作为代谢调节剂的经取代芳基和杂芳基衍生物及其相关病症的预防和治疗.pdf

具体实施方式

围绕受体发表的科学文献已采用许多术语来指代对受体具有各种作用的配体。为使表达清楚一致，本专利案将通篇使用如下定义。

激动剂意指与受体相互作用并激活受体(例如RUP3受体)并且引发以所述受体为特征的生理或药理反应的部分。例如，所述部分在结合至受体后激活细胞内反应或增强GTP与膜结合的情形。

本文所用的氨基酸缩写列于表1中：

术语拮抗剂意指在与激动剂相同的位点(例如内源性配体)竞争结合受体但不激活由活性形式受体引发的细胞内反应并可因此通过激动剂或部分激动剂抑制细胞内反应的部分。在不存在激动剂或部分激动剂的情况下，拮抗剂不降低基线细胞内反应。

化学基、部分或基团：

术语“C_1-6酰基”指直接与羰基的碳相连的C_1-6烷基，其中对于烷基的定义如本文所述；某些实例包括(但不限于)乙酰基、丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、仲丁酰基、叔丁酰基(也称作新戊酰基)、戊酰基及诸如此类。

术语“C_1-6酰氧基”指直接与氧原子相连的酰基[-OC(＝O)-C_1-6烷基]，其中酰基具有与本文所述者相同的定义；一些实例包括(但不限于)乙酰氧基[-OC(＝O)CH₃]、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基/仲丁酰氧基/叔丁酰氧基及诸如此类。

术语“C_1-6酰基磺酰胺”指直接与磺酰胺的氮原子相连的C_1-6酰基，其中C_1-6酰基和磺酰胺的定义具有与本文所述者相同的含义，且C_1-6酰基磺酰胺可由下使表示：

本发明的一些实施例是酰基磺酰胺为C_1-5酰基磺酰胺，一些实施例是C_1-4酰基磺酰胺，一些实施例是C_1-3酰基磺酰胺，且一些实施例是C_1-2酰基磺酰胺。酰基磺酰胺的实例包括(但不限于)乙酰基氨磺酰基[-S(＝O)₂NHC(＝O)Me]、丙酰基氨磺酰基[-S(＝O)₂NHC(＝O)Ef]，异丁酰基氨磺酰基、丁酰基氨磺酰基、2-甲基-丁酰基氨磺酰基，3-甲基-丁酰基氨磺酰基，2，2-二甲基-丙酰基氨磺酰基、戊酰基氨磺酰基、2-甲基-戊酰基氨磺酰基、3-甲基-戊酰基氨磺酰基、4-甲基-戊酰基氨磺酰基及诸如此类。

术语“C_2-6烯基指含有2至6个碳原子的基团，其中存在至少一个碳-碳双键，一些实施例是2至4个碳原子，一些实施例是2至3个碳原子，且一些实施例具有2个碳原子。术语“烯基”涵盖E和Z两种同分异构体。此外，术语“烯基包括二烯基和三烯基。因此，如果存在一个以上的双键则所述双键可都为E或Z或为E和Z的混合物。烯基的实例包括乙烯基、烯丙基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-庚烯基、2，4-己二烯基及诸如此类。

术语“C_1-6烷氧基”指直接与氧原子相连的如本文定义的烷基(即，-O-C_1-6烷基)。实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基及诸如此类。

术语“C_1-6烷基”指含有1至6个碳原子的直链或有支链的碳基，一些实施例是1至5个碳原子、一些实施例是1至4个碳原子、一些实施例是1至3个碳原子且一些实施例是1或2个碳原子。烷基的实例包括(但不限于)甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、戊-3-基、2-甲基-丁-1-基、1，2-二甲基-丙-1-基、正己基、异己基、仲己基、新己基、1-乙基-2-甲基-丙-1-基、1，2，2-三甲基-丙-1-基、1，1，2-三甲基-丙-1-基、1-乙基-1-甲基-丙-1-基、1，1-二甲基-丁-1-基、1，2-二甲基-丁-1-基、2，3-二甲基-丁-1-基、2，2-二甲基-丁-1-基、1，3-二甲基-丁-1-基、己-3-基、2-甲基-戊-1-基、3-甲基-戊-1-基及诸如此类。

术语“C_1-6烷基氨基”指一直接与氨基相连的烷基(-HN-C_1-6烷基)，其中所述烷基具有与本文所述者相同的含义。一些实例包括(但不限于)甲氨基(即-HNCH₃)、乙氨基、正丙氨基、异丙氨基、正丁氨基、仲丁氨基、异丁氨基、叔丁氨基及诸如此类。

术语“C_1-6烷基甲酰胺”或″C_1-6烷基甲酰胺基”指与酰胺基的氮原子相连的单个C_1-6烷基，其中烷基具有与本文所述者相同的定义。C_1-6烷基甲酰胺基可表示如下：

实例包括(但不限于)N-甲基甲酰胺、N-乙基甲酰胺、N-正丙基甲酰胺、N-异丙基甲酰胺、N-正丁基甲酰胺、N-仲丁基甲酰胺、N-异丁基甲酰胺、N-叔丁基甲酰胺及诸如此类。

术语“C_1-3伸烷基”指C_1-3二价直链碳基。C_1-3伸烷基的实例包括-CH₂-、-CH₂CH₂-和-CH₂CH₂CH₂-。其它实例包括＝CH-、＝CHCH₂-、＝CHCH₂CH₂-，其中在E是C(即，碳原子)时这些实例一般指“A₂”。

术语“C_1-6烷基亚磺酰基”指与式-S(O)-的亚砜基相连的烷基，其中所述烷基具有与本文所述者相同的定义。实例包括(但不限于)甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、正丙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基、正丁基亚磺酰基、仲丁基亚磺酰基、异丁基亚磺酰基、叔丁基亚磺酰基及诸如此类。

术语“C_1-6烷基磺酰胺”指下列基团：

其中C_1-6烷基具有与本文所述者相同的定义。

术语“C_1-6烷基磺酰基”指与式-S(O)₂-的砜基相连的烷基，其中所述烷基具有与本文所述者相同的定义。实例包括(但不限于)甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、异丁基磺酰基、叔丁基磺酰基及诸如此类。

术语“C_1-6烷硫基”指与式-S-的硫化物相连的烷基，其中所述烷基具有与本文所述者相同的定义。实例包括(但不限于)甲基硫基(即CH₃S-)、乙基硫基、正丙基硫基、异丙基硫基、正丁基硫基、仲丁基硫基、异丁基硫基、叔丁基及诸如此类。

术语“C_1-6烷基硫代甲酰胺”指直接与硫代甲酰胺基团在硫代羰基的氮原子或碳原子处相连的烷基，且具有下列各式：

其中C_1-6烷基具有与本文所述者相同的定义。

术语“C_1-6烷基硫脲基”指式-NC(＝S)NH-的基团，其中一者为两个氮原子均独立经相同或不同的C_1-6烷基取代且烷基具有与本文所述者相同的定义。烷基硫脲基的实例包括CH₃NHC(S)NH-、NH₂C(S)NCH₃-、(CH₃)₂N(S)NH-、(CH₃)₂N(S)NH-、(CH₃)₂N(S)NCH₃-、CH₃CH₂NHC(S)NH-、CH₃CH₂NHC(S)NCH₃-及诸如此类。

术语“C_1-6烷基脲基”表示式-NC(＝O)NH-之基团，其中一者为两个氮原子均独立经相同或不同的C_1-6烷基取代的基团，其中烷基具有与本文所述者相同的定义。烷基脲基的实例包括CH₃NHC(O)NH-、NH₂C(O)NCH₃-、(CH₃)₂N(O)NH-、(CH₃)₂N(O)NH-、(CH₃)₂N(O)NCH₃-、CH₃CH₂NHC(O)NH-、CH₃CH₂NHC(O)NCH₃-及诸如此类。

术语“C_2-6炔基”指含有2至6个碳原子和至少一个碳-碳三键(-C≡C-)的基团，一些实施例是2至4个碳原子，一些实施例是2至3个碳原子，且一些实施例具有2个碳原子(-C≡CH)。C_2-6炔基的实施例包括(但不限于)乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基及诸如此类。术语C_2-6炔基包括二炔类和三炔类。

术语“胺基”指基团-NH₂。

术语“芳基”指含有6至10个环碳原子的芳族环基。实例包括苯基、萘基及诸如此类。

术语“芳基羰基”指直接与羰基的碳原子相连的芳基，其中芳基具有与本文所述者相同的定义。实例包括苯基羰基(或也称作苯甲酰基)、萘-1-羰基、萘-2-羰基及诸如此类。

术语“芳氧基”指直接与氧原子相连的芳基[即，芳基-O-]，其中芳基具有与本文所述者相同的定义。实例包括(但不限于)苯氧基，萘-1-基氧基1、萘-2-基氧基及诸如此类。

术语“芳基磺酰基”指直接与磺酰基的硫相连的芳基[即，-S(＝O)₂-]，其中芳基具有与本文所述者相同的定义。实例包括苯磺酰基、萘-1-磺酰基、萘-2-磺酰基及诸如此类。

术语“C_1-6烷氧羰基”指直接与羰基的碳原子相连的烷氧基且可由式-C(＝O)O-C_1-6-烷基表示，其中所述C_1-6烷基如本文定义。在一些实施例中，所述C_1-6-烷氧羰基进一步与一氮原子键合且一同形成氨基甲酸酯基团(例如，NC(＝O)O-C_1-6-烷基)。实例包括(但不限于)甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、仲丁氧羰基、异丁氧羰基、叔丁氧羰基、正戊氧羰基、异戊氧羰基、叔戊氧羰基、新戊氧羰基、正己氧羰基及诸如此类。术语“甲脒基”指具有下方化学式的基团：

术语“甲酰胺”是指基团-C(＝O)NH₂。

术语“羧基”(“carboxy”或“carboxyl”)指基团-CO₂H；也称作羧酸基。

术语“氰基”指基团-CN。

术语“C_3-7环烷基”指含有3至7个碳原子的饱和环基，一些实施例含有3至6个碳原子(“C_3-6环烷基”)；一些实施例含有3至5个碳原子(“C_3-5环烷基”)；一些实施例含有3至4个碳原子(“C_3-4环烷基”)。实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊基、环己基、环庚基及诸如此类。

术语“C_3-7-环烷基-C_1-3-伸烷基”指与C_3-7-环烷基键合的C_1-3二价直链碳基。实例包括环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、2-环丙基-乙基、2-环丁基-乙基、2-环戊基-乙基及诸如此类。

术语“C_3-7-环烷氧基”指直接与氧原子相连的如本文定义的环烷基(即，-O-C_3-7环烷基)。实例包括(但不限于)环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基及诸如此类。

术语“C_3-7-环烷氧碳基”指直接与羰基的碳原子键合的C_3-7环烷氧基，且可由式：-C(＝O)O-C_3-7-环烷基表示，其中所述环烷基如本文所述。在一些实施例中，所述C_3-7-环烷氧羰基与一氮原子键合且一同形成氨基甲酸酯基团(例如，NC(＝O)O-C_3-7-环烷基)。实例包括(但不限于)环丙氧羰基、环丁氧羰基、环戊氧羰基及诸如此类。

术语“C_3-6伸环烷基”指二价环烷基，其中环烷基如本文所定义，含有3至6个碳原子；一些实施例含有3至5个碳原子；一些实施例含有3至4个碳原子。在一些实施例中，所述两个成键基团位于同一碳原子上，例如：

在一些实施例中，所述两个成键基团位于不同个碳原子上。

术语“二-C_1-6二烷基胺基”表示经两个相同或不同的C_1-6烷基取代的胺基，其中烷基具有与本文所述者相同的定义。一些实例包括(但不限于)二甲基氨基、甲基乙基氨基、二乙基氨基、甲基丙基氨基、甲基异丙基氨基、乙基丙基氨基、乙基异丙基氨基、二丙基氨基、丙基异丙基氨基及诸如此类。

术语“二-C_1-6-烷基甲酰胺”或“二-C_1-6-烷基甲酰胺基”指与一个酰胺基相连的两个相同或不同的C_1-6烷基，其中烷基具有与本文所述者相同的定义。二-C_1-6-烷基甲酰胺基可由如下基团表示：

其中C_1-6具有与本文所述者相同的定义。二烷基甲酰胺的实例包括(但不限于)N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基-N-乙基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N-甲基-N-异丙基甲酰胺及诸如此类。

术语“二-C_1-6-烷基磺酰胺”指与硫代酰胺基团相连的两个相同或不同的C_1-6-烷基，其中烷基具有与本文所述者相同的定义。二-C_1-6-烷基磺酰胺可由下列基团表示：

实例包括(但不限于)二甲基氨磺酰基[-S(＝O)₂N(CH₃)₂]、乙基甲基氨磺酰基、甲烷磺酰基-甲基-氨基[-N(CH₃)S(＝O)₂CH₃]、乙基-甲烷磺酰基-氨基[-N(CH₂CH₃)S(＝O)₂CH₃]及诸如此类。

术语“二-C_1-6-烷基硫代甲酰胺基”或“二-C_1-6-烷基硫代甲酰胺”指两个与硫代酰胺基团相连的相同或不同的C_1-6烷基，其中烷基具有与本文所述者相同的定义。C_1-6二烷基硫代甲酰胺基可由下列基团表示：

二烷基硫代甲酰胺的实例包括(但不限于)N，N-二甲基硫代甲酰胺、N-甲基-N-乙基硫代甲酰胺及诸如此类。

术语“胍”指下列化学式的基团：

术语“C_1-6卤代烷氧基”表示直接与氧原子相连的如本文所定义的卤代烷基。实例包括(但不限于)二氟甲氧基、三氟甲氧基(OCF₃)、2，2，2-三氟乙氧基、五氟乙氧基及诸如此类。

术语“C_1-6卤代烷基”指其中烷基经一个卤素取代到经全取代的本文定义的烷基，经全取代卤代烷基可由式C_nL_2n+1表示，其中L是卤素且“n”是1、2、3、4、5或6且在出现一个以上卤素时其可相同或不同且选自由F、Cl、Br和I组成的群组，在一些实施例中，卤素是F。卤代烷基的实例包括(但不限于)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯二氟甲基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基及诸如此类。

术语“C_1-6卤代烷基亚磺酰基”指直接与式-S(＝O)-亚砜基团的硫原子相连的C_1-6卤代烷基，其中所述C_1-6卤代烷基具有与本文所述者相同的定义。实例包括(但不限于)三氟甲基亚磺酰基、2，2，2-三氟乙基亚磺酰基、2，2-二氟乙基亚磺酰基及诸如此类。

术语“C_1-6卤代烷基磺酰基”指直接与式-S(＝O)₂-砜基的硫原子相连的卤代烷基。实例包括(但不限于)三氟甲基磺酰基、2，2，2-三氟乙基磺酰基、2，2-二氟乙基磺酰基及诸如此类。

术语“C_1-6卤代烷硫基”表示直接与硫原子相连的卤代烷基，其中所述卤代烷基具有与本文所述者相同的含义。实例包括(但不限于)三氟甲硫基(即，CF₃S-)，1，1-二氟乙硫基、2，2，2-三氟乙硫基及诸如此类。

术语“卤素”或“卤代”表示氟、氯、溴或碘基团。

术语“C_1-3杂伸烷基”指与选自-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)₂-和-NH-的杂原子键合的伸烷基。某些代表性实例包括(但不限于)具有下列各式的基团：

及诸如此类。

术语“杂芳基”指可为单环、两个稠环或三个稠环的芳环系统，其中至少一个环碳原子由选自(但不限于)由O、S、N和NH组成的群组的杂原子取代。杂芳基的实例包括(但不限于)吡啶基、苯并呋喃基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、喹啉、苯并噁唑、苯并噻唑、1H-苯并咪唑、异喹啉、喹唑啉、喹噁啉、吡咯、吲哚及诸如此类。其它实例包括(但不限于)表3、表4中杂芳基及诸如此类。

术语“杂芳基-C_1-3-伸烷基”指直接与伸烷基相连的杂芳基，其中杂芳基和伸烷基均与本文所述者相同。杂芳基-C_1-3-伸烷基的实例包括(但不限于)异噁唑-3-基甲基、异噁唑-4-基甲基、异噁唑-5-基甲基、2-异噁唑-3-基-乙基、2-异噁唑-4-基-乙基、2-异噁唑-5-基-乙基、[1，2，4]噁二唑-3-基甲基、[1，2，4]噁二唑-5-基甲基、2-[1，2，4]噁二唑-3-基-乙基、2-[1，2，4]噁二唑-5-基-乙基及诸如此类。

术语“杂芳基羰基”指直接与羰基的碳原子键合的杂芳基，其中杂芳基具有与本文所述者相同的定义。实例包括[1，2，4]噁二唑-3-羰基、[1，2，4]噁二唑-5-羰基、异噁唑-3-羰基、异噁唑-4-羰基、异噁唑-5-羰基、呋喃-2-羰基、呋喃-3-羰基、呋喃-4-羰基、呋喃-5-羰基、噻吩-2-羰基、噻吩-3-羰基、吡啶-2-羰基、吡啶-3-羰基、吡啶-4-羰基及诸如此类。

术语“杂芳氧基”指直接与氧原子键合的杂芳基[即，杂芳基-O-]，其中杂芳基具有与本文所述者相同的定义。实例包括(但不限于)[1，2，4]噁二唑-3-基氧基、[1，2，4]噁二唑-5-基氧基、异噁唑-3-基氧基、异噁唑-4-基氧基、异噁唑-5-基氧基、呋喃-2-基氧基、呋喃-3-基氧基、噻吩-2-基氧基、噻吩-3-基氧基、吡啶-2-基氧基、吡啶-3-基氧基、吡啶-4-基氧基及诸如此类。

术语“杂芳基磺酰基”指直接与磺酰基[即，-S(＝O)₂-]的硫原子键合的杂芳基，其中杂芳基具有与本文所述者相同的定义。实例包括(但不限于)[1，2，4]噁二唑-3-磺酰基、[1，2，4]噁二唑-5-磺酰基、异噁唑-3-磺酰基、异噁唑-4-磺酰基、异噁唑-5-磺酰基、呋喃-2-磺酰基、呋喃-3-磺酰基、噻吩-2-磺酰基、噻吩-3-磺酰基、吡啶-2-磺酰基、吡啶-3-磺酰基、吡啶-4-磺酰基及诸如此类。

术语“杂环”指非芳族碳环(即，如本文定义的环烷基或环烯基)，其中一个、两个或三个环碳原子由选自(但不限于)由-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)₂-和NH-组成的群组的杂原子取代，所述环碳原子原子视情况经氧或硫代氧取代，从而分别形成羰基或硫代羰基。杂环基可为3、4、5、6或7元环。杂环基的实例包括(但不限于)氮丙啶-1-基、氮丙啶-2-基、吖丙啶-1-基、吖丙啶-2-基、吖丙啶-3-基、六氢吡啶-1-基、六氢吡啶-4-基、吗啉-4-基、哌嗪-1-基、哌嗪-4-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-3-基、[1，3]-二氧杂环戊烷-2-基及诸如此类。杂环基额外实例示于下方表2中：

表2

应了解，除非另有说明，否则本文所示任合一个杂环基均可在代表式允许的情况下于任一环碳原子或环氮原子处键合。例如，2，5-二氧代-咪唑烷基可于环碳或两个环氮原子中任一个上键合，分别产生下列各式：

术语“杂环甲酰胺″或″杂环甲酰胺基”指具有至少一个环氮原子且所述环氮原子直接键合到羰基碳原子上形成酰胺的如本文定义的杂环基。实例包括(但不限于)

及诸如此类。

术语“杂环磺酰基”指具有至少一个环氮原子且所述环氮原子直接键合到-S(＝O)₂-基团的硫原子上形成磺酰胺基团的如本文定义的杂环基。实例包括(但不限于)

及诸如此类。

术语“羟基”是指基团-OH。

术语“羟胺基”是指基团-NHOH。

术语“硝基”是指基团-NO₂。

术语“氧代”一般指双键氧原子；通常“氧代”是碳上取代并一同形成羰基。

术语“C_3-6氧代-环烷基”指其中1或2个环碳原子经氧代基团取代从而形成羰基的如本文定义的C_3-6环烷基。氧代-环烷基的实例包括(但不限于)2-氧代-环丁基、3-氧代-环丁基、3-氧代-环戊基、3-氧代-环己基、2-氧代-环己基、4-氧代-环己基及诸如此类且分别由下列结构表示：

术语“苯氧基”是指基团C₆H₅O-。术语“苯基”是指基团C₆H₅-。

术语“磺酰胺”指基团-S(＝O)₂NH₂-。

术语“磺酸”指基团-SO₃H。术语“硫醇基”指基团-SH。

组合物意指包含至少两种化合物或两种组份的材料；例如(但不限于)，一种医药组合物为包含本发明的化合物和医药学上可接受的载剂的组合物。

化合物功效意指与受体结合亲和力相对的化合物抑制或刺激受体功能的能力的量度。

接触(CONTACT或CONTACTING)意指在活体外系统或活体内系统中将指定部分置于一起。因此，使RUP3受体与本发明的化合物“接触”包括向具有RUP3受体的个体(例如人类)投予本发明的化合物，以及(例如)将本发明的化合物引入含有包含RUP3受体的细胞制备物或更为纯净的制备物的样品中。

本文所用需要治疗意指由护理人员(例如，在人类的情况下，为医生、护士、从业护士等；在包括非人类哺乳动物在内的动物的情况下，为兽医)作出的个体或动物需要或将受益于治疗的判断。这个判断是基于护理人员专业技术中的各种因素作出的，但它包括作为本发明的化合物可治疗的疾病、病况或病症的结果，所述个体患病或将患病的知识。或者，术语“治疗”也指“预防”。因此，“需要治疗”一般指护理人员作出的个体已患病的判断，从而将本发明的化合物用于减轻、抑制或改善疾病、病况或病症。此外，所述短语或者也指由护理人员作出的个体将患病的判断。在此范围内，本发明的化合物可以保护或预防方式使用。

本文所用的个体是指包括哺乳动物在内的任何动物，较佳为小鼠、大鼠、其它啮齿动物、兔、犬、猫、猪、牛、羊、马或灵长类，且最佳为人类。

抑制(INHIBIT或INHIBITING)相对于术语“响应”而言意指与不存在化合物相对，存在所述化合物时响应减少或受到阻止。

反向激动剂意指与受体的内源形式结合或与受体的组成型活性形式结合的部分，且其抑制活性形式受体所引发的基线细胞内响应或减少GTP与膜的结合，所述基线细胞内响应低于在不存在激动剂或部分激动剂的情况下观测到的正常基准水平。较佳情况为，与不存在反向激动剂时的基线响应相比，所述基线细胞内响应在存在反向激动剂时被抑制至少30％、更佳至少50％，且最佳至少75％。

配体意指对内源性、天然存在的受体具有特异性的内源性、天然存在的分子。

本文所用术语调节(MODULATE或MODULATING)意指增加或减少特定活性、功能或分子的数量、质量、响应或作用。

医药组合物意指包含至少一种活性成份的组合物，由此使所述组合物接受在哺乳动物(例如但不限于人类)体内进行的特定功效结果研究。所属领域普通技术人员会了解并认识到，适于确定活性成份是否具有基于技术人员需要的所需功效结果的技术。

本文所用治疗有效量是指由研究人员、兽医、医生或其它临床医师所探寻的引起组织、系统、动物、个体或人类中的生物或医疗反应的活性化合物或药剂的量，所述生物或医疗反应包括下述中的一或多种：

