制备左西替利嗪及其中间体的新方法 【技术领域】
本发明涉及一种制备左西替利嗪及其中间体，以及其药学上可接受的盐和酯的新方法。
背景技术
已知左旋[2-[4-[(4-氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸的通用名为左西替利嗪(levocetirizine)，其被证明能够作为药物治疗过敏性疾病。
左西替利嗪及包括其二盐酸化物的盐是已知的，且在过敏性疾病的治疗中有效。过敏性疾病包括但不限于，慢性和急性的过敏性鼻炎，过敏性结膜炎，搔痒症，荨麻疹以及类似疾病。左西替利嗪属于第二代的H1组胺受体拮抗体，其被认为相对于第一代化合物能够表现出显著的优势。研究表明，左西替利嗪能够安全有效地减轻周期性过敏的症状。左西替利嗪也用于治疗慢性特发性荨麻疹。
GB 2,225,321中描述了一种制备左旋型西替利嗪、右旋型西替利嗪或其混合物的方法，其包括水解光学纯的[2-[4-[(4-氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙腈。在酸或碱的引发下，水解在水、乙醇或水-乙醇介质中发生，由此获得的酸被转化为其二盐酸化物。通过拆分相应的外消旋化合物获得具有旋光性的起始原料1-[(4-氯苯基)苯甲基]哌嗪，优选用酒石酸转化为其非对映异构体的盐。拆分的产率是相当低的，即只有12.7％。获得的旋光性中间体用氯乙氧基乙腈进一步转化，产率为69％。
EP 0 617 028和EP 0 955 295公开了一种制备旋光性1-[(4-氯苯基)苯甲基]哌嗪及将其转化为左旋型或右旋型西替利嗪或其衍生物的方法。该制备方法见下图：
公开反应的缺点在于：其需要对N，N-二(2-卤乙基)胺进行保护，因此需要对获得的介质进行脱保护。
左旋型西替利嗪的制备是用光学纯的1-[(4-氯苯基)苯甲基]哌嗪通过公知的合成方法进行的。因此，为制备具有改善的光学纯度和良好产率的对映异构体提供新的路线看起来是非常值得的。
西替利嗪的左旋二氢氯盐晶体的多晶型I及其非结晶形式在WO2004/050647和WO 2004/065360中都被公开了。晶形是从含酮溶剂，如丙酮、丁酮、二甲基酮、2-戊酮及其混合物中通过结晶制备的。非结晶形式是通过溶剂蒸发制备的。
因此就需要一种左西替利嗪的高效合成方法及在该方法中使用的新的中间体，以适于大规模制备。
【发明内容】
本发明提供了一种左西替利嗪及其药学上可接受的盐的新的高效合成方法，以及在该方法中使用的新的中间体。
根据第一方面，本发明涉及一种制备左西替利嗪的方法，包括下述步骤：
i)使式II的中间体
与结构式为
的二甘醇酸衍生物或X-CO-CH2-O-CH2-R进行反应，其中X是OH或卤素基团，而R是COOH或能被转化为COOH的基团，优选R选自：COOH；COX，其中的X是卤素；COOM，其中的M是碱金属或碱土金属或N(R1)4；CONH2；CONR1R2，COOR1，CN，CHO，CH2OH或CH(OR1)2，其中的R1和R2独立地选自H，低级烷基，芳基，从而获得式IV的中间体
其中的R与上述相同；
ii)如果获得了其中R是COOH的式(IV)中的中间体，其可以任意转化为其中R是可转化为COOH的基团的式(IV)的化合物，；
iii)用选择性还原剂还原式(IV)中的中间体，获得式(V)中的产物。
其中的R与上述的相同；
iv)如果R不是COOH，将中间体(V)转化为左西替利嗪；和V)任选地将左西替利嗪转化为其药学上可接受的盐。
二甘醇酸衍生物可以是下式的二甘醇酐，
或是通式为X-CO-CH2-O-CH2-R的衍生物，其中X是OH或卤素，且R是COOH或可以被转化为COOH的基团。优选地，R选自：COOH；COX，其中X是卤素；COOM，其中M是碱金属或碱土金属或N(R1)4；CONH2；CONR1R2，COOR1，CN，CHO，CH2OH or CH(OR1)2，其中R1或R2独立地选自H、低级烷基和芳基。术语低级烷基是指具有1至6个碳原子的直链或支链的饱和脂肪烃基团，如甲基、乙基、异丙基、叔丁基等；或者是指直链或支链地芳基取代烷基(akyl)，如苯甲基或三苯甲基。术语芳基是指取代或未取代的芳基基团。
