噻托铵盐、其药物组合物及其用途 本申请是中国发明申请(发明名称：新颖的噻托铵盐、其制备方法及其药物制剂；申请号：200480032522.4；申请日：2004年10月29日)的分案申请。
【发明领域】
本发明涉及新颖噻托铵盐，其制备方法、包括其的药物制剂以及其在制备用于治疗呼吸系统疾病，特别是治疗COPD(慢性阻塞性肺病)及哮喘的药物中的用途。
【发明背景】
由欧洲专利申请EP 418716A1已知噻托溴铵(tiotropium bromide)，并具有以下的化学结构：
噻托溴铵是具长效性的高效抗胆碱能药，其可用于治疗呼吸系统疾病，特别是COPD(慢性阻塞性肺病)及哮喘。术语噻托铵(tiotropium)应理解为游离铵阳离子。
迄今在现有技术中从未清楚地描述除了溴化物之外的噻托铵盐。通过在EP 418716中所述的方法(参见流程1)也应该以类似地获得噻托铵的卤化物及烷基-和芳基磺酸盐。但是，使用该方法不可能制备其它的噻托铵盐。
本发明的目标是提供新颖噻托铵盐及用于制备该盐的合成的替换方法，其能够以普遍可适用的、简单的和非刺激性方法合成新颖噻托铵盐。
发明概述
本发明第一方面涉及一种制备式1的新颖噻托铵盐的方法，
其中X-代表阴离子，
特征在于将式2的噻托铵盐在适合的溶剂中与盐AgX反应，其中X可具有以上给出的意义，
其中Y-代表不同于X-的且选自卤素离子的阴离子。
优选地，在所述的方法中，所述溶剂选自酰胺、醚和腈。更优选地，使用乙腈作为溶剂。
优选地，在所述的方法中，使用作为原料产物的式2化合物为，其中Y-代表不同于X-的且选自氟离子、氯离子、溴离子及碘离子中的卤素离子。
优选地，在所述的方法中，对于式1化合物，其中
X-代表阴离子且选自氟离子、氯离子、溴离子、碘离子、C1-C4-烷基硫酸根、硫酸根、硫酸氢根、磷酸根、磷酸氢根、磷酸二氢根、硝酸根、马来酸根、醋酸根、三氟醋酸根、柠檬酸根、富马酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、葡糖二酸根及苯甲酸根，或
C1-C4-烷基磺酸根，其任选可在烷基上被氟单-、二-或三取代，或
苯磺酸根，其中苯磺酸根任选可在苯环上被C1-C4-烷基进行单-或多取代。
本发明第二方面涉及式2化合物在用作制备式1化合物的起始化合物中的用途，其中Y-可具有如上给出的定义。
本发明第三方面涉及式2的起始化合物，其中Y-可具有除溴离子外的如上给出的定义，任选呈其溶剂合物或水合物的形式。优选如下的式2起始化合物，其中Y-代表碘离子，任选呈其溶剂合物或水合物的形式。
本发明第四方面涉及式1化合物，其中X-可具有除溴离子外的如上给出的意义，任选呈其溶剂合物或水合物的形式。优选如下的式1化合物，其中X-代表苯甲酸根、葡糖二酸根、甲苯磺酸根或甲磺酸根，任选呈其溶剂合物或水合物的形式。
本发明第五方面涉及晶态苯甲酸噻托铵，任选呈其溶剂合物或水合物的形式。优选地，所述的晶态苯甲酸噻托铵，特征在于其X-射线粉末衍射图还具有特征值及等。
本发明第六方面涉及晶态葡糖二酸噻托铵，任选呈其溶剂合物或水合物的形式。优选地，所述的晶态葡糖二酸噻托铵，特征在于其X-射线粉末衍射图具有特征值及等。
本发明第七方面涉及晶态甲苯磺酸噻托铵，任选呈其溶剂合物或水合物的形式。优选地，所述的晶态甲苯磺酸噻托铵，特征在于其X-射线粉末衍射图具有特征值及等。
本发明第八方面涉及晶态甲磺酸噻托铵，任选呈其溶剂合物或水合物的形式。优选地，所述的晶态甲磺酸噻托铵，特征在于其X-射线粉末衍射图具有特征值及等。
本发明第九方面涉及上述的噻托铵盐之一在制备用于治疗呼吸系统疾病，特别是治疗COPD(慢性阻塞性肺病)和哮喘的药物组合物中的用途。
本发明第十方面涉及药物组合物，其特征在于其含有上述之一的噻托铵盐。优选地，所述的药物组合物，特征在于其是以适于吸入的制剂形式存在。更优选地，所述的药物组合物，特征在于其是选自下列的制剂：可吸入粉末、推进剂驱动的计量气雾剂及无推进剂的可吸入溶液或悬浮液。进一步优选地，所述的药物组合物，特征在于其是可吸入粉末，其除了含有噻托铵盐之外，还包含一种或多种选自下列地生理上可接受的赋形剂：单糖、二糖、寡-和多糖、多元醇、环糊精、氨基酸或盐，或这些赋形剂彼此的混合物。进一步优选地，所述的药物组合物，特征在于所述赋形剂选自葡萄糖、果糖、阿拉伯糖、乳糖、蔗糖、麦芽糖、海藻糖、葡聚糖、糊精、麦芽糖糊精、淀粉、纤维素、山梨醇、甘露醇、木糖醇、α-环糊精、β-环糊精、χ-环糊精、甲基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、精氨酸盐酸盐、氯化钠或碳酸钙，或其混合物。
优选地，如上定义的药物组合物，特征在于其是含推进剂的可吸入气雾剂，其包含溶解形式或分散形式的噻托铵盐。
优选地，如上定义的药物组合物，特征在于其是无推进剂的可吸入溶液或悬浮液，其含有作为溶剂的水、乙醇，或水与乙醇的混合物。
优选地，如上定义的药物组合物含有0.01至2％之间的噻托铵。
本发明第十一方面涉及胶囊，特征在于其含有如上定义的组合物之一的可吸入粉末。
发明详述
以下所述本发明的方法解决了以上陈述的问题。
本发明涉及制备式1的新颖噻托铵盐的方法
其中X-代表阴离子，
特征在于将式2的噻托铵盐在适合的溶剂中与盐AgX反应，其中X可具有以上给出的定义，
式2中Y-代表不同于X-的且选自卤素离子(halide)的阴离子。
在根据本发明的方法中，使用银盐AgX作为阴离子X-的来源。理论上，该方法适于制备所有的式1化合物，其中阴离子X-与银形成可溶性银盐。