(1)预防疾病；例如预防个体的疾病、病况或病症，所述个体可能易患所述疾病、病况或病症但仍未经历或呈现所述疾病的病理或病况，

(2)抑制疾病；例如抑制经受或呈现疾病、病况或病症的病理或病况的个体的疾病、病况或病症(即，阻止所述病理及/或病况的进一步发展)，和

(3)改善疾病；例如改善经受或呈现疾病、病况或病症的病理或病况的个体的疾病、病况或病症(即，逆转所述病理及/或病况)。

本发明的组合物

本发明的一个方面涵盖如式(I)中所示的特定经取代芳基和杂芳基衍生物：

或其医药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或N-氧化物；其中Ar、V、Q₁、Q₂、K、E、、A₁、A₂、D′、W、X、Y和Z具有与本文上下文中所述者相同的定义。

应了解本发明为清楚起见而描述于分开实施例内容中的特定特征也可在一单独实施例中组合提供。相反地，本发明为简洁起见描述于单独实施例内容中的各种特征也可分开提供或以任何适宜再组合提供。

本文所用“经取代”表示化学基团的至少一个氢原子由非氢取代基或基团取代，所述非氢取代基或基团可为单价或双价。在所述取代基或基团是双价时，则应了解，此基团可进一步经另一取代基或基团取代。在本文化学基团经“取代”时，其可具有多达全价的取代；例如，甲基可由1、2或3个取代基取代，亚甲基可由1或2个取代基取代，苯基可由1、2、3、4或5个取代基取代，萘基可由1、2、3、4、5或6个取代基取代，及诸如此类。同样，“经一或多个取代基取代”指基团经一个取代基至多达所述基团在物理上允许的取代基总数个取代基取代。此外，在基团经一个以上基团取代时，所述取代基可相同或不同。

在本文中应了解，在一部分据称可经取代的情况下，所述部分意指上文刚刚列示的变量列表中所引述者之一。例如，其中C_1-6烷基经选自另一C_1-6烷基和其它取代基的取代基取代，相对于原始C_1-6烷基后续术语“其中C_1-6烷基视情况进一步经取代”指刚刚提及的C_1-6烷基经取代；使得所述原始C_1-6烷基可经另一C_1-6烷基取代，而所述另一C_1-6烷基本身视情况进一步经取代。

应了解并认识到，本发明的化合物可具有一或多个手性中心，且因此可以对映异构体及/或非对映异构体形式存在。将本发明理解为延展至并包括所有这些对映异构体、非对映异构体及其混合物，包括(但不限于)外消旋体。因此，本发明的一些实施例涉及呈R对映异构体形式的式(I)和贯穿全文使用的各式的化合物。此外，本发明的一些实施例涉及呈S对映异构体形式的式(I)和贯穿全文使用的各式的化合物。当存在一个以上手性中心(例如两个手性中心)时，则本发明的一些实施例包括为RS或SR对映异构体的化合物。在进一步实施例中，本发明的化合物是RR或SS对映异构体。应了解，除非另有说明或另有显示，否则式(I)和贯穿全文使用的各式的化合物欲代表所有单独对映异构体及其混合物。

本发明的化合物也可包括互变异构体形式，例如酮-烯醇互变异构体及诸如此类。互变异构体形式可通过适宜取代而处于平衡状态或在空间上固定为一种形式。应了解，各种互变异构体形式均涵盖于本发明化合物范围内。

本发明的化合物也可包括中间物及/或最终化合物中存在的原子的所有同位素。同位素包括那些具有相同原子素但具有不同质量数的原子。例如，氢的同位素包括氘和氚。

在一些实施例中，杂芳基是指5元杂芳基。在一些实施例中，杂芳基是指选自由下列各式组成的群组的含有杂原子的芳环：

表3

其中5元杂芳基键合于环的任何可用位置上，例如咪唑基环可键合于环氮原子的一个上(即，咪唑-1-基基团)或环碳原子的一个上(即，咪唑-2-基、咪唑-4-基或咪唑-5-基基团)。

在一些实施例中，杂芳基是指选自由下列各式组成的群组的含有杂原子的6元芳环：

表4

其中所述杂芳基键合于任何环碳上。

在一些实施例中，A₁和A₂都为-CH2-且每一个视情况经一或多个独立选自由C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和羧基组成的群组的取代基取代(即，1或2个取代基用于A₁且1或2个取代基用于A₂)。

本发明的一些实施例涉及其中A₁和A₂都为-CH₂-形成一4元环且每一A₁和A₂视情况经1或2个甲基取代的化合物。

在一些实施例中，A₁和A₂都为-CH₂-且可由如下所示的式(Ib)表示：

其中式(Ib)中的各变量具有与本文上下文中所述者相同的含义。

在一些实施例中，A₁是-CH₂-且A₂是-CH₂CH₂-，且每一个视情况经一或多个独立选自由C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和羧基组成的群组的取代基取代(即，1或2个取代基用于A₁且1、2、3或4个取代基用于A₂)。

本发明的一些实施例涉及其中A₁是-CH₂-且A₂是-CH₂CH₂-形成一5元环且A₁视情况经1或2个甲基取代且A₂视情况经1、2、3或4个甲基取代的化合物。

在一些实施例中，A₁是-CH₂-且A₂是-CH₂CH₂-且可由如下所示的式(Id)表示：

其中式(Id)中的各变量具有与本文上下文中所述者相同的含义。

在一些实施例中，A₁和A₂都为-CH₂CH₂-，且每一个视情况经一或多个独立选自由C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和羧基组成的群组的取代基取代(即，1、2、3或4个取代基用于A₁且1、2、3或4个取代基用于A₂)。

本发明的一些实施例涉及其中A₁和A₂都为-CH₂CH₂-形成一6元环且每一A₁和A₂视情况经1、2、3或4个甲基取代的化合物。

在一些实施例中，A₁和A₂都为-CH₂CH₂-且可由如下所示的式(If)表示：

其中式(If)中的各变量具有与本文上下文中所述者相同的含义。

在一些实施例中，A₁是-CH₂CH₂-且A₂是-CH₂CH₂CH₂-，且每一个视情况经一或多个独立选自由C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和羧基组成的群组的取代基取代(即，1，2，3或4个取代基用于A₁且1、2、3、4、5或6取代基用于A₂)。

本发明的一些实施例涉及其中A₁是-CH₂CH₂-且A₂是-CH2CH2CH2-形成一7元环且每一A₁和A₂视情况经1、2、3或4个甲基取代的化合物。

在一些实施例中，A₁是-CH₂CH₂-且A₂是-CH₂CH₂CH₂-且可由如下所示的式(Ih)表示：

其中式(Ih)中的各变量具有与本文上下文中所述者相同的含义。

在一些实施例中，A₁和A₂都为-CH₂CH₂CH₂-，且每一个视情况经一或多个独立选自由C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和羧基组成的群组的取代基取代(即，1、2、3、4、5或6取代基用于A₁且1、2、3、4、5或6取代基用于A₂)。

本发明的一些实施例涉及其中A₁和A₂都为-CH₂CH₂CH₂-形成一8元环且每一A₁和A₂视情况经1、2、3或4个甲基取代的化合物。

在一些实施例中，A₁和A₂都为-CH₂CH₂CH₂-且可由如下所示的式(Ij)表示：

其中式(Ij)中的各变量具有与本文上下文中所述者相同的含义。

本发明的一些实施例涉及其中A₁是-CH₂-且A₂是＝CHCH₂-或A₁是-CH₂CH₂-且A₂是＝CH-且每一A₁和A₂在允许时视情况经1、2、3或4个甲基取代的化合物。

在一些实施例中，A₁是-CH₂-且A₂是＝CHCH₂-或A₁是-CH₂CH₂-且A₂是＝CH-，且可分别由如下所示的式(Ik)和(Im)表示：

其中式(Ik)和(Im)中的各变量具有与本文上下文中所述者相同的含义。

本发明的一些实施例涉及其中A₁是-CH₂CH₂-且A₂是＝CHCH₂-且A₁视情况经1、2、3或4个甲基取代且A₂视情况经1、2或3个甲基取代的化合物。

在一些实施例中，A₁是-CH₂CH₂-且A₂是＝CHCH₂-且可由如下所示的式(Io)表示：

其中式(Io)中的各变量具有与本文上下文中所述者相同的含义。

本发明的一些实施例涉及其中A₁是-CH₂CH₂-且A₂是＝CHCH₂CH₂-或A₁是-CH₂CH₂CH₂-且A₂是＝CHCH₂-且每一A₁和A₂视情况经1、2、3或4个甲基取代的化合物。

在一些实施例中，A₁是-CH₂CH₂-且A₂是＝CHCH₂CH₂-或A₁是-CH₂CH₂CH₂-且A₂是＝CHCH₂-；且可分别由如下所示的式(Iq)和(Is)表示：

其中式(Iq)和(Is)中的各变量具有与本文上下文中所述者相同的含义。

本发明的一些实施例涉及其中A₁是-CH₂CH₂CH₂-且A₂是＝CHCH₂CH₂-且每一A₁和A₂视情况经1、2、3或4个甲基取代的化合物。

在一些实施例中，A₁是-CH₂CH₂CH₂-且A₂是＝CHCH₂CH₂-且可由如下所示的式(Iu)表示：

其中式(Iu)中的各变量具有与本文上下文中所述者相同的含义。

本发明的一些实施例涉及其中是一单键的化合物。

在一些实施例中，本发明的化合物由如下所示的式(Iw)表示：

其中式(Iw)中的各变量具有与本文上下文中所述者相同的含义。

本发明的一些实施例涉及其中是一双键的化合物。应了解，当是一双键时则E是C(即，碳原子)且E不为N(即，氮原子)。

本发明的一些实施例涉及其中K不存在的化合物。

在一些实施例中，本发明的化合物可由如下所示的式(Iy)表示：

其中式(Iy)中的各变量具有与本文上下文中所述者相同的含义。

在一些实施例中，K是C_3-6伸环烷基视情况经一或多个独立选自由C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、羧基、氰基和卤素组成的群组的取代基取代。

本发明的一些实施例涉及其中K是C_3-6伸环烷基的化合物。

在一些实施例中，K选自由伸环丙基、伸环丁基、伸环戊基和伸环己基组成的群组。

在一些实施例中，K为伸环丁基。

在一些实施例中，K为伸环丙基。

在一些实施例中，本发明的化合物可由如下所示的式(IIa)表示：

其中式(IIa)中的各变量具有与本文上下文中所述者相同的含义。

本发明的一些实施例涉及其中K是每一个视情况经一或多个独立选自由C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、羧基、氰基和卤素组成的群组的取代基取代的C_1-3伸烷基的化合物。

本发明的一些实施例涉及其中K是视情况经1、2、3或4个独立选自由C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、羧基、氰基和卤素组成的群组的取代基取代的C_1-3伸烷基的化合物。

本发明的一些实施例涉及其中K是视情况经1、2、3或4个独立选自由C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、羧基、氰基和卤素组成的群组的取代基取代的-CH₂CH₂-的化合物。

本发明的一些实施例涉及其中K是视情况经1或2个独立选自由C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、羧基、氰基和卤素组成的群组的取代基取代的-CH₂-的化合物。

在一些实施例中，K为-CH₂-。

在一些实施例中，本发明的化合物可由如下所示的式(IIc)表示：

其中式(IIc)中的各变量具有与本文上下文中所述者相同的含义。

本发明的一些实施例涉及其中V不存在的化合物。

在一些实施例中，本发明的化合物可由如下所示的式(IIe)表示：

其中式(IIe)中的各变量具有与本文上下文中所述者相同的含义。

在一些实施例中，V是视情况经一或多个独立选自由C_1-3烷基、C_1-6烷氧基、羧基、氰基、C_1-3卤代烷基和卤素组成的群组的取代基取代的C_1-3杂伸烷基。

本发明的一些实施例涉及其中V是视情况经1、2、3或4个独立选自由C_1-3烷基、C_1-6烷氧基、羧基、氰基、C_1-3卤代烷基和卤素组成的群组的取代基取代的C_1-3杂伸烷基的化合物。

本发明的一些实施例涉及其中V视情况经1或2个独立选自由C_1-3烷基、C_1-6烷氧基、羧基、氰基、C_1-3卤代烷基和卤素组成的群组的取代基取代的是-OCH₂CH₂-的化合物。

在一些实施例中，V是-OCH₂CH₂-且可由如下所示的式(IIg)表示：

其中式(IIg)中的各变量具有与本文上下文中所述者相同的含义。

在一些实施例中，V是视情况经一或多个独立选自由C_1-3烷基、C_1-6烷氧基、羧基、氰基、C_1-3卤代烷基和卤素组成的群组的取代基取代的C_1-3伸烷基。

本发明的一些实施例涉及其中V是视情况经1、2、3或4个独立选自由C_1-3烷基、C_1-6烷氧基、羧基、氰基、C_1-3卤代烷基和卤素组成的群组的取代基取代的C_1-3伸烷基的化合物。

本发明的一些实施例涉及其中V是视情况经1或2个独立选自由C_1-3烷基、C_1-6烷氧基、羧基、氰基、C_1-3卤代烷基和卤素组成的群组的取代基取代的-CH₂-的化合物。

在一些实施例中，V是-CH₂-且可由如下所示的式(IIi)表示：

其中式(IIi)中的各变量具有与本文上下文中所述者相同的含义。

本发明的一些实施例涉及其中Q₁是NR₄的化合物。

在一些实施例中，Q₁是NR₄且可由如下所示的式(IIk)表示：

其中式(IIk)中的各变量具有与本文上下文中所述者相同的含义。

本发明的一些实施例涉及其中R₄是H或C_1-6烷基的化合物。

本发明的一些实施例涉及其中R₄是H的化合物。

本发明的一些实施例涉及其中R₄是C_3-7环烷基的化合物。在一些实施例中，R₄是环丙基。

本发明的一些实施例涉及其中R₄是C1.3-伸烷基-C_3-7-环烷基的化合物。在一些实施例中，R₄是环丙基甲基(即_CC₃H₅CH₂-)。

本发明的一些实施例涉及其中Q₁是O的化合物。

在一些实施例中，Q₁是O且可由如下所示的式(IIm)表示：

其中式(IIm)中的各变量具有与本文上下文中所述者相同的含义。

在一些实施例中，Q₁是-S-。

在一些实施例中，Q₁是S(O)，也表示为-S(＝O)-。

在一些实施例中，Q₁是S(O)₂，也表示为-S(＝O)₂-。

本发明的一些实施例涉及其中Q₂不存在的化合物。

在一些实施例中，Q₂不存在且可由如下所示的式(IIo)表示：

其中式(IIo)中的各变量具有与本文上下文中所述者相同的含义。

本发明的一些实施例涉及其中Q₂是NR₅的化合物。

在一些实施例中，Q₂是NR₅且可由如下所示的式(IIq)表示：

其中式(IIq)中的各变量具有与本文上下文中所述者相同的含义。

本发明的一些实施例涉及其中R₅是H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基或C_3-7-环烷基-C_1-3-伸烷基的化合物。

本发明的一些实施例涉及其中R₅是H的化合物。本发明的一些实施例涉及其中Q₂是O的化合物。在一些实施例中，Q₂是O且可由如下所示的式(IIs)表示：

其中式(IIs)中的各变量具有与本文上下文中所述者相同的含义。

在一些实施例中，W是N。

在一些实施例中，W是CH。

在一些实施例中，X是N。

在一些实施例中，X是CR₆。

在一些实施例中，Y是N。

在一些实施例中，Y是CR₇。

在一些实施例中，Z是N。

在一些实施例中，Z是CR₈。

本发明的一些实施例涉及其中W是CH；X是N或N-氧化物；Y是CR₇；且Z是N或N-氧化物的化合物。

在一些实施例中，W是CH；X是N；Y是CR₇；且Z是N；且可由如下所示的式(IIu)表示：

其中式(IIu)中的各变量具有与本文上下文中所述者相同的含义。

本发明的一些实施例涉及其中W是CH；X是N或N-氧化物；Y是CR₇；且Z是CR₈的化合物。

在一些实施例中，W是CH；X是N；Y是CR₇；且Z是CR₈；且可由如下所示的式(IIw)表示：

其中式(IIw)中的各变量具有与本文上下文中所述者相同的含义。

本发明的一些实施例涉及其中W是CH；X是CR₆；Y是CR₇；且Z是N或N-氧化物的化合物。

在一些实施例中，W是CH；X是CR₆；Y是CR₇；且Z是N；且可由如下所示的式(IIy)表示：

其中式(IIy)中的各变量具有与本文上下文中所述者相同的含义。

本发明的一些实施例涉及其中W是N或N-氧化物；X是CR₆；Y是CR₇；且Z是CR₈的化合物。

在一些实施例中，W是N；X是CR₆；Y是CR₇；且Z是CR₈；且可由如下所示的式(IIIa)表示：

其中式(IIIa)中的各变量具有与本文上下文中所述者相同的含义。

本发明的一些实施例涉及其中W是CH；X是CR₆；Y是N或N-氧化物；且Z是CR₈的化合物。

在一些实施例中，W是CH；X是CR₆；Y是N；且Z是CR₈；且可由如下所示的式(IIIc)表示：

其中式(IIIc)中的各变量具有与本文上下文中所述者相同的含义。

本发明的一些实施例涉及其中R₆选自由H、C_1-6烷基和卤素组成的群组的化合物。

本发明的一些实施例涉及其中R₆是H的化合物。

本发明的一些实施例涉及其中R₇选自由H、C_1-6烷基和卤素组成的群组的化合物。

本发明的一些实施例涉及其中R₇是H的化合物。

本发明的一些实施例涉及其中R₈选自由H、C_1-6烷基和卤素组成的群组的化合物。

本发明的一些实施例涉及其中R₈是H的化合物。

在一些实施例中，X是CH。

在一些实施例中，Y是CH。

在一些实施例中，Z是CH。

本发明的一些实施例涉及其中W和Y都为CH且X和Z都为N的化合物。

在一些实施例中，W和Y都为CH且X和Z都为N；且可由如下所示的式(IIIe)表示：

其中式(IIIe)中的各变量具有与本文上下文中所述者相同的含义。

本发明的一些实施例涉及其中E是N的化合物。

本发明的一些实施例涉及其中E是C(即，碳原子)的化合物。

本发明的一些实施例涉及其中E是CR₃的化合物。

本发明的一些实施例涉及其中E是CH的化合物。

本发明的一些实施例涉及其中D是CR₁R₂的化合物。

本发明的一些实施例涉及其中D是NR₂的化合物。

本发明的一些实施例涉及其中E是N且D是CR₁R₂的化合物。在一些实施例中，R₁是H。

本发明的一些实施例可由如下所示的式(IIIg)表示：

其中式(IIIg)中的各变量具有与本文上下文中所述者相同的含义。本发明的一些实施例涉及其中E是CR₃且D是NR₂的化合物。

本发明的一些实施例可由如下所示的式(IIIi)表示：

其中式(IIIi)中的各变量具有与本文上下文中所述者相同的含义。

本发明的一些实施例涉及如下化合物：其中R₂选自由C_1-6烷基、芳基、芳氧基、杂芳基和杂芳氧基组成的群组；其中R₂视情况经1、2、3、4或5个独立选自由C_1-6烷氧基、C_1-6烷基、C_1-6烷基氨基、氨基、二-C_1-6-烷基氨基、C_1-6烷氧羰基、羧基、卤素和杂芳基组成的群组的取代基取代，且其中C_1-6烷基视情况进一步经1、2或3个独立选自由C_1-6烷基氨基、二-C_1-6-烷基氨基、C_3-6环烷基和卤素组成的群组的取代基取代。

本发明的一些实施例涉及其中R₂是视情况经C_1-6烷氧羰基或羧基取代的C_1-6烷基的化合物。

本发明的一些实施例涉及其中R₂是乙氧羰基甲基(即，-CH₂CO₂Et)或羧基甲基(即，-CH₂CO₂H)的化合物。

本发明的一些实施例涉及其中R₂是视情况经1、2或3个选自由C_1-6烷氧基和C_1-6烷基组成的群组的取代基取代的芳基的化合物。

本发明的一些实施例涉及其中R₂是4-异丙基-苯基、4-异丁基-苯基或4-异丙氧基-苯基的化合物。

本发明的一些实施例涉及其中R₂是视情况经1、2、3、4或5个卤素取代的芳氧基的化合物。

本发明的一些实施例涉及其中R₂是3-氟-苯氧基的化合物。

在一些实施例中，R₂是5元杂芳基，例如(但不限于)彼等示于表3中者，其视情况经1至4个选自由下列组成的群组取代基取代：C_1-6酰基、C_1-6酰氧基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基、C_1-6烷基氨基、C_1-6烷基甲酰胺、C_2-6炔基、C_1-6烷基磺酰胺、C_1-6烷基亚磺酰基、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基硫代甲酰胺、C_1-6烷基硫代脲基、C_1-6烷基脲基、氨基、芳基、二-C_1-6-烷基氨基、C_1-6-烷氧羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C_3-6环烷基、二-C_1-6-烷基甲酰胺、二-C_1-6-烷基磺酰胺、二-C_1-6-烷基硫代甲酰胺基、C_1-6卤代烷氧基、C_1-6卤代烷基、卤素、C_1-6卤代烷基亚磺酰基、C_1-6卤代烷基磺酰基、C_1-6卤代烷硫基、杂环基、杂芳基、羟基、羟氨基、硝基和硫醇。

在一些实施例中，E是N，D是CHR₂且R₂是5元杂芳基，例如(但不限于)彼等示于表3中者，且视情况经1至4个选自由下列组成的群组的取代基取代：C_1-6酰基、C_1-6酰氧基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基、C_1-6烷基氨基、C_1-6烷基甲酰胺、C_2-6炔基、C_1-6烷基磺酰胺、C_1-6烷基亚磺酰基、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基硫代甲酰胺、C_1-6烷基硫代脲基、C_1-6烷基脲基、氨基、芳基、二-C_1-6-烷基氨基、C_1-6-烷氧羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C_3-6环烷基、二-C_1-6-烷基甲酰胺、二-C_1-6-烷基磺酰胺、二-C_1-6-烷基硫代甲酰胺基、C_1-6卤代烷氧基、C_1-6卤代烷基、卤素、C_1-6卤代烷基亚磺酰基、C_1-6卤代烷基磺酰基、C_1-6卤代烷硫基、杂环基、杂芳基、羟基、羟氨基、硝基和硫醇。

本发明的一些实施例涉及如下化合物：其中R₂是视情况经1、2或3个独立选自由C_1-6烷基和杂芳基组成的群组的取代基取代的杂芳基，且其中C_1-6烷基视情况进一步经1或2个独立选自由C_1-6烷基氨基、二-C_1-6-烷基氨基和C_3-6环烷基组成的群组的取代基取代。

本发明的一些实施例涉及其中R₂是3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基、3-异丁基-[1，2，4]噁二唑-5-基、3-二甲基氨基甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基，3-环丙基甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基或3-吡啶-2-基-[1，2，4]噁二唑-5-基的化合物。

本发明的一些实施例涉及其中R₂是视情况经1、2或3个独立选自C_1-6烷氧基的取代基取代的杂芳氧基的化合物。

本发明的一些实施例涉及其中R₂是5-异丙氧基-吡啶-2-基氧基的化合物。

本发明的一些实施例涉及如下化合物，其中R₂是芳基、芳基羰基、C_1-6烷氧羰基、C_3-7-环烷氧羰基、杂芳基和杂芳基羰基；其中每一R₂视情况经一或多个独立选自由下列组成的群组的取代基取代：C_1-6酰基、C_1-6酰氧基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基、C_1-6烷基氨基、C_1-6烷基甲酰胺、C_2-6炔基、C_1-6烷基磺酰胺、C_1-6烷基亚磺酰基、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基硫代甲酰胺、C_1-6烷基硫代脲基、C_1-6烷基脲基、氨基、芳基、二-C_1-6-烷基氨基、C_1-6-烷氧羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C_3-6环烷基、二-C_1-6-烷基甲酰胺、二-C_1-6-烷基磺酰胺、二-C_1-6-烷基硫代甲酰胺基、C_1-6卤代烷氧基、C_1-6卤代烷基、卤素、C_1-6卤代烷基亚磺酰基、C_1-6卤代烷基磺酰基、C_1-6卤代烷硫基、杂环基、杂芳基、羟基、羟氨基、硝基和硫醇。