为了制备式(IV)的化合物，使用过量或基本上等摩尔量的二甘醇酸衍生物，优选使用超过1.5摩尔，最优选使用超过1.1摩尔。反应可以在有机溶剂、水或其混合物中进行。如果用水作为溶剂，该方法可以在相转移催化剂存在下进行。适宜的有机溶剂包括，极性或非极性的有机溶剂，如二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈；卤烃如氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等等；醚如二乙醚、二恶烷、四氢呋喃、1，3-二甲氧基乙烷等等；芳烃如苯、甲苯、二甲苯。该反应也可以在没有溶剂的条件下进行。
反应也可以在下列物质存在的情况下进行：氯化四丁铵、氰化四丁铵、氟化四丁铵、碘化四丁铵、四丁基氢氧化铵、氯化四丁基膦、氯化三辛基甲基铵、氯化四乙铵、溴化四甲铵、溴化三辛基乙基膦、氯化三辛基甲基铵、氯化三辛基丙基铵、溴化四丙基铵、氯化四苯基砷、溴化四苯基膦、氯化四苯基膦、苄基三甲基氢氧化铵、18-冠醚-6(18-crown-6)、二苯并-18-冠醚-6(dibenzo-18-crown-6)、二环己基并-18-冠醚-6(dicyclohexyl-18-crown-6)或它们的混合物。优选使用溴化正丁铵或碘化正丁铵。
反应的温度可以是从约0度至反应混合物的沸点，优选的范围在从约60℃至反应混合物的沸点。反应时间应足够使反应完全进行，通常是从1h至24h。
在反应过程中使反应物充分混合，优选在搅拌的同时将溶解在溶剂中的二甘醇酸或二甘醇酸衍生物溶液分批加入到也是溶解在溶剂中的式II中的胺溶液中，在加热或不加热的条件下继续搅拌足够的时间，以使反应进行完全而在反应混合物中形成式(IV)中的所期望的产物。产物可以回收或以常规方法纯化，例如提取法、色谱法或用传统方法蒸发全部或部分溶剂并回收分离出来的或作为残留物剩下的固体或油。
用选择性还原剂进一步还原式(IV)中的化合物得到式(V)中的产物。选择性还原剂可以选自：任选在有羧酸的情况下或是在有磺酸的情况下的NaBH4，羧酸如乙酸、三氟乙酸甲酸；任选在有羧酸的情况下的NaBH3CN，羧酸如乙酸、丙酸、三氟乙酸；NaBH3OCOR3或NaBH(COOR3)3，其中R3是甲基、三氟甲基等等；硼烷如硼烷-溶剂复合物，其中的溶剂选自四氢呋喃(H3B-THF)，二甲基硫醚(H3B-SMe2，BMS)，二乙醚(H3B-diethylether)；(R4)3OBF4/NaBH4，其中R4是甲基、乙基、丙基等。
适于在还原相中使用的溶剂是惰性有机溶剂，其可以选自：醚如二恶烷(dioxane)、四氢呋喃、叔丁基甲基醚、二乙醚、二异丙醚、2-甲基四氢呋喃；羧酸如乙酸；卤代烃；芳烃。优选的溶剂为THF和二恶烷。
由于乙硼烷的相对活性与羧酸和酰胺相似，优选用酯基或酸性卤代基团来保护羧基。因此，如果将硼烷用作选择性还原剂，优选式(IV)的化合物中的R是除COOH以外的基团。
一般地，还原剂与式(IV)化合物的比例是从6∶1至1∶1，优选3∶1至1∶1，更优选1.75∶1至1∶1，最优选1.2∶1至1∶1。
反应一般以以下方式进行，将式(IV)的酰胺在溶剂中的溶液，在0℃到室温的温度下加入到硼烷溶液中。将得到的混合物加热到从室温到反应混合物沸点的温度，并保持0.5h至几个小时以使反应基本完成。
在反应完成之后，采用常规方法分离和纯化产物，例如萃取和结晶。通过萃取的纯化优选包括几个步骤。在第一步萃取中，优选在pH9-12时进行碱性萃取。为此，将反应混合物与水混合，然后用卤化的或非卤化的水不混溶溶剂，如乙酸乙酯、二氯甲烷或甲苯萃取。在第二步萃取中，pH优选调节到pH4-5，更优选是4.2-4.8。该步骤可以通过使用与第一步中相同的溶剂系统来进行，例如水/卤化的或非卤化的水不混溶溶剂，如乙酸乙酯、二氯甲烷或甲苯。