根据本发明的方法优选是在极性溶剂中进行。特别优选是使用在其中银盐AgX是可溶性的，而所形成的银盐AgY是不可溶性的溶剂。优选的溶剂是选自酰胺(如二甲基甲酰胺和N-甲基-吡咯烷酮)、醚(如四氢呋喃、二噁烷、二甲醚)及腈(如乙腈)的非质子极性溶剂。特别优选使用二甲基甲酰胺、N-甲基-吡咯烷酮、四氢呋喃、二噁烷、二甲醚或乙腈作为溶剂，其中根据本发明，特别优选乙腈。
为了实施本发明的方法，需要基于起始化合物2化学计量的银盐AgX。但是，必要时，也可以使用过量银盐(例如，以2为基准计的1.1当量)。
优选地将式2化合物及银盐AgX溶于上述任一种溶剂中并在至少0℃至所使用的溶剂沸点的最高温度下进行本发明的反应，但优选地，反应是在小于100℃进行，特别优选小于80℃，更优选小于60℃。特别优选是在10-40℃范围的温度下进行本发明的反应，更优选约20-30℃。与较高温度下的反应比较，在约10-40℃范围的温度可致使反应时间延长。但是，根据本发明的温和的反应条件，优选反应温度在约10-40℃范围内。
在根据本发明优选的方法中，所使用的原料产物是式2化合物，其中
Y-代表不同于X-的且选自氟离子、氯离子、溴离子及碘离子的卤素离子，但是根据本发明，以氯离子、溴离子及碘离子特别重要，优选溴离子及碘离子。
特别优选的是使用上述方法获得盐1，其中
X-代表选自氟离子、氯离子、溴离子、碘离子、C1-C4-烷基硫酸根、硫酸根、硫酸氢根、磷酸根、磷酸氢根、磷酸二氢根、硝酸根、马来酸根、醋酸根、三氟醋酸根、柠檬酸根、富马酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、葡糖二酸根(saccharate)及苯甲酸根中的阴离子，或
C1-C4-烷基磺酸根，其任选可在烷基上被氟单-、二-或三取代，或
苯磺酸根，其中苯磺酸根任选可在苯环用C1-C4-烷基单-或多取代。
特别优选的是使用上述的方法以获得盐1，其中
X-代表选自甲基硫酸根、乙基硫酸根、硫酸根、硫酸氢根、磷酸根、磷酸氢根、磷酸二氢根、硝酸根、马来酸根、醋酸根、三氟醋酸根、柠檬酸根、富马酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯甲酸根、甲磺酸根、乙磺酸根、葡糖二酸根、氟甲磺酸根、二氟甲磺酸根、三氟甲磺酸根、苯磺酸根及甲苯磺酸根中的阴离子。
根据本发明，优选的是使用上述的方法以获得盐1，其中
X-选自硝酸根、马来酸根、醋酸根、葡糖二酸根、三氟醋酸根、苯甲酸根、甲磺酸根、三氟甲磺酸根及甲苯磺酸根，其中，优选的是根据本发明的方法获得的盐1，其中X-选自醋酸根、甲磺酸根、葡糖二酸根、甲苯磺酸根、三氟醋酸根及苯甲酸根，以甲磺酸根、葡糖二酸根、甲苯磺酸根及苯甲酸根最优选。
本发明也涉及其中Y-可以具有以上给出的意义的式2化合物作为制备式1化合物的起始化合物的用途。
C1-C10烷基，除非另有说明，是指具有1至10个碳原子(以1至4个碳原子优选)的支链及直链烷基。其实例有：甲基、乙基、丙基或丁基。在一些情况下，使用缩写Me、Et、Prop或Bu代表甲基、乙基、丙基或丁基。除非另有说明，丙基及丁基定义包括各基团的所有可能的异构体形式。因此，例如，丙基包括正丙基及异丙基，丁基包括异丁基、仲丁基及叔丁基等。
除非另有说明，如果烷基是其它基团的一部分时(例如烷基磺酸根)，则任选也可被例如一个或多个选自氟、氯、溴、CF3、羟基或甲氧基中的基团取代。
在本发明的范围内的卤素代表氟、氯、溴或碘。
术语C6-C10-芳基代表具有6至10个碳原子的芳环体系。优选的芳基是苯基或萘基。其任选可以被例如一个或多个选自甲基、氟、氯、溴、羟基、CF3或甲氧基中的基团取代。
例如，以类似于EP-A-418716所公开的方法制备式2起始化合物。次概括于以下的流程1中。
流程1：
从莨菪品(scopine)二噻吩基乙醇酸酯3开始与试剂Me-Y反应，可以获得起始化合物2。
现有技术中迄今只清楚地说明噻托溴铵的合成(根据流程1)。由于其中Y-具有不同于溴离子的意义的式2化合物是新化合物并可与噻托溴铵一样在根据本发明制备式1化合物的合成中用作起始化合物，故本发明也涉及式2本身的起始化合物，其中Y-可以具有以上提供的除了溴离子外的所有意义，任选呈其溶剂合物或水合物的形式。
例如，使用该方法获得以下的式2起始化合物：二-(2-噻吩基)乙醇酸莨菪品酯-甲基碘化物(噻托碘铵，tiotopium iodide))，其未曾在现有技术中说明并是根据本发明也是优选的起始化合物。
可以使用该新颖化合物作为本发明方法的起始化合物，本发明也特别关于上述化合物本身，任选其溶剂合物或水合物的形式。
附图简述
图1为由无水苯甲酸噻托铵所获得的X-射线粉末衍射图。
图2为由无水葡糖二酸噻托铵所获得的X-射线粉末衍射图。
图3为由无水对甲苯磺酸噻托铵所获得的X-射线粉末衍射图。
图4为由无水甲磺酸噻托铵所获得的X-射线粉末衍射图。
图5为一种优选的吸入器，可用于给药含有本发明的可吸入粉末的胶囊。
实施例
以下的实施例用于更详细地说明本发明，而不是通过实施例将本发明的范围限制在所述的实施方案中。
A.I.原料
A.I.1.噻托溴铵：
例如，按欧洲专利申请案EP 418716所述的步骤可获得噻托溴铵。
A.I.2.噻托碘铵
将124.57克的二-(2-噻吩基)乙醇酸莨菪品酯在温和加热下溶解在650毫升二氯甲烷及1300毫升乙腈中。在将混合物冷却至环境温度后，加入51.52克碘甲烷。在环境温度下完成反应后，分离出所沉淀的晶体并以冷乙腈洗涤。将母液浓缩并静置。分离母液的结晶产物，并用甲醇和第一次的晶体部分一起重结晶。
产量：111.33克白色晶体，熔点：202-203℃(有分解)。
A.II.根据本发明的合成实例
实施例1：苯甲酸噻托铵
将4.00克噻托溴铵及1.958克苯甲酸银悬浮在100毫升乙腈中并在环境温度下搅拌2小时。加入硅藻土，将混合物再搅拌30分钟，过滤并在真空中蒸发成约30毫升残余体积。产物结晶出来。过滤并在40℃下干燥，得到3.61克标题化合物。熔点＝169℃；以波谱法确认产物的结构及化学计量。