本发明的一些实施例涉及如下化合物：其中R₂是芳基、芳基羰基、C_1-6烷氧羰基、C_3-7-环烷氧羰基、杂芳基和杂芳基羰基；其中每一R₂视情况经一或多个独立选自由下列组成的群组的取代基取代：C_1-6酰基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基、C_1-6烷基氨基、C_1-6烷基甲酰胺、C_1-6烷基磺酰基、二-C_1-6-烷基氨基、甲酰胺、羧基、氰基、C_1-6卤代烷氧基、C_1-6卤代烷基、卤素、C_1-6卤代烷基磺酰基、杂环基和羟基。

本发明的一些实施例涉及如下化合物：其中R₂选自由H、C_1-6烷基、芳基、芳基羰基、C_1-6烷氧羰基、C_3-7-环烷氧羰基、杂芳基、杂芳基-C_1-3-伸烷基、杂芳基羰基和杂芳氧基组成的群组，其中每一R₂视情况经1、2、3或4个独立选自由C_1-6烷氧基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧羰基、羧基、C_3-6环烷基和卤素组成的群组的取代基取代。

本发明的一些实施例涉及其中R₂是C_1-6烷氧羰基、经C_3-6环烷基或C_3-7-环烷氧羰基取代的C_1-6烷氧羰基的化合物。

本发明的一些实施例涉及其中R₂是叔丁氧羰基、异丁氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、环丙基甲氧羰基、3-甲基-丁氧羰基、环丁氧羰基或1-乙基-丙氧羰基的化合物。

本发明的一些实施例涉及其中R₂是视情况经1、2、3或4个独立选自由C_1-6烷氧基、C_1-6烷基和卤素组成的群组的取代基取代的杂芳基羰基的化合物。

本发明的一些实施例涉及其中R₂选自由5-丁基-吡啶-2-羰基、6-氯-吡啶-2-羰基、6-溴-吡啶-2-羰基、6-甲基-吡啶-2-羰基、6-氟-吡啶-2-羰基、吡啶-2-羰基、5-溴-吡啶-3-羰基、5-甲基～吡啶-3-羰基和5，6-二氯-吡啶-3-羰基组成的群组的化合物。

本发明的一些实施例涉及其中R₂是视情况经1、2、3或4个独立选自由C_1-6烷氧基、C_1-6烷基和卤素组成的群组的取代基取代的杂芳基的化合物。

本发明的一些实施例涉及其中R₂是5-氟-吡啶-2-基、5-异丙氧基-吡啶-2-基或3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基的化合物。

本发明的一些实施例涉及其中R₂是视情况经1、2或3个独立选自C_1-6烷基的取代基取代的杂芳基-C_1-3-伸烷基的化合物。

本发明的一些实施例涉及其中R₂是3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基或2-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-乙基的化合物。

本发明的一些实施例涉及其中R₂是视情况经C_1-6烷氧羰基或羧基取代的C_1-6烷基的化合物。

本发明的一些实施例涉及其中R₂是乙氧羰基甲基(-CH₂CO₂Et)、羧基甲基(-CH₂CO₂H)、2-乙氧羰基-乙基(-CH₂CH₂CO₂Et)或2-羧基-乙基(-CH₂CH₂CO₂H)的化合物。

本发明的一些实施例涉及其中R₂是视情况经1、2或3个C_1-6烷氧基取代的芳基的化合物。

本发明的一些实施例涉及其中R₂是4-异丙氧基-苯基的化合物。

本发明的一些实施例涉及其中Ar是视情况经R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂和R₁₃取代的芳基或杂芳基的化合物。

本发明的一些实施例涉及其中Ar是视情况经R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂和R₁₃取代的苯基的化合物。

本发明的一些实施例涉及其中Ar选自由吡啶基、4，5，6，7-四氢-2H-吲唑基、喹啉基、苯并噻唑基、噻吩基、1H-吡唑并[3，4-b]吡啶基、噻唑基、5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑基、异噁唑基和[1，3，4]噻二唑基或其N-氧化物组成的群组的化合物。

本发明的一些实施例涉及其中Ar选自由吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基、喹啉-6-基、苯并噻唑-6-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基、噻唑-2-基、5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-3-基、异噁唑-4-基和[1，3，4]噻二唑-2-基或其N-氧化物组成的群组的化合物。

本发明的一些实施例可由式(IIIk)表示：

其中式(IIIk)中的各变量具有与本文上下文中所述者相同的含义。

本发明的一些实施例可由如下所示的式(IIIm)表示：

其中式(IIIm)中的各变量具有与本文上下文中所述者相同的含义。

本发明的一些实施例可由如下所示的式(IIIo)表示：

其中式(IIIo)中的各变量具有与本文上下文中所述者相同的含义。

本发明的一些实施例涉及如下化合物：其中R₉是C_1-6酰基、C_1-6酰基磺酰胺、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基、C_1-6烷基氨基、C_1-6烷基甲酰胺、C_2-6炔基、C_1-6烷基磺酰胺、C_1-6烷基亚磺酰基、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6烷硫基、氨基、芳基、芳基磺酰基、二-C_1-6-烷基氨基、甲脒基、C_1-6烷氧羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C_3-6环烷氧基、C_3-6环烷基、二-C_1-6-烷基磺酰胺、胍、C_1-6卤代烷氧基、C_1-6卤代烷基、卤素、C_3-6卤代烷基磺酰基、杂芳基、杂芳基羰基、杂芳基磺酰基、杂环基、杂环磺酰基、羟基、磺酰胺和硫醇；其中C_1-6烷氧基、C_1-6烷基、C_1-6烷基氨基、氨基、芳基、甲脒基、杂环基视情况经1、2、3或4个独立选自由C_1-6烷氧基、C_1-6烷基、C_2-6炔基、C_1-6烷基磺酰胺、C_1-6烷基磺酰基、氨基、芳基、C_3-6环烷基、二-C_1-6-烷基氨基、卤素、杂芳基、杂环基和羟基组成的群组的取代基取代。

本发明的一些实施例涉及其中R₉是视情况经C_1-6酰基磺酰胺取代的C_1-6烷基的化合物。在一些实施例中，R₉是：

乙酰基氨磺酰基-甲基[即-CH₂S(＝O)₂NHC(＝O)CH₃]，

丙酰基氨磺酰基-甲基[即-CH₂S(＝O)₂NHC(＝O)CH₂CH₃]，

2-乙酰基氨磺酰基-乙基[即-CH₂CH₂S(＝O)₂NHC(＝O)CH₃]，或

2-丙酰基氨磺酰基-乙基[即-CH₂CH₂S(＝O)₂NHC(＝O)CH₂CH₃]。

本发明的一些实施例涉及如下化合物：其中R₁₀、R₁₁、R₁₂和R₁₃独立选自由下列组成的群组：C_1-6烷氧基、C_1-6烷基、C_1-6烷基氨基、羧基、氰基、卤素、C_1-6卤代烷氧基、C_1-6卤代烷基磺酰基和羟基；或两个相邻的R₁₀、R₁₁、R₁₂和R₁₃基团同与之相键合的原子一起形成5或6元环烷基或5或6元杂环基团，其中所述5或6元基团视情况经卤素或氧取代。

本发明的一些实施例涉及如下化合物：其中R₉是C_1-6酰基、C_1-6酰基磺酰胺、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基、C_1-6烷基氨基、C_1-6烷基甲酰胺、C_1-6烷基磺酰胺、C_1-6烷基亚磺酰基、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6烷硫基、氨基、二-C_1-6-烷基氨基、甲脒基、C_1-6烷氧羰基、羧基、氰基、C_3-6环烷氧基、二-C_1-6-烷基磺酰胺、胍、卤素、C_1-6卤代烷基磺酰基、杂芳基、杂芳基羰基、杂环磺酰基、羟基、磺酰胺和硫醇；其中C_1-6烷氧基、C_1-6烷基、C_1-6烷基氨基、氨基和甲脒基视情况经1、2、3或4个独立选自由C_1-6烷氧基、C_1-6烷基、C_2-6炔基、C_1-6烷基磺酰基、氨基、芳基、C_3-6环烷基、杂芳基、杂环基和羟基组成的群组的取代基取代。

本发明的一些实施例涉及如下化合物：其中R₉是C_1-6酰基、C_1-6酰基磺酰胺、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基、C_1-6烷基氨基、C_1-6烷基甲酰胺、C_1-6烷基磺酰胺、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6烷硫基、氨基、甲脒基、C_1-6烷氧羰基、羧基、氰基、二-C_1-6-烷基磺酰胺、卤素、C_1-6卤代烷基磺酰基、杂芳基、杂芳基羰基、杂环磺酰基、羟基和磺酰胺；其中C_1-6烷基、C_1-6烷基氨基和甲脒基视情况经1、2、3或4个独立选自由C_1-6烷基、C_1-6烷基磺酰基、氨基、杂芳基、杂环基和羟基组成的群组的取代基取代。

本发明的一些实施例涉及如下化合物，其中R₉选自由下列组成的群组：甲烷磺酰基(CH₃SO₂-)、2-甲烷磺酰基-乙基(CH₃SO₂CH₂CH₂-)、乙酰基氨磺酰基[MeC(＝O)NHS(＝O)₂-]、丙酰基氨磺酰基[EtC(＝O)NHS(＝O)₂-]、乙基硫基(CH₃CH₂S-)、异丙基硫基[(CH₃)₂CHS-]、乙基氨磺酰基(CH₃CH₂NHSO₂-)、甲基氨磺酰基(CH₃NHSO₂-)、二甲基氨磺酰基[(CH₃)₂NSO₂-]、甲基氨磺酰基甲基[CH₃NHSO₂CH₂-]、氨磺酰基(H₂NSO₂-)、[1，2，4]三唑-1-基、[1，2，4]三唑-1-基甲基、2-[1，2，4]三唑-1-基-乙基、甲氧基(CH₃O-)、2-氧代-噁唑烷-4-基甲基、1，1-二氧代-1λ⁶-硫代吗啉-4-基甲基、吡唑-1-基、三氟甲烷磺酰基(CF₃SO₂-)、吗啉-4-磺酰基、吡啶-2-羰基、F、Cl、氰基、Br、羧基、丁酰基[CH₃CH₂CH₂C(＝O)-]、丙氧羰基[CH₃CH₂CH₂OC(＝O)-]、羟基、丙基氨甲酰基[CH₃CH₂NHC(＝O)-]、N-羟基甲脒基[NH₂C(＝NOH)-]、甲脒基[NH₂C(＝NH)-]、N-乙基甲脒基[CH₃CH₂NHC(＝NH)-]和2-氨基-乙基氨基[NH₂CH₂CH₂NH-]。

本发明的一些实施例涉及如下化合物：其中R₁₀、R₁₁、R₁₂和R₁₃独立选自由C_1-6烷氧基、C_1-6烷基、羧基和卤素组成的群组，或两个相邻的R₁₀、R₁₁、R₁₂和R₁₃基团同与之相键合的原子一起形成5元杂环基团且其视情况经卤素取代。

本发明的一些实施例涉及其中R₁₀、R₁₁、R₁₂和R₁₃独立选自由F、甲氧基(CH₃O-)、甲基、乙基和羧基组成的群组的化合物。

本发明的一些实施例涉及其中R₉选自由下列组成的群组的化合物：C_1-6酰基磺酰胺、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基、C_1-6烷基氨基、C_1-6烷基甲酰胺、C_2-6炔基、C_1-6烷基亚磺酰基、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6烷硫基、氨基、二-C_1-6-烷基氨基、甲脒基、氰基、C_3-6环烷氧基、胍、C_1-6卤代烷氧基和卤素；其中C_1-6烷氧基、C_1-6烷基、C_1-6烷基氨基和氨基视情况经1、2、3或4个独立选自由C_1-6烷氧基、C_1-6烷基、C_2-6炔基、C_1-6烷基磺酰基、芳基、C_3-6环烷基、二-C_1-6-烷基氨基、杂芳基和杂环组成的群组的取代基取代。

本发明的一些实施例涉及其中R₉选自由下列组成的群组的化合物：C_1-6酰基磺酰胺、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基、C_1-6烷基氨基、C_1-6烷基甲酰胺、C_2-6炔基、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6烷硫基、二-C_1-6-烷基氨基、氰基、C_1-6卤代烷氧基和卤素；其中C_1-6烷氧基、C_1-6烷基氨基和氨基视情况经1、2、3或4个独立选自由C_1-6烷氧基、C_1-6烷基、二-C_1-6-烷基氨基和杂环组成的群组的取代基取代。

本发明的一些实施例涉及其中R₉选自由下列组成的群组的化合物：甲烷磺酰基(CH₃SO₂-)、氰基、F、Cl、Br、I、甲基、甲氧基(CH₃O-)、乙基氨基(CH₃CH₂NH-)、乙基硫基(CH₃CH₂S-)、异丙基硫基[(CH₃)₂CHS-]、羟基、异丙氧基[(CH₃)₂CHO-]、丙氧基(CH₃CH₂CH₂O-)、二甲基氨基[(CH₃)₂N-]、丙基氨基(CH₃CH₂CH₂NH-)、异丙基氨基[(CH₃)₂CHNH-]、乙酰基氨基[CH₃C(＝O)NH-]、六氢吡啶-1-基、三氟甲氧基(CF₃O-)、噁唑-5-基、乙炔基(HC≡C-)、3-甲基-丁基氨基[(CH₃)₂CHCH₂CH₂NH-]、2-吗啉-4-基-乙基氨基、乙酰基氨磺酰基[MeC(＝O)NHS(＝O)₂-]、丙酰基氨磺酰基[EtC(＝O)NHS(＝O)₂-]、四氢-呋喃-2-基甲氧基、吗啉-4-基、4-甲基-哌嗪-1-基、丁基氨基、2-吡咯烷-1-基-乙氧基、2-二甲基氨基-乙氧基、2-吗啉-4-基-乙氧基、吗啉-4-基氨基、2-甲氧基-乙基氨基和四氢-呋喃-2-基甲基-氨基。

本发明的一些实施例涉及如下化合物：其中R₁₀、R₁₁、R₁₂和R₁₃独立选自由C_1-6烷氧基、C_1-6烷基、氰基、卤素、C_1-6卤代烷氧基和羟基组成的群组或两个相邻的R₁₀、R₁₁、R₁₂和R₁₃基团同与之相键合的原子一起形成5或6元环烷基或5或6元杂环基团，其中所述5或6元基团视情况经氧代取代。

本发明的一些实施例涉及其中R₁₀、R₁₁、R₁₂和R₁₃独立选自由F、Cl、Br、I、羟基、甲氧基(CH₃O-)、氰基、甲基和三氟甲氧基组成的群组的化合物。

本发明的一些实施例涉及其中R₉选自由下列组成的群组的化合物：C_1-6酰基、C_1-6酰基磺酰胺、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基、C_1-6烷基氨基、C_1-6烷基甲酰胺、C_1-6烷基亚磺酰基、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6烷硫基、氨基、二-C_1-6-烷基氨基、甲脒基、羧基、氰基、C_1-6环烷氧基、胍、C_1-6卤代烷基和卤素；其中C_1-6烷氧基、C_1-6烷基、C_1-6烷基氨基和氨基视情况经1、2、3或4个独立选自由C_1-6烷氧基、C_1-6烷基、C_2-6炔基、C_1-6烷基磺酰基、芳基、C_3-7环烷基、杂芳基和杂环组成的群组的取代基取代。

本发明的一些实施例涉及其中R₉选自由C_1-6酰基、C_1-6酰基磺酰胺、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基、C_1-6烷基甲酰胺、C_1-6烷基磺酰基、羧基、C_1-6卤代烷基和卤素组成的群组的化合物。

本发明的一些实施例涉及其中R₉选自由甲烷磺酰基(CH₃SO₂-)、甲氧基(CH₃O-)、羧基、乙酰基氨磺酰基[MeC(＝O)NHS(＝O)₂-]、丙酰基氨磺酰基[EtC(＝O)NHS(＝O)₂-]、乙酰基氨基[CH₃C(＝O)NH-]、F、Cl、Br、甲基和三氟甲基组成的群组的化合物。

本发明的一些实施例涉及其中R₁₀、R₁₁、R₁₂和R₁₃独立选自由C_1-6烷氧基、C_1-6烷基和卤素组成的群组的化合物。

本发明的一些实施例涉及其中R₁₀、R₁₁、R₁₂和R₁₃独立选自由甲氧基(CH₃O-)、甲基、F、Cl和Br组成的群组的化合物。

本发明的一些实施例涉及其中R₉选自由下列组成的群组的化合物：C_1-6酰基磺酰胺、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基、C_1-6烷基氨基、C_1-6烷基甲酰胺、C_1-6烷基亚磺酰基、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6烷硫基、氨基、芳基、芳基磺酰基、二-C_1-6-烷基氨基、甲脒基、甲酰胺、氰基、C_3-6环烷氧基、胍、C_1-6卤代烷基、卤素、杂芳基和杂环；其中C_1-6烷氧基、C_1-6烷基、C_1-6烷基氨基、氨基和芳基视情况经1、2、3或4个独立选自由C_1-6烷氧基、C_1-6烷基、C_2-6炔基、C_1-6烷基磺酰基、芳基、C_3-6环烷基、卤素、杂芳基和杂环组成的群组的取代基取代。

本发明的一些实施例涉及其中R₉选自由下列组成的群组的化合物：C_1-6酰基磺酰胺、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基、C_1-6烷基氨基、C_1-6烷基甲酰胺、C_1-6烷硫基、芳基、芳基磺酰基、甲酰胺、氰基、C_3-6环烷氧基、C_1-6卤代烷基、卤素、杂芳基和杂环；其中芳基视情况经1、2、3或4个独立选自由C_1-6烷基和卤素组成的群组的取代基取代。

本发明的一些实施例涉及其中R₉选自由下列组成的群组的化合物：氰基、F、Cl、Br、乙酰基氨基[CH₃C(＝O)NH-]、甲氧基(CH₃O-)、甲基、丙氧基(CH₃CH₂CH₂O-)、丙基氨基(CH₃CH₂CH₂NH-)、异丙基氨基[(CH₃)₂CHNH-]、苯基、叔丁基、4-甲基苯基、乙基、甲基硫基(CH₃S-)、吗啉-4-基、苯磺酰基、三氟甲基(CF₃-)、环丙基、氨甲酰基[H₂NC(O)-]、3，4-二氟苯基、4-氯苯基、1-甲基-吡咯烷-2-基、乙酰基氨磺酰基[MeC(＝O)NHS(＝O)₂-]、丙酰基氨磺酰基[EtC(＝O)NHS(＝O)₂-]和吡啶-2-基。

本发明的一些实施例涉及其中R₁₀、R₁₁、R₁₂和R₁₃独立选自由C_1-6烷氧基、C_1-6烷基和卤素组成的群组的化合物。

本发明的一些实施例涉及其中R₁₀、R₁₁、R₁₂和R₁₃独立为甲基、F或Cl的化合物。

本发明的一些实施例涉及如下化合物：其中Ar是苯基且两个相邻的R₁₀、R₁₁、R₁₂和R₁₃基团同与之键合的碳原子一起形成5、6或7元环烷基；5、6或7元环烯基或5、6或7元杂环基团，其中所述5、6或7元基团视情况经卤素或氧代取代。

在一些实施例中，Ar是苯基且连同两个相邻的R₁₀和R₁₁基团形成一表5中所示的5、6或7元环烷基；

表5

其中“a”为1、2或3时得到与苯基融合在一起的5、6或7元环烷基，其中环碳原子中有两个由环烷基和苯基共有。

在一些实施例中，表5中环烷基碳原子(即，非芳环碳原子)由1、2或3个选自(但不限于)O、S和N的杂原子取代，其中N经H或C_1-6烷基取代，从而形成5、6或7元杂环基。

在一些实施例中，所述两个相邻基团与苯基一起形成5元杂环基。

在一些实施例中，所述5元环基与苯基一起形成2，3-二氢-苯并呋喃-5-基或苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基。

在一些实施例中，所述两个相邻基团与苯基一起形成6元杂环基。在一些实施例中，所述6元杂环基与苯基一起形成2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基或2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己-2-基。

在一些实施例中，所述两个相邻基团与苯基一起形成7元杂环基。在一些实施例中，所述7元杂环基与所述苯基一起形成3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚-7-基。

本发明的一些实施例包括下方所示表A和B中所展示的化合物。

表A

表B

此外，式(I)化合物例如彼等示于表A和B中者)涵盖其所有医药学上可接受的盐、溶剂化物、尤其为水合物。

在一些实施例中，本发明的化合物时4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-嘧啶-4-基氧基]-六氢吡啶-1-羧酸异丙酯。

在一些实施例中，本发明的化合物不为4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-嘧啶-4-基氧基]-六氢吡啶-1-羧酸异丙酯。

通用合成方法

在高等真核生物中嘧啶核苷酸的从头生物合成为多个生长相关事件提供必要前体。由ATP、碳酸氢盐和谷氨酰胺组装而成的尿嘧啶和胞嘧啶核苷酸是用于合成RNA、DNA、磷脂、UDP糖和糖原的燃料。过去的二十年间，在阐明通过何种方式调节细胞嘧啶以满足细胞需要方面取得了相当大的进展。这些研究旨在增加关键的细胞信号转导途径与细胞代谢基本元件之间协同作用方面的证据，并提出，这些事件具有决定不同细胞命运(包括生长、分化和死亡)的潜在作用。

由于其在高等真核生物中具有深远生物学重要性且嘧啶核心应用于诸多市售药物(反应图1)和其它医药相关化合物中，因此嘧啶和吡啶在药物发明活动中作为化学剂发挥重要作用。作为此种情况的直接结果是，出现了很多阐述合成构造的科学文献，以及这些种类的杂环的化学修饰和详细阐明。

反应图1

本发明的新颖经取代嘧啶和吡啶可根据多种合成操作制备，所述所有操作会为合成有机化学业内的技术人员所熟悉。某些用于制备本发明化合物的方法包括(但不限于)彼等阐述于本说明书此部分中列示的反应图2至10中的方法。

用作合成本发明化合物的起始点的常见的经二氯取代的中间物8可如反应图2中，所述制备。此可由丙二酸二-C_1-6-烷基酯开始分两步完成，一种尤其有用的丙二酸二-C_1-6-烷基酯是丙二酸二乙酯5。将所述丙二酸酯和所有或部分甲脒与所述醇盐混合或与所述醇盐和剩余部分的甲脒混合以使5与甲脒在碱金属醇盐存在下反应，藉此达成4，6-二羟基嘧啶7的环化。替代试剂，例如丙二酸二甲酯、甲醇钠、甲酰胺、低分子量醇溶剂(包括甲醇乙醇、2-丙醇及诸如此类)都可用于所述合成，反应条件为在约80至约100℃的温度范围内加热约30分钟至约90分钟，随后用无机酸处理。二羟基嘧啶的制备也可使用微生物(红球菌属)达成(参阅WO97008152A1)。

氯化4和6号环位置以生成中间物8可通过使7与氯化试剂(例如，光气、POCl₃(参阅A.Gomtsyan等人，J.Med.Chem.2002，45，3639-3648)、亚硫酰氯、草酰氯和上述试剂的混合物，包括PCl₃/POCl₃)在高反应温度下反应来实现。