如果式(V)产物中的R基团不是OH，就通过本领域已知的方法将中间体(V)转化成左西替利嗪。
根据本发明，用作起始化合物的式(II)化合物可以按照本发明中公开的方法或任何其他已知方法，如2,225,321，EP 0 617 028，IN501/MUM/04中公开的方法制备。
本发明的另一个方面涉及一种新的式(IV)化合物，
其中的R是如上所定义的。式(IV)的中间体可以用作制备制备左西替利嗪的中间体。
特别优选的是R-2-(2-(4-((4-氯苯基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基-2-氧代乙氧基)乙酸，其特征在于，其X射线粉末衍射图在下述处出现峰。
起始化合物(II)，(-)-1-[(4-氯苯基)苯甲基]哌嗪可以有效方式通过将R-(-)-4-氯二苯甲胺(chlorobenzhydryamine)和二(2-卤乙基)胺的盐酸盐反应制备。令人惊讶地发现，在该反应中没有外消旋发生。
反应显示在下述的反应式1中。
反应式1：
可以使用二(2-卤乙基)胺盐酸盐，其中的X是氯、溴或碘原子。
反应一般是在有机碱存在的情况下进行的，有机碱同时作为溶剂和氯化氢清除剂。有机碱可以选自：伯烷胺、仲烷胺、叔烷胺，如n-乙基二异丙基胺，三乙胺，二乙胺，丁基环己胺，二异丙胺，二丁胺，或杂环胺，如吡咯烷、哌啶，或其烷基取代衍生物或它们的混合物。各种碱的混合物可以以任意比例混合，优选使用n-乙基二异丙基胺和二乙胺的混合物，其体积比为1∶1至1∶0.01，最优选1∶0.08。
反应通常在50℃至反应混合物的回流点的温度下进行，优选是80℃至反应混合物的回流点。反应可以持续2小时至24小时，优选6至8小时。
两种反应物，即-(-)-4-氯代二苯甲胺(cholobenzhydryamine)和二(2-卤乙基)胺盐酸盐的摩尔比例可以在1∶1至1∶2间变化，优选1∶1.4至1∶1.7。据发现，使用过量的二(2-卤乙基)胺盐酸盐能够提高产率。
通常，在反应完成之后，将反应混合物浓缩。向残留物中加入水和乙酸乙酯。用氢氧化钠溶液调整pH值至碱性，然后用色谱柱纯化。纯化前的反应混合物的pH值应当大于9，优选在10至11之间。
优选地，反应是在有二乙胺存在的情况下，通过将-(-)-4-氯二苯甲胺与二(2-卤乙基)胺盐酸盐在n-乙基二异丙基胺中，，回流反应几个小时来进行的，可以通过在含有水和有机溶剂，如乙酸乙酯，氯仿、二氯甲烷的溶剂系统中提取而进行分离，以提供粗(-)-1-[(4-氯苯基)苯甲基]-4-[(4-甲苯基)磺酰基]哌嗪。获得的产物可以通过使用硅胶色谱的分离方法而被进一步纯化，并最终从己烷中结晶获得HPLC纯度高于98％的产物。
通过本发明中的方法获得的式II的中间体可以通过任何已知方法转化成左西替利嗪以及其任选地药学上可接受的盐。
根据另一个方面，本发明涉及一种制备纯左西替利嗪或其药学上可接受的盐方法，其包括下述步骤：
a)在疏质子溶剂中将式II的中间体
与式III的中间体或其盐反应，
其中的X定义为：-C(＝O)-CH2-O-CH2-R，其中R是COOH或可以被转化为COOH的基团，或-CH2CH2-O-CH2-CN，
b)将中间体III或其盐转化为粗左西替利嗪或其药学上可接受的盐，
c)将粗左西替利嗪或其药学上可接受的盐纯化获得纯的左西替利嗪或其药学上可接受的盐，任选地，通过形成溶剂化物。
优选，基团R是上面那些在本发明的第一方面中定义的。
优选地，纯左西替利嗪或其药学上可接受的盐含有少于0.2％的式II的中间体。
刚才在上文中描述的方法里的X基团是-C(＝O)-CH2-O-CH2-R，步骤(b)一般包括用如上所述的选择性还原剂还原所述基团。
左西替利嗪，任选地以药学上可接受的盐，如二盐酸化物的形式，也可以通过以反应式2中所示反应为特征的方法制备。
反应式2：
