一种高纯度 2， 5- 吡啶二羧酸的制备方法 ( 一 ) 技术领域 ：
本发明涉及一种高纯度 2， 5- 吡啶二羧酸的制备方法。 ( 二 ) 技术背景 ：
2， 5- 吡啶二羧酸又名吡啶 -2， 5- 二甲酸， 英文名称 2， 5-Pyridinedicarboxylic acid( 缩写 PDCA)， 是一种重要的有机合成中间体和高分子单体， 在药物合成和高分子 材 料 领 域 有 着 广 泛 地 用 途。 医 药 方 面 早 期 用 于 抑 制 胶 原 质 生 成 药 物 (DE 37003959， 1988-08-18)， 近 来 开 始 用 于 制 备 HBV-RT 抑 制 剂 (Bioorganic &Medicinal Chemistry Letters， 2002， 12 ： 2715-2717， Nippon Kagakn Kaishi1967， 88， 553) ：
在高分子合成及材料制备方面， 2， 5- 吡啶二甲酸取代对苯二甲酸可合成具有 改 性 功 能 的 刚 性 直 链 杂 环 聚 合 物 及 其 高 性 能 纤 维 (WO2005100442A1， 2005-10-27 ； JP 2005290317A， 2005-10-20 ； US4533693， 1985-08-06) ：
此方面的市场需求正在不断上升， 但需要质量达聚合级水平的单体 PDCA。
关于 2， 5- 吡啶二羧酸 (PDCA) 的合成及制备， 文献报道均采用 6- 甲基 -3- 乙基吡 啶为原料的直接氧化工艺， 但它们的收率和提纯技术均不能满足市场对 PDCA 的质量和经 济性要求， 至今还没有在反应液中取出并制得高纯度 PDCA 的研究报道， 聚合级 PDCA 的制 备则更少。如日本专利 JP11343283(1999 年 12 月 14 日公开 ) 在硫酸和催化剂 MnSO4 存在 下采用臭氧水中氧化， 仅获得 18％ PDCA， 30％ 6- 甲基烟酸， 24％吡啶二羧酸的反应液 ； 直 接用 KMnO4 在 KOH 水溶液中氧化， 也仅获得 25％ PDCA， 5％ 6- 甲基 -3-( 羧基羰基 ) 吡啶， 4％ 3-( 羧基羰基 ) 吡啶 -6- 羧酸的反应混合物 (Khimiko-Farma tsevticheskiiZhurnal， 1989， 23(8) ： 985-7) ； PDCA 的合成也有以 6- 甲基 -3- 乙酰基吡啶为原料， 用 KMnO4 氧化反 应制备法， PDCA 收率也只有 22％ (Journalofthe Chemical Society， 1962 ： 2831-2)， 况且 原料 6- 甲基 -3- 乙酰基吡啶来源困难。因此， 现今报道的 PDCA 合成路线及其工艺， 均不能 作为工业化生产的技术路线进行选择和实施， 产业化价值低， 而迫切需要新的路线和技术 来支撑。
( 三 ) 发明内容
本发明的目的是提供一种以 6- 甲基烟酸或 6- 甲基烟酸甲酯为原料， 经氧化剂直 接氧化、 精制合成高纯度 2， 5- 吡啶二羧酸的方法， 以克服现有技术中收率低， 提纯难、 成本高及工业化前景不理想的不足。
本发明采用的技术方案如下 ：
一种高纯度 2， 5- 吡啶二羧酸的制备方法， 包括如下步骤 ： 以 6- 甲基烟酸或 6- 甲 基烟酸酯为原料， 以水或碱水溶液为反应溶剂， 用氧化剂 KMnO4 充分氧化， 所得氧化反应液 滤除生成的不溶物 MnO2 后酸析得到粗品， 粗品用酸碱精制即得到所述的高纯度 2， 5- 吡啶 二羧酸。反应式如下 ：