反应图2

用卤代嘧啶进行的胺和醇的习用芳族热取代反应已有详细评述(例如参见A.G.Arvanitis等人，J.Medicinal Chemistry，1999，42，805-818和其中的参考文献)。缺电子的卤代嘧啶的亲核芳族(SN_Ar)取代反应通常可快速进行且产率高。然而，在某些情形(例如富电子或中性卤代杂环)中，成功的取代可通过长时间加热来实现。为促进快速获得许多本发明化合物，可采用微波合成(反应图3和4)。来自PersonalChemistry的Smith合成器是市售聚焦场加热仪器，其可为实施反应图3a、3b和3c中，所述的碱催化取代反应提供更安全和更均一的条件。用于所述转化(其中Q₂＝N)的碱包括叔胺(例如三乙胺)、Hunig碱(即，二异丙基乙胺)、N-甲基吗啉及诸如此类。另一选择，所属领域的技术人员可采用碱金属氢化物、碱金属碳酸盐(例如，Li₂CO₃、Na₂CO₃、K₂CO₃及诸如此类)；碱金属碳酸氢盐(例如，L1HCO₃、NaHCO₃、KHCO₃及诸如此类)。在Q₂＝N时，可采用惰性低碳烷基醇溶剂(例如，MeOH、EtOH、i-PrOH、n-BuOH及诸如此类)或在Q₂＝O时，可采用醚溶剂，例如四氢呋喃、1，4-二噁烷及诸如此类。获得典型中间物(例如，9、10和11)的反应时间可在约300秒至约3000秒范围内，且在采用习用热法时(其中Q₂＝O)为约20分钟至约120分钟。

反应图3

用于转化中间物单取代嘧啶和吡啶9、10和11的方法于反应图4中图解说明。利用钯催化的胺化作用得到其中Q₁＝N的实例(反应图4a、4b、4c)。目前，这种合成策略已显露为合成经取代芳基和杂芳基苯胺的有效工具(参阅S.L.Buchwald.，Top.Curr.Chem.，2002，219，131和其中的参考文献)。在钯或选自(但不限于)Pd₂(dba)₃、Pd(OAc)₂、CuI、Cu(OTf)₂、Ni(COD)₂、Ni(acac)₂的替代过渡金属催化剂存在下于适宜无水溶剂(例如，THF，1，4-二噁烷及诸如此类)用呈强碱的金属醇盐碱(例如，NaO^tBu、KO^tBu及诸如此类)使经适宜取代的胺(例如，中间物16)反应。在所述催化剂是源于钯的络合物时，此步骤中采用的适宜配体可选自BINAP、P(邻-甲苯基)₃、tBu₃P、DPPF、P[N(ⁱBu)CH₂CH₃]₃N及诸如此类。

另一选择，对于由源于铜的络合物催化的“Ullman型”芳基胺化作用，所采用的碱可选自存于非质子极性溶剂(例如N，N-二甲基乙酰胺、DMF、DMSO及诸如此类)的碱金属碳酸盐，其中L-脯氨酸、N-甲基甘氨酸或二乙基水杨酰胺作为配体(参阅D.Ma，Organic Lett.，2003，5，14，2453-2455)。

反应图4

也可通过将所述反应步骤顺序倒转(即，引入Q₁后再引入Q₂)来获得通式12至15的化合物，其中所述起始步骤由利用存于ⁱPrOH的碱随后加入存于二噁烷的4NHCl来引入中间物16或17组成。

如反应图5中所示，利用类似的过渡金属催化的偶联获得通式21a和21b(反应图5a)的分子，其中中间物20的“Ar”取代基(Hal＝Br、I)经修饰，得到具有烷基氨基取代基的类似物(即，NR_aR_b，其中R_a和R_b各自独立为H、C_1-6烷基或经取代C_1-6烷基或R_a和R_b与氮原子一起形成一杂环，如本文所述)。另一选择，连接子原子可为氧原子，利用Buchwald所述的用于芳族C-O形成的CuI催化法(参阅S.L.Buchwald；Organic Lett.，2002，4，6，973-976)与(例如)10mol％CuI、20mol％1，10-菲咯啉、2当量Cs₂CO₃在110℃反应18小时(反应图5b)，其中在底物中进行“Ar”碘取代。一特定实施例是其中“Ar”上Hal基团在苯环对位上取代。

反应图5

化合物12、13、14和15的特定取代是D＝NCOOR_c，其中R_c是C_1-6烷基或C_3-7环烷基且每一个可进一步取代的情形。此类型的氨基甲酸酯可直接由反应图3和4中，所述的中间物(其中D＝NH)制备。在某些反应中，在进一步化学修饰核心期间使用适宜氮保护基团(例如，^tBoc、Cbz、Moz、Alloc、Fmoc及诸如此类)是必要的。去保护可使用所属领域的技术人员熟悉的标准试剂实现(这些试剂可包括存于选自甲醇、乙醇、叔丁醇、THF、1，4-二噁烷及诸如此类的醇或醚溶剂系统的TFA、无机酸、钯/氢气及诸如此类)。在其中所述目标分子含有2个保护基团的情形中，可采用正交保护策略。经去保护的仲胺(D＝NH)随后可相应受到修饰。

反应图6和7图解说明所述化学处理：其中氨基甲酸酯、脲或酰胺的形成可使用适宜反应在碱(例如叔胺碱，如TEA，DIEA及诸如此类)存在下于惰性溶剂系统中实施。

如反应图6中所示，氨基甲酸酯19可通过氨基甲酸酯反应用R_cOCO-卤化物(其中R_a如上文所述且卤化物为氯、溴或碘，尤其有用者为氯)于含有或不含碱的惰性溶剂中获得。适宜碱包括碱金属碳酸盐(例如，碳酸钠、碳酸钾及诸如此类)；碱金属碳酸氢盐(例如，碳酸氢钠、碳酸氢钾及诸如此类)；碱金属氢氧化物(例如，氢氧化钠、氢氧化钾及诸如此类)；叔胺(例如，N，N-二异丙基乙胺、三乙胺、N-甲基吗啉及诸如此类)或芳族胺(例如，吡啶、咪唑、聚-(4-乙烯基吡啶))及诸如此类。惰性溶剂包括低碳卤代碳溶剂(例如，二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿及诸如此类)；醚溶剂(例如，四氢呋喃、二噁烷及诸如此类)；芳族溶剂(例如，苯、甲苯及诸如此类)或极性溶剂(例如，N，N二甲基甲酰胺、二甲基亚砜及诸如此类)。反应温度在约-20℃至120℃、较佳约0℃至100℃范围内。

反应图6

如反应图7a中所示，由22的酸去保护得到的胺中间物可官能化为由物质23表示的酰胺。氨基甲酸酯22首先与4N HCl在二噁烷中或另一选择为与TFA在二氯甲烷中反应并进一步与羧酸(R_dCO₂H，其中如反应图7a中所用R_d是Ar或C_1-6-伸烷基-Ar；Ar可经取代或不经取代且具有与本文所述者相同的含义)反应(其中脱水缩合剂存于含有或不含碱的惰性溶剂中)，得到本发明的酰胺23。脱水缩合剂包括二环己基碳化二亚胺(DCC)、1，3-二异丙基碳化二亚胺(DIC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(EDOHO)、六氟磷酸溴-三吡咯烷基-鏻盐PyBroP)、六氟磷酸苯并三唑基氧基三(二甲基氨基)-鏻(BOP)、六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基(HATU)或1-环己基-3-甲基聚苯乙烯-碳化二亚胺。所述碱包括叔胺(例如，N，N-二异丙基乙胺、三乙胺及诸如此类)。惰性溶剂包括低碳卤代碳溶剂(例如，二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿及诸如此类)；醚溶剂(例如，四氢呋喃、二噁烷及诸如此类)；腈溶剂(例如，乙腈及诸如此类)；酰胺溶剂(N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺及诸如此类)及其混合物。视情况，1-羟基苯并三唑(HOBT)、HOBT-6-甲酰胺基甲基聚苯乙烯或1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAT)都可用作反应物试剂。反应温度在约-20℃至50℃、较佳约0℃至40℃范围内。

反应图7

另一选择，本发明的酰胺23可通过用酰卤(例如，R_dCOCl)和碱于惰性溶剂中进行酰胺化反应获得(反应图7a)。所述碱包括碱金属碳酸盐(例如，碳酸钠、碳酸钾及诸如此类)；碱金属碳酸氢盐(例如，碳酸氢钠、碳酸氢钾及诸如此类)；碱金属氢氧化物(例如，氢氧化钠或氢氧化钾及诸如此类)；叔胺(例如，N，N-二异丙基乙胺、三乙胺、N-甲基吗啉及诸如此类)或芳族胺(例如，吡啶、咪唑、聚-(4-乙烯基吡啶)及诸如此类)。惰性溶剂包括低碳卤代碳溶剂(例如，二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿及诸如此类)；醚溶剂(例如，四氢呋喃、二噁烷及诸如此类)；酰胺溶剂(例如，N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺及诸如此类)；芳族溶剂(苯、甲苯、吡啶及诸如此类)及其混合物。反应温度在约-20℃至50℃、较佳约0℃至40℃范围内。

亦如反应图7中所示，酰胺23可与还原剂于惰性溶剂反应，得到本发明的胺24。所述还原剂包括碱金属氢化铝(例如，氢化铝锂及诸如此类)；碱金属硼氢化物(例如，硼氢化锂及诸如此类)；碱金属三烷氧基氢化铝(例如，三叔丁氧基氢化铝锂及诸如此类)；二烷基氢化铝(例如，二异丁基氢化铝及诸如此类)；硼烷；二烷基硼烷(例如，二-异戊基硼烷及诸如此类)；碱金属三烷基硼氢化物(例如，三乙基硼氢化锂及诸如此类)。惰性溶剂包括醚溶剂(例如，四氢呋喃、二噁烷及诸如此类)；芳族溶剂(例如，甲苯及诸如此类)及其混合物。反应温度在约-78℃至200℃(例如)约50℃至120℃范围内。

另一选择，本发明的胺24可通过用酸去保护的仲胺中间物与醛(R₆CHO)和还原剂于含有或不含酸的惰性溶剂中进行还原性胺化反应获得。所述还原剂包括三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼氢化钠、硼烷-吡啶络合物及诸如此类。惰性溶剂包括低碳烷基醇溶剂(例如，甲醇乙醇及诸如此类)；低碳卤代碳溶剂(例如，二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿及诸如此类)；醚溶剂(例如，四氢呋喃、二噁烷及诸如此类)；芳族溶剂(例如，苯、甲苯及诸如此类)及其混合物。所述酸包括无机酸(例如，盐酸、硫酸及诸如此类)或有机酸(例如，乙酸及诸如此类)。反应温度在约-20℃至120℃、较佳约0℃至100℃范围内。此外，此反应视情况可在微波条件下实施。

在一替代方法中，中间物22酸去保护的胺产物可直接用烷基化试剂(例如R₆-卤化物(其中R₆为经取代或未经取代的C_1-6烷基或经取代或未经取代的C_1-6烷基-Ar且卤化物是氯、溴和碘))在碱存在下并于惰性溶剂中烷基化以得到胺24。所述碱包括碱金属碳酸盐(例如，碳酸钠、碳酸钾及诸如此类)；碱金属氢化物(例如，氢化钠、氢化钾及诸如此类)；碱金属醇盐(例如，叔丁醇钾、叔丁醇钠及诸如此类)；烷基锂(例如，叔丁基锂、正丁基锂及诸如此类)。惰性溶剂包括醚溶剂(例如，四氢呋喃、二噁烷)；芳族溶剂(例如，苯、甲苯及诸如此类)；酰胺溶剂(例如，N，N-二甲基甲酰胺及诸如此类)及其混合物。反应温度在约-20℃至120℃、较佳约0℃至100℃范围内。

亦如反应图7中所示，额外的本发明化合物经由用烷基卤化物(其中卤化物是氯、溴和碘)在碱存在下于惰性溶剂使23表示的脲的氮烷基化来制备以得到二取代脲。所述碱包括碱金属氢化物(例如，氢化钠、氢化钾及诸如此类)；碱金属醇盐(例如，叔丁醇钾、叔丁醇钠及诸如此类)；烷基锂(例如，叔丁基锂、正丁基锂及诸如此类)。惰性溶剂包括醚溶剂(例如，四氢呋喃、二噁烷)；芳族溶剂(例如，苯、甲苯及诸如此类)；酰胺溶剂(例如，N，N-二甲基甲酰胺及诸如此类)及其混合物。反应温度在约-20℃至120℃、较佳约0℃至100℃范围内。

此外，如反应图8a中所示，脲25a可通过去保护常见中间物18并使胺(即，D＝NH)与多种异氰酸酯(R_aNCO，其中R_a具有与本文所述者相同的含义)于含有或不含碱的惰性溶剂中反应来获得。适宜碱包括碱金属碳酸盐(例如，碳酸钠、碳酸钾及诸如此类)；碱金属碳酸氢盐(例如，碳酸氢钠、碳酸氢钾及诸如此类)；碱金属氢氧化物(例如，氢氧化钠、氢氧化钾及诸如此类)；叔胺(例如，N，N-二异丙基乙胺、三乙胺、N-甲基吗啉及诸如此类)或芳族胺(例如，吡啶、咪唑及诸如此类)。惰性溶剂包括低碳卤代碳溶剂(例如，二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿及诸如此类)；醚溶剂(例如，四氢呋喃、二噁烷及诸如此类)；芳族溶剂(例如，苯、甲苯及诸如此类)或极性溶剂(例如，N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜及诸如此类)。反应温度在约-20℃至120℃、较佳约0℃至100℃范围内。

反应图8

此外，如反应图8b中所示，硫代脲25b可通过去保护常见中间物18并使胺(即，D＝NH)与多种硫代异氰酸酯(R_aNCS，其中R_a具有与本文所述者相同的含义)于含有或不含碱的惰性溶剂中反应来获得。适宜碱包括碱金属碳酸盐(例如，碳酸钠、碳酸钾及诸如此类)；碱金属碳酸氢盐(例如，碳酸氢钠、碳酸氢钾及诸如此类)；碱金属氢氧化物(例如，氢氧化钠、氢氧化钾及诸如此类)；叔胺(例如，N，N-二异丙基乙胺、三乙胺、N-甲基吗啉及诸如此类)或芳族胺(例如，吡啶、咪唑及诸如此类)。惰性溶剂包括低碳卤代碳溶剂(例如，二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿及诸如此类)；醚溶剂(例如，四氢呋喃、二噁烷及诸如此类)；芳族溶剂(例如，苯、甲苯及诸如此类)或极性溶剂(例如，N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜及诸如此类)。反应温度在约-20℃至120℃、较佳约0℃至100℃范围内.

反应图9图解说明芳烷基砜(27)的合成，芳烷基砜(27)可用作本发明反应图4中的芳基结构单元，其中R₁₀、R₁₁、R₁₂和R₁₃具有与本文所述者相同的含义。用于制备这些砜的常见方法包括硫化物的氧化作用或使用芳基磺酰基卤化物或芳基磺酸在强酸催化剂存在下进行的芳烃的磺酰化作用(一般参阅：the Organic Chemistry of Sulfur；OaeS.编辑；Plenum Press：New York，1977)。视情况2，5-经二取代的芳烃27的最优转化可通过热法如下实现：其中Hal较佳为碘，用5mol％(CuOTf)₂·PhH和10mol％N，N′-二甲基乙二胺于DMSO中通过Wang等人方法(参阅Wang Z.；Baskin J.M.，Org.Lett.，2002，4，25，4423-4425)。在一些实施例中，R₁₀和R₁₃各自独立为H、卤素或C_1-6烷基；R₁₁和R₁₂都为H；Hal＝Br、I；且Q₁＝OH或NH₂。

反应图9

可使用替代的标准有机合成方法在Ar组份中引入替代取代基。在一其中所述连接子原子为Q₁＝N的实例中，所述操作可如下实施：用所属领域的技术人员熟悉的标准FmocCl和CbzCl保护-去保护步骤保护苯胺氨基官能团来(反应图10，其中R₁₀、R₁₁、R₁₂和R₁₃具有与本文所述者相同的含义)且随后在后续步骤(例如反应图4中，所述者)中使用去保护的苯胺。另一选择可如下将腈29转化为脒A84、A90或A103(参见表A)：使用羟胺HCl随后用锌/乙酸还原。在本发明一些实施例中，R₁₀是卤素且R₁₃是H或卤素。

反应图10

3，5-噁二唑基变体的合成阐述于反应图11中。氯化锌(II)催化的偕胺肟34与4-羟基六氢吡啶、CNBr源36的偶联在酸处理后产生结构单元37，所述结构单元37随后可用于如反应图3中所示的反应程序中。

反应图11

在合成某些本发明化合物期间对于多种功能性会需要保护基团。相应地，适于多种合成转化的代表性保护基团揭示于Greene和Wuts，Protective Groups in OrganicSynthesis，第3版，John Wiley & Sons，New York，1999，其揭示内容全部并入本文中。

本发明也涵盖非对映异构体以及光学异构体，例如对映异构体的混合物，其包括外消旋混合物、以及独立对映异构体和非对映异构体，结果在某些式(I)化合物中形成结构不对称性。经应用所属领域专业人员熟知的各种方法来实现所述独立异构体的分离或独立异构体的选择性合成。

适应症和治疗方法

除本文揭示的本发明化合物的前述有益用途之外，本发明的化合物也可用于治疗其它疾病。这些疾病非限制性地包括下列实例。

II型糖尿病中最重要的病理是其靶组织处的胰岛素信号转导受损(“胰岛素抗性”)和胰腺的胰岛素产生细胞不能响应高血糖信号分泌出适宜程度的胰岛素。目前治疗后者的疗法包括β细胞ATP敏感性钾离子通道抑制剂以用于激发内源性胰岛素储备释放，或投予外源胰岛素。这两者都不能实现血糖水平准确正常化且两者都会带来诱发低血糖的风险。由于这些原因，研发可在葡萄糖相依作用中行使功能的药物，即葡萄糖信号转导增效剂已引起人们的强烈兴趣。以这种方式发挥作用的生理信号转导系统已经过充分表征且包括肠道肽GLP1、GIP和PACAP。这些激素经由其同源G-蛋白偶联受体起作用来刺激在胰腺β细胞中产生cAMP。所增加的cAMP看来似乎并未在禁食或餐前阶段期间引起对胰岛素释放的刺激。然而，包括ATP-敏感性钾离子通道、电压敏感性钾离子通道和胞外分泌机制在内的一系列cAMP信号生化靶经修饰后使得对餐后葡萄糖刺激的胰岛素分泌反应明显增强。因此，新颖的具有类似功能的β细胞GPCR(包括RUP3)激动剂也可能刺激内源性胰岛素的释放并因此促进II型糖尿病中的血糖量正常。

也证实增加的cAMP(例如作为GLP1刺激结果)可促进β细胞增殖、抑制β细胞死亡且从而提高胰岛质量。预计此种对β细胞质量产生的积极影响在II型糖尿病(其中产生的胰岛素不足)和I型糖尿病(其中β细胞遭受不当自身免疫反应的毁坏)都会产生有益作用。

包括RUP3在内的一些β细胞GPCR也存在于下丘脑中，它们在此处调节饥饿感、饱腹感、减少食物摄取量、控制或减少体重和能量消耗。因此，鉴于其在下丘脑回路中的功能，这些受体的激动剂或反向激动剂可减轻饥饿感、提升饱腹感并从而调节体重。

亦已充分证实，代谢疾病会对其它生理系统产生负面影响。因此，通常会共同形成多种病症(例如I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐受性不足、胰岛素抗性、高血糖症、高血脂症、高甘油三酸酯血症、高胆固醇血症、血脂异常、肥胖症或“X综合症”中的心血管病)或明显继发于糖尿病的继发性疾病(例如肾病、外周神经病变)。因此我们预期有效治疗糖尿病病况将因而会有益于所述内连性疾病状态。

在本发明一些实施例中，所述代谢相关病症是高脂血症、I型糖尿病、II型糖尿病、特发性I型糖尿病(Ib型)、成人隐匿性自身免疫性糖尿病(LADA)、早发性II型糖尿病(EOD)、青少年发作的非典型糖尿病(YOAD)、青少年起病的成年型糖尿病(MODY)、营养不良有关的糖尿病、妊娠期糖尿病、冠心病、缺血性中风、血管成形术后再狭窄症、周围血管疾病、间歇性跛行、心肌梗塞(例如坏死和凋亡)、血脂异常、餐后脂血症、葡萄糖耐受性异常(IGT)病况、饥饿性血浆葡萄糖异常病况、代谢性酸中毒、酮症、酮关节炎、肥胖症、骨质疏松症、高血压、充血性心力衰竭、左心室肥大、外周动脉疾病、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、白内障、糖尿病性肾病、肾小球硬化症、慢性肾衰竭、糖尿病性神经病变、代谢综合症、X综合症、月经前期综合征、冠心病、心绞痛、血栓症、动脉粥样硬化、心肌梗塞、短暂性缺血发作、中风、血管再狭窄症、高血糖症、高胰岛素血症、高脂血症、高甘油三酸酯血症、胰岛素抗性、葡萄糖代谢异常、葡萄糖耐受性异常病况、饥饿性血浆葡萄糖异常病况、肥胖症、勃起机能障碍、皮肤和结缔组织病症、足部溃疡和溃疡性结肠炎、内皮功能障碍和血管顺应性障碍。

本发明的一个方面涉及治疗代谢相关病症的方法，所述方法包括向需要所述治疗的个体投与治疗有效量的如本文所述的化合物或其医药组合物。在一些实施例中，所述代谢相关病症是I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐受性不足、胰岛素抗性、高血糖症、高脂血症、高甘油三酸酯血症、高胆固醇血症、血脂异常或X综合症。在一些实施例中，所述代谢相关病症是II型糖尿病。在一些实施例中，所述代谢相关病症是高血糖症。在一些实施例中，所述代谢相关病症是高脂血症。在一些实施例中，所述代谢相关病症是高甘油三酸酯血症。在一些实施例中，所述代谢相关病症是I型糖尿病。在一些实施例中，所述代谢相关病症是血脂异常。在一些实施例中，所述代谢相关病症是X综合症。在一些实施例中，所述个体为哺乳动物。在一些实施例中，所述哺乳动物为人类。

本发明的一个方面涉及降低个体的食物摄取量的方法，所述方法包括向需要其的所述个体投予治疗有效量的本发明化合物或其医药组合物。在一些实施例中，所述个体为哺乳动物。在一些实施例中，所述哺乳动物为人类。

本发明的一个方面涉及诱发个体的饱腹感的方法，所述方法包括向需要所述治疗的所述个体投予治疗有效量的本发明化合物或其医药组合物。在一些实施例中，所述个体为哺乳动物。在一些实施例中，所述哺乳动物为人类。

本发明的一个方面涉及控制或降低一个体增重的方法，所述方法包括向需要所述治疗的所述个体投予治疗有效量的本发明化合物或其医药组合物。在一些实施例中，所述个体为哺乳动物。在一些实施例中，所述哺乳动物为人类。

本发明的一些实施例涉及其中所述人类具有约18.5至约45的体重指数的方法。在一些实施例中，所述人类具有约25至约45的体重指数。在一些实施例中，所述人类具有约30至约45的体重指数。在一些实施例中，所述人类具有约35至约45的体重指数。