在酸性清除剂，如碱金属碳酸盐存在的条件下，任选地，在存在少量碱金属碘化物的条件下使式II的(-)-1-[(4-氯苯基)苯甲基]-4-哌嗪与2-(2-氯乙氧基)乙腈反应以提高反应速度。该反应可以在惰性溶剂中进行，如醇，如乙醇，正丁醇，芳烃，如甲苯，二甲苯，卤代烃，如二氯甲烷，腈，如乙腈。特别优选疏质子溶剂。最优选的溶剂是乙腈。通过本发明，我们发现可以通过以其盐酸盐的形式分离式IIIa的产物[2-[4-[(4-氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]-乙腈而大大提高该反应的产率。二盐酸盐形式优选通过以下方式制得：向反应混合物中引入气态的HCl，或向该混合物中加入溶于反应溶剂的气态HCl溶液，直到pH值达到3至0.5，优选低于1，最优选1。根据本发明进行的该反应得到的产率超过90％，优选95％。
该反应并不会引起外消旋作用，因此如果使用光学纯的起始化合物，其光学纯度将保持不变。就这点而言，发现疏质子溶剂具有显著的优势。
本发明进一步的目的是根据本发明的方法制得[2-[4-[(4-氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]-乙腈的二盐酸盐的多晶型形式，且其特征在于：X射线粉末衍射图在下述处出现峰。
据发现，式IIIa的[2-[4-[(4-氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]-乙腈的纯度可以通过在0℃至沸腾温度下在醇或酮中浸渍而得以提高。用于浸渍的醇可以是C1-C5的醇，优选甲醇和乙醇。用于浸渍的酮可以是丙酮，甲基乙基酮(MEK)或甲基异丁酮。一般而言，完成浸渍之后获得的产物色谱纯度大于98％，单种杂质含量低于0.2％。
如果使用超过摩尔量的2-(2-氯乙氧基)乙腈，该反应会有更好的产率。式II的中间体与2-(2-氯乙氧基)乙腈之间的最佳摩尔比例可以在1∶1.1至1∶4间变化，优选从1∶1.5至1∶3，最优选从1∶1.5至1∶2。
该反应是在60至200℃之间的温度下，优选在80至120℃之间的温度下，如反应式2中所示的那样进行大约7至24小时。
2-(2-氯乙氧基)乙腈可以用本领域任何已知的方式制得，如Suomen Kemistilehti(1944)，17B，17-19，Croatica Chemica Acta(1986)，59(19)，307-11。参与反应的2-(2-氯乙氧基)乙腈的HPLC纯度至少应当为95％。
式IIIa的腈中间体是通过碱或酸水解，或通过酶催化水解。
在碱性水解时，在选自水或醇，如甲醇，乙醇，丙醇，2-丙醇或其混合物的溶剂中有无机碱，如碱金属氢氧化物存在的情况下将式IIIa的腈中间体加热到20℃至110℃的温度，优选加热到60至90℃。优选使用作为碱金属的氢氧化物如KOH或NaOH和作为溶剂的甲醇或乙醇的混合物。最优选，在甲醇/水混合物中使用KOH。
我们在工作中发现，过量的碱金属氢氧化物会导致外消旋作用。因此，碱金属氢氧化物与式IIIa的中间体的最佳重量比是从1∶1至4∶1，优选1.5∶1至3∶1。
形成的左西替利嗪以碱金属盐的形式存在于反应混合物中，，通过无机酸，优选盐酸酸化混合物使酸从中游离出来。然后，用有机溶剂，如二氯甲烷，甲苯，乙酸乙酯，优选二氯甲烷，来提取左西替利嗪酸。我们发现，提取前的水溶液的pH值可以影响提取率。故其应该保持在4和5之间，优选在4.2和4.8之间。
在提取完成之后，可以通过将HCl气体引入二氯甲烷提取物而将左西替利嗪转化为左西替利嗪的二盐酸化物。为了获得更好的产率以及更好的产物质量，可蒸发掉二氯甲烷，并将残留物溶解到另一种溶剂中，如醇，芳烃，酯或酮。优选的溶剂是甲苯，乙酸乙酯，乙酸丙酯，乙酸异丙酯，乙酸丁酯和丙酮。最优选的溶剂是丙酮。为了使其沉淀，将盐酸气体或用盐酸气体饱和的丙酮引入该溶液。
通常，公开的碱水解的方法能获得高于90％的产率，获得产物的HPLC(面积)纯度高于98％或者甚至高于99％。
在酸性水解时，在存在无机酸如盐酸的条件下，优选在水性介质中，将式IIIa的中间体加热到60℃至反应混合物的回流温度之间。然后用有机溶剂，如二氯甲烷，甲苯，乙酸乙酯，优选用二氯甲烷，将左西替利嗪酸从反应混合物中提取出来。