实施例2：葡糖二酸噻托铵
以类似于实施例1所述的方法，使用葡糖二酸银，由噻托溴铵获得标题化合物。熔点＝192℃(自乙腈中)；以波谱法确认产物的结构及化学计量。
实施例3：对甲苯磺酸噻托铵
以类似于实施例1所述的方法，使用甲苯磺酸银，由噻托溴铵获得标题化合物。熔点＝153℃(自乙腈/乙醚中)；以波谱法确认产物的结构及化学计量。
实施例4：甲磺酸噻托铵
以类似于实施例1所述的方法，使用甲磺酸银，由噻托溴铵获得标题化合物。熔点＝231℃(自甲醇中)；以波谱法确认产物的结构及化学计量。
从噻托铵碘化物开始类似地得到产物1。
A.III.本发明的合成实施例的表征
将以上方法所获得的化合物使用X-射线粉末衍射法更详细地表征。使用以下方法记录以下所进行的X-射线粉末衍射图。
本发明范围内，使用具有OED(＝位置敏感检测器)的Bruker D8Advanced(CuKα射线，30kV，40mA)记录X-射线粉末衍射图。
实施例1：苯甲酸噻托铵
以按上方法所获得的苯甲酸噻托铵是高度结晶的，并获得了无水形式。以X-射线粉末衍射法进一步进行研究。
由无水苯甲酸噻托铵所获得的X-射线粉末衍射图示于图1中。
以下的表1列出特征峰及标准化强度。
表1：
在以上表中，值“2θ[°]”代表以度为单位的衍射角及值代表以为单位的特定的晶格平面间距。
根据本发明的合成法所获得的苯甲酸噻托铵是高度结晶的，并因此特别适于制备例如以吸入给药的药物制剂如可吸入粉末或如含推进剂的气雾剂制剂。
因此，本发明也涉及苯甲酸噻托铵本身，特别是晶态苯甲酸噻托铵，任选以其水合物或溶剂合物形式。特别优选是晶态苯甲酸噻托铵，其特征是，以X-射线粉末衍射图表示，尤其具有特征值和等。
将以上方法获得的苯甲酸噻托铵以控制湿度作用(即水蒸气等)能够直接转换成对应的水合物。因此，本发明也涉及具有其水合物的形式的上述的苯甲酸噻托铵。
实施例2：葡糖二酸噻托铵
按以上方法所获得的葡糖二酸噻托铵是高度结晶的，并获得了无水形式。以X-射线粉末衍射法进一步进行研究。
对无水葡糖二酸噻托铵所获得的X-射线粉末衍射图示于图2中。
以下的表2列出特征峰及标准化强度。
表2：
在上表中，值“2θ[°]”代表以度为单位的衍射角及值代表以为单位的特定的晶格平面间距。
以根据本发明的合成法所获得的葡糖二酸噻托铵是高度结晶的，并因此特别适于制备例如以吸入给药的药物制剂如可吸入粉末或如含推进剂的气雾剂制剂。
因此，本发明也涉及葡糖二酸噻托铵本身，尤其是晶态葡糖二酸噻托铵，任选以其水合物或溶剂合物形式。特别优选是本发明的无水晶态葡糖二酸噻托铵，其特征是，以X-射线粉末衍射图表示，尤其具有特征值和等。
实施例3：对甲苯磺酸噻托铵
按以上方法所获得的对甲苯磺酸噻托铵具有高度晶态，并获得无水形式。以X-射线粉末衍射法进一步进行研究。
无水对甲苯磺酸噻托铵所获得的X-射线粉末衍射图示于图3中。
以下的表3列出特征峰及标准化强度。
表3：
在以上的表中，值“2θ[°]”代表以度为单位的衍射角及值代表以为单位的特定的晶格平面间距。
根据本发明合成法所获得的对甲苯磺酸噻托铵是高度结晶的，并因此特别适于制备例如以吸入给药的药物制剂如可吸入粉末或如含推进剂的气雾剂制剂。
因此，本发明也涉及对甲苯磺酸噻托铵本身，特别是晶态对甲苯磺酸噻托铵，任选以其水合物或溶剂合物形式。特别优选为本发明的无水晶态对甲苯磺酸噻托铵，其特征是，以X-射线粉末衍射图，尤其具有特征值和等。
实施例4：甲磺酸噻托铵
按以上方法所获得的甲磺酸噻托铵是高度结晶的，并获得了无水形式。以X-射线粉末衍射法进一步进行研究。
无水甲磺酸噻托铵所获得的X-射线粉末衍射图示于图4中。
以下的表4列出特征峰及标准化强度。
表4：
在以上的表中，值“2θ[°]”代表以度为单位的衍射角及值代表以为单位的特定的晶格平面间距。
根据本发明的合成法所获得的甲磺酸噻托铵是高度结晶的，并因此特别适于制备例如以吸入给药的药物制剂如可吸入粉末或如含有推进剂的气雾剂制剂。
因此，本发明也涉及甲磺酸噻托铵本身，特别是晶态甲磺酸噻托铵，任选以其水合物或溶剂合物形式。特别优选为本发明的无水晶态甲磺酸噻托铵，其特征是，以X-射线粉末衍射图表示，尤其具有特征值和等。
B.药物制剂
本发明也涉及新颖的药物制剂，其包括上述的新颖噻托铵盐，苯甲酸噻托铵、葡糖二酸噻托铵、甲苯磺酸噻托铵或甲磺酸噻托铵。在以下说明书中的噻托铵盐术语是指上述全部四种新颖噻托铵盐，除非清楚提出是一种或多种所述的盐类。优选是将新颖噻托铵盐通过吸入给药。为此可使用可吸入粉末制剂、包括含推进剂的气雾制剂或无推进剂的可吸入溶液进行给药。
B.1.可吸入粉末
本发明也涉及包含0.001至3％的以本发明的噻托铵盐形式的一种噻托铵与生理上可接受的赋形剂相混合的可吸入粉末。噻托铵是代表铵阳离子。
根据本发明，优选的是包含0.01至2％的噻托铵的可吸入粉末。特别优选的可吸入粉末包含噻托铵的量为0.03至1％，优选0.05至0.6％，特别优选0.06至0.3％。根据本发明，最终以包括约0.08至0.22％的噻托铵的可吸入粉末特别重要。
以上列举的噻托铵的量是以所含的噻托铵阳离子量为基准。对本技术的人在没有大的困难下可由这个量计算得到在各个制剂中所使用的新颖噻托铵盐的绝对量。
就本发明的目的所使用的赋形剂是按现有技术中已知的方法，经适合的研磨及/或筛选制备。根据本发明所使用的赋形剂也可以是由混合不同的平均粒径的赋形剂所获得的赋形剂的混合物。