本发明的一个方面涉及调节个体的RUP3受体的方法，所述方法包括使所述个体与如权利要求1至127中任一权利要求所述的化合物接触。在一些实施例中，所述化合物为激动剂。在一些实施例中，所述化合物为反向激动剂。在一些实施例中，所述化合物为拮抗剂。在一些实施例中，对RUP3受体的调节是治疗代谢相关病症及其并发症。在一些实施例中，所述代谢相关病症是I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐受性不足、胰岛素抗性、高血糖症、高脂血症、高甘油三酸酯血症、高胆固醇血症、血脂异常或X综合症。在一些实施例中，所述代谢相关病症是II型糖尿病。在一些实施例中，所述代谢相关病症是高血糖症。在一些实施例中，所述代谢相关病症是高脂血症。在一些实施例中，所述代谢相关病症是高甘油三酸酯血症。在一些实施例中，所述代谢相关病症是I型糖尿病。在一些实施例中，所述代谢相关病症是血脂异常。在一些实施例中，所述代谢相关病症是X综合症。在一些实施例中，所述个体为哺乳动物。在一些实施例中，所述哺乳动物为人类。

本发明的一些实施例包括一种调节个体的RUP3受体的方法，所述方法包括使所述受体与本发明的化合物接触，其中对RUP3的调节是减少所述个体的食物摄取量。在一些实施例中，所述个体为哺乳动物。在一些实施例中，所述哺乳动物为人类。在一些实施例中，所述人类具有约18.5至约45的体重指数。在一些实施例中，所述人类具有约25至约45的体重指数。在一些实施例中，所述人类具有约30至约45的体重指数。在一些实施例中，所述人类具有约35至约45的体重指数。

本发明的一些实施例包括一种调节个体的RUP3受体的方法，所述方法包括使所述受体与本发明的化合物接触，其中对RUP3的调节诱发所述个体的饱腹感。在一些实施例中，所述个体为哺乳动物。在一些实施例中，所述哺乳动物为人类。在一些实施例中，所述人类具有约18.5至约45的体重指数。在一些实施例中，所述人类具有约25至约45的体重指数。在一些实施例中，所述人类具有约30至约45的体重指数。在一些实施例中，所述人类具有约35至约45的体重指数。

本发明的一些实施例包括一种调节个体的RUP3受体的方法，所述方法包括使所述受体与本发明的化合物接触，其中对RUP3受体的调节可控制或减少个体增重。在一些实施例中，所述个体为哺乳动物。在一些实施例中，所述哺乳动物为人类。在一些实施例中，所述人类具有约18.5至约45的体重指数。在一些实施例中，所述人类具有约25至约45的体重指数。在一些实施例中，所述人类具有约30至约45的体重指数。在本发明的一些实施例中，所述人类具有约35至约45的体重指数。

本发明的一个方面涉及如本文所述化合物在制备用于治疗代谢相关病症的药物方面的用途。在一些实施例中，所述代谢相关病症是II型糖尿病、葡萄糖耐受性不足、胰岛素抗性、高血糖症、高脂血症、高甘油三酸酯血症、高胆固醇血症、血脂异常或X综合症。

本发明的一些实施例包括如本文所述化合物在制备用于减少个体食物摄取量的药物方面的用途。在一些实施例中，所述个体为哺乳动物。在一些实施例中，所述哺乳动物为人类。在一些实施例中，所述人类具有约18.5至约45的体重指数。在一些实施例中，所述人类具有约25至约45的体重指数。在一些实施例中，所述人类具有约30至约45的体重指数。在一些实施例中，所述人类具有约35至约45的体重指数。

本发明的一个方面涉及如本文所述化合物在制备用于诱发一个体饱腹感的药物方面的用途。在一些实施例中，所述个体为哺乳动物。在一些实施例中，所述哺乳动物为人类。在一些实施例中，所述人类具有约18.5至约45的体重指数。在一些实施例中，所述人类具有约25至约45的体重指数。在一些实施例中，所述人类具有约30至约45的体重指数。在一些实施例中，所述人类具有约35至约45的体重指数。

本发明的一个方面涉及如本文所述化合物在制备用于控制或减少个体增重的药物方面的用途。在一些实施例中，所述个体为哺乳动物。在一些实施例中，所述哺乳动物为人类。在一些实施例中，所述人类具有约18.5至约45的体重指数。在一些实施例中，所述人类具有约25至约45的体重指数。在一些实施例中，所述人类具有约30至约45的体重指数。在一些实施例中，所述人类具有约35至约45的体重指数。

本发明的一个方面涉及用于通过疗法来治疗人体或动物体的方法中的如本文所述化合物。

本发明的一个方面涉及用于通过疗法来治疗人体或动物体代谢相关病症的方法中的如本文所述化合物。

医药组合物和盐

本发明的另一方面涉及医药组合物，其包含一或多个本文所揭示的式(I)或任何式的化合物和一或多个医药学上可接受的载剂。本发明的一些实施例涉及包含式(I)化合物和一医药学上可接受的载剂的医药组合物。

本发明的一些实施例包括一种制备医药组合物的方法，所述方法包括使根据本文揭示的任何化合物实施例的至少一种化合物与医药学上可接受的载剂混合。

可通过任何合适的方法来制备调配物：通常通过将活性化合物与液体或微细固体载剂或两者以所需比例均匀混合，且随后在需要时将所得混合物形成所需的形状。

诸如粘合剂、填充剂、可接受的润湿剂、压片润滑剂和崩解剂等习用赋形剂可用在片剂和胶囊中以供口服投予使用。用于口服投予的液体制剂可以采用溶液、乳液、含水悬浮液或油性悬浮液和糖浆的形式。或者，口服制剂可以采用干燥粉末的形式，所述干燥粉末可在使用前用水或另一适宜液体媒剂重构。可将诸如悬浮剂或乳化剂、非水媒剂(包括食用油)、防腐剂和调味剂及着色剂等其它添加剂添加到液体制剂中。可在填充和密封合适小瓶或安瓿之前通过将本发明的化合物溶解在适宜液体媒剂中并过滤消毒所述溶液来制备非经肠剂型。这些仅仅是所属领域熟知的用于制备剂型的许多合适方法中的一些实例。

可使用所属领域技术人员熟知的技术将本发明的化合物调配成医药组合物。本文所述者以外的适宜医药学上可接受的载剂为所属领域已知；例如参见Remington，TheScience and Practice of Pharmacy，第20版，2000，Lippincott Williams & Wilkins，(编辑；Gennaro，A.R.等人)。

虽然本发明的化合物用于治疗时有可能会以粗制化学品或纯化学品形式交替投予，但较佳的是使所述化合物或活性成份以还包含医药学上可接受的载剂的医药调配物或组合物形式提供。

因此本发明进一步提供医药调配物，所述调配物包含本发明的化合物或其医药学上可接受的盐或衍生物连同其一或多种医药学上可接受的载剂及/或预防成份。所述载剂必须在与所述调配物其它成份相容且对其接受者不具有过度毒性的意义上是“可接受的”。

医药调配物包括那些适于经口、直肠、鼻、局部(包括颊内和舌下)、阴道或非经肠(包括肌内、皮下和静脉内)投予或为适于通过吸入、吹入或通过经皮贴片来投予的形式的调配物。经皮贴片通过提供以一最小药物降解的有效方式吸收的药物以受控速率来投予药物。通常，经皮贴片包含一个不可渗透的背衬层、一个单一压敏胶粘层和一个具有释放衬层的可移除保护层。所属领域的普通技术人员将了解并理解适合于根据技术人员的需要制造所需有效经皮贴片的技术。

本发明的化合物连同习用辅剂、载剂或稀释剂可因此制成医药调配物及其单位剂量的形式，且所述形式可以固体形式采用，例如片剂或填充胶囊；或以液体形式采用，例如溶液、悬浮液、乳液、酏剂、凝胶剂或以所述形式物质填充的胶囊，全部形式用于口服；以栓剂形式用于直肠投予；或以无菌注射溶液形式用于非经肠(包括皮下)使用。所述医药组合物及其单位剂型可包含习用比例的习用成份，具有或不具有额外活性化合物或要素，且所述单位剂型可含有与所需采用的预计每日剂量范围相称的任何适宜有效剂量的活性成份。

用于口服投予的医药组合物可呈(例如)片剂、胶囊、悬浮液或液体形式。所述医药组合物较佳制成含有特定量活性成份的单位剂型。所述剂量单位的实例为胶囊、片剂、粉剂、颗粒剂或悬浮液，其含有习用添加剂，例如乳糖、甘露糖醇、玉米淀粉或马铃薯淀粉；含有粘合剂，例如结晶纤维素、纤维素衍生物、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；含有崩解剂，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉或羧甲基纤维素钠；且含有润滑剂，例如滑石或硬脂酸镁。所述活性成份也可以组合物形式注射投予，其中可使用例如盐水、右旋糖或水作为合适的医药学上可接受的载剂。

本发明化合物(包括其医药学上可接受的盐和溶剂化物)可用作医药组合物中的活性成份，具体而言用作RUP3受体调节剂。术语“活性成分”在“医药组合物”的内容中有所定义并且意指提供主要药理作用的医药组合物的组份，其与一般认为不提供药理益处的“非活性成分”相对。

当使用本发明的化合物时剂量可在宽界限内变化且为惯例的并为内科医生所了解，将在各个体病例中根据个体状况对之加以调整。其取决于(例如)待治疗疾病的性质和严重度、患者的状况、所用化合物或是进行急性或慢性状态的治疗还是实施预防或是否投予除本发明化合物之外的其它活性化合物。本发明的代表性剂量包括(但不限于)约0.001mg至约5000mg、约0.001至约2500mg、约0.001至约1000mg、0.001至约500mg、0.001mg至约250mg、约0.001mg到100mg、约0.001mg至约50mg和约0.001mg至约25mg。在一天中可投予多剂量，尤其是当认为需要相对大量时如此，例如可投予2、3或4个剂量。依据个体和由患者的内科医生或护理人员所认为的适宜，可能有必要相对于本文所述剂量有向上或向下的偏离。

治疗所需的活性成份或其活性盐或衍生物的量不仅会随着所选特定盐而变化而且会随着投予途径、所治疗病况的性质和患者的年龄和状况而变化，且最终由巡诊医生或临床医生决定。概括的说，所属领域技术人员了解如何从通常为动物模型的模型系统获得的活体内数据外推至其它模型(例如人类)。通常，动物模型包括(但不限于)如下文实例5中所述的啮齿类糖尿病模型(以及所属领域已知的其它动物模型，例如Reed和Scribner在Diabetes，Obesity and Metabolism，1，1999，75-86中报导的模型)。在一些情况中，这些外推仅仅基于各模型中动物相较于另一个动物例如哺乳动物，较佳为人类)的重量，然而更常见的是这些外推不是简单基于重量而是结合了多种因素。代表性因素包括(但不限于)：患者的类型、年龄、体重、性别、饮食和医疗状况；疾病的严重程度；投予途径；药理学考虑因素，例如所采用特定化合物的活性、功效、药物动力学和毒理学特性；是否利用了药物传送系统；是治疗急性或慢性疾病还是实施预防或除式(I)化合物外是否还投予其它活性化合物且用作药物组合的一部分。根据上文列举的多种因素选择以本发明的化合物及/或组合物治疗疾病状况的剂量方案。因此，所采用的实际剂量方案会相差很大，且因此会偏离较佳剂量方案，并且所属领域技术人员会了解这些典型范围之外的剂量和剂量方案可经测试且合适时可用于本发明的方法中。

所需剂量可方便地以单剂量或分离剂量以适宜间隔投予，例如每天投予2、3、4或更多的分剂量。所述分剂量又可进一步分成(例如)许多离散松散间隔投予。尤其是在认为适宜投予相对较大剂量时，可将每日剂量分成如2、3或4份的若干部分投予。适宜时，视个人行为而定有必要增加或减少所示的每日剂量。

本发明的化合物可以多种不同的经口或非经肠剂型投予。对所属领域技术人员而言显然下列剂型可包含本发明的化合物或本发明化合物的医药学上可接受的盐以作为活性组份。

为了从本发明的化合物制备医药组合物，可选择为固体、液体或两者混合物的医药学上可接受的合适载剂。固态制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒剂。固体载剂可为一或多种如下物质，它们也可充当稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包胶材料。

在粉剂中，载剂是与微细活性组份混合的微细固体。

在片剂中，将活性组份与具有必要粘合能力的载剂以适宜比例混合且压缩成所需形状和尺寸。

所述粉剂和片剂可含有不同百分比量的活性化合物。粉剂或片剂中的典型量可含有0.5％至约90％的活性化合物；然而技术人员会了解有必要为这个范围以外的量。粉剂和片剂的合适载剂为碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、蔗糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可油及诸如此类。术语“制剂”欲包括含有胶囊材料作为提供胶囊的载体的活性化合物的调配物，其中含有或不含载剂的活性组份被载体包围，并由此与其联合。类似地包括扁囊剂和含锭。片剂、粉剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和含锭可用作适于口服投予的固体形式。

对制备栓剂而言，首先将诸如脂肪酸甘油酯掺合物或可可油等低熔点蜡熔融且在搅拌下使所述活性组份均匀分散于其中。接着将所述熔融均质混合物倒入具有方便尺寸的模具中，使其冷却且从而固化。

适于阴道投予的调配物可以阴道栓、棉塞、乳剂、凝胶剂、糊剂、泡沫体或喷雾的形式提供，它们除含有活性成份外还含有所属领域已知的适宜载剂。

液态制剂包括溶液、悬浮液和乳液，例如水或水-丙二醇溶液。例如，可将非经肠注射液制剂调配成为聚乙二醇水溶液的溶液。可根据已知技术使用合适分散剂或湿润剂和悬浮剂来调配注射制剂，例如无菌注射水性悬浮液或油性悬浮液。无菌注射制剂也可以是存于无毒非经肠容许的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，例如溶于1，3-丁二醇中的溶液。可接受媒剂和溶剂中可采用的是水、林格氏(Ringer)溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌固定油可按常规用作溶剂或悬浮介质。就此目的而言可采用任何温和固定油，包括合成的甘油单酸酯或甘油二酸酯。此外，例如油酸等脂肪酸可用于制备注射剂。

因此，可将本发明的化合物调配成非经肠投予形式(例如，通过注射，例如浓注式或连续输注式)，并且可以在安瓿、预填充的注射器、小容量输液管中或在含有经添加的防腐剂的多剂量容器中以单位剂量形式提供。所述医药组合物可采取(例如)存于油性或水性媒剂中的悬浮液、溶液或乳液形式，且可含有诸如悬浮剂、稳定剂及/或分散剂等调配剂。或者，所述活性成份可为通过无菌固体无菌分离或从溶液冻干所获得的粉末形式，以供在使用前与如无菌无致热原水等合适媒剂组合。

适合口服使用的水性调配物可通过将活性组份溶解或悬浮于水中并且在需要时添加适宜着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备。

适于口服使用的水性悬浮液可通过使微细活性组份分散于具有粘性材料的水中制备，所述粘性材料包括(例如)天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或其它熟知悬浮剂。

也包括在即将使用前转化成用于口服投予的液态制剂的固态制剂。所述液体形式包括溶液、悬浮液和乳液。除活性组份外所述制剂还可含有着色剂、香料、稳定剂、缓冲液、人造或天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂及诸如此类。

对外敷投予至表皮而言，可将本发明的化合物调配成软膏、乳剂或洗剂，或调配成经皮贴片。

例如，可在加入适宜增稠剂及/或胶凝剂下以水性或油性基质调配软膏和乳剂。可以用水性或油性基质调配洗剂，而且洗剂一般也含有一或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。

适于在口中外敷投予的调配物包括：含锭，其包含存于通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶的调味基质中的活性成份；片剂，其包含存于诸如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶等惰性基质中的活性组份；和漱口剂，其包含存于适宜液体载剂中的活性成份。

由习用方式直接向鼻腔施用溶液或悬浮液，例如用滴管、吸管或喷雾器。所述调配物可以单剂型或多剂型提供。在使用滴管或吸管的后一情况下，可通过向患者投予适宜预定体积的溶液或悬浮液来实现向鼻腔施药。如果为喷雾器，则此可借助(例如)雾化计量喷雾泵达成。

向呼吸道投予也可借助气雾剂调配物来实现，其中所述活性成份在具有适宜推进剂的加压包装中提供。如果式(I)化合物或含有其的医药组合物作为气雾剂(例如作为鼻用气雾剂)通过吸入来投予，则此举可使用喷雾器、雾化器、泵雾化器、吸入装置、计量吸入器或干粉吸入器来进行。用于作为气雾剂投予的式(I)化合物的医药形式可通过所属领域技术人员熟知的方法来制备。对于其制备，可采用(例如)式(I)化合物存于水、水/醇混合物或适宜盐水溶液中的溶液或分散液，并使用习用添加剂，例如苄醇或其它适宜防腐剂、用于增加生物利用率的吸收增强剂、增溶剂、分散剂和其它添加剂，且适宜时使用习用推进剂，例如包括二氧化碳、如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷等CFC及诸如此类。所述气雾剂也可便利地含有表面活性剂，如卵磷脂。可使用定量阀来控制药物剂量。

欲向呼吸道投予的调配物(包括鼻内用调配物)中，所述化合物一般会具有(例如)约10微米或更小的小粒径。可由所属领域已知的方式获得所述粒径，所述方式为(例如)微粉化作用。当需要时，可采用适于持续释放活性成份的调配物。

或者所述活性成份可以干粉形式提供，例如化合物存于适宜粉末基质中的粉末混合物，所述粉末基质为(例如)乳糖、淀粉、如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等淀粉衍生物。所述粉末载剂可在鼻腔内方便地形成凝胶。所述粉末组合物可以单位剂型形式存在，例如存在于由(例如)明胶或成形包装构成之胶囊或药筒中，粉末可自其借助吸入器投予。

所述医药制剂较佳为单位剂型。所述形式中，所述制剂再细分为含有适宜量活性组份的单位剂量。所述单位剂型可为包装制剂，所述包装含有分散量的制剂，例如小包装片剂、胶囊和小瓶或安瓿中的粉剂。而且，所述单位剂型亦可为其胶囊、片剂、丸剂及含锭，或其可为呈封装形式的适宜量的任何这些剂型。

用于口服投予的片剂或胶囊和用于静脉内投予的液体是较佳的组合物。

本发明化合物视情况可以医药学上可接受的盐形式存在，包括由医药学上可接受的无毒酸制备的医药学上可接受的酸加成盐，所述无毒酸包括无机酸和有机酸。代表性酸包括(但不限于)：乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙二磺酸、二氯乙酸、甲酸、富马酸、葡糖酸、谷胺酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、杏仁酸、甲烷磺酸、粘酸、硝酸、草酸、巴莫酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、草酸、对-甲苯磺酸及诸如此类，例如彼等列示于Journal ofPharmaceutical Science，66，2(1977)中的医药学上可接受的盐；所述文献以引用方式并入本文中。

所述酸加成盐可作为化合物合成的直接产物获得。在替代方法中，将游离碱溶解在含有适宜酸的适宜溶剂中，并通过蒸发溶剂分离盐或以其它方式将盐与溶剂分开。用标准低分子量溶剂以熟练技术人员已知的方法形成本发明化合物的溶剂化物。

此外，本发明化合物视情况可以医药学上可接受的碱加成盐形式存在。例如，所述盐可如下制备：在本发明化合物的最后的分离和纯化过程中原位制备，或分开地通过使酸部分(例如羧酸)与适宜碱(例如医药学上可接受金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)或与氨或有机伯胺、仲胺或叔胺反应制备。医药学上可接受的盐包括(但不限于)以碱金属和碱土金属为主的阳离子，例如钠、锂、钾、钙、镁、铝盐及诸如此类；以及无毒铵、季铵和胺阳离子，包括(但不限于)铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺及诸如此类。其它可用于形成碱加成盐的代表性有机胺包括二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪及诸如此类。

可将本发明的化合物转化成“前药”。术语“前药”是指已经用所属领域已知的特定化学基团来改质并且在投予给个体时这些基团经历生物转化以得到母体化合物的化合物。因此前药可被视为含有一或多种特定的无毒性保护基团的本发明化合物，所述保护基团以暂时改变或消除所述化合物特性的方式使用。一般来说，利用“前药”方法促进口服吸收。在T.Higuchi和V.Stella，“Pro-drugs as Novel Delivery Systems，”A.C.S.Symposium Series和Bioreversible Carriers in Drug Design，第14卷，编辑Edward B.Roche，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987中提供有详细的讨论，所述文献以引用的方式全部并入本文中。

本发明的一些实施例包括一种制备用于“组合疗法”的医药组合物的方法，所述方法包括将至少一种根据本文所揭示的任一化合物实施例的化合物与至少一种如本文所述的已知药剂和一医药学上可接受的载剂掺合。

在一些实施例中，所述药剂选自由下列组成的群组：磺脲类(sulfonylureas)、美格替耐类(meglitinides)、双胍类(biguanides)、α-葡糖苷酶抑制剂、过氧化物酶体增长因子激活受体-γ(即，PPAR-γ)激动剂、胰岛素、胰岛素类似物、HMG-CoA还原酶抑制剂、降胆固醇药物(例如，贝特类(fibrates)，其包括：非诺贝特(fenofibrate)、苯扎贝特(bezafibrate)、吉非贝齐(gemfibrozil)、氯贝特(clofibrate)及诸如此类；胆汁酸多价螯合剂，其包括：消胆胺(cholestyramine)、考来替泊(colestipol)及诸如此类；和烟酸(niacin))、抗血小板剂(例如，阿司匹林(aspirin)和腺苷二磷酸受体拮抗剂，其包括：氯吡格雷(clopidogrel)、噻氯匹啶(ticlopidine)及诸如此类)；血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂和脂联素(adiponectin))。

应了解，当所述RUP3受体调节剂在医药组合物中用作活性成份时，这些不欲仅用于人类，而也可用于其它非人类哺乳动物。事实上，动物健康护理领域的最新进展要求考虑使用活性剂(例如RUP3受体调节剂)来治疗家畜(例如，猫和狗)肥胖症和在其中无明显疾病或病症的其它家畜(例如，食物定向动物，例如牛、鸡、鱼等)中使用RUP3受体调节剂。所述领域普通技术人员有能力容易了解所述化合物在此等情形中的用途。

组合疗法

在本发明范围中，式(I)化合物或其医药组合物可用于调节如本文所述RUP3受体调节的疾病、病况及/或病症的活性。调节RUP3受体调节的疾病活性的实例包括治疗代谢相关病症。代谢相关病症包括(但不限于)高脂血症、I型糖尿病、II型糖尿病和与其有关的病况，例如(但不限于)冠心病、缺血性中风、血管成形术后再狭窄症、周围血管疾病、间歇性跛行、心肌梗塞(例如坏死和凋亡)、血脂异常、餐后脂血症、葡萄糖耐受性异常(IGT)病况、饥饿性血浆葡萄糖异常病况、代谢性酸中毒、酮症、酮关节炎、肥胖症、骨质疏松症、高血压、充血性心力衰竭、左心室肥大、外周动脉疾病、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、白内障、糖尿病性肾病、肾小球硬化症、慢性肾衰竭、糖尿病性神经病变、代谢综合症、X综合症、月经前期综合征、冠心病、心绞痛、血栓症、动脉粥样硬化、心肌梗塞、短暂性缺血发作、中风、血管再狭窄症、高血糖症、高胰岛素血症、高脂血症、高甘油三酸酯血症、胰岛素抗性、葡萄糖代谢异常、葡萄糖耐受性异常病况、饥饿性血浆葡萄糖异常病况、肥胖症、勃起机能障碍、皮肤和结缔组织病症、足部溃疡和溃疡性结肠炎、内皮功能障碍和血管顺应性障碍。在一些实施例中，代谢相关病症包括I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐受性不足、胰岛素抗性、高血糖症、高脂血症、高甘油三酸酯血症、高胆固醇血症、血脂异常和X综合症。调节RUP3受体调节的疾病活性的其它实例包括通过如下方式治疗肥胖症及/或超重：降低食物摄取量、诱发饱腹感(即，饱胀感)、控制增重、降低体重及/或影响代谢使得接受者减重及/或保持体重。