然后通过将游离的左西替利嗪酸溶解到酮溶剂中，并引入气态的HCl形成反应混合物和/或通过向反应溶剂中引入HCl气体溶液，直到pH值达到0.5至3，优选0.5至1，将游离的左西替利嗪酸转化为二盐酸化物。酮溶剂可以选自丙酮，丁酮，二异丁基甲酮，二异丙基酮，优选丙酮。
得到的盐可以以WO2004/050647或IPCOM 000146553D中公开的多晶形式存在。
左西替利嗪的二盐酸化物可以重结晶形成溶剂/抗溶剂混合物。可以使用羧酸或水作为溶剂和如酮，酯或醚作为抗溶剂。优选的溶剂是乙酸或水，而优选的抗溶剂是丙酮、乙酸乙酯，乙酸异丙酯或乙酸丁酯。最优选，使用乙酸作为溶剂，使用丙酮作为抗溶剂。获得的产物的纯度高于99.5％。由此获得的左西替利嗪二盐酸化物的乙酸溶剂化物的X-射线粉末衍射图在下述处出现峰：
控制左西替利嗪二盐酸化物颗粒的大小在其制备过程中是很重要的。制得颗粒的平均粒度为5至200μm，优选20至150μm。如果不经过搅动，有机溶剂中的结晶也可能产生较大的颗粒，例如，平均直径超过200μm，其在应用于药物成分中之前，需要经过研磨或任何其他能够减小粒度的方法处理。通过研磨，可以产生平均直径小于3μm的颗粒。基于该目的，空气喷射碾磨机，球磨机或锤碾磨机均是通常使用的碾磨设备，但是，仅仅控制颗粒的平均粒度是不够的，还需要控制粒度分布。
平均粒度和粒度分布对于确保工艺方法适宜于工业制备是十分重要的，即，如果在制备压片混合物之后其未经压片/压缩，不会导致压片混合物的成分出现分离。
【附图说明】
图1是左西替利嗪的二盐酸化物的乙酸溶剂化物的X射线粉末衍射图；
图2是左西替利嗪的二盐酸化物的乙酸溶剂化物的FT-IR光谱图；
图3是左西替利嗪的二盐酸化物的乙酸溶剂化物的DSC热谱图。
图4是[2-[4-[(4-氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]-乙腈的二盐酸化物的X射线粉末衍射图；
图5是[2-[4-[(4-氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]-乙腈的二盐酸化物的FT-IR光谱图；
图6是[2-[4-[(4-氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]-乙腈的二盐酸化物的DSC热谱图；
图7是R-2-(2-(4-((4-氯苯基)(苯甲基)哌嗪-1-基-2-氧代乙氧基)乙酸的X射线粉末衍射图；
图8是R-2-(2-(4-((4-氯苯基)(苯甲基)哌嗪-1-基-2-氧代乙氧基)乙酸的FT-IR光谱图；
图9是R-2-(2-(4-((4-氯苯基)(苯甲基)哌嗪-1-基-2-氧代乙氧基)乙酸的DSC热谱图。
【具体实施方式】
现通过下列的不起限定作用的实施例来说明本发明。
实施例1
(-)-1-[(4-氯苯基)苯甲基]-4-哌嗪
取300mL的N-乙基二异丙基胺，30g的-(-)-4-氯代二苯甲胺(chlorobenzhydryamine)(Clemo，J.Chem.Soc.(1939)1958-1969；Ingold，J.Chem.Soc.(1933)1493-1505)，和42g的二(2-氯乙基)胺的盐酸盐投入反应容器，搅拌加热并回流3小时。冷却至60℃，加入24mL的二乙胺，然后再将混合物加热到回流温度持续5小时。在反应完成之后，真空蒸发溶剂，加入水和乙酸乙酯的混合物(1∶1)，用30％的氢氧化钠溶液调节水相的pH值至10-11。用乙酸乙酯分离有机相并萃取水相。用纯净水洗涤合并的有机相，用活性炭使有机相脱色，并真空蒸发滤液。使用硅胶色谱，通过用乙酸乙酯/乙醇(7∶1)和/或之后的乙酸乙酯/乙醇/氨水(7∶1∶0.25)洗脱来分离杂质。收集洗脱液并真空蒸发溶剂，而获得油性残留物，将其进一步溶解到己烷中，用活性炭处理，加热并过滤。将滤液冷却至10℃保持1小时，收集沉淀并在40-45℃下真空干燥5-8小时，以得到产物。HPLC(面积)为98-99％.