作为在生理上可接受的赋形剂，其用于制备本发明范围的吸入剂用的可吸入粉末中，其实例包括单糖(例如，葡萄糖、果糖或阿拉伯糖)、二糖(例如，乳糖、蔗糖、麦芽糖、海藻糖)、寡糖和多糖(例如，葡聚糖、糊精、麦芽糖糊精、淀粉、纤维素)、多元醇(例如，山梨醇、甘露醇、木糖醇)、环糊精(例如，α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、甲基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精)、氨基酸(例如，精氨酸盐酸盐)或盐(例如，氯化钠、碳酸钙)，或其混合物。优选使用单糖或二糖，但是最好使用乳糖或葡萄糖，特别是其水合物的形式，但不限于此。就本发明的目的而言，以乳糖作为赋形剂特别优选，而最特别优选是乳糖单水合物。
在本发明的可吸入粉末的范围内，赋形剂具有最高达250微米的最大平均粒径，优选介于10至150微米之间，最优选介于15至80微米之间。必要时可认为在上述赋形剂中混入具有1至9微米平均粒径的更细的赋形剂部分是合适的。可以使用现有技术中已知的方法测定平均粒径(参阅例如WO 02/30389的A及C段)。后者所述的更细的赋形剂也选自上述可能的赋形剂。为了制备根据本发明的可吸入粉末，将微粉化噻托铵盐加入赋形剂混合物中，其特征优选为平均粒径为0.5至10微米，以1至5微米特别佳。可以使用现有技术中已知的方法测定平均粒径(参阅例如WO 02/30389的B段)。由现有技术中已知用于研磨及使活性物质微粉化的方法。
如果使用未特别制备的赋形剂混合物作为赋形剂时，则以使用具有10-50微米平均粒径及10％的0.5至6微米细粒含量的赋形剂特别优选。在此使用的平均粒径是用激光衍射仪按干分散法所测量的体积分布的50％的值(参阅例如WO 02/30389的A及C段)。相类似地，在此所用的10％细粒含量是指以使用激光衍射仪所测量的10％的体积分布值。换言之，就本发明的目的而言，10％细粒含量代表10％的颗粒量(以体积分布为基准)小于该粒径。
在本发明的范围内所提供的百分比总以重量百分比表示，除非有其它相反的说明。
在特别优选的可吸入粉末中，赋形剂是以12至35微米的平均粒径为特征，以13至30微米特别优选。以其中10％细粒含量是约1至4微米(优选约1.5至3微米)的那些可吸入粉末特别优选。
根据本发明的目的，本发明的可吸入粉末的特征是就单一剂量准确性而言是高均一的。其范围在＜8％，优选＜6％，最优选＜4％。
在将原料称重后，使用现有技术已知的方法由赋形剂及活性物质制备可吸入粉末。可以参考例如WO 02/30390所公开的内容。例如因此本发明的可吸入粉末可以由以下所述的方法获得。在以下所述的制备方法中，使用以上述的可吸入粉末组合物所述的重量比的组分。
首先将赋形剂及活性物质放入适合的混合容器中。所使用的活性物质具有0.5至10微米的平均粒径，优选1至6微米，最优选2至5微米。优选是使用具有0.1至2毫米筛目的筛或一种粒化筛过筛加入赋形剂及活性物质，筛目优选0.3至1毫米，最优选0.3至0.6毫米。优选是先放入赋形剂，并接着将活性物质加入混合容器中。在该混合过程期间，以分批加入两种组分优选。特别优选是以交替层筛选两种组分。在赋形剂与活性物质进行混合的同时加入两种组分。但是，优选的是，首先将两种组分以分层筛选后进行混合。
本发明也涉及根据本发明的可吸入粉末在制备用于治疗呼吸系统疾病，特别是治疗COPD及/或哮喘的药物组合物中的用途。
根据本发明的可吸入粉末例如可使用以测量室方式(例如，根据US4570630A)或其它途径(例如，根据DE 3625685A)计量来自贮槽的单一剂量的吸入器进行给药。但是，优选的是将本发明的可吸入粉末填充在吸入器中所使用的胶囊中(又称为吸入器)，如例如在WO 94/28958中所述。
最优选的是将含有本发明的可吸入粉末的胶囊使用于如图5所示的吸入器给药。该吸入器的特征是包含两个窗口2的外壳1，其中有空气入口的平台3并其配有通过筛外壳4固定的筛5，与平台3连接的吸入室6在其上有备有两个尖锐的钉7并在与弹簧8的反向配有可移动的按钮9，通过主轴10可开闭的与外壳1、平台3及盖子11连接的吹口12以及用于调整流动阻力的气孔13。
本发明进一步涉及根据本发明的可吸入粉末在制备用于治疗呼吸系统疾病，特别是治疗COPD及/或哮喘的药物组合物中的用途，其特征是，使用上述的图5所示的吸入器。
为通过含粉末的胶囊给药本发明的可吸入粉末，特别优选的是使用下面材料的胶囊，其材料是选自合成塑料，最优选的是选自聚乙烯、聚碳酸酯、聚酯、聚丙烯及聚对苯二甲酸乙二醇酯。特别优选的合成塑料材料是聚乙烯、聚碳酸酯或聚对苯二甲酸乙二醇酯。如果使用聚乙烯作为一种本发明特别优选的胶囊材料，则优选地是使用具有密度介于900至1000kg/m3之间的聚乙烯，优选940-980kg/m3，更优选约960-970kg/m3(高密度聚乙烯)。
就本发明而言，合成塑料可使用现有技术中已知的制造方法以各种方式进行加工。根据本发明，以注射成型加工塑料为佳。特别优选的是不使用脱模剂的注塑技术。该生产方法有良好的规定，并有特别良好再现性的特征。
在另一方面，本发明涉及包含上述本发明的可吸入粉末的上述胶囊。这种胶囊可以含有约1至20毫克可吸入粉末，以约3至15毫克优选，以约4至12毫克最优选。根据本发明优选的制剂含有4至6毫克可吸入粉末。根据本发明同样重要的是含有8至12毫克本发明的制剂量的吸入用胶囊。
本发明也涉及一种吸入试剂盒，它由一个或多个上述以本发明的可吸入粉末含量为特征的胶囊与图5的吸入器相结合的组合。
本发明也涉及上述以本发明的可吸入粉末含量为特征的胶囊在制备用于治疗呼吸系统疾病，特别是治疗COPD及/或哮喘的药物组合物中的用途。
以现有技术已知的方法通过以本发明的可吸入粉末充填空的胶囊而制备含有根据本发明的可吸入粉末的填充的胶囊。
B.1.1.本发明的可吸入粉末的实例
