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本发明涉及下式3所示化合物的新制备方法，具体地说，通过将式1和式2化合物进行反应生成抗溃疡化合物的中间体，即下式3所示化合物的方法：（式见右）。在上式中，R是C1-6烷基。

1、  将式1化合物和式2化合物2-巯基-5-氨基苯并咪唑反应制备式3化合物5-(1H-吡咯-1-基)-2-巯基苯并咪唑的方法，

式1

式2

式3
在上式中，R是C1-6烷基。

2、  如权利要求1所述的式3化合物的制备方法，其特征在于，该方法包括步骤：
在酸和反应溶剂中，环化式1化合物和式2化合物2-巯基-5-氨基苯并咪唑；
添加碱性水溶液中和，然后分离有机层；和
浓缩上述干燥有机层后，使用结晶化溶剂结晶式3化合物，

式1

式2

式3
在上式中，R是C1-6烷基。

3、  如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，在所述环化步骤后还包括在反应物中添加提取溶剂的步骤。

4、  如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述提取溶剂选自四氢呋喃、1，2-二氯乙烷、低醇、丙酮、氯仿、二氯甲烷及乙酰乙酸乙酯中的一种或多种。

5、  如权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，所述酸选自以下物质中的一种或多种：磺酸(sulfonic acid)、磷酸(phosphoricacid)、硝酸(nitric acid)、高氯酸(perchloric acid)、甲酸(formic acid)、醋酸(acetic acid)、丙酸(propionic acid)、丁二酸(succinic acid)、葡萄糖酸(gluconic acid)、对羟基苯甲酸(lact hydroxybenoic acid)、水杨酸(salicylic acid)、甲磺酸(methanesulfonic acid)、乙磺酸(ethanesulfonic acid)、羟基乙基磺酸(hydroxyethanesulfonic acid)、乙烯磺酸(ethylene sulfonic acid)、甲苯磺酸(toluenesufonic acid)、萘磺酸(naphthol sulfonic acid)、黄氨酸(sulfonic acid)、樟脑磺酸(camphor sulfonic acid)、奎尼酸(quinic acid)、o-甲基扁桃酸(o-methylene mandelic acid)、氢化苯磺酸及酒石酸(tartaric acid)。

6、  如权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，所述反应溶剂选自由水、二甲苯、甲苯、四氢呋喃、1，2-二氯乙烷、低醇、丙酮、乙醚、二氯甲烷、乙腈、二甲亚砜、二甲基甲酰胺中的一种或多种。

7、  如权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，所述碱性水溶液选自氢氧化纳水溶液、氢氧化钾水溶液、碳酸钾水溶液、碳酸钙水溶液、甲醇钠水溶液、碳酸氢纳水溶液、吡啶水溶液、氨水、三乙醇胺水溶液及乙基二异丙胺水溶液的一种或多种。

8、  如权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，所述干燥剂选自无水硫酸镁和/或无水硫酸钠。

9、  如权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，所述结晶化溶液选自正己烷、n-正庚烷、乙酰乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷、氯仿、丙酮中的一种或多种。

10、  如权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，所述环化反应在0℃至150℃条件下搅拌1至10个小时。

11、  如权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，在所述环化反应后，于-15℃至50℃下冷却反应物。

12、  如权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，环化反应时使用无水醋酸钠作为缓冲剂。

13、  如权利要求1至3任一项所述的制备方法，其特征在于，式1中的R为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基或己基。

用于合成抗溃疡化合物的中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及用于抗溃疡化合物合成的中间体的新制备方法。
背景技术
胃及十二指肠溃疡是因精神压力、饮食习惯、摄取过多刺激性食物等多样原因而引起的消化器官疾病，其直接原因是胃酸分泌过多而导致胃粘膜损伤。相应的治疗药物包括中和胃酸的抗酸剂(antiacid)、胃蛋白酶拮抗剂、胃粘膜保护剂，抑制胃酸分泌的抗胆碱制剂(anticholinergic)、副交感神经阻断剂、胃粘膜保护剂及H₂受体拮抗剂等。近年来，由于抗酸剂或中枢神经作用制剂等胃溃疡治疗药物的药效不甚理想，且长期服用时发生副作用等原因，从而导致具有新作用机制的胃及十二指肠溃疡治疗药物H₂受体拮抗剂的使用增加。。
另外，奥美拉唑(omeprozole)等PPI制剂相对于现有的H₂受体拮抗剂西咪替丁(cimetidine)、法莫替丁(famotidine)、雷尼替丁(ranitidine)等具有更好抗溃疡疗效，从而被开发成各种剂型广泛应用。本申请的发明人为开发新的PPI化合物，经过长期研究发明出副作用比现有PPI化合物低、疗效好的新化合物艾普拉唑(llaprazole)，该发明在韩国(大韩民国专利179401号)及世界各地申请了专利。下列反应式1是通常的艾普拉唑制备方法。
[反应式1]