实施例2
a)[2-[4-[(4-氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]-乙腈二盐酸盐
取2400mL的乙腈投入反应容器，在搅拌条件下，依次加入400g的(-)-1-[(4-氯苯基)苯甲基]-4-哌嗪，300g的Na2CO3，20g的KI和300g的2-(2-氯乙氧基)乙腈。
搅拌并逐渐升温至110-115℃。保持温度20小时，在反应完成之后，将混合物冷却至80-90℃，并加入25g的活性炭，搅拌20分钟。滤去碳并用适量的乙腈洗涤滤饼。向合并的滤液中引入干燥的HCl气体至pH值达到0.5-1。继续搅拌浆液20分钟然后过滤。用适量的乙醇洗涤滤饼，并在50-55℃下干燥10小时，获得520g的标题产物。
产率是95％，HPLC(面积)为95％。获得的[2-[4-[(4-氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]-乙腈二盐酸盐在X-射线粉末衍射图中在28.7±0.2°2θ下的约8.5；18.5；19.1；22.7；24.9；25.7；25.9处有峰。
b)粗[2-[4-[(4-氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]-乙腈二盐酸盐的浸渍
将10g的[2-[4-[(4-氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]-乙腈二盐酸盐悬浮在30mL的甲醇中。将悬浮液加热至沸腾温度，并在该温度下搅拌至少20分钟。之后，将悬浮液冷却至0℃并在该温度下搅拌1小时。滤出沉淀，用冷的甲醇洗涤并干燥。HPLC(面积)为98％.
实施例3
左西替利嗪
将3000mL的甲醇和300g的[2-[4-[(4-氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪]乙氧基]-乙腈二盐酸盐加入到反应容器中，在搅拌保持反应温度低于40℃的条件下向其中加入600g的KOH和600mL的纯净水制成的KOH溶液和。将温度逐渐升高至70-76℃，并保持24小时。在反应完成之后，将反应混合物冷却至40-45℃，并在减压下蒸馏去除甲醇。然后，加入1000mL的纯净水和3000mL的CH2Cl2，并将温度降低到20-30℃。用37％的HCl调节pH值至4.2-4.8。分离有机层，用2000mL的CH2Cl2提取水层两次。
合并有机相并用200g的无水硫酸钠干燥1小时并过滤。浓缩有机相，直至获得油性残留物，将其溶解到3L的丙酮中。向丙酮溶液中引入干燥的HCl气体，直至pH值小于1。将反应混合物加热至60℃，并回流20分钟。将其冷却至30-35℃，然后过滤，并用1L的丙酮洗涤滤饼。之后，再将其在50-55℃下减压(-0.08～-0.1MPa)干燥8小时。获得280g的左西替利嗪二盐酸盐。
实施例4
R-2-(2-(4-((4-氯苯基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基-2-氧代乙氧基)乙酸
A选择
将2g R-1-((4-氯苯基)(苯基)甲基)哌嗪和0.88g二甘醇酸酐溶解到107mL乙腈中。将反应混合物回流12h。在反应完成之后，将溶剂蒸出，并将获得的残留物溶解到加入了2mL，1M的NaOH的水中，再加入10mL的二氯甲烷。搅拌悬浮液20分钟并分离出有机相。向水相中加入另一部分的10mL的二氯甲烷，调节悬浮液的pH至4.5至5。用2x10mL的二氯甲烷提取水相两次。收集有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发浓缩。获得的粗产物可以在下个步骤中使用而不用进一步纯化。