以下实施例用于进一步说明本发明，而不是通过实施例将本发明的范围限制在以下的实施方案中。
B.1.1.1.原料
活性物质
使用本发明的新颖晶态噻托铵盐制备本发明的可吸入粉末。将这些活性物质以类似于现有技术已知的方法进行微粉化(参阅例如WO 03/078429A1)。
赋形剂：
在以下的实施例中，使用乳糖单水合物作为赋形剂。这可由例如荷兰Borculo Domo Ingredients公司以Lactochem Extra Fine Powder为名称的产品而获得。这乳糖的规格符合本发明的粒径和比表面积规格。
B.1.1.2.本发明的粉末制剂的制备
I)装置
例如，可以使用以下的机器及设备以制备可吸入粉末：
混合容器或粉末混合器：由Willy A.Bachofen AG，CH-4500Basel所制造的涡轮混合器2L，2C型。
手动筛：0.135毫米筛孔
可将含噻托铵的可吸入粉末以手动或机械方式填充空的吸入用胶囊。可以使用以下的设备。
胶囊填充机：
MG2，G100型，制造商：MG2S.r.1，I-40065Pian di Macina di Pianoro(BO)意大利。
制剂实施例1：
粉末混合物：
使用299.39克赋形剂及0.61克微粉化噻托铵盐制备粉末混合物。在所得300克可吸入粉末中，基于噻托铵计的活性物质含量在苯甲酸噻托铵或甲磺酸噻托铵的情况下为0.16％及在葡糖二酸噻托铵或甲苯磺酸噻托铵的情况下为0.14％。
将约40-45克赋形剂通过具有0.315毫米筛孔的手动筛筛入适合的混合容器中。接着将约90-110毫克的噻托铵盐及约40-45克的赋形剂各以分批交替层筛入。分别筛入7层和6层的赋形剂及活性物质。
接着将已过筛的成分混合(混合速度为900转/分钟)。将最终的混合物通过手动筛两次以上，并接着再以900转/分钟混合。
按实施例1所述的方法，可以获得的可吸入粉末，在将其充填入适合的塑料胶囊中时，则可生产以下的吸入用胶囊，例如：
制剂实施例2：
苯甲酸噻托铵：0.0113毫克
乳糖单水合物：5.4887毫克
聚乙烯胶囊： 100.0毫克
总计： 105.5毫克
制剂实施例3：
葡糖二酸噻托铵：0.0113毫克
乳糖单水合物： 5.4887毫克
聚乙烯胶囊： 100.0毫克
总计： 105.5毫克
制剂实施例4：
葡糖二酸噻托铵：0.0113毫克
乳糖单水合物*)：5.4887毫克
聚乙烯胶囊： 100.0毫克
总计： 105.5毫克
*)乳糖含有5％的具有约4微米平均粒径的特别加入的微粉化乳糖单水合物细粒含量。
制剂实施例5：
甲磺酸噻托铵：0.0113毫克
乳糖单水合物：5.4887毫克
聚乙烯胶囊： 100.0毫克
总计： 105.5毫克
制剂实施例6：
甲苯磺酸噻托铵：0.0225毫克
乳糖单水合物： 5.4775毫克
聚乙烯胶囊： 100.0毫克
总计： 105.5毫克
制剂实施例7：
苯甲酸噻托铵： 0.0056毫克
乳糖单水合物： 5.4944毫克
聚乙烯胶囊： 100.0毫克
总计： 105.5毫克
制剂实施例8：
甲磺酸噻托铵： 0.0056毫克
乳糖单水合物： 5.4944毫克
聚乙烯胶囊： 100.0毫克
总计： 105.5毫克
制剂实施例9：
甲磺酸噻托铵： 0.0056毫克
乳糖单水合物*)：9.9944毫克
聚乙烯胶囊： 100.0毫克
总计： 110.0毫克
*)乳糖含有5％的具有约4微米平均粒径的特别加入的微粉化乳糖单水合物细粒含量。
制剂实施例10：
甲苯磺酸噻托铵：0.0113毫克
乳糖单水合物*)：9.9887毫克
聚乙烯胶囊： 100.0毫克
总计： 110.0毫克
*)乳糖含有5％的具有约4微米平均粒径的特别加入的微粉化乳糖单水合物细粒含量。
制剂实施例11：
甲苯磺酸噻托铵：0.0225毫克
乳糖单水合物： 9.9775毫克
聚乙烯胶囊： 100.0毫克
总计： 110.0毫克
B.2.含推进剂的可吸入气雾剂
新颖噻托铵盐任选也可以含有推进剂的气雾剂形式给药。可以使用气雾剂溶液或气雾剂悬浮液形式的制剂。
B.2.1.以溶液形式的气雾剂制剂
术语气雾剂溶液代表其中所使用的噻托铵盐及任选的赋形剂是完全溶解的药物制剂。本发明提供含有新颖噻托铵盐的气雾制剂，其除了含有一种上述噻托铵盐之外，其还含有HFA推进剂、共溶剂及无机或有机酸，并其进一步的特征是酸浓度要使水溶液具有相当于2.5-4.5范围的pH。
上述的气雾剂溶液的特征是具有特别高的稳定性。
优选的气雾剂溶液的特征是其酸浓度要使水溶液具有相当于3.0-4.3范围的pH值，特别优选3.5-4.0。
根据本发明的气雾剂溶液也可以含有少量的水(优选至高达5％，特别优选至高达3％，更优选至高达2％)。
根据本发明的气雾剂溶液优选含有的新颖噻托铵盐的量要使其所含的噻托铵阳离子的量介于0.00008至0.4％之间，优选介于0.0004至0.16％之间，特别优选介于0.0008至0.08％之间。
在气雾剂溶液范围内适合的HFA推进剂是其与所使用的共溶剂形成一种均匀的推进剂制剂的试剂，其中能将治疗有效量的噻托铵盐溶解。根据本发明优选的HFA推进剂是选自1，1，1，2-四氟乙烷(HFA-134(a))、1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA-227)、HFA-32(二氟甲烷)、HFA-143(a)(1，1，1-三氟乙烷)、HFA-134(1，1，2，2-四氟乙烷)及HFA-152a(1，1-二氟乙烷)中的推进剂。根据本发明，以HFA-134(a)及HFA-227特别优选，根据本发明，以HFA-134(a)特别重要。除了上述的HFA推进剂之外，也可以使用单独的或与一种或多种上述的HFA推进剂混合的非卤化推进剂。这种非卤化推进剂的实例是例如饱和烃(如正丙烷、正丁烷或异丁烷)或也可以是醚(如乙醚)。
