一种化合物及其制备方法， 以及该化合物制备的中间体化 合物及其制备方法 技术领域 本发明涉及一种化合物及其制备方法， 以及该化合物制备的用于合成多西他赛的 中间体化合物， 以及该中间体化合物的制备方法。
背景技术 多西他赛 ( Ⅰ ) 属于紫杉烷类抗肿瘤药物， 是一种微管解聚抑制剂， 由法国罗纳普 朗克乐安公司研制开发， 1995 年 4 月多西他赛在墨西哥上市， 随后在英、 美、 法、 意、 德、 日等 国家上市， 目前已在 80 多个国家上市。
多西他赛批准用于治疗晚期乳腺癌和非小细胞肺癌， 对前列腺癌、 胰腺癌、 软组织 肿瘤、 头颈部癌、 胃癌、 食管癌等实体肿瘤均有显著疗效， 对采用顺铂和卡铂失败的晚期卵 巢癌患者有较好疗效。
1996 年多西他赛进入我国并开始临床验证， 之后顺利上市销售。由于该产品价格 昂贵， 2002 年起， 先后有多家国内企业开始生产多西他赛仿制品。近年来， 随着国际学术界 对多西他赛的研究越来越深入， 该产品已成为国内肿瘤临床的常用药物之一， 其市场蕴涵 着巨大的商机， 更是国内研发机构的仿制目标。
根据相关文献， 目前合成多西他赛的工艺路线主要有三条， 即：
(1)COLIN， US4924012 由 (2R， 3S)2- 乙氧基乙氧基 -3- 叔丁氧羰胺基 -3- 苯丙酸 和保护的 10- 脱乙酰巴卡亭 III 在 DCC 和 DMAP 存在下缩合制备多西他赛， 其反应温度为 70℃， 较低的合成收率。
(2)OJIMA， WO94/18164， HOLTON， WO93/06079 由 (3R， 4S)-1- 特 丁 氧 羰 基 -3-EEO-4- 苯基氮杂环丁烷 -2- 酮和 10- 脱乙酰巴卡亭 III 为主要原料经三步反应合成 多西他赛 ； 必需在 -78℃下， LiN(TMS)2 作用下开环缩合， 条件苛刻， 不利于工业化操作。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的侧链 (2R， 3S)-3-( 叔丁氧羰胺基 )-2-(2- 乙氧基丙 -2- 氧基 )-3- 苯基丙酸用于合成多西他赛的方法， 该合成方法涉及的反应条件温和， 缩 合效率高， 可用于工业化生产。
为 达 到 上 述 目 的， 本发明所提供的技术方案是 ： (2R， 3S)-3-( 叔 丁 氧 羰 胺 基 )-2-(2- 乙氧基丙 -2- 氧基 )-3- 苯基丙酸 ( 式Ⅶ化合物 ) 的合成方法具体通过以下步 骤实现 ：
合成方法 ： (3R.4S)3- 羟基 -4- 苯基氮杂环丁 -2- 酮①在盐酸低级醇 ( 如甲醇， 乙 醇 ) 溶液中回流开环得到 (2R， 3S)2- 羟基 -3- 胺基苯丙氨酸酯②， 在碱性条件下， 这里的 碱可以是有机碱如三乙胺， 吡啶等， 也可以是无机碱碳酸氢钠， 碳酸钠， 碳酸氢钾， 碳酸钾， 用碳酸二叔丁酯试剂在氯代烷烃如二氯甲烷， 二氯乙烷， 醚类， 如四氢呋喃等溶剂下回流得 到化合物③。化合物③在有机溶剂中与 2- 乙氧基丙烯在叔氮盐的催化下， 保护羟基得到 化合物④， 此处的有机溶剂可以是氯代烷烃， 如二氯甲烷， 二氯乙烷 ； 醚类， 如四氢呋喃 ； 芳 烃， 如苯， 甲苯等。 此处的叔氮盐催化剂可以是三乙胺盐酸盐， 三乙胺氢溴酸盐， 三乙胺对甲 苯磺酸盐 ； 吡啶盐酸盐， 吡啶氢溴酸盐， 吡啶对甲苯磺酸盐， 其投料比例为化合物③∶乙氧 基丙烯∶催化剂是 1 ∶ (1-5) ∶ (0.1-2) 摩尔比， 反应温度是 0-40℃。化合物④在低级醇 ( 如甲醇， 乙醇 ) 中， 用一个无机碱 ( 如碳酸钾， 氢氧化锂 )， 或强碱性离子交换树脂， 反应温度是 0-40℃， 解酯基得到化合物Ⅰ。
