00克
甘油 5.00克
70％山梨糖醇溶液 20.00克
调味剂 0.30克
蒸馏水 添加至100毫升
制备：
将蒸馏水加热至70℃。搅拌下将对-羟基苯甲酸甲酯和对-羟基苯甲酸丙酯与甘油和羧甲基纤维素钠盐一起溶于其中。将溶液冷却至环境温度，且添加活性物质，并在搅拌下均匀分散于其中。添加糖后，将山梨糖醇溶液及调味剂加入并溶解，在搅拌下将悬浮液抽真空以除去空气。
5毫升悬浮液含有50毫克活性物质。
实施例8
含10毫克活性物质的安瓿
组成：
活性物质 10.0毫克
0.01N盐酸，适量
双蒸水 添加至2.0毫升
制备：
将活性物质溶于所需量的0.01N HCI中，以食盐形成等渗，过滤杀菌，并转移移到2毫升安瓿中。
实施例9
含50毫克活性物质的安瓿
组成：
活性物质 50.0毫克
0.01N盐酸，适量
双蒸水 添加至10.0毫升
制备：
将活性物质溶于所需量的0.01N HCI中，以食盐形成等渗，过滤杀菌，并转移到10毫升安瓿中。
实施例10
含5毫克活性物质的粉末吸入用胶囊
1胶囊含有：
活性物质 5.0毫克
吸入用乳糖 15.0毫克
20.0毫克
制备：
将活性物质与吸入用乳糖混合。将混合物在胶囊机中填充于胶囊中(空胶囊重量约50毫克)
胶囊重量：70.0毫克
胶囊大小＝3
实施例11
含2.5毫克活性物质的手持喷雾器用的可吸入溶液
1次喷雾含有：
活性物质 2.500毫克
苯扎氯铵 0.001毫克
1N盐酸，适量
乙醇/水(50/50) 添加至15.000毫克
制备：
将活性物质和苯扎氯铵溶于乙醇/水(50/50)中。以1N盐酸调节溶液的pH。将得到的溶液过滤，并转移到手持喷雾器的适宜容器(匣)中。
容器的内含物：4.5克