根据本发明可以使用有机或无机酸作为酸。在本发明范围内的无机酸是选自例如盐酸、硫酸、硝酸或磷酸中，根据本发明，优选使用盐酸或硫酸，特别是盐酸。在本发明范围内的有机酸是选自例如抗坏血酸、柠檬酸、乳酸、马来酸、苯甲酸或酒石酸中，其中，根据本发明，优选抗坏血酸及柠檬酸。
以类似于现有技术已知的方法可以获得本发明的气雾剂溶液。
任选在本发明的气雾剂溶液中含有可药用赋形剂。例如，可以使用可溶性的表面活性剂及润滑剂。这种可溶性的表面活性剂及润滑剂的实例包括山梨聚糖三油酸酯、卵磷脂或肉豆蔻酸异丙酯。此外，作为赋形剂也可以含有抗氧化剂(例如，抗坏血酸或生育酚)、气味掩蔽剂(例如，薄荷醇、甜味剂和合成或天然的芳香物质)。
可以根据本发明使用的共溶剂的实例是醇(例如，乙醇、异丙醇和苄醇)、二醇(例如，丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、二醇醚、环氧乙烷与环氧丙烷的嵌段共聚物)或其它物质，例如甘油、聚氧化乙烯醇、聚氧化乙烯脂肪酸酯和糖糠醛(如例如糖糠醛75)。根据本发明，优选的共溶剂是乙醇。
在根据本发明的制剂中可使用的共溶剂量优选为基于总制剂的5-50％的范围内，优选10-40％，特别优选15-30％。
在本发明的范围内所指定的百分比是以重量百分比表示，除非另有相反说明。
根据本发明的制剂可以含有如上面已提及的少量水分。在优选的方面，本发明涉及其中水含量高达5％的制剂，特别优选高达3％，更优选高达2％。
在另一方面，本发明关于不含水的气雾剂溶液。在这些制剂中，共溶剂量优选在20-50％的范围内，优选在30-40％范围内。
可将根据本发明的制剂使用现有技术中已知的吸入器给药(pMDIs＝以压力计量剂量吸入器)。
本发明也涉及以本发明的新颖噻托铵盐含量为特征的上述的气雾剂溶液在制备用于治疗呼吸系统疾病，特别是治疗COPD及/或哮喘的药物组合物中的用途。
以下的实施例用于进一步说明本发明，而不是将本发明的范围限制在以下示例性的具体实施方案中。
B.2.1.1.气雾剂溶液的实例
制剂实施例12：
成分 浓度[％重量/重量] 苯甲酸噻托铵 0.02 乙醇(无水) 25.0 水 1.0 柠檬酸 0.003 HFA-134a 73.977
制剂实施例13：
成分 浓度[％重量/重量] 甲苯磺酸噻托铵 0.02 乙醇(无水) 20.0 HCl(水溶液) 0.01mol/l 2.0 HFA-134a 77.98
制剂实施例14：
成分 浓度[％重量/重量] 葡糖二酸噻托铵 0.01 乙醇(无水) 15.0 水 2.0 柠檬酸 0.004 HFA-227 82.986
制剂实施例15：
成分 浓度[％重量/重量] 甲苯磺酸噻托铵 0.01 乙醇(无水) 30.0 水 1.0 抗坏血酸 0.005 HFA-134a 68.985
制剂实施例16：
成分 浓度[％重量/重量] 甲磺酸噻托铵 0.01 乙醇(无水) 40.0 柠檬酸 0.004 HFA-227 59.986
制剂实施例17：
成分 浓度[％重量/重量] 甲磺酸噻托铵 0.02 乙醇(无水) 25.0 水 1.0 柠檬 0.003 HFA-134a 73.977
制剂实施例18：
成分 浓度[％重量/重量] 甲苯磺酸噻托铵 0.02 乙醇(无水) 20.0 HCl(水溶液)0.01mol/l 2.0 HFA-134a 77.98
制剂实施例19：
成分 浓度[％重量/重量] 葡糖二酸噻托铵 0.01 乙醇(无水) 15.0 水 2.0 柠檬酸 0.004 HFA-227 82.986
制剂实施例20：
成分 浓度[％重量/重量] 苯甲酸噻托铵 0.01 乙醇(无水) 30.0 水 1.0 抗坏血酸 0.005 HFA-134a 68.985
制剂实施例21：
成分 浓度[％重量/重量] 甲磺酸噻托铵 0.01 乙醇(无水) 40.0 柠檬酸 0.004 HFA-227a 59.986
B.2.2.气雾剂悬浮液
本发明也涉及根据本发明的新颖噻托铵盐在推进气体HFA-227及/或HFA-134a中的悬浮液，任选与一种或多种其它的推进剂气体混合，该气体优选选自丙烷、丁烷、戊烷、二甲醚、CHClF2、CH2F2、CF3CH3、异丁烷、异戊烷及新戊烷。
根据本发明，优选的悬浮液是以仅HFA 227、HFA 227与HFA 134a的混合物或仅以HFA 134a作为推进气体的悬浮液。如果使用推进气体HFA227与HFA 134a的混合物作为本发明的悬浮液制剂时，则其中所使用的这两种推进气体组分的重量比可随意改变。
在本发明悬浮液制剂中除了推进气体HFA 227及/或HFA 134a之外，也使用一种或多种其它选自丙烷、丁烷、戊烷、二甲醚、CHClF2、CH2F2、CF3CH3、异丁烷、异戊烷及新戊烷中的推进气体，而另外的推进气体份量优选小于50％，优选小于40％，特别优选小于30％。
根据本发明的悬浮液优选含有的本发明新颖噻托铵盐的量，使其阳离子量介于0.001至0.8％之间，优选介于0.08至0.5％之间，并特别优选介于0.2至0.4％之间。
在本发明的范围内所提供的百分比都是重量百分比表示，除非有其它相反的说明。
必要时，在本发明的范围内使用的悬浮液制剂的术语代替悬浮液术语。该两术语在本发明的范围内视为等同的。
根据本发明的含有推进气体的可吸入气雾剂或悬浮液制剂还可以含有其它的成分，如表面活性剂(界面活性剂)、助剂、抗氧化剂或调味剂。