本发明所提供的多西他赛的合成方法具体通过以下步骤实现 ：
上述为采用化合物 ( Ⅱ ) 制备化合物 ( Ⅷ ) 的反应式， 在化合物 ( Ⅵ ) 与化合物 ( Ⅶ ) 的缩合反应中， 所用的缩合剂为 1-(3- 二甲氨基丙基 )-3- 乙基碳二亚胺盐酸盐和 1- 羟基 - 苯并 - 三氮唑或 N， N- 二甲基 -4- 胺基吡啶， 可选用醚类溶剂 ( 如四氢呋喃等 )、 芳香溶剂 ( 如甲苯等 ) 和氯代溶剂 ( 如二氯甲烷等 )， 反应温度为 10-40℃。
(4) 化合物 ( Ⅷ ) 在酸性条件下进行一步反应脱除 C-7 保护基团、 C-10 保护基团 和侧链上的保护基团， 得到目标产物多西他赛Ⅰ。
上述为制备目标产物多西他赛 ( Ⅰ ) 的反应式， 该步反应所用到的酸为有机酸， 如 C1-C4 烷基酸、 烷基磺酸， 芳基磺酸， 无机酸等， 并在金属锌存在下一锅法解去所有的保护基 团得到多西他赛， 反应所用的溶剂一般为 C1-C4 烷基醇、 四氢呋喃等。 反应温度为 10-50℃。
本发明具有的优点 ： 反应条件柔和， 反应过程化学选择性和收率优越， 便于工业化
生产。 具体实施方式 ：
下面结合具体实施方式对本发明作进一步详细说明， 但本发明的内容不限于所举 的实施例。
实施例 1
化合物 ( Ⅶ ) 的合成
化合物②的合成 ： 在氮气保护下， 将化合物① 4.9g(30mmol) 溶解在 60ml 甲醇中， 向此反应溶液中加入 6N 盐酸水溶液 12ml， 在 65℃下回流反应 20 小时， 反应液降温到室温， 水浴 40℃下， 减压浓缩完全脱除甲醇， 补加去离子水 30ml， 用 5N 的氢氧化钠水溶液调 pH 到 7， 而后用 1 ∶ 1 的四氢呋喃乙酸乙酯混合溶剂 40ml 提取水层 3 次， 合并有机层， 用无水硫 酸镁干燥， 过滤， 40℃下减压浓缩至干， 得到白色的结晶 4.9g。重结晶用 60ml( 体积比 7/3) 的异丙基醚和乙酸乙酯混合溶液得到化合物 2 白色结晶 3.7g， Mp101℃。
化合物③的合成 ： 在氮气保护下， 将化合物② 3.7g(19mmol) 溶解 40ml 无水二 氯甲烷中， 向反应液中加入 1.78g(21.1mmol) 碳酸氢钠， 在 20 ℃下， 滴加碳酸二叔丁酯 5.1g(29.2mmol) 溶于 10ml 二氯甲烷中， 滴加完毕在 20-25℃下， 反应 72 小时， 反应液用饱 和氯化钠水溶液 30ml 洗涤 3 次， 有机层无水硫酸镁干燥， 过滤， 40℃减压浓缩至干。用异丙 基醚结晶得到白色结晶 4.2g Mp 135℃。 化合物④的合成 ： 在氮气保护下， 将化合物③ 4.2g(14.2mmol) 溶解在无水二氯甲 烷 50ml 中， 向反应液中加入 2- 乙氧基丙烯 2.4g(28.4mmol)， 降温到 10℃以下， 加入氢溴酸 吡啶盐 2.5g(15.8mmol)， 并在 10℃以下反应 2 小时， 反应液加去离子水 30ml， 分去水层， 有 机层水洗 3 次。得到白色固体 4.6g， 直接用于下步反应