B选择
将2g的R-1-((4-氯苯基)(苯基)甲基)哌嗪和0.88g的二甘醇酸酐溶解到10ml的二甲亚砜中。向溶液中加入20ml的四丁基溴化铵。将溶液再搅拌10小时，直至反应完成。用67ml的水稀释溶液，并加入15ml的乙酸异丙酯。使相分离，水层用乙酸异丙酯再提取。有机层与去矿质水(40ml)混合，并用2M的NaOH将悬浮液的pH调节到10。使层分离，并向水相中加入40ml的乙酸异丙酯。调节悬浮液的pH至3.5。将层分离，并将水相用乙酸异丙酯再提取两次。有机相用水冲洗并蒸发至干燥。2.5g的产物(HPLC(面积)为98.5％)结晶出来，在50℃下真空干燥该产物。
实施例5
左西替利嗪二盐酸盐
将前面步骤中的油性产物溶解到20mL的二恶烷中，向溶液中加入1.3g的NaBH4。将悬浮液冷却到10℃，并在强烈搅拌的同时加入2.1g溶于7mL二恶烷的乙酸。将反应混合物回流2小时，并冷却到室温，再过滤出固态物质。蒸发滤液，向残留物中加入20mL的水并调节pH至5。用10mL的二氯甲烷提取水相三次。合并有机提取物并用无水硫酸钠干燥，并减压去除溶剂。将获得的粗左西替利嗪溶解到10mL的丙酮中，并加入2mL，36％的HCl，搅拌1小时。滤出产物并干燥。
实施例6
将1g R-2-(2-(4-((4-氯苯基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基-2-氧代乙氧基)乙酸产物在0℃下溶解到10ml的四氢呋喃中。在强烈搅拌的同时逐滴加入0.23ml的草酰氯。半小时后，当酸向酰基氯的转化完成时，分三批加入0.8ml二甲基硫化物硼烷复合物(10M，以BH3计算)。在反应完成之后，将反应混合物倒入水(250ml)中，再搅拌半小时。向悬浮液中加入100ml的乙酸乙酯，调节pH至10，并进行相分离。向水相中加入100ml的氯甲烷，用浓缩盐酸调pH至4.2，并进行相分离：用水冲洗有机层，用硫酸钠干燥并蒸发至干燥。将油性残留物溶解在30ml的丙酮中，引入HCl气体直至pH值小于1。将反应混合物加热至60℃，并回流20分钟。将其冷却至30-35℃，然后过滤并用20ml丙酮洗涤滤饼。再将其在50-55℃下减压(-0.08～-0.1MPa)干燥8小时。获得720mg的左西替利嗪二盐酸盐。
实施例7
左西替利嗪二盐酸盐的再结晶
在80℃下将75g含有0.17％的式II化合物的左西替利嗪二盐酸盐溶解在225mL的乙酸中。将溶液冷却至50℃，并在该温度下，在1.5小时内，逐渐加入562mL的丙酮。加入丙酮之后，将悬浮液冷却至0℃，并在该温度下搅拌至少1小时。将产物左西替利嗪二盐酸盐滤出。在50℃下对产物进行真空干燥。获得58g的产物，其HPLC纯度(面积)为99.9％。式II化合物的含量低于检测限度，为0.005％。
分析方法：HPLC；柱RP18；磷酸缓冲液(pH 7)，乙腈/甲醇；梯度方法；紫外检测器，230nm。
实施例8
左西替利嗪二盐酸盐的乙酸溶剂化物的制备
将50g的左西替利嗪二盐酸盐悬浮于100mL的乙酸中，并加热至物质溶解。然后，在搅拌下将其慢慢冷却至50℃，直至出现悬浮，之后在该温度下向悬浮液中加入100mL的丙酮。丙酮加入之后，将悬浮液冷却至室温，过滤出沉淀并用丙酮洗涤产物。用真空干燥器在50℃下干燥产物。获得43.1g的产物，其HPLC纯度(面积)为99.9％。
分析方法：HPLC；柱RP18；磷酸缓冲液(pH 7)，乙腈/甲醇；梯度方法；紫外检测器，230nm。
实施例9
从左西替利嗪二盐酸盐的乙酸溶剂化物中制备左西替利嗪二盐酸盐
将10g左西替利嗪二盐酸盐和乙酸的溶剂化物悬浮在60mL的丙酮中，在室温下搅拌1小时。1小时之后，过滤悬浮液并用丙酮洗涤滤饼，在真空干燥器中干燥。干燥产物的重量为8.9g。HPLC纯度(面积)为99.9％。