上述反应式1所示的方法包括步骤：加入式2化合物2-巯基-5-氨基苯并咪唑(2-mercapto-5-aminobenzimidazole)(100g，0.61mol)和四氢呋喃(tetrahydrofuran)(1200ml)及丁二醛(succinaldehyde)(57.34g，0.67mol)冷却至10℃以下，再加入用四氢呋喃(200ml)溶解的氯化钛(11.57g，0.06mol)，在60℃搅拌15个小时；加水分层后结晶化生成式3化合物5-(1H-吡咯-1-基)-2-巯基苯并咪唑[5-(1H-pyrrole-1-yl)-2-mercaptobenzimidazole]。
现有的制备方法具有因收率低(约21％)、纯度低导致后续反应中产生较多的副产物以及反应时间长等缺点，同时因使用了高价格的丁二醛而导致生产成本较高。
本发明针对上述问题，提供了一种可有效地解决现有技术问题的制备式3化合物的方法，该方法与现有制备方法相比，具有生产成本较低、反应时间较短且获得高纯度化合物的收率较高等优点。
本发明提供了利用下述式1化合物和下述式2化合物进行反应制备下述式3化合物抗溃疡化合物中间体的方法。

式1

式2

式3
在上式中，R是C1-6烷基。
本发明制备方法的技术方案包括如下步骤：在酸和反应溶剂中将上述式1化合物和上述式2化合物环化；添加碱性水溶液中和，分离有机层；干燥浓缩上述有机层后，使用结晶化溶剂结晶化上述式3化合物。
在本发明制备方法的另一技术方案中，在所述环化后，还进一步包括在环化反应物中添加提取溶剂的步骤。
在本发明制备方法的另一技术方案中，包括步骤：在上述式1化合物和上述式2化合物中添加酸及反应溶剂后搅拌环化；在上述环化反应物中添加提取溶剂，然后用碱性水溶液中和，并进行层分离；以及用干燥剂干燥浓缩上述分层后的有机层，然后使用结晶化溶剂结晶化目的化合物。
在本发明的制备方法中，所述环化步骤中使用的酸选自磺酸(sulfonic acid)、磷酸(phosphoric acid)、硝酸(nitric acid)、高氯酸(perchloric acid)、甲酸(formic acid)、乙酸(acetic acid)、丙酸(propionic acid)、丁二酸(succinic acid)、葡萄糖酸(gluconic acid)、对羟基苯甲酸(lact hydroxybenoic acid)、水杨酸(salicylic acid)、甲磺酸(methanesulfonic acid)、乙磺酸(ethanesulfonic acid)、羟基乙基磺酸(hydroxyethanesulfonic acid)、乙烯磺酸(ethylene sulfonicacid)、甲苯磺酸(toluenesufonic acid)、萘磺酸(naphthol sulfonic acid)、黄氨酸(sulfonic acid)、樟脑磺酸(奎尼酸(quinic acid)、o-甲基扁桃酸(o-methylene mandelic acid)、氢化苯磺酸及酒石酸(tartaric acid)中的一种或多种，优选使用磺酸、磷酸、硝酸、高氯酸、甲酸、醋酸、丙酸、丁二酸、葡萄糖酸、对羟基苯甲酸、水杨酸及甲基磺酸中的一种以上，更优选的是使用乙酸和甲苯磺酸。
在本发明的制备方法中，环化步骤中使用的反应溶剂选自由水、二甲苯、甲苯、四氢呋喃、1，2-二氯乙烷、低醇、丙酮、乙醚、二氯甲烷、乙腈、二甲亚砜、二甲基甲酰胺中的一种或其混和物，优选的是水、二甲苯、甲苯、四氢呋喃、1，2-二氯乙烷、低醇、丙酮及其混合物，更优选的是水、二甲苯、四氢呋喃、1，2-二氯乙烷及其混合物。
在本发明的制备方法中，对上述环化反应时的温度没有限定，可在0℃至150℃下进行反应，优选为0℃至80℃，更优选的是在常温至80℃下将混合物任意搅拌进行反应。另外，对于搅拌时间没有限定，优选是搅拌1小时至10小时。
在本发明的制备方法中，所述环化反应中可使用如无水醋酸钠等缓冲剂。
在本发明的制备方法中，上述杂环化反应后还可以冷却反应物，对于冷却温度没有限定，可在零下15℃至50℃，优选的是在零下15℃至30℃，更优选的是在0℃至常温中进行冷却，最优选的冷却温度是5℃。
在本发明的制备方法中，在提取步骤使用的提取溶液选自四氢呋喃、1，2-二氯乙烷、低醇、丙酮、氯仿、二氯甲烷及乙酰乙酸乙酯中的一种或一种以上，优选的是四氢呋喃、1，2-二氯乙烷中的一种以上，更优选的是使用四氢呋喃。
在本发明的技术方案中，在中和和/或层分离步骤使用的碱性水溶液选自氢氧化纳水溶液、氢氧化钾水溶液、碳酸钾水溶液、碳酸钙水溶液、甲醇钠水溶液、碳酸氢纳水溶液、吡啶水溶液、氨水、三乙醇胺水溶液及乙基二异丙胺水溶液中的一种或多种，优选的是氢氧化纳水溶液、氢氧化钾水溶液、碳酸钾水溶液及碳酸钙水溶液中的一种或多种，更优选的是氢氧化纳水溶液。
在本发明的技术方案中，对于干燥剂没有限定，可选自无水硫酸镁和/或无水硫酸钠。
在本发明的技术方案中，对于结晶化溶液没有限定，优选的是选自正己烷、n-正庚烷、乙酰乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷、氯仿、丙酮中的一种或其混和物，更优选的是正己烷、乙酰乙酸乙酯中选择一种或其混和物。
在本发明的制备方法中，式1中的R是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基或己基，优选的是甲基、乙基或丙基，更优选的是甲基或者乙基，最优选的是甲基。
本发明抗溃疡化合物中间体式3化合物的制备方法，如下述反应式2所示。