化合物 ( Ⅶ ) 的合成 ： 在氮气保护下， 将化合物④ 4.6g(12mmol) 溶解在甲醇 200ml 中， 并降温到 0℃， 慢慢加入 K2CO35g(36mmol) 溶解在 70ml 去离子水中。并在此温度下搅拌 反应 6hr， 控制温度 0℃， 用 1N HCl 调节 PH 值至 7， 40℃减压脱除甲醇， 水层用二氯甲烷 70ml 提取三次， 合并有机层， 干燥用无水硫酸镁， 过滤， 浓缩得到白色结晶， 重结晶用乙酸乙酯 / 异丙基醚。得到白色结晶 4.0g
实施例 2 ： 化合物 ( Ⅳ ) 的合成
在氮气保护下， 将 8g(14.6mmol)10- 脱乙酰巴卡亭 III(II) 加入 100ml 无水氯 仿中， 搅拌溶解， 而后加入 2.86g(16.0mmol)N， N ′ - 硫羰基二咪唑 (III)， 室温搅拌反 应， 反应体系呈亮黄透明， 继续反应 1 小时， 反应液用水和饱和氯化钠洗涤， MgSO4 干燥， 过滤， 在 55℃下减压浓缩至干， 结晶用乙酸乙酯 / 正己烷， 得白色固体化合物 ( Ⅳ )8.6g。 Mp145-148℃
实施例 3 ： 化合物 ( Ⅵ ) 的合成
氮气保护下， 将得到的化合物 ( Ⅳ )8.6g(13.1mmol) 投入三口瓶中， 加入 100ml 无水吡啶搅拌溶解， 降温到 10℃， 在搅拌下滴加入三氯乙氧基羰酰氯 ( Ⅴ )3.2g(15mmol) 用 5ml 甲苯稀释， 自然升温到室温， 而后在室温下搅拌反应 1 小时， 冷却， 在反应液中加入 100ml 正己烷， 放置过夜， 过滤， 得白色结晶化合物 ( Ⅵ )9.2g。
实施例 4 ： 化合物 ( Ⅷ ) 的合成
在氮气保护下将化合物 ( Ⅵ )6.0g(7.26mmol) 溶解于 120ml 无水甲苯和二氯甲 烷混合溶剂中 ( 体积比 2 ∶ 1)， 搅拌下向反应体系中加入化合物 ( Ⅶ )4.0g(10.89mmol)、 1- 乙基 -(3- 二甲基氨基丙基 ) 碳酰二亚胺盐酸盐 2.78g(14.52mmol)， 1- 羟基苯并三唑 1.47g(10.9mmol)， 并在室温下搅拌反应 8 小时， 反应结束， 用饱和碳酸氢钠， 氯化钠溶液洗 涤， 无水硫酸镁干燥， 减压浓缩脱除溶剂， 用硅胶作为固定相、 正己烷 / 乙酸乙酯作为流动 相进行柱层析， 用 HPLC 监控， 得到化合物 ( Ⅷ ) 白色固体 7.7g。
实施例 5 ： 化合物 ( Ⅰ ) 多西他赛的合成
在氮气保护下， 将化合物 ( Ⅷ )7.7g(6.53mmol) 溶解在 260ml 甲醇中， 室温搅拌下 加入单水对甲苯磺酸 1.4g(7.2mmol)， 反应 3hr 后， 加入 130ml 冰醋酸， 而后加入锌粉 4.2g， TLC 检测反应结束， 反应液过滤， 除去固体， 用乙酸乙酯 10ml 洗涤过滤物， 浓缩滤液， 加乙酸 乙酯 100ml 溶解， 饱和碳酸氢钠和氯化钠洗涤， 有机层用无水硫酸镁干燥， 过滤， 浓缩得到 固体， 用硅胶作为固定相、 乙酸乙酯 / 正己烷作为流动相进行柱层析， 用 HPLC 监控， 收集层 析液， 将收集的层析液在 50-60℃减压浓缩至干， 得到类白色化合物 ( Ⅰ ) 多西他赛 3.9g， 20 [α]D -35.0° --45.0°， Mp 232-234℃。
以上所述， 仅是本发明的较佳实施例， 并非对本发明作任何形式上的限制， 任何熟 悉本专业的技术人员， 在不脱离本发明技术方案范围内， 依据本发明的技术实质对以上实 施例所作的任何简单修改、 等同变化与修饰， 均仍属于本发明技术方案的保护范围内。8