本发明优选原料与反应溶剂相互匹配 ： 以 6- 甲基烟酸为原料时， 使用水为反应溶 剂； 以 6- 甲基烟酸酯为原料时， 使用碱水溶液为反应溶剂。所述的 6- 甲基烟酸酯可以是 6- 甲基烟酸甲酯、 6- 甲基烟酸乙酯、 6- 甲基烟酸异丙酯等， 优选 6- 甲基烟酸甲酯。
当以 6- 甲基烟酸酯为原料， 以碱水溶液为反应溶剂时， 优选 6- 甲基烟酸酯先在碱 水溶液中进行水解反应， 除去水解生成的醇后再加入氧化剂 KMnO4 进行氧化反应。所述的 水解反应条件优选为 ： 在 50 ～ 60℃水解 2 ～ 3 小时。
所述的碱水溶液优选 KOH 水溶液。
本发明反应物的配料物质的量比推荐为 ： 6- 甲基烟酸或 6- 甲基烟酸酯∶氧化剂 KMnO4 ＝ 1 ∶ 4 ～ 8。
所述 6- 甲基烟酸与水溶剂的配料质量比推荐为 6- 甲基烟酸∶水＝ 1 ∶ 10 ～ 20 ；
推荐所述 6- 甲基烟酸甲酯与 KOH 水溶液的配料质量比为 6- 甲基烟酸甲酯∶ 水∶ KOH ＝ 1 ∶ 10 ～ 20 ∶ 0.4 ～ 0.8。
本发明优选所述氧化反应的条件为 ： 在 90 ～ 100℃氧化 10 ～ 20 小时。
本发明在充分氧化后得到的氧化反应液滤除不溶物 MnO2 后酸析得到粗品， 所述的 酸析使用的酸优选无机酸， 推荐为盐酸或硫酸， 优选盐酸。一般酸析调节 pH 到 2 ～ 3。
本发明在得到粗品后， 采用酸碱精制以除去盐和金属离子， 酸碱精制所使用的碱 推荐精制氨水， 所使用的酸推荐精制盐酸 ； 所述的酸碱精制具体可采用如下方法 ： 使用精 制氨水将粗品溶解， 脱色过滤， 滤液用精制盐酸析出产品， 过滤、 洗涤、 干燥即得高纯度 2， 5- 吡啶二羧酸。在酸碱精制过程中， 一般用精制氨水调节 pH 到 9 ～ 11， 用精制盐酸调节 pH 到 2 ～ 3。本发明所述的精制氨水和精制盐酸均可使用市售商品， 本发明推荐使用 25％的 精制氨水， 36％的精制盐酸。
本发明一个具体推荐方案如下 ： 将原料 6- 甲基烟酸加入水溶剂中， 升温至 90 ～ 100℃， 加入氧化剂 KMnO4 进行氧化反应， 反应 10 ～ 20 小时后将氧化反应液冷却至室温， 滤 除 MnO2 后， 滤液酸析、 过滤得到粗品 ； 粗品用精制氨水溶解， 脱色过滤， 滤液用精制盐酸析出 产品， 过滤水洗、 干燥得到白色结晶， 即为高纯度 2， 5- 吡啶二甲酸 ； 所述反应物配料摩尔比 为 6- 甲基烟酸∶氧化剂＝ 1 ∶ 4 ～ 8 ； 所述 6- 甲基烟酸与溶剂的配料质量比为 6- 甲基烟 酸∶水＝ 1 ∶ 10 ～ 20。
本发明另一个推荐方案如下 ： 将原料 6- 甲基烟酸甲酯加入到 KOH 水溶液中， 加热 升温至 50 ～ 60℃， 搅拌反应 2 ～ 3 个小时， 蒸除反应产生的甲醇， 升温至 90 ～ 100℃， 加入
氧化剂 KMnO4 进行氧化反应， 反应 10 ～ 20 小时后将氧化反应液冷却至室温， 滤除 MnO2 后， 滤液酸析、 过滤得到粗品 ； 粗品用精制氨水溶解， 脱色过滤， 滤液用精制盐酸析出产品， 过滤 水洗、 干燥得到白色结晶， 即为高纯度 2， 5- 吡啶二甲酸 ； 所述反应物配料摩尔比为 6- 甲基 烟酸甲酯∶氧化剂＝ 1 ∶ 4 ～ 8 ； 所述 6- 甲基烟酸甲酯与水和 KOH 的配料质量比为 6- 甲 基烟酸甲酯∶水∶ KOH ＝ 1 ∶ 10 ～ 20 ∶ 0.4 ～ 0.8。