任选在根据本发明的悬浮液中所含的表面活性剂(界面活性剂)选自聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、Myvacet 9-45、Myvacet 9-08、肉豆蔻酸异丙酯、油酸、丙二醇、聚乙二醇、Brij、油酸乙酯、三油酸甘油酯、单月桂酸甘油酯、单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、单蓖麻油酸甘油酯、鲸蜡醇、硬脂醇、鲸蜡基比啶鎓氯、嵌段聚合物、天然油、乙醇及异丙醇中。在上述的悬浮液赋形剂中，优选使用聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、Myvacet9-45、Myvacet 9-08或肉豆蔻酸异丙酯，最优选使用Myvacet 9-45或肉豆蔻酸异丙酯。
如果根据本发明的悬浮液含有表面活性剂时，则其使用量优选为0.0005-1％，特别优选0.005-0.5％。
任选包括在本发明悬浮液中含有的赋形剂优选选自丙氨酸、清蛋白、抗坏血酸、天冬甜素、甜菜碱、半胱氨酸、磷酸、硝酸、盐酸、硫酸及柠檬酸中。优选使用抗坏血酸、磷酸、盐酸或柠檬酸，最优选使用盐酸或柠檬酸。
如果在本发明的悬浮液中含有赋形剂时，则其使用量优选为0.0001-1.0％，优选0.0005-0.1％，特别优选0.001-0.01％，但是根据本发明，以0.001-0.005％的量特别重要。
任选在根据本发明的悬浮液中所含的抗氧化剂是优选选自抗坏血酸、柠檬酸、乙二胺四乙酸钠、乙二胺四乙酸、生育酚、丁羟基甲苯、丁羟基茴香醚及棕榈酸抗坏血酸酯，其中优选使用生育酚、丁羟基甲苯、丁羟基茴香醚或棕榈酸抗坏血酸酯。
任选在本发明的悬浮液中所含的调味剂优选选自薄荷、糖精、丹托密特(Dentomint)、天冬甜素及芳香油(例如，肉桂、茴香籽、薄荷醇、樟脑)中，特别优选薄荷或丹托密特
鉴于以吸入给药，需要提供具有细粉形式的活性物质。为此，将根据本发明的新颖噻托铵盐或研磨(微粉化)，或原则上以现有技术已知方法的其它技术制备(例如，沉淀、喷雾干燥)以获得细粉形式。在现有技术中已知使活性物质微粉化的方法。在微粉化之后，优选地使活性物质具有0.5至10微米的平均粒径，优选1至6微米，特别优选1.5至5微米。优选至少50％的活性物质颗粒具有在上述尺寸范围内的粒径，优选至少60％，特别优选至少70％。特别优选至少80％的活性物质粒子具有在上述尺寸范围内的粒径，最优选至少90％。
在另一方面中，本发明涉及只包括两种本发明活性物质中之一的悬浮液，而没有任何其它的添加剂。
可按现有技术已知的方法制备本发明的悬浮液。就此而言，将制剂成分与推进剂气体(一种或多种)混合(任选在低温下)并填充至适合的容器中。
上述根据本发明的含推进气体的悬浮液使用现有技术中已知的吸入器给药(pMDIs＝压力计量剂量吸入器)。因此，在另一方面，本发明关于与一种或多种适合给药这种悬浮液的吸入器相结合的上述悬浮液的形式的药物制剂。此外，本发明关于吸入器，其特征是，它含有上述本发明的含推进气体的悬浮液。
本发明也涉及容器(匣)，其配合有适合的阀以便在适合的吸入器中使用并其含有一种上述本发明的含推进气体的悬浮液。适合的容器(匣)以及用本发明的含推进气体的悬浮液填充这些匣的方法都是由现有技术中已知的。
基于噻托铵的医药活性，本发明也涉及本发明的悬浮液在制备以吸入或经鼻给药的药物制剂中的用途，优选地是制备用于吸入或经鼻治疗疾病的药物制剂，其中抗胆碱能可发挥其医疗利益。
特别优选地本发明也涉及本发明悬浮液在制备用于吸入治疗呼吸系统疾病，优选是治疗哮喘或COPD的药物制剂中的用途。
以下的实例用于示例性的更进一步说明本发明，而不将其限制于该内容。
B.2.1.2气雾剂悬浮液制剂的实例
除了活性物质及推进气体之外，悬浮液包括其它的成份：
制剂实施例22：
成分 浓度[％重量/重量] 甲磺酸噻托铵 0.02 油酸 0.01 HFA-227 60.00 HFA-134a 39.97
制剂实施例23：
成分 浓度[％重量/重量] 葡糖二酸噻托铵 0.02 肉豆蔻酸异丙酯 1.00 HFA-227 98.98
制剂实施例24：
成分 浓度[％重量/重量] 甲磺酸噻托铵 0.02 Myvacet 9-45 0.3 HFA-227 99.68
制剂实施例25：
成分 浓度[％重量/重量] 苯甲酸噻托铵 0.02 Myvacet 9-45 0.1 HFA-227 60.00 HFA-134a 39.88
制剂实施例26：
成分 浓度[％重量/重量] 葡糖二酸噻托铵 0.04 聚山梨醇酯80 0.04 HFA-227 99.92
制剂实施例27：
成分 浓度[％重量/重量] 苯甲酸噻托铵 0.01 聚山梨醇酯20 0.20 HFA-227 99.78
制剂实施例28：
成份 浓度[％重量/重量] 甲苯磺酸噻托铵 0.04 Myvacet 9-08 01.00 HFA-227 98.96
制剂实施例29：
成分 浓度[％重量/重量] 甲磺酸噻托铵 0.02 肉豆蔻酸异丙酯 0.30 HFA-227 20.00 HFA-134a 79.68
制剂实施例30：
成分 浓度[％重量/重量] 甲苯磺酸噻托铵 0.04 油酸 0.005 HFA-227 99.955
只含有活性物质及推进气体的悬浮液：
制剂实施例31：
成分 浓度[％重量/重量] 甲磺酸噻托铵 0.02 HFA-227 99.98
制剂实施例32：
成分 浓度[％重量/重量] 葡糖二酸噻托铵 0.02 HFA-134a 99.98
制剂实施例33：
成分 浓度[％重量/重量] 甲苯磺酸噻托铵 0.02 HFA-227 99.98
制剂实施例34：
成分 浓度[％重量/重量] 甲磺酸噻托铵 0.02 HFA-134a 99.98
制剂实施例35：
成分 浓度[％重量/重量] 甲苯磺酸噻托铵 0.02 HFA-227 20.00 HFA-134a 79.98
制剂实施例36：