上述式1化合物虽然是可在商业中使用的化合物，但尚没有被披露可用于与式2化合物反应来制备式3所示的化合物，此时式1的R是C1-6烷基。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1
取水(100ml)和无水醋酸钠(sodium acetate)(16.02g，0.20mol)，再添加2-巯基-5-氨基苯并咪唑(32.27g，0.20mol)、2，5-二甲氧基四氢呋喃(28.4g，0.21mol)和乙酸(100ml)，然后在50℃搅拌4小时。将反应物冷却到5℃后，添加四氢呋喃(420ml)。用氢氧化纳水溶液中和，添加水(130ml)进行层分离，用氢氧化纳水溶液洗涤有机层。无水硫酸镁干燥有机层后浓缩，以乙酰乙酸乙酯和正己烷结晶化得到式3目标化合物5-(1H-吡咯-1-基)-2-巯基苯并咪唑，并进行鉴定。
M.P.311.8℃，直接进样，C₁₁H₉N₃S MS(EI)m/z(相对强度)215(M⁺，100)。
¹H NMR(200MHz，DMSO)δ6.22(t，2H)，7.19(m，3H)，7.25(t，2H)，12.46(b，1H)
收率：35.7g(85％)。
实施例2
取2-巯基-5-氨基苯并咪唑(20g，0.12mol)和2，5-二甲氧基四氢呋喃(15.9g，0.12mol)及乙酸(60ml)后，在60℃搅拌5个小时。将反应物冷却到5℃后，添加水(150ml)和四氢呋喃(300ml)。用氢氧化纳水溶液中和后进行层分离，用氢氧化纳水溶液洗涤有机层。用无水硫酸镁干燥有机层后浓缩，用乙酰乙酸乙酯和正己烷结晶化得到目标化合物。
收率：15.5g(60％)。
实施例3
取2-巯基-5-氨基苯并咪唑(20g，0.12mol)和2，5-二甲氧基四氢呋喃(15.9g，0.12mol)，乙酸(60ml)及无水醋酸钠(9.8g，0.12mol)后，在60℃搅拌4小时。把反应物冷却至5℃后，加入水(150ml)和四氢呋喃(300ml)。用氢氧化纳水溶液中和后进行层分离，用氢氧化纳水溶液洗涤有机层。用无水硫酸镁干燥有机层后浓缩，用乙酰乙酸乙酯和正己烷结晶化得到目标化合物。
收率：18.07g(70％)。
实施例4
取2-巯基-5-氨基苯并咪唑(20g，0.12mol)和2，5-二甲氧基四氢呋喃(15.9g，0.12mol)及乙酸(60ml)，加入水(120ml)和1，2二氯乙烷(180ml)，在60℃搅拌4小时。反应物浓缩后冷却至5℃，添加四氢呋喃(300ml)。用氢氧化纳水溶液中和后，添加水(150ml)进行层分离，用氢氧化纳水溶液洗涤有机层。用无水硫酸镁干燥有机层后浓缩，用乙酰乙酸乙酯和正己烷结晶化得到目标化合物。
收率：17.3g(67％)。
实施例5
取2-巯基-5-氨基苯并咪唑(20g，0.12mol)和2，5-二甲氧基四氢呋喃(15.9g，0.12mol)及水(240ml)，60℃搅拌6小时。把反应物冷却至常温后，添加四氢呋喃(300ml)层分离。用无水硫酸镁干燥有机层后浓缩，用乙酰乙酸乙酯和正己烷结晶化得到目标化合物。
收率：13.4g(52％)。
实施例6