本发明与现有技术相比较具有以下的优点 ：
1) 水作溶剂成本低、 操作简单， 收率高， 产品质量稳定， 废固 MnO2 可以回收利用， 环 境效益明显， 适用于工业化生产。
2) 所用原料易得 ： 6- 甲基烟酸可采用 6- 甲基 -3- 乙基吡啶的氧化、 酸析或有机 溶剂萃取而制得 ； 6- 甲基烟酸甲酯可采用钒酸铵催化下硝酸氧化 6- 甲基 -3- 乙基吡啶、 再 酯化的高收率方法制得。本发明所采用技术相当于以 6- 甲基 -3- 乙基吡啶为原料的分步 ( 段 ) 氧化法工艺， 即用分步氧化代替一步的直接氧化， 从而大大提高氧化选择性 ；
3) 所采用的精制工艺， 具有方便提纯 2， 5- 吡啶二甲酸粗品至纯度达到 99.5％以 上， 金属离子＜ 10ppm、 灰分 0.1％以下等聚合级质量水平的特点， 使高纯度 2， 5- 吡啶二羧 酸产品的商业化成为现实。
综上， 本发明克服了现有 6- 甲基 -3- 乙基吡啶一步氧化法制备方法中选择性低、 提纯难， 收率低、 成本高及无产业化价值等不足， 具有操作方便、 选择性好、 收率高、 经济性 良好， 可有效实现工业化生产并进一步拓展其应用的优势。 ( 四 ) 具体实施方式
下面通过实施例、 对比例对本发明作进一步说明， 但实施例、 对比例并不限制本发 明的保护范围。
实施例 1 ： 6- 甲基烟酸氧化合成 2， 5- 吡啶二甲酸
在带有加热， 搅拌， 温度计， 回流冷凝管的反应器中分别加入 34.3 克 6- 甲基烟酸 (0.25mol)， 400 毫升水， 加热升温至 90-100℃， 加入 225 克 KMnO4(1.42mol) 后搅拌反应 15 小时， 反应毕冷却至室温， 过滤得滤液， 滤饼用 150 毫升水打浆， 再过滤得洗液和副产 MnO2， 合并上述滤液和洗液， 并用盐酸 HCl 调 pH 值至 2 ～ 3， 过滤得 PDCA 湿粗品， 在经酸碱精制 8 倍湿粗品质量的去离子水， 用 25％的精制氨水溶解， 调 pH ＝ 9-11， 过滤、 滤液用 12 倍的去 离子水稀释后， 再用 36％的精制盐酸调 pH 至 2-3 析出， 过滤、 水洗干燥后得高纯度 2， 5- 吡 啶二甲酸白色固体 25.1 克， 收率 60％， 纯度 99.9％。mp.239.1 ～ 240.2℃。
实施例 2 ： 6- 甲基烟酸甲酯水解氧化合成 2， 5- 吡啶二甲酸
在 带 有 加 热， 搅 拌， 温 度 计， 回 流 冷 凝 管 的 反 应 器 中 分 别 加 入 30 克 KOH(0.492mol)， 800 毫升水， 76 克 6- 甲基烟酸甲酯 (0.502mol)。 加热升温至 50-60℃， 搅拌 反应 2-3 个小时， 蒸除反应产生的甲醇。 加热升温至 90-100℃， 加入 450 克 KMnO4(2.84mol) 后搅拌反应 16 个小时至反应液紫色褪去。反应毕冷却至室温， 过滤得滤液， 滤饼用 300 毫 升水打浆， 再过滤得洗液和副产 MnO2， 合并滤液和洗液， 并用盐酸 HCl 调 pH 至 2 ～ 3， 过滤， 干燥得 2， 5- 吡啶二甲酸粗品 64.6 克， 收率 76.8％， 纯度 99.6％， 熔点 250℃， 灰分 3.2％。
实施例 3 ： 2， 5- 吡啶二甲酸的精制提纯