虽然本发明的化合物可作为单一活性药剂(即单一疗法)来投予，但也可以与其它药剂联合(即联合疗法)用于治疗本文所述的疾病/病况/病症。因此，本发明的另一方面包括预防及/或治疗代谢相关病症或重量相关病症(例如肥胖症)的方法，所述方法包括向需要所述预防及/或治疗的个体投予治疗有效量的本发明化合物(例如式(I))连同一或多种如本文所述的额外药剂。

可与本发明的化合物联合使用的适宜药剂包括减肥药，例如载脂蛋白-B分泌/微粒体甘油三酸酯转移蛋白(apo-B/MTP)抑制剂、MCR-4激动剂、胆囊收缩素A(cholescystokinin-A，CCK-A)激动剂、血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(例如，西布曲明(sibutramine))、拟交感剂、P3肾上腺素能受体激动剂、多巴胺激动剂(例如，溴麦角环肽(bromocriptine))、促黑素细胞激素受体类似物、大麻素1受体拮抗剂[例如，SR141716：N-(六氢吡啶-1-基)-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺]、黑素聚集激素拮抗剂、来普汀(OB蛋白)、来普汀类似物、来普汀受体激动剂、促生长激素神经肽拮抗剂、脂酶抑制剂(例如四氢利泼斯汀(tetrahydrolipstatin)，即奥利斯特(Orlistat))、减食欲剂(例如，铃蟾肽激动剂)、神经肽Y拮抗剂、拟甲状腺药、脱氢表雄酮或其类似物、糖皮质激素受体激动剂或拮抗剂、阿立新(orexin)受体拮抗剂、优洛可定(urocortin)结合蛋白拮抗剂、高血糖素样肽-1受体激动剂、睫状神经营养因子(例如，购自Regeneron Pharmaceuticals公司，Tarrytowfi，NY和Procter & Gamble Company，Cincinnati，OH的Axokine^TM)、人类羊膜相关蛋白(AGRP)、格那啉(ghrelin)受体拮抗剂、组胺3受体拮抗剂或反向激动剂、神经介素U受体激动剂、去甲肾上腺素能减食欲剂(例如，苯丁胺(phentermine)、氯苯咪吲哚(mazindol)及诸如此类)和食欲抑制剂(例如，丁氨苯丙酮(bupropion))。

包括下文所列试剂的其它减肥药是众所熟知的并且根据本说明书揭示内容所属领域技术人员将易于了解。

在一些实施例中，所述减肥药选自由奥利斯特、西布曲明、溴麦角环肽、麻黄碱、来普汀和假麻黄碱组成的群组。在另一实施例种，本发明的化合物和组合疗法可联合运动及/或合理饮食来施用。

应了解，本发明的化合物与其它减肥药、减食欲剂、食欲抑制剂和相关药剂的联合疗法的范围不限于上文列出者，而是原则上包括与适用于治疗超重和肥胖个体的任何药剂或医药组合物的任何组合。

除减肥药之外，其它可与本发明的化合物联合使用的适宜药剂包括适用于治疗代谢相关病症及/或其伴随疾病的药剂。所述病症包括(但不限于)充血性心力衰竭、I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐受性不足、胰岛素抗性、高血糖症、高脂血症、高甘油三酸酯血症、高胆固醇血症、血脂异常、X综合症、视网膜病、肾病和神经病变。一或多种本文所引用疾病的治疗包括使用一或多种所属领域已知的药剂，所述药剂属于(但不限于)以下所指类型的药物：磺酰脲类、美格替耐类、双胍类、α-葡糖苷酶抑制剂、过氧化物酶体增长因子激活受体-γ(即，PPAR-γ)激动剂、胰岛素、胰岛素类似物、HMG-CoA还原酶抑制剂、降胆固醇药物(例如，贝特类，其包括：非诺贝特、苯扎贝特、吉非贝齐、氯贝特及诸如此类；胆汁酸多价螯合剂，其包括：消胆胺、考来替泊及诸如此类；和烟酸)、抗血小板剂(例如，阿司匹林和腺苷二磷酸受体拮抗剂，其包括：氯吡格雷、噻氯匹啶及诸如此类)；血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、脂联素(adiponectin)及诸如此类。根据本发明的一个方面，本发明的化合物可用于与属于一或多种本文所述类型药物的药剂组合。

应了解，本发明的化合物与其它药剂的联合疗法的范围不限于本文的上文或下文中列出者，而是原则上包括与适用于治疗与代谢相关病症有联系的疾病、病况或病症的任何药剂或医药组合物的任何组合。

本发明的某些实施例包括治疗如本文所述的疾病、病况或病症的方法，所述方法包括向需要所述治疗的个体投与治疗有效量或剂量的本发明化合物连同至少一种选自由下列组成的群组的药剂：磺酰脲类、美格替耐类、双胍类、α-葡糖苷酶抑制剂、过氧化物酶体增长因子激活受体-γ(即，PPAR-γ)激动剂、胰岛素、胰岛素类似物、HMG-CoA还原酶抑制剂、降胆固醇药物(例如，贝特类，其包括：非诺贝特、苯扎贝特、吉非贝齐、氯贝特及诸如此类；胆汁酸多价螯合剂，其包括：消胆胺、考来替泊及诸如此类；和烟酸)、抗血小板剂(例如，阿司匹林和腺苷二磷酸受体拮抗剂，其包括：氯吡格雷、噻氯匹啶及诸如此类)；血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂和脂联素(adiponectin)。在一些实施例中，本发明方法包括分开投予本发明的化合物和所述药剂。在进一步实施例中，本发明的化合物和所述药剂一同投予。

可与本发明的化合物联合使用的适宜药剂包括磺酰脲类。磺酰脲类(SU)是通过细胞膜中的SU受体传递胰岛素分泌信号来促进胰腺β细胞分泌胰岛素的药物。磺酰脲类的实例包括优降糖(glyburide)、格列吡嗪(glipizide)、格列美脲(glimepiride)和所属领域已知的其它磺酰脲类。

可与本发明的化合物联合使用的适宜药剂包括美格替耐类。美格替耐类是一类新颖胰岛素促分泌素的苯甲酸衍生物。这些试剂将餐后高血糖症作为目标并显示出与磺酰脲类在降低HbA_1c上的相当的功效。美格替耐类的实例包括瑞格列奈(repaglinide)、那格列奈(nateglinide)和所属领域已知的其它美格替耐类。

可与本发明的化合物联合使用的适宜药剂包括双胍类。双胍类是一类刺激无氧酵解、增加对周围组织中胰岛素的敏感性、抑制肠中葡萄糖吸收、抑制肝糖原异生作用并抑制脂肪酸氧化的药物。双胍类的实例包括：苯乙双胍(phenformin)、二甲双胍(metformin)、丁二胍(buformin)和所属领域已知的双胍类。

可与本发明的化合物联合使用的适宜药剂包括α-葡糖苷酶抑制剂。α-葡糖苷酶抑制剂可竞争性抑制胰腺及/或小肠中的消化酶，例如α-淀粉酶、麦芽糖酶、α-糊精酶、蔗糖酶及诸如此类。α-葡萄糖苷酶抑制剂的可逆抑制作用通过延迟淀粉和糖的消化来延缓、减少或减少血糖水平。α-葡糖苷酶抑制剂的实例包括阿卡波糖(acarbose)、N-(1，3-二羟基-2-丙基)井冈霉醇胺(一般名称：伏格列波糖)、米格列醇和所属领域已知的α-葡糖苷酶抑制剂。

可与本发明的化合物联合使用的适宜药剂包括过氧化物酶体增长因子激活受体-γ(即PPAR-γ)激动剂。过氧化物酶体增长因子激活受体-γ激动剂是一类激活核受体PPAR-γ且从而调节参与控制葡萄糖产生、运输和利用的胰岛素反应性基因转录的化合物。所述类型中的药剂也可促进脂肪酸代谢的调节。PPAR-γ激动剂的实例包括罗格列酮(rosiglitazone)、匹格列酮(pioglitazone)、特撒格列查(tesaglitazar)、尼格列酮(netoglitazone)、GW-409544、GW-501516和所述领域已知的PPAR-γ激动剂。

可与本发明的化合物联合使用的适宜药剂包括HMG-CoA还原酶抑制剂。HMG-CoA还原酶抑制剂也称作他汀(Statin)类化合物，是一类通过抑制羟甲基谷氨酰基CoA(HMG-CoA)还原酶来降低血液胆固醇含量的药物。HMG-CoA还原酶是胆固醇生物合成的限速酶。他汀类通过上调LDL受体活性来降低血清LDL浓度并且负责清除来自血液的LDL.

他汀类化合物的一些代表性实例包括罗素他汀(rosuvastatin)、普伐他汀(pravastatin)及其钠盐、辛伐他汀(simvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)、罗素他汀(rosuvastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、BMS的“超级他汀(superstatin)”和所属领域已知的HMG-CoA还原酶抑制剂。

可与本发明的化合物联合使用的适宜药剂包括贝特类。贝特类化合物属于一类通过抑制肝脏中甘油三酸酯的合成和分泌且激活脂蛋白脂肪酶来降低血液胆固醇水平的药物。已知贝特类可激活由过氧化物酶体增殖剂激活的受体并诱导脂蛋白脂肪酶表达。贝特类化合物的实例包括：苯扎贝特、苄氯贝特(beclobrate)、比尼贝特(binifibrate)、西普贝特(ciplofibrate)、克利贝特(clinofibrate)、氯贝特(clofibrate)、氯贝酸、依托贝特(etofibrate)、非诺贝特(fenofibrate)、吉非贝齐、尼可贝特(nicofibrate)、吡贝特(pirifibrate)、氯烟贝特(ronifibrate)、双贝特(simfibrate)、羟乙茶碱安妥明(theofibrate)、和所属领域已知的贝特类。

可与本发明的化合物联合使用的适宜药剂包括血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂。血管紧张素转化酶抑制剂是一类通过抑制血管紧张素转化酶而部分降低血糖含量及降低血压的药物。血管收缩素转化酶抑制剂类的实例包括：卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)、阿拉普利(alacepril)、地拉普利(delapril)、雷米普利(ramipril)、赖诺普利(lisinopril)、咪达普利(imidapril)、贝那普利(benazepril)、西罗普利(ceronapril)、西拉普利(cilazapril)、依那普利拉(enalaprilat)、福辛普利(fosinopril)、莫维普利(moveltopril)、培哚普利(perindopril)、喹那普利(quinapril)、螺普利(spirapril)、替莫普利(temocapril)、群多普利(trandolapril)及所属领域已知的血管收缩素转化酶抑制剂类。

可与本发明的化合物联合使用的适宜药剂包括血管紧张素II受体拮抗剂。血管紧张素II受体拮抗剂是以血管紧张素II受体亚型1(即AT1)为目标并证明对高血压具有有益作用。血管紧张素II受体拮抗剂的实例包括洛沙坦(losartan)(及其钾盐形式)和所属领域已知的血管紧张素II受体拮抗剂。

可与本发明的化合物联合使用的适宜药剂包括角鲨烯合成抑制剂。角鲨烯合成抑制剂类属于一类通过抑制角鲨烯合成来降低血液胆固醇水平的药物。角鲨烯合成抑制剂的实例包括(S)-α-[双[2，2-二甲基-1-氧丙氧基)甲氧基]磷酰基]-3-苯氧基苯丁烷磺酸单钾盐(BMS-188494)和所属领域已知的角鲨烯合成抑制剂。

可与本发明的化合物联合使用的适宜药剂包括(但不限于)糊精激动剂(例如，普兰林肽(pramlintide))；胰岛素促分泌素(例如，GLP-1激动剂；爱伸叮-4(exendin-4)；胰岛素调理素(NN2211)；二肽基肽酶抑制剂(例如，NVP-DPP-728)；酰基CoA胆固醇乙酰基转移酶抑制剂(例如，依泽替米贝(Ezetimibe)、爱氟西米(eflucimibe)和类似化合物)；胆固醇吸收抑制剂(例如，依泽替米贝、帕马苷(pamaqueside)和类似化合物)；胆固醇酯转移蛋白抑制剂(例如，CP-529414、JTT-705、CETi-1和类似化合物)；微粒体甘油三酸酯转移蛋白抑制剂(例如，英普他派(implitapide)和类似化合物)；胆固醇调节剂(例如，NO-1886和类似化合物)；胆汁酸调节剂(例如，GT103-279和类似化合物)；胰岛素信转导途径调节剂，如蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPases)抑制剂、非小分子模拟化合物和谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酰胺转移酶(GFAT)抑制剂、影响失调的肝葡萄糖产生的化合物，如葡萄糖-6-磷酸酶(G6Pase)抑制剂、果糖-1，6-二磷酸酶(F-1，6-BPase)抑制剂、糖原磷酸化酶(GP)抑制剂、高血糖素受体拮抗剂和抑制剂、磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)、丙酮酸脱氢酶激酶(PDHK)抑制剂、胰岛素敏感性增强剂、胰岛素分泌增强剂、胃排空抑制剂、α₂-肾上腺素能拮抗剂和类视色素X受体(RXR)激动剂。

根据本发明，所述组合可通过下述方法使用：使各活性组份一起或分别与上文所述生理学可接受的载剂、赋形剂、粘合剂、稀释剂等混合并将所述一或多种混合物以医药组合物形式口服或非口服投予。当式(I)化合物或式(I)化合物的混合物作为联合疗法与另一活性化合物一起投予时，治疗剂可作为在相同时间或不同时间给药的单独的医药组合物来调配，或者所述治疗剂可作为单一组合物来给药。

其它用途

本发明的另一目标涉及经放射标记的式(I)化合物，其不仅适用于放射成像而且也适用于活体外和活体内分析，以用于在包括人类在内的组织样品中定位和定量RUP3受体并用于通过经放射标记化合物的抑制结合识别RUP3受体。本发明的进一步目标是开发包含所述经放射标记化合物的新颖的RUP3受体分析。

本发明包含经同位素标记的式(I)化合物和本文中的任何亚属，例如(但不限于)式(Ia)到(IIIo)。“经同位素标记”或“经放射标记”的化合物是与本文所揭示的化合物相同的那些物质，但实际上一或多个原子经具有与天然中通常所发现(即天然存在)的原子量或质量数不同的原子量或质量数的原子替代或取代。可掺入本发明的化合物中的适宜放射性核素包括(但不限于)²H(对于氘也写作D)、³H(对于氚也写作T)、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹³N、¹⁵N、¹⁵O、¹⁷O、¹⁸O、¹⁸F、³⁵S、³⁶Cl、⁸²Br、⁷⁵Br、⁷⁶Br、⁷⁷Br、¹²³I、¹²⁴I、¹²⁵I和¹³¹I。掺入本发明经放射标记化合物中的放射性核素将取决于经放射标记化合物的具体应用。因此对活体外RUP3受体标记和竞争分析而言，掺入³H、¹⁴C、¹²⁵I、¹³¹I、³⁵S或的化合物一般最有用。对于放射成像而言¹¹C、¹⁸F、¹²⁵I、¹²³I、¹²⁴I、¹³¹I、⁷⁵Br、⁷⁶Br或⁷⁷Br一般会最有用。

应了解“经放射标记”或“经标记的化合物”是掺入至少一种放射性核素的式(I)化合物；在一些实施例中，所述放射性核素选自由下列组成的群组：³H、¹⁴C、¹²⁵I、³⁵S和⁸²Br。

本发明的某些经同位素标记的化合物适用于化合物及/或底物组织分布分析。在一些实施例中，放射性核素³H及/或¹⁴C同位素适用于这些研究中。此外，以诸如氘(即²H)等较重同位素进行的取代可因其较大代谢稳定性(例如，活体内半衰期增加或所需剂量降低)而提供某些治疗优势且因此可在某些情况中较佳。本发明经同位素标记的化合物一般可通过类似于上述反应图和下述实例中所揭示的那些程序，通过用经同位素标记的试剂取代未经同位素标记的试剂来制备。在下文中讨论适用的其它合成方法。此外应了解，本发明的化合物中出现的所有原子可以是所述原子最常存在的同位素或者是较稀有的放射性同位素或非放射性同位素。

用于将放射性同位素掺入有机化合物中的合成方法对本发明的化合物可适用并且在所属领域众所周知。例如，将活性含量的氚掺入目标分子的这些合成方法如下所述：

A.用氚气进行的催化还原反应-此程序通常产生高比放射性产物且需要卤代或不饱和前体。

B.用硼氢化钠进行的[³H]还原-这个程序相当经济而且需要含有诸如醛、酮、内酯、酯及诸如此类还原性官能团的前体。

C.用氢化铝锂[³H]进行的还原-这个程序提供具有几乎理论比放射性的产物。其也需要含有诸如醛、酮、内酯、酯及诸如此类的还原性官能团的前体。

D.氚气暴露标记-这个程序包括使含有可交换质子的前体在适宜催化剂存在下暴露于氚气中。

E.用甲基碘[³H]进行的N-甲基化作用-此程序一般用于通过以高比放射性甲基碘(³H)处理适宜前体来制备O-甲基或N-甲基(³H)产物。此方法一般产生较高比放射性，例如约70-90Ci/mmol。

用于在目标分子中掺入活性含量¹²⁵I的合成方法包括：

A.Sandmeyer和类似反应-这个程序可将芳基或杂芳基胺转化成重氮盐，例如四氟硼酸盐，且随后用Na¹²⁵I将其转化成经¹²⁵I标记的化合物。Zhu，D.-G.和同事在J.Org.Chem.2002，67-948中报导了代表性程序。

B.苯酚类邻位¹²⁵碘化-这个程序允许在苯酚邻位掺入¹²⁵I，如Collier，T.L.和同事在J.labelled Compd Radiopharm.1999，42，S264-S266中所报导。

C.芳基溴和杂芳基化物与¹²⁵I互换-这个方法一般为一两步骤程序。第一步，使用(例如)Pd催化反应[即Pd(Ph₃P)₄]或通过芳基或杂芳基锂，在三烷基卤化锡或六烷基二锡[例如，(CH₃)₃SnSn(CH₃)₃]存在下将芳基和杂芳基溴化物转化成相应的三烷基锡中间物。Bas，M.-D.和同事在J.Labeled Compd Radiopharm.2001，44，S280-S282中报导了代表性程序。

经放射标记的式(I)RUP3受体化合物可用于识别/评估化合物的筛选分析中。概括的说，可评估新合成或识别的化合物(即测试化合物)降低“经放射标记的式(I)化合物”与RUP3受体结合的能力。因此，测试化合物与“经放射标记的式(I)化合物”竞争结合RUP3受体的能力与其结合亲和力直接相关。

经标记的本发明化合物可结合RUP3受体。在一实施例中，经标记的化合物具有小于约500μM的IC₅₀；在另一实施例中，经标记的化合物具有小于约100μM的IC₅₀；在又一实施例中，经标记的化合物具有小于约10μM的IC₅₀；在又一实施例中，经标记的化合物具有小于约1μM的IC₅₀；而在又一实施例中，经标记的抑制剂具有小于约.1μM的IC₅₀。

尤其是基于本说明书揭示内容，所揭示的受体和方法的其它用途对于所属领域技术人员将变得显而易见。

如将认识到的，本发明方法的步骤不需要执行任何特定次数或以任何特定顺序执行。在对其以下实例验证之后，本发明的其它目标、优势和新颖特征对于所属领域技术人员将变得显而易见，所述实例仅是说明性的而非限制性的。

实例

提供所述实例是为了进一步详细说明本发明而不是将本发明限制于这些实例的细节中。

实例1

RUP3的96孔板环化AMP膜分析

材料：

1)购自Perkin Elmer的腺苷酸环化酶激活闪烁板分析试剂盒-与试剂盒一起提供的96孔板(SMP004B)和¹²⁵I示踪剂(NEX130)。将所述试剂盒放在盒子中冰箱内保存，勿使闪烁板曝光。

2)磷酸肌酸-Sigma P-7936

3)肌酸磷酸激酶-Sigma C-3755

4)GTP-Sigma G-8877

5)ATP-Sigma A-2383

6)BMX-Sigma I-7018

7)Hepes-1M蒸馏水溶液-Gibco#15630080

8)MgCl₂8)MgCl₂-Sigma M-1028-1M溶液

9)NaCl-Sigma-S6546-5M溶液

10)Bradford蛋白质分析试剂盒-Biorad#5000001

11)Proclin 300-Sigma#4-8126

结合缓冲液-经45-微米Nalgene过滤器过滤并保存于冰箱中。进行分析时所有缓冲液和膜均应保持低温(在冰桶中)。MgCl₂20mM Hepes，pH7.4

1mM MgCl₂

100mM NaCl

2X再生缓冲液(制备于结合缓冲液)：

20mM磷酸肌酸(1.02gm/200mL结合缓冲液)

20单位肌酸磷酸激酶(4mg/200mL)

20μM GTP(在结合缓冲液中形成10.46mg/ml且添加200μl/200mL)

0.2mM ATP(22.04mg/200mL)

100mM IBMX(首先将44.4mg IBMX溶解于1mL 100％DMSO中且接着将其全部加入200mL缓冲液中)。

可将再生缓冲液等分成40-45mL份(存于50mL无菌试管中)并保持冷藏多达2个月。仅在分析当天将试管置于装有室温下水的烧杯中以使所述再生缓冲液解冻。

A.分析程序

1)用Matrix 12508通道移液管在所有96个孔中分别移入50μl再生缓冲液。

2)在第1列和第11及12列中分别移入5μl DMSO。

3)以下列方式在第11和12列中移入50μl cAMP：A行50皮摩尔/孔，B行25皮摩尔/孔，C行12.5皮摩尔/孔，D行5皮摩尔/孔，E行2.5皮摩尔/孔，F行1.25皮摩尔/孔，G行0.5皮摩尔/行和H行0皮摩尔/孔(仅有缓冲液)。

4)使用下列稀释方案从化合物稀释板的各孔中移出5μl化合物以用于测定IC₅₀：

H孔∶400μM化合物(反应混合物中化合物的最终浓度)＝5/100×400μM＝20μM

G孔∶H孔的1∶10稀释液(即，来自H孔5μl化合物+45μl 100％DMSO)(最终浓度＝2μM)

F孔∶G孔的1∶10稀释液(最终浓度＝0.2μM)

E孔∶F孔的1∶10稀释液(最终浓度＝0.02μM)

D孔∶E孔的1∶10稀释液(最终浓度＝0.002μM)

C孔∶D孔的1∶10稀释液(最终浓度＝0.0002μM)

B孔∶C孔的1∶10稀释液(最终浓度＝0.00002μM)

A孔∶B孔的1∶10稀释液(最终浓度＝0.000002μM)

IC₅₀或EC₅₀重复进行三次。因此可建立一个闪烁板处理3种化合物(即第2、3和4列用于化合物#1，第5、6和7列用于化合物#2且第8、9和10列用于化合物#3)。

5)向第2至10列的所有孔中分别加入50μl RUP3膜。(在分析开始之前，使RUP3和CMV(经不含RUP3序列的表达质粒转染的细胞)的冷冻膜团粒都悬浮于结合缓冲液中，一般1个板的膜用1ml结合缓冲液。将所述膜始终保存于冰中，并使用(设置成6至7，保持15至20秒)均质机(Brinkmann均质机，型号#PT-3100)来获得均质膜悬浮液。由Bradford蛋白质分析试剂盒使用所述试剂盒所提供的说明来测定蛋白质浓度，并使用所述试剂盒提供的标准作为参考。用结合缓冲液调整膜的蛋白质浓度，以达到50μl膜＝15μg蛋白质(即0.3mg/ml蛋白质)。