取2-巯基-5-氨基苯并咪唑(20g，0.12mol)和2，5-二甲氧基四氢呋喃(15.9g，0.12mol)，加入水(180ml)和1，2二氯乙烷(180ml)，在60℃搅拌6小时。反应物浓缩后冷却至常温，添加四氢呋喃(300ml)。层分离后，用无水硫酸镁干燥有机层后浓缩，用乙酰乙酸乙酯和正己烷结晶化收得目标化合物。
收率：17.8g(69％)。
实施例7
取2-巯基-5-氨基苯并咪唑(30g，0.18mol)，无水醋酸钠(14.9g，0.18mol)，加入乙酸(90ml)，水(180ml)，四氢呋喃(135ml)及2，5-二甲氧基四氢呋喃(47.9g，0.36mol)后，在60℃下搅拌7小时。反应物冷却至5℃后，用氢氧化纳水溶液中和后进行层分离，用氢氧化纳水溶液洗涤有机层。用无水硫酸镁干燥有机层后浓缩，用乙酰乙酸乙酯和正己烷结晶化得到目标化合物。
收率：24.62g(63％)。
实施例8
取水(100ml)和无水醋酸钠(16.02g，0.19mol)，加入2-巯基-5-氨基苯并咪唑(32.27g，0.19mol)、2，5-二甲氧基四氢呋喃(28.4g，0.21mol)和乙酸(100ml)后，50℃搅拌5小时。反应物冷却至5℃后，添加四氢呋喃(300ml)。用氢氧化纳水溶液中和后，添加水(150ml)层分离，用氢氧化纳水溶液洗涤有机层。用无水硫酸镁干燥有机层后浓缩，用乙酰乙酸乙酯和正己烷结晶化得到目标化合物。
收率：29.4g(70％)。
实施例9
取2-巯基-5-氨基苯并咪唑(15g，0.09mol)和1，2二氯乙烷(150ml)，水(150ml)，加入2，5-二甲氧基四氢呋喃(28.4g，0.21mol)、对甲苯磺酸(5.18g，0.03mol)和四氢呋喃(100ml)后，60℃搅拌5小时。反应物冷却至5℃后，用氢氧化纳水溶液中和后，进行层分离，用氢氧化纳水溶液洗涤有机层。用无水硫酸镁干燥有机层后浓缩，用乙酰乙酸乙酯和正己烷结晶化得到目标化合物。
收率：10.16g(52％)。
实施例10
取二甲苯(100ml)和无水醋酸钠(16.02g，0.20mol)，加入2-巯基-5-氨基苯并咪唑(32.27g，0.20mol)、2，5-二甲氧基四氢呋喃(28.4g，0.21mol)及乙酸(100ml)后，在150℃搅拌2小时。反应物浓缩冷却至50℃，添加水(240ml)和四氢呋喃(420ml)。用氢氧化纳水溶液中和后层分离，用氢氧化纳水溶液洗涤有机层。有机层用无水硫酸镁干燥后浓缩，用乙酰乙酸乙酯和正己烷结晶化得到目标化合物。
收率：14.7g(35％)。
实施例11
取水(100ml)和无水醋酸钠(16.02g，0.20mol)，再加入2-巯基-5-氨基苯并咪唑(32.27g，0.20mol)和2，5-二甲氧基四氢呋喃(28.4g，0.21mol)及乙酸(100ml)后，在10℃搅拌10小时。反应物冷却至零下15℃后，添加四氢呋喃(420ml)。用氢氧化纳水溶液中和后，加水(130ml)进行层分离，用氢氧化纳水溶液洗涤有机层。用无水硫酸镁干燥有机层后浓缩，用乙酰乙酸乙酯和正己烷结晶化得到目标化合物。
收率：22.3g(53％)。