对实施例 2 制得的 PDCA 粗品， 取 6.5 克干品加入 65 毫升去离子水， 用 5.0 克 25％精制氨水调 pH ＝ 9-11， 过滤， 滤液加入到 200 毫升去离子水， 搅拌 20 分钟后， 再用 36％的精 制盐酸调 pH 至 2-3 析出， 过滤， 滤饼用 100 毫升去离子水打浆洗涤， 过滤、 干燥得到高纯度 2， 5- 吡啶二甲酸白色固体 5.3 克， 精制收率 82％， 纯度 99.92％， 熔点 239.9-240.4℃。 红外 -1 吸收 IR(KBr， cm ) ： 3095.1(s)， 2853.2(m)， 1731.8(s)， 1598.7(s)， 1384.6(s)， 1326.8(s)， 1295.9(s)， 1243.9(s)， 1120.4(s)， 1015.3(s)， 799.3(s)， 754.0(s)， 674.0(s)， 561.2(s)， 497.5(s)， 与标准红外光谱图及吸收数据相符 ； 质谱 MS ： 165.8( 负离子峰 )， 也与分子量 167.12 相符。
若精制滤液用 H2SO4 调 pH ＝ 2-3， 过滤， 干燥得 2， 5- 吡啶二甲酸淡紫色固体， 精制 收率 79％， 纯度 99.2％。
对比例 1 ～ 3 ： 不同氧化工艺与所用氧化剂用量比较
用 76 克 6- 甲基烟酸甲酯 (0.502mol) 为原料， 800 毫升去离子水， 在其它条件与实 施例 2 和实施例 3 相同的条件下， 比较例 1 用 KMnO4 直接氧化， 比较例 2 在碱水中将原料水 解， 蒸掉水解产生的甲醇， 后用 KMnO4 氧化， 比较例 3 是将原料用碱水水解， 取出中间体 6- 甲 基烟酸， 再用 KMnO4 氧化。结果如下 ：
表1
用 KMnO4 直接氧化 6- 甲基烟酸甲酯时， KMnO4 不仅要氧化烟酸上的甲基， 还要氧化 酯水解反应产生的甲醇， 所以比较例 1 消耗的 KMnO4 量要比实施例 2 多， 并且比较例 1 所得 产品中含有较高的盐分及金属离子， 达不到精品要求。从上表可以看出， 比较例 2 和比较例 3 都是得到精品， 但比较例 3 比比较例 2 的收率低 2.6％， 来源于 6- 甲基烟酸的取出而损失 产品的收率， 因此若以 6- 甲基烟酸甲酯为原料， 水解反应后宜不将 6- 甲基烟酸取出而直接 氧化剂氧化为佳。
对比例 4 ～ 6 ： 不同氧化剂效果比较
以 76 克 6- 甲基烟酸甲酯 (0.502mol) 为原料， 比较例 4 用 KMnO4 作氧化剂， 比较例 5 用 95％ HNO3 作氧化剂钒酸铵做催化剂， 比较例 6 用 K2Cr2O7 作氧化剂， 其他反应条件同实 施例 2 和实施例 3， 比较在不同的氧化剂下产品的收率情况。结果如下 ：
表2
由上表可以看出用 KMnO4 作氧化剂， 所得产品纯度好， 收率高， 为产业化所优选 ；95％ HNO3 作氧化剂在钒酸铵催化下也可制得纯度为 97.4％的 PDCA 粗品， 由于氧化剂硝酸 价廉易得也可为产业化所选择。
对比例 7 ～ 8 ： 溶剂用量比较
以 34.8 克 6- 甲基烟酸甲酯 (0.23mol) 为原料， 采用实施例 2 的合成方法和实施 例 3 的精制方法， 在不加 KOH 及相同的高锰酸钾用量的条件下， 不同反应用水量对产品收率 的影响如下 ：
表3
比较对比例 7， 8 可以看出反应用水量会影响产品的收率， 反应用水量少， PDCA 产 品的收率反而高。但是当反应用水量减少到一定量时， 会影响搅拌效果及反应体系的温度 控制。7