6)在第1列的A、B、C和D孔中加入50μl RUP3膜。在F、F、G和H孔中加入CMV膜(CMV膜与RUP3膜的蛋白质浓度相同)。

7)在室温下培育1小时，同时在一个旋转平台振荡器上搅拌。振荡时用金属箔覆盖。

8)1小时后，(向全部96个孔中)添加闪烁板试剂盒所提供的溶于检测缓冲液中的100μl¹²⁵I示踪剂外加proclin防腐剂，所述缓冲液以下列方式制成：

每个闪烁板中移入10mL：100mL检测缓冲液+1mL¹²⁵I+0.2mL Proclin(所述proclin有助于停止生成cAMP)。如果板数较少就制备较少量的检测缓冲液混合物。

9)在一个旋转平台振荡器上将所述闪烁板振荡2小时，用铅薄片覆盖板。

10)用闪烁板试剂盒提供的塑料薄膜密封器将板密封。

11)使用TRILUX 1450Microbeta计数器对所述板计数。注意计数器的门通道以确定使用哪一种计数方案。

12)根据RUP3非融合体、IC₅₀EC₅₀之96孔cAMP膜分析，在Arena数据库上分析数据，而且化用户必须输入合物编号和化合物浓度。

B.膜环化酶标准

1)信号-噪音比：

可接受的RUP3信号-噪音比可以在4至6之间变化。RUP3的原始cpm大约为1800至2500而CMV原始cpm为3500至4500。所述cmp(或最终的每孔cAMP皮摩尔数)不能在标准曲线之外，而且不应接近标准曲线的A孔(50皮摩尔/孔)和H孔(无cAMP)。概括的说，RUP3受体产生的cAMP的皮摩尔数大约为11至13皮摩尔/孔(每孔15μg蛋白质)，而CMV产生的为2至3皮摩尔/孔(每孔5μg蛋白质)。

2)标准曲线：

斜率应为线性的且重复样本的误差棒应非常小。如上文所述，所述受体和CMV对照不能超出标准曲线正常范围。如果受体对照超出标准曲线的最高点，即50皮摩尔/孔或更高，那么必须使用更少的蛋白质重复实验。然而，对于短暂转染的RUP3膜(每15cm板10μgDNA，使用60μl lipofectamine，并在转染后24小时制备膜)尚未发现所述情况。

3)IC₅₀或EC₅₀曲线的顶端应为100％(±20％)对照RUP3膜，且底端应下降至0(或一直到20％)。重复三次测定的标准误差应为±10％。

C.HIT-T15细胞中cAMP的刺激

HIT-T15(ATCC CRL#1777)是一种永生化仓鼠胰岛素产生细胞系。这些细胞表达RUP3且因此可用于评价RUP3配体经由其内源体表达受体刺激或抑制cAMP累积的能力。这项分析中，细胞生长至80％汇合度并接着把它们分配到一个96孔闪烁板(50,000个细胞/孔)中来经由“cAMP闪烁板分析”(NEN，Cat#SMP004)以检测cAMP。简要的说，将细胞置于含有媒剂、所需浓度测试配体或1μM佛司可林(forskolin)的孔中，所述孔涂有抗-cAMP抗体。佛司可林是一种腺苷酰环化酶的直接激活剂且充当HIT-T15细胞中cAMP刺激的阳性对照。所有条件重复测试三次。培育1小时以允许刺激cAMP，然后将含有¹²⁵I-cAMP的检测混合物加入各孔中并将所述板再培育1小时。抽吸所述孔以移除未结合的¹²⁵I-cAMP。使用Wallac Microbeta计数器检测已结合的¹²⁵I-cAMP。通过与标准曲线比较来确定各样本中的cAMP量，所述标准曲线是通过在所述板中的一些孔内置入已知浓度的cAMP获得的。

D.HIT-T15细胞中胰岛素分泌的刺激

已知，在培养基中葡萄糖浓度由3mM变为15mM时HIT-T15细胞中cAMP的刺激可引起胰岛素分泌的增加。因此，也可测试RUP3配体刺激HIT-T15细胞中葡萄糖依赖性胰岛素分泌(GSIS)的能力。这项分析中，在一个12孔板中于含有3mM葡萄糖且不含有血清的培养基中将30,000个细胞/孔培育2小时。然后改变培养基；孔接受含有3mM或15mM葡萄糖的培养基，而且在两种情况下所述培养基都含有所需浓度的媒剂(DMSO)或RUP3配体。一些孔接受含有1μM佛司可林的培养基作为阳性对照。所有条件重复测试三次。将细胞培育30分钟并使用购自Peninsula laboratories(Cat#ElIS-7536)或Crystal Chem公司(Cat#90060)的试剂盒由ELISA测定分泌到培养基中的胰岛素量。

E.离体大鼠胰岛中胰岛素分泌的刺激

和HIT-T15细胞一样，已知当培养基中的葡萄糖浓度从60mg/dl变化到300mg/dl时，刺激离体大鼠胰岛中的cAMP分泌可引起胰岛素分泌增加。RUP3是大鼠胰岛中胰岛素产生细胞中内源表达的GPCR。因此，也可以测试RUP3配体在大鼠胰岛培养物中刺激GSIS的能力。这项分析执行如下：

A.用解剖显微镜为每一种分析条件选择75至150个胰岛当量(IEQ)。在低葡萄糖培养基中培育过夜。(可选)

B.将胰岛平均分成一式3份样本，每份样本25至40个胰岛当量。将其转移到一个6孔板孔中的40μm网目无菌细胞筛网上，孔中具有5mL低(60mg/dl)葡萄糖Krebs-Ringers缓冲液(KRB)分析介质。

C.在37℃和5％CO₂下培育30分钟(如果未经过夜步骤那么需要1小时)。如果需要RIA的阳性对照，那么保存上清液。

D.将具有胰岛的筛网转移到每孔有5mL低葡萄糖KRB的新孔中。这是第二次预培育而且起到从培养基移除残余或带出的胰岛素的作用。培育30分钟。

E.将筛网转移到具有4或5mL低葡萄糖KRB的新孔(低1)。在37℃下培育30分钟。将上清液收集到低结合性聚丙烯试管中并保持低温，所述试管被预先标记以供识别。

F.将筛网转移到高葡萄糖孔(300mg/dl，相当于16.7mM)。如前述培育和收集上清液。在低葡萄糖中漂洗滤网中的胰岛来移除残留的胰岛素。如果要收集漂洗液以用于分析，那么每个条件都使用一个漂洗孔(即每个条件平行作三次)。

G.将筛网转移到有低葡萄糖分析介质的最终孔(低2)。如前培育和收集上清液。

H.保持低温，在4至8℃下以1800rpm离心分离上清液5分钟来移除漏出40mm网眼的小胰岛/胰岛块。将几乎小于0.5至1mL的所有小胰岛/胰岛移除并一式两份分配到预先标记过的低结合性试管中。在＜-20℃下冷冻贮存直到可以测定胰岛素浓度。

I.如上文或由Linco Labs按习用服务使用他们的大鼠胰岛素RIA(Cat.#RI-13K)进行胰岛素测定。

实例2

A.人类组织中RUP3表达的RT-PCR分析(图1A)。

用RT-PCR来确定RUP3的组织分布。用于PCR的寡核苷酸具有下列序列：

ZC47：5′-CATTGCCGGGCTGTGGTTAGTGTC-3′(正向引物)，(SEQ ID NO：3)；

ZC48：5′-GGCATAGATGAGTGGGTTGAGCAG-3′(反向引物)，(SEQ ID NO：4)；

而且使用人类多组织cDNA组(MTC，Clontech)作为模板(每次PCR扩增1ngcDNA)。分析了二十二(22)个人体组织。按下列顺序以50μl反应用Platinum PCRSuperMix(Life Technologies公司；遵循制造说明书)来执行PCR：步骤1，在95℃下历时4分钟；步骤2，在95℃下历时1分钟；步骤3，在60℃下历时30秒；步骤4，在72℃下历时1分钟；及步骤5，在72℃下历时7分钟；步骤2至4重复35次

将所得PCR反应物(15μl)上样于1.5％琼脂糖凝胶上来分析RT-PCR产物，从胰腺源的cDNA特异扩增代表RUP3的特异性466个碱基对DNA片段。大脑亚区中也明显有低表达。

B.人类组织中RUP3表达的cDNA斑点印迹分析(图1B)。

RT-PCR分析所得的结果在cDNA斑点印迹分析中得到进一步证实。这项分析中，使含有来自50种人类组织cDNA的斑点印迹膜(Clontech)与具有源自人类RUP3的序列的³²P-放射标记DNA探针杂交。在胰腺和胎儿肝脏中看到杂交信号，表明这些组织表达RUP3。所分析的其它组织中未检测到显著表达。′″″

C.用离体人类郎格罕氏胰岛由RT-PCR分析RUP3(图1C)

用离体人类郎格罕氏胰岛由RT-PCR进一步分析RUP3显示，RUP3稳固表达于胰岛细胞中，但没有稳固表达于对照样本中。

D.用大鼠源cDNA由RT-PCR分析RUP3表达(图1D)

由RT-PCR技术用大鼠源cDNA进一步分析了RUP3表达。用于这项分析的组织cDNA购自Clontech，仅有下丘脑和胰岛cDNA是自行制备的。在分析RUP3表达前，经由管家基因GAPDH的对照RT-PCR分析来标准化每个cDNA样本的浓度。用于PCR的寡核苷酸具有下列序列：

大鼠RUP3(“rRUP3”)正向引物：5′-CATGGGCCCTGCACCTTCTTTG-3′(SEQID NO：5)；

rRUP3反向引物：5′-GCTCCGGATGGCTGATGATAGTGA-3′(SEQ IDNO：6)。按下列顺序以50μl反应用Platinum PCR SuperMix(life Technologies公司；遵循制造说明书)执行PCR：步骤1，在95℃下历时4分钟；步骤2，在95℃下历时1分钟；步骤3，在60℃下历时30秒；步骤4，在72℃下历时1分钟；步骤5，在72℃下历时7分钟；步骤2至步骤4重复35次。

将所得PCR反应物(15μl)上样于1.5％琼脂糖凝胶上来分析RT-PCR产物，而且从胰腺源的cDNA特异扩增代表大鼠RUP3的特异547个碱基对DNA片段，显示与人类类似的表达谱。特别引起注意的是，在离体胰岛和下丘脑中看到稳固表达。

实例3

RUP3蛋白质表达局限于郎格罕氏胰岛的β细胞谱系(图2)。

A.兔中产生的多克隆抗RUP3抗体(图2A)。

用具有来源于大鼠RUP3(“rRUP3”)的序列的抗原肽免疫兔。所述肽序列是RGPERTRESAYHTVTISHPELDG(SEQ ID NO：7)且与RUP3在相应区具有100％一致性。在给家兔注射之前，在所述抗原肽的N端结合半胱氨酸残基以促进KLH交联。在免疫印迹分析中测试所得抗血清(“抗rRUP3”)和相应的预免疫血清(“预rRUP3”)对小鼠RUP3的免疫反应性(泳道1至4)。这项分析中，抗rRUP3抗血清(泳道4)很容易识别出GST-RUP3融合蛋白，而预免疫血清(泳道2)则不然。当所述免疫印迹分析在过量抗原肽存在下进行时可有效排除免疫反应性信号(泳道6)。

B.郎格罕氏胰岛的胰岛素产生β细胞中的RUP3表达(图2B)。

用存于PBS中的4％多聚甲醛(PFA)灌注大鼠胰腺并将其包埋在OCT包埋剂中。将其制成10微米切片，固定于载玻片上，并用预rRUP3(图2B，a区)或抗-rRUP3抗血清(图2B，c和e区)免疫染色，随后用与荧光染料Cy-3共轭结合的驴抗兔IgG进行二次染色。在初次染色中也用单克隆抗胰岛素抗体(Santa Cruz，图2B，b和d区)对每个切片共同免疫染色，随后用与FITC共轭结合的驴抗小鼠IgG或与FITC偶联的山羊抗高血糖素抗体(Santa Cruz，图2B，f区)和驴抗山羊IgG二次染色。在荧光显微镜下检查免疫荧光信号。发现RUP3表达于胰岛素产生细胞(c和d区)中，而不表达于高血糖素产生细胞(e和f区)中。这些数据表明RUP3表达于β细胞中而不表达于大鼠胰岛β细胞中。当研究小鼠胰腺切片的RUP3表达时获得类似结果。

实例4

活体外RUP3功能活性(图3)

已确定的是RUP3通过与下列物质共转染293细胞来刺激产生cAMP：(1)CRE-荧光素酶报告基因，其中刺激萤火虫荧光素酶产生的能力取决于细胞中增加的cAMP，和(2)编码人类形式RUP3的表达质粒(图3A)。应注意用不含RUP3序列的表达质粒(图3A中的“CMV”)共转染的细胞产生很少的荧光素酶活性，但是用编码RUP3的表达质粒转染的细胞(图A中的“RUP3”)荧光素酶活性至少增加10倍。这个现象说明RUP3在被引入到293细胞中时刺激cAMP的产生。RUP3的这种特性保留于各物种中，因为仓鼠RUP3在以类似于针对人类RUP3所述的方式引入到293细胞时也可刺激荧光素酶活性(图3B)。

确定的是当胰腺的胰岛素产生细胞中cAMP增加时，这些细胞在葡萄糖浓度上升时展现出增强的分泌胰岛素能力。为测试RUP3是否会提供增强的葡萄糖依赖型胰岛素释放，使用含有人类RUP3的逆转录病毒来产生表达高水平RUP3的Tu6细胞。Tu6细胞产生胰岛素，但不表达可观水平的RUP3，而且当培养基中存在的葡萄糖增加时Tu6细胞一般不显示胰岛素释放的增加。如图3C中所示，用不含有受体的对照病毒转导的Tu6细胞仍能够产生胰岛素，但在培养基中葡萄糖浓度由1mM变化为16mM时未显示出胰岛素分泌的增加。比较而言，由含有RUP3的逆转录病毒转导的Tu6细胞展现出显著的葡萄糖依赖性胰岛素分泌(图3C)。

实例5

RUP3激动剂对小鼠葡萄糖稳态的活体内影响

A.口服葡萄糖耐受性测试(oGTT)

使约8周龄的雄性C57bl/6J小鼠禁食18小时并随机分组(n＝5)接受浓度为1、3或10mg/Kg的RUP3激动剂(化合物B3或B 124)。化合物经由管饲针口服递送(p.o.，体积10mL/Kg)。在0时，使用血糖测计仪(Elite XL，Bayer)测定血糖水平并向小鼠投予媒剂(20％羟基丙基-β-环糊精)或测试化合物。投予测试化合物30分钟后，再次测定血糖水平，且以3g/Kg的剂量向小鼠投予右旋糖。然后在20分钟、40分钟、60分钟和120分钟后采集血糖测量值。表6显示每一剂量测试化合物的葡萄糖偏移的平均百分比抑制，取各治疗组中5只动物的平均值。这些结果显示，RUP3激动剂，即化合物B3和B124可在用葡萄糖激发后以剂量依赖性方式降低小鼠的血糖。

表6

葡萄糖偏移的平均％抑制

实例6

Tu6/RUP3稳定细胞系的生成

为了产生高水平表达RUP3的Tu6细胞，生成了具有RUP3表达盒的逆转录病毒。简要来说，将RUP3编码序列克隆到逆转录病毒载体plNCX2(Clontech，Cat#6102-1)。接着用Lipofectamine用亲本载体pLNCX2或pLNCX2/RUP3转染双嗜性包装细胞系PT-67(Clontech，K1060-D)，而且用PT-67出售商提供的指南来建立稳定细胞系。根据厂商说明通过收集所得稳定细胞系的培养基来获得含逆转录病毒的上清液。接着通过在含有40μg/ml聚凝胺的1ml病毒上清液/9ml培养基溶液中培育24小时来使逆转录病毒感染存于10cm皿中的Tu6细胞。接着将培养基改为含有300μg/ml G418的培养基。借助pLNCX2载体中存在的新霉素抗性基因盒最终产生了G418-抗性纯系，由此表明逆转录病毒成功整合到Tu6基因组中。用Northern印迹法证实RUP3表达于Tu6/RUP3G418-抗性菌落中。

实例7

胰岛素分泌，Tu6稳定系

为测量啮齿动物胰岛素产生细胞系的胰岛素分泌，首先在无血清、缺乏葡萄糖的培养基中过夜培养细胞。第二天早上，再将细胞放置于补充有1mM或16mM葡萄糖的相同培养基中。培育4小时后，收集所述培养基并用大鼠胰岛素酶免疫分析(EIA)系统(Amersham Pharmacia Biotech，Cat.#RPN 2567)来分析胰岛素含量。通常，如制造商所推荐的使用样品培养基的多个稀释液实施所述分析以保证样品测量值介于标准曲线(使用已知量的胰岛素产生)的范围内。

实例8

受体结合分析

除本文所述的方法外，另一种用于评价测试化合物的方法是测定与RUP3受体的结合亲和力。这种类型的分析一般需要RUP3受体的经放射标记的配体。不使用已知的RUP3受体配体和其放射性标记物，而将式(I)化合物以放射性同位素标记且在分析中使用以评估测试化合物对RUP3受体的亲和力。

可将经放射标记的式(I)RUP3化合物用于识别/评价化合物的筛选分析中。概括的说，可评估新合成或识别的化合物(即测试化合物)降低“经放射标记的式(I)化合物”与RUP3受体结合的能力。因此，与“经放射标记的式(Ia)化合物”或经放射标记的RUP3配体竞争与RUP3受体结合的能力直接关系到所述测试化合物与RUP3受体的结合亲和力。

确定RUP3受体结合的分析方案

A.RUP3受体制剂

用10μg人类RUP3受体和60μl Lipofectamine(每个15-cm皿)短暂转染的293细胞(人类肾脏，ATCC)在皿中于培养基更换条件下培养24小时(75％汇合度)，并且用每皿10mL Hepes-EDTA缓冲液(20mM Hepes+10mM EDTA，pH 7.4)移出。接着在Beckman Coulter离心机中以17,000rpm(JA-25.50转子)离心分离所述细胞20分钟。接下来使细胞团粒再悬浮于pH为7.4的20mM Hepes+1mM EDTA中，而且用50-ml杜恩斯匀浆机(Dounce homogenizer)使其均匀化并再次离心分离。移除上清液后，将细胞团粒贮存于-80℃直到进行结合分析。当用于所述分析时，使膜在冰上解冻20分钟并接着加入10ml培育缓冲液(20mM Hepes，1mM MgCl₂，100mMNaCl，pH 7.4)。涡旋所述膜重新悬浮粗制膜团粒并用Brinkmann PT-3100 Polytron匀浆机在6档匀浆15秒。用BRL Bradford蛋白质分析测定膜蛋白质浓度。

B.结合分析

对于总体结合性，将总体积为50μl的经适当稀释的膜(稀释于含有50mM TrisHCl(pH 7.4)、10mM MgCl₂和1mM EDTA分析缓冲液中；5至50μg蛋白质)加入96孔聚丙烯微量滴定板中，然后添加100μl分析缓冲液和50μl经放射标记的RUP3配体。对于非特异性结合，加入50μl分析缓冲液而非100μl并额外加入50μl 10μM的冷RUP3，然后加入50μl经放射标记的RUP3配体。然后将各板在室温下培育60至120分钟。通过使分析板在具有Brandell 96孔板收集器的微孔板装置GF/C Unifilter过滤盘上过滤来终止所述结合反应，接着用含0.9％NaCl的50mM冷Tris HCl(pH 7.4)进行洗涤。然后，将过滤板底部密封，向每个孔中加入50μl Optiphase Supermix，将分析板的顶部密封，并用Trilux MicroBeta闪烁计数器对各板计数。对于化合物竞争研究，不添加100μl分析缓冲液，而将100μl经适当稀释的测试化合物添加到适宜孔中，接着添加50μl经放射标记的RUP3配体。

C.计算

起初以1和0.1μM分析测试化合物且接着在所选定的浓度范围内分析以便中等剂量可引起放射性-RUP3配体结合的约50％抑制(即IC₅₀)。在测试化合物不存在下的特异性结合(B_O)为总结合(B_T)减去非特异性结合(NSB)的差，类似地，特异性结合(在测试化合物存在下)(B)为置换结合(B_D)减去非特异性结合(NSB)的差。IC₅₀是由抑制反应曲线，B/B_O％对测试化合物浓度的logit-log曲线确定。

K_i是由Cheng和Prustoff转换计算：

K_i＝IC₅₀/(1+[L]/K_D)

其中[L]是分析中所用的经放射标记的RUP3配体浓度，K_D是在相同结合条件下独立测定的经放射标记的RUP3配体的离解常数。

化学实例

本发明化合物的合成

进一步由以下实例举例说明本发明化合物及其合成。提供以下实例是为了进一步详细说明本发明而不是将本发明限制于这些实例的细节中。本文上下文中所阐述的化合物根据CS Chem Draw Ultra Version 7.0.1命名。在某些情形中使用通用名且应了解这些通用名会为所属领域的技术人员认可。

化学性质：经配有一个四核自动变换探针和z-梯度的Varian Mercury Vx-400或配有QNP(Quad核探针)或BBI(宽带反向探头)和z-梯度的Bruker Avance-400来记录质子核磁共振(¹H NMR)波谱。

化学位移以百万分率(ppm)为单位给出，用残余溶剂信号作为参考。使用下列NMR缩写：s＝单峰、d＝双峰、t＝三峰、q＝四峰、m＝多峰、br＝宽峰。使用Smith合成仪(Personal Chemistry)进行微波辐射。在硅胶60F₂₅₄(Merck)上进行薄层层析法(TLC)，在PK6F硅胶60A1mm板(Whatman)上进行制备型薄层层析法(prep TLC)，并且在使用0.063-0.200mm的Kieselgel 60(Merck)硅胶柱上进行管柱层析法。在Buchi旋转蒸发仪上进行真空蒸发。钯过滤过程中使用了硅藻土545(Celite 545)。

LCMS规格：1)PC：HPLC-泵：LC-10AD VP，Shimadzu公司；HPLC系统控制器：SCL-10A VP，Shimadzu公司；UV-检测器：SPD-10A VP，Shimadzu公司；自动取样器：CTC HTS，PAL，Leap Scientific；质谱仪：装有Turbo喷洒离子源的API 150EX，AB/MDS Sciex；软件：Analyst 1.2。2)Mac：HPLC-泵：LC-8A VP，Shimadzu公司；HPLC系统控制器：SCL-10A VP，Shimadzu公司。

UV-检测器：SPD-10A VP，Shimadzu公司；自动取样器：215液体处理器，Gilson公司；质谱仪：装有Turbo喷洒离子源的API 150EX，AB/MDS Sciex软件：Masschrom1.5.2。

实例9：

实例9.1：4-({[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-甲基)-六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(本文中也称作化合物A4)的制备.

步骤1：4-{[(6-氯-嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-甲基}-六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯的制备.

将4，6-二氯嘧啶(194mg，1.31mmol)、4-甲基氨基甲基-六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(300mg，1.31mmol)和二异丙基乙胺(0.45mL，2.62mmol)存于异丙醇(2mL)的混合物在微波辐射下于100℃加热5分钟。粗制产物在真空中浓缩并由HPLC纯化，得到油状4-{[(6-氯-嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-甲基}-六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(240mg，54％)。¹HNMR(CDCl₃，400MHz)δ0.90-0.92(m，2H)，1.13-1.25(m，2H)，1.45(s，9H)，1.58-1.61(m，2H)，1.86-2.04(m，1H)，2.64-2.70(m，2H)，3.05(s，3H)，4.11-4.12(m，2H)，6.38(s，1H)，8.35(s，1H)。计算出的C₁₆H₂₅ClN₄O₂精确质量为340.2，实验值341.0(MH⁺)。

步骤2：4-({[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-甲基)-六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物A4)的制备.