成分 浓度[％重量/重量] 苯甲酸噻托铵 0.04 HFA-227 40.00 HFA-134a 59.96
制剂实施例37：
成分 浓度[％重量/重量] 葡糖二酸噻托铵 0.04 HFA-227 80.00 HFA-134a 19.96
制剂实施例38：
成分 浓度[％重量/重量] 苯甲酸噻托铵 0.02 HFA-227 60.00 HFA-134a 39.98
B.3.无推进气体的可吸入气雾剂
新颖噻托铵盐任选也可以无推进气体的可吸入气雾剂形式给药。为了给药这种无推进剂的可吸入气雾剂，要制备具有药物溶液形式的新颖噻托铵盐。
溶剂可以是单独的水或水与乙醇的混合物。乙醇与水比例没有限制，但优选的是，乙醇最大高达70体积％，以高达60体积％更优选，并以高达30体积％最优选。残余体积由水构成的，优选的溶剂是水，而不加入乙醇。
在最终的药物制剂中的本发明的新颖噻托铵盐浓度基于的量是依据希望的疗效而定。关于对噻托铵反应的大部分疾病，噻托铵浓度介于0.0005至5重量％之间，优选介于0.001至3重量％之间。
根据本发明的制剂的pH值是介于2.0至4.5之间，更优选介于2.5至3.5之间，更优选介于2.7至3.3之间，并特别优选介于2.7至3.2之间。最优选3.1上限的pH值。
用加入药理学上可接受的酸调整pH值。适合的无机酸的实例有盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸及/或磷酸。特别适合的有机酸的实例有抗坏血酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、醋酸、甲酸及/或丙酸等。优选的无机酸是盐酸及硫酸。也有可能使用已与活性物质形成酸加成盐的酸。在有机酸中，以抗坏血酸、富马酸及柠檬酸优选，其中柠檬酸为最优选。必要时，可以使用以上酸的混合物，特别是除了其酸化品质外还具有其它特性的酸情况下，例如，作为调味剂或抗氧化剂，例如柠檬酸或抗坏血酸。作为无机酸特别提出盐酸。
必要时，也可以使用在药理学上可接受的碱以精确地滴定pH。适合的碱是例如碱金属氢氧化物及碱金属碳酸盐。优选的碱金属离子是钠。当使用这种碱时，则必须小心也就是在最终药物制剂中所含的由这些碱所产生的盐与上述的酸具有药理相容性。
根据本发明，在本发明的制剂不需要加入作为稳定剂或配合剂的乙二胺四乙酸(EDTA)或其一种已知的盐(乙二胺四乙酸钠)。
另一个实施方案包括乙二胺四乙酸及/或其上述的盐。
在一个优选的实施方案中，基于乙二胺四乙酸钠的含量小于10毫克/100毫升。在这情况中，一种更优选的范围是介于5毫克/100毫升及小于10毫克/100毫升之间，或另一范围介于大于0至5毫克/100毫升之间。
在另一个实施方案中，乙二胺四乙酸钠的含量为10至高达30毫克/100毫升，并以不超过25毫克/100毫升为佳。
在优选的实施方案中，完全省略了该添加剂。
类似于乙二胺四乙酸钠所进行的也适用于其它具有配合形成特性可比较的添加剂，并可以使用其以代替如例如次氨基三醋酸及其盐类。
在本发明的范围内优选的配合物形成剂是能够进入配合键的分子。优选是通过这些化合物阳离子进行配合，最优选金属阳离子。
在本发明的制剂中除了乙醇外，也可加入其它的共溶剂及/或其它的赋形剂。
优选的共溶剂是那些含有羟基或其它极性基团的溶剂，例如，醇-特别是异丙醇，乙二醇-特别是丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、乙二醇醚、甘油、聚氧化乙烯醇及聚氧化乙烯脂肪酸酯，其先决条件是其不是溶剂或悬浮剂。
本文的术语赋形剂及添加剂代表任何在药理学上可接受及具医疗有利的物质，但其不是活性物质，是可与活性物质在药理学上适合的溶剂中进行调配，以改进活性物质制剂的品质特性。优选地这些物质不具有任何药理效应或与希望的医疗法有关连，或至少不具有任何不希望的药理效应。对于赋形剂及添加剂可列举例如界面活性剂(如大豆卵磷脂)、油酸、山梨聚糖酯(如山梨聚糖三油酸酯)、聚乙烯基吡咯烷酮、其它的稳定剂、配合成形剂、用于延长最终医药制剂的使用寿命的抗氧化剂及/或防腐剂、调味剂、维生素及/或现有技术中已知的其它添加剂。添加剂也包括在药理学上可接受的盐类，如氯化钠。
优选的赋形剂包括抗氧化剂，如例如抗坏血酸(其先决条件是不曾使用其以调整pH)、维生素A、维生素E、生育酚及类似的在人体中产生的维生素或维生素原。
可以使用防腐剂以保护制剂免于受致病原污染。适合的防腐剂是那些现有技术中已知的试剂，特别是由现有技术中已知浓度的苯扎氯铵或苯甲酸或苯甲酸盐，如苯甲酸钠。
除了溶剂、水及一种新颖噻托铵盐之外，优选的制剂还含有苯扎氯铵和乙二胺四乙酸钠。在另一个优选的实施方案中，不存在乙二胺四乙酸钠。
根据本发明的溶液优选是使用吸入器给药。在WO 97/12687及在其图6中公开该吸入器更先进的实施方案。
B.3.1.无推进气体的可吸入气雾剂的实例
以下的实例用于示例性进一步说明本发明，而不将其限制于该内容。
制剂实施例39：
成分 量 甲苯磺酸噻托铵 0.05克 苯扎氯铵 10毫克 乙二胺四乙酸钠 10毫克 1N HCl(水溶液) 调至pH2.9 水 调至100克
制剂实施例40：
成分 量 苯甲酸噻托铵 0.03克 苯扎氯铵 10毫克 乙二胺四乙酸钠 10毫克 1N HCl(水溶液) 调至pH2.9 水 调至100克
制剂实施例41：
成分 量 葡糖二酸噻托铵 0.10克 苯扎氯铵 10毫克 乙二胺四乙酸钠 25毫克 1N HCl(水溶液) 调至pH 3 水 调至100克
制剂实施例42：
成分 量 甲磺酸噻托铵 0.04克 苯扎氯铵 10毫克 乙二胺四乙酸钠 10毫克 1N HCl(水溶液) 调至pH2.9 水 调至100克