将4-{[(6-氯-嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-甲基}-六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(240mg，0.71mmol)、2-氟-4-甲烷磺酰基苯胺(113mg，0.60mmol)、乙酸钯(1.4mg，0.006mmol)，二-叔丁基-二苯基膦(2mg，0.0066mmol)和叔丁醇钠(144mg，1.5mmol)存于二噁烷(2mL)的混合物在微波辐射下于120℃加热2小时。粗制产物由HPLC纯化，得到固体状化合物A4。¹HNMR(CDCl₃，400MHz)d 1.18-1.21(m，2H)，1.45(s，9H)，1.55-1.58(m，2H)，1.81-1.88(m，1H)，2.68(t，2H)，3.00(s，3H)，3.10(s，3H)，3.60-3.66(m，2H)，4.10-4.13(m，2H)，5.36(d，1H)，7.61-7.63(m，1H)，7.80(d，2H)，8.22(s，1H)。计算出的C₂₃H₃₂FN₅O₄S精确质量为493.2，实验值494.5(MH⁺)。

使用与本文反应示意图和实例中所述者实质相同的方法和程序由适宜材料制备下列化合物。

实例9.2：(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-{6-[4-(3-氟-苯氧基)-六氢吡啶-1-基]-嘧啶-4-基}-胺(化合物A8)。

得到棕褐色固体状化合物A8(48mg，52％)。¹H NMR 400MHz CDCl₃δ(ppm)：8.25(s，1H)；7.80(d，2H)；7.60(t，1H)；6.71-6.69(m，3H)；6.63(d，1H)；5.52(s，1H)；4.64(m，1H)；3.95(m，2H)；3.83(m，2H)；3.10(s，3H)；2.04-1.98(m，4H)。计算出的C₂₂H₂₂F₂N₄O₃S精确质量为460.1，LCMS(ESI)m/z 461.1(M+H⁺，100％)。

实例9.3：4-({[6-(4-氰基-2-氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-甲基)-六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物A14)。

得到白色固体状化合物A14(13mg，20％)。¹H NMR 400MHz CDCl₃δ(ppm)：8.19(s，1H)；7.53-7.50(m，3H)；5.35(s，1H)；4.13(m，2H)；3.66(m，2H)；-2.99(s，3H)；2.71-2.65(m，2H)；1.88(sb，1H)；1.57-1,55(m，2H)；-1.46(s，9H)；1.24-1，18(m，2H)。计算出的C₂₃H₂₉FN₆O₂精确质量为440.2，实验值LCMS(ESI)m/z 441.2(M+H⁺，100％)。

实例9.4：4-[({6-[4-(2-甲烷磺酰基-乙基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-甲基-氨基)-甲基]-六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物A15)。

得到黄色固体状化合物A15(5mg，7％)。¹H NMR 400MHz CDCl₃δ(ppm)：8.11(s，1H)；7.30-7.21(m，4H)；5.62(s，1H)；4.12(m，2H)；3.62(m，2H)；3.31-3.28(m，2H)；3.20-3.16(m，2H)；2.95(s，3H)；2.90(s，3H)；2.70-2.64(m，2H)；1.87(sb，1H)；1.56-1.54(m，2H)；1.47(s，9H)；1.20-1.17(m，2H)。计算出的C₂₅H₃₇N₅O₄S精确质量为503.3，LCMS(ESI)m/z 504.3(M+H⁺，100％)。

实例9.5：4-({[6-(4-乙基硫基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-甲基)-六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物A16)。

得到黄色固体状化合物A16(9mg，13％)。计算出的C₂₄H₃₅N₅O₂S精确质量为457.2，LCMS(ESI)m/z 458.3(M+H⁺，100％)。

实例9.6：4-({[6-(4-异丙基硫基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-甲基)-六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物A17)。

得到黄色固体状化合物A17(18mg，25％)。计算出的C₂₅H₃₇N₅O₂精确质量为471.3，LCMS(ESI)m/z 472.4(M+H⁺，100％)。

实例9.7：4-({[6-(4-乙基氨磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-甲基)-六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物A18)

得到白色固体状化合物A18(4mg，5％)。¹H NMR 400MHz CDCl₃δ(ppm)：8.17(s，1H)；7.91(d，2H)；7.46(d，2H)；5.80(s，1H)；4.13(sb，2H)；3.65(sb，2H)；3.07-3.01(m，2H)；2.99(s，3H)；2.69-2.64(m，2H)；1.88(sb，1H)；1.58-1.55(m，2H)；1.45(s，9H)；1.30-1.21(m，2H)；1.14(t，3H)。计算出的C₂₄H₃₆N₆O₄S精确质量为504.2，LCMS(ESI)m/z505.4(M+H⁺，100％)。

实例9.8：4-({甲基-[6-(4-甲基氨磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-氨基}-甲基)-六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物A19)。

得到白色固体状化合物A19(3mg，4％)。¹H NMR 400MHz CDCl₃δ(ppm)：8.17(s，1H)；7.90(d，2H)；7.47(d，2H)；5.82(s，1H)；4.12(sb，2H)；3.65(sb，2H)；3.16(s，3H)；2.99(s，3H)；2.68-2.62(m，2H)；1.89(sb，1H)；1.62-1.55(m，2H)；1.45(s，9H)；1.30-1.18(m，2H)。计算出的C₂₃H₃₄N₆O₄S精确质量为490.2，LCMS(ESI)m/z 491.4(M+H⁺，100％)。

实例9.9：4-({[6-(4-二甲基氨磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-甲基)-六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物A20)。

得到白色固体状化合物A20(25mg，33％)。¹H NMR 400MHz CDCl₃δ(ppm)：8.19(s，1H)；7.84(d，2H)；7.49(d，2H)；5.78(s，1H)；4.14(sb，2H)；3.67(sb，2H)；3.02(s，3H)；2.75(s，6H)；2.73-2.66(m，2H)；1.89(sb，1H)；1.59-1.56(m，2H)；1.43(s，9H)；1.22-1.18(m，2H)。计算出的C₂₄H₃₆N₆O₄S精确质量为504.2，LCMS(ESI)m/z 505.4(M+H⁺，100％)。

实例9.10：4-({甲基-[6-(4-甲基氨磺酰基甲基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-氨基}-甲基)-六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物A21)。

得到黄色固体状化合物A21(7mg，9％)。计算出的C₂₄H₃₆N₆O₄S精确质量为504.2，LCMS(ESI)m/z 505.3(M+H⁺，100％)。

实例9.11：4-({甲基-[6-(4-氨磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-氨基}-甲基)-六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物A22)。

得到白色固体状化合物A22(4mg，6％)。计算出的C₂₂H₃₂N₆O₄S精确质量为476.2，LCMS(ESI)m/z 477.2(M+H⁺，100％)。

实例9.12：4-({甲基-[6-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-氨基}-甲基)-六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物A23)。

得到白色固体状化合物A23(12mg，17％)。计算出的C₂₄H₃₂N₈O₂精确质量为464.3，LCMS(ESI)m/z 465.4(M+H⁺，100％)。

实例9.13：4-({甲基-[6-(4-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-氨基}-甲基)-六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物A24)。

得到黄色固体状化合物A24(3mg，4％)。计算出的C₂₅H₃₄N₈O₂精确质量为478.3，LCMS(ESI)m/z 449.1(M+H⁺，100％)。

实例9.14：4-[(甲基-{6-[4-(2-[1，2，4]三唑-1-基-乙基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-氨基)-甲基]-六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物A25)。

得到白色固体状化合物A25(6mg，8％)。计算出的C₂₆H₃₆N₈O₂精确质量为492.3，LCMS(ESI)m/z 449.1(M+H⁺，100％)。

实例9.16：4-({[6-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基氨基)-嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-甲基)-六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物A26)。

得到棕褐色固体状化合物A26(11mg，17％)。计算出的C₂₃H₃₁N₅O₄精确质量为441.2，LCMS(ESI)m/z实验值为442.3(M+H⁺，100％)。

实例9.17：4-({[6-(6-甲烷磺酰基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-甲基)-六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物A27)。

得到灰白色固体状化合物A27(3mg，4％)。计算出的C₂₂H₃₂N₆O₄S精确质量为476.2，LCMS(ESI)m/z实验值为477.4(M+H⁺，100％)。

实例9.18：4-({[6-(3，5-二甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-甲基)-六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物A28)。

得到黄色固体状化合物A28(13mg，19％)。计算出的C₂₈H₂₅N₅O₃S精确质量为457.3，LCMS(ESI)m/z实验值为458.3(M+H⁺，100％)。

实例9.19：4-[(甲基-{6-[4-(2-氧代-噁唑烷-4-基甲基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-氨基)-甲基]-六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物A29)。

得到黄色固体状化合物A29(30mg，40％)。计算出的C₂₆H₃₆N₆O₄精确质量为496.3，LCMS(ESI)m/z实验值为497.5(M+H⁺，100％)。

实例9.20：4-[({6-[4-(1，1-二氧代-1λ⁶-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-甲基-氨基)-甲基]-六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物A30)。

得到白色固体状化合物A30(12mg，15％)。计算出的C₂₇H₄₀N₆O₄S精确质量为544.3，LCMS(ESI)m/z实验值为545.4(M+H⁺，100％)。

实例9.21：4-({甲基-[6-(4-吡唑-1-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-氨基}-甲基)-六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物A31)。

得到白色固体状化合物A31(6mg，9％)。计算出的C₂₅H₃₃N₇O₂精确质量为463.3，LCMS(ESI)m/z实验值为464.3(M+H⁺，100％)。

实例9.22：4-({[6-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基氨基)-嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-甲基)-六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物A32)。

得到白色固体状化合物A32(3mg，4％)。计算出的C₂₃H₂₉F₂N₅O₄精确质量为477.2，LCMS(ESI)m/z实验值为478.3(M+H⁺，100％)。

实例9.23：4-({甲基-[6-(4-三氟甲烷磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-氨基}-甲基)-六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物A33)。

得到白色固体状化合物A33(13mg，16％)。计算出的C₂₃H₃₀F₃N₅O₄S精确质量为529.2，LCMS(ESI)m/z实验值为530.2(M+H⁺，100％)。

实例9.24：4-[(甲基-{6-[4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-氨基)-甲基]-六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物A34)。

得到白色固体状化合物A34(13mg，16％)。计算出的C₂₆H₃₈N₆O₅S精确质量为546.3，LCMS(ESI)m/z实验值为547.3(M+H⁺，100％)。

实例9.25：4-[(甲基-{6-[2-(吡啶-2-羰基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-氨基)-甲基]-六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物A35)。

得到褐色固体状化合物A35(0.4mg，0.5％)。计算出的C₂₈H₃₄N₆O₃精确质量为502.3，LCMS(ESI)m/z实验值为503.5(M+H⁺，100％)。

实例9.26：4-({[6-(2-氟-5-甲烷磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-甲基)-六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物A36)。

得到固体状化合物A36(11mg，15％)。计算出的C₂₅H₃₂FN₅O₄S精确质量为493.2，实验值494.3(M+H⁺)。

实例9.27：4-({[6-(3，4-二氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-甲基)-六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物A39)。

得到固体状化合物A39(6mg，9％)。计算出的C₂₂H₂₉F₂N₅O₂精确质量为433.2，实验值434.3(M+H⁺)。

实例9.28：4-({[6-(2，6-二氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-甲基)-六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物A40)。

得到固体状化合物A40(28mg，43％)。计算出的C₂₂H₂₉F₂N₅O₂精确质量为433.2，实验值434.3(M+H⁺)。

实例9.29：4-({[6-(2，5-二氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-甲基)-六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物A41)。

得到固体状化合物A41(22mg，34％)。计算出的C₂₂H₂₉F₂N₅O₂精确质量为433.2，实验值434.0(M+H⁺)。

实例9.30：4-({[6-(2，3-二氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-甲基)-六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物A42)。

得到固体状化合物A42(10mg，15％)。计算出的C₂₂H₂₉F₂N₅O₂精确质量为433.2，实验值434.2(M+H⁺)。

实例9.31：4-({甲基-[6-(2，3，5-三氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-氨基}-甲基)-六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物A43)。

得到固体状化合物A43(4mg，6％)。计算出的C₂₂H₂₈F₃N₅O₂精确质量为451.2，实验值452.2(M+H⁺)。

实例9.32：4-({[6-(2-氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-甲基)-六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物A44)。

得到固体状化合物A44(11mg，18％)。计算出的C₂₂H₃₀FN₅O₂精确质量为415.2，实验值416.3(M+H⁺)。

实例9.33：4-({[6-(2-氟-4-甲基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-甲基)-六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物A45)。

得到固体状化合物A45(7mg，11％)。计算出的C₂₃H₃₂FN₅O₂精确质量为429.2，实验值430.1(M+H⁺)。

实例9.34：4-({[6-(3-氯-2-氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-甲基)-六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物A46)。

得到固体状化合物A46(19mg，28％)。计算出的C₂₂H₂₉FClN₅O₂精确质量为449.2，实验值450.4(M+H⁺)。

实例9.35：4-({[6-(2，4-二氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-甲基)-六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物A47)。

得到固体状化合物A47(26mg，40％)。计算出的C₂₂H₂₉F₂N₅O₂精确质量为433.2，实验值434.4(M+H⁺)。

实例9.36：4-[(甲基-{6-[2-(1-氧基-吡啶-3-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-氨基)-甲基]-六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物A48)。

得到固体状化合物A48(6mg，9％)。计算出的C₂₃H₃₄N₆O₃精确质量为442.2，实验值443.3(M+H⁺)。

实例9.37：4-({[6-(4-氰基-2-氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-甲基)-六氢吡啶-1-羧酸异丁酯(化合物A51)。

得到三氟乙酸盐形式的化合物A51(37mg，9％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)60.94(d，6H)，1.21-1.25(m，2H)，1.57-1.60(m，2H)，1.89-1.96(m，2H)，2.72-2.74(m，2H)，3.00(s，3H)，3.55-3.60(m，2H)，3.86(d，2H)，4.10-4.18(m，2H)，5.37(d，1H)，7.51-7.53(m，3H)，8.20(s，1H)，11.8(s，1H)。计算出的C₂₃H₂₉FN₆O₂精确质量为440.2，实验值441.3(M+H⁺)。

实例9.38：4-({[6-(4-乙基氨磺酰基-2-氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-甲基)-六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物A58)。

得到白色固体状化合物A58(6mg，8％)。计算出的C₂₃H₃₅FN₆O₄S精确质量为522.2，LCMS(ESI)m/z实验值为523.4(M+H⁺，100％)。

实例9.39：4-({[6-(2-氟-4-异丙基氨磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-甲基)-六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物A59)。

得到白色固体状化合物A59(7mg，9％)。计算出的C₂₅H₃₇FN₆O₄S精确质量为536.3，LCMS(ESI)m/z实验值为537.4(M+H⁺，100％)。

实例9.40：4-({[6-(4-氰基-2，5-二氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-甲基)-六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物A60)。

得到白色固体状化合物A60(4mg，6％)。计算出的C₂₃H₂₈F₂N₆O₂精确质量为458.2，LCMS(ESI)m/z实验值为459.3(M+H⁺，100％)。

实例9.41：4-({[6-(4-溴-2，5-二氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-甲基)-六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物A61)。

得到黄色固体状化合物A61(25mg，32％)。计算出的C₂₂H₂₈BrF₂N₅O₂精确质量为511.1，LCMS(ESI)m/z实验值为512.2(M+H⁺，100％)。

实例9.42：4-({[6-(5-羧基-2-氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-甲基)-六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物A62)。

得到褐色固体状化合物A62(2mg，3％)。计算出的C₂₃H₃₀FN₅O₄精确质量为459.2，LCMS(ESI)m/z实验值为460.3(M+H⁺，100％)。

实例9.43：4-({[6-(6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-甲基)-六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物A63)。

得到褐色固体状化合物A63(11mg，17％)。计算出的C₂₂H₃₂N₆O₃精确质量为428.3，LCMS(ESI)m/z实验值为429.2(M+H⁺，100％)。

实例9.44：4-({[6-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-甲基)-六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物A64)。

得到褐色固体状化合物A64(8mg，12％)。计算出的C₂₃H₃₄N₆O₄精确质量为458.3，LCMS(ESI)m/z实验值为459.3(M+H⁺，100％)。

实例9.45：6-{6-[(1-叔丁氧羰基-六氢吡啶-4-基甲基)-甲基-氨基]-嘧啶-4-基氨基}-烟酸(化合物A65)。

得到棕褐色固体状化合物A65(2mg，3％)。计算出的C₂₂H₃₀N₆O₄精确质量为442.2，LCMS(ESI)m/z实验值为443.4(M+H⁺，100％)。

实例9.46：4-({[6-(6-乙酰基氨基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-甲基)-六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物A66)。

得到黄色固体状化合物A66(3mg，4％)。计算出的C₂₃H₃₃N₇O₃精确质量为455.3，LCMS(ESI)m/z实验值为456.2(M+H⁺，100％)。

实例9.47：4-({[6-(5-氟-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-甲基)-六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物A67)。

得到黄色固体状化合物A67(19mg，31％)。计算出的C₂₁H₂₉FN₆O₂精确质量为416.2，LCMS(ESI)m/z实验值为417.3(M+H⁺，100％)。

实例9.48：4-({[6-(4-氰基-2-乙基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-甲基)-六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物A68)。

得到白色固体状化合物A68(8mg，12％)。计算出的C₂₅H₃₄N₆O₂精确质量为450.3，LCMS(ESI)m/z实验值为451.3(M+H⁺，100％)。

实例9.49：4-({[6-(4-丁酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-甲基)-六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物A69)。

得到黄色固体状化合物A69(9mg，13％)。计算出的C₂₆H₃₇N₅O₃精确质量为467.3，LCMS(ESI)m/z实验值为468.5(M+H⁺，100％)。

实例9.50：4-({[6-(5-溴-3-甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-甲基)-六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物A70)。

得到黄色固体状化合物A70(4mg，5％)。计算出的C₂₂H₃₁BrN₆O₂精确质量为490.2，LCMS(ESI)m/z实验值为491.3(M+H⁺，100％)。

实例9.51：4-({[6-(3-溴-5-甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基)-甲基-氨基}-甲基)-六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物A71)。

得到黄色固体状化合物A71(17mg，23％)。计算出的C₂₂H₃₁BrN₆O₂精确质量为490.2，LCMS(ESI)m/z实验值为491.3(M+H⁺，100％)。

实例9.52：4-({甲基-[6-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-氨基}-甲基)-六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物A72)。

得到黄色固体状化合物A72(2mg，3％)。计算出的C₂₂H₂₉F₃N₆O₂精确质量为466.2，LCMS(ESI)m/z实验值为467.3(M+H⁺，100％)。

实例9.53：4-({[6-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-甲基)-六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物A73)。

得到奶黄色固体状化合物A73(9mg，12％)。计算出的C₂₂H₂₉BrFN₅O₂精确质量为493.2，LCMS(ESI)m/z实验值为496.4(M+H⁺，100％)。

实例9.54：4-({[6-(3-羧基-4-氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-甲基)-六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物A74)。

得到奶黄色固体状化合物A74(1mg，1％)。计算出的C₂₃H₃₀FN₅O₄精确质量为459.2，LCMS(ESI)m/z实验值为460.4(M+H⁺，100％)。

实例9.55：4-({[6-(4-乙氧羰基-2-氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-甲基)-六氢吡啶-1-羧酸异丁酯(化合物A75)。

和

实例9.56：4-({[6-(4-羧基-2-氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-甲基)-六氢吡啶-1-羧酸异丁酯(化合物A76)。

步骤1：(4-氰基-2-氟-苯基)-氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯的制备.

将2.05g(15.06mmol)4-氨基-3-氟苄腈和2g(23.8mmol)碳酸氢钠存于30mL乙腈的混合物在冰浴中冷却并加入4.4g(17.0mmol)FMOC-Cl。使混合物升温至室温。16小时后，将混合物浓缩并用1M HCl和乙酸乙酯萃取。合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。由乙酸乙酯/己烷中结晶，得到白色固体状(4-氰基-2-氟-苯基)-氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯(2.68g，50％)。¹HNMR(CDCl₃，400MHz)d 4.21-4.24(t，1H)，4.50-4.54(d，2H)，6.99(s br，1H)，7.19-7.32(m，6H)，7.48-7.58(m，2H)，7.67-7.74(m，2H)，8.16(s br，1H)。计算出的C₂₂H₁₅FN₂O₂精确质量为358.11，实验值358.9(MH⁺)。

步骤2：4-氨基-3-氟-苯甲酸乙酯的制备.

使HCl以起泡形式缓慢通过1.6g(4.46mmol)(4-氰基-2-氟-苯基)-氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯溶于300mL EtOH的溶液。5小时后浓缩溶液。将剩余物溶于100mL THF和100mL 6M HCl的水溶液中。在50℃搅拌4小时后，浓缩混合物。用2M存于MeOH的NHEt₂处理剩余物。3小时后，浓缩混合物并通过HPLC纯化剩余物，得到白色固体状4-氨基-3-氟-苯甲酸乙酯(TFA盐，0.696g，42％)。¹HNMR(MeOD，400MHz)δ1.20-1.25(t，3H)，4.13-4.22(q，2H)，6.66-6.71(m，1H)，7.42-7.50(m，2H)。计算出的C₉H₁₀FNO₂精确质量为183.07，实验值184.0(MH⁺)。

步骤3：化合物A75和化合物A76的制备.

以与上文所述者相类似的方式制备TFA盐形式的化合物A75(13.2mg，11％，棕褐色固体)，且同样得到TFA盐形式的化合物A76(24.4mg，21％，棕褐色固体)。

化合物A75：¹HNMR(MeOD，400MHz)δ0.79-0.84(d，6H)，1.10-1.19(m，2H)，1.28-1.32(t，3H)，1.56-1.59(m，2H)，1.79-1.94(m，2H)，2.62-2.81(m，2H)，3.03(s，3H)，3.38-3.51(m，2H)，3.74-3.76(d，2H)，4.04-4.07(d br，2H)，4.26-4.32(m，2H)，5.91(s，1H)，7.67-7.83(m，3H)，8.18(s，1H)；计算出的C₂₅H₃₄FN₅O₄精确质量为487.26，实验值488.2(MH⁺)。

化合物A76：¹HNMR(MeOD，400MHz)δ0.89-0.91(d，6H)，1.05-1.20(m，2H)，1.55-1.58(m，2H)，1.78-1.95(m，2H)，2.60-2.80(m，2H)，3.14(s，3H)，3.41-3.51(m，2H)，3.72-3.74(d，2H)，4.01-4.06(d br，2H)，5.89(s，1H)，7.62-7.66(m，1H)，7.76-7.84(m，2H)，8.18(s，1H)；计算出的C₂₃H₃₀FN₅O₄精确质量为459.23，实验值460.3(MH⁺)。

实例9.57：4-({[6-(4-氰基-2-氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-甲基)-六氢吡啶-1-羧酸异丙酯(化合物A77)。

得到固体状化合物A77(20mg，48％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.19-1.24(m，8H)，1.61-1.64(m，2H)，1.90-1.96(m，1H)，2.68-2.74(m，2H)，3.01-3.04(m，3H)，3.45-3.55(m，2H)，4.10-4.30(m，2H)，4.89-4.92(m，1H)，5.73(s，1H)，7.36-7.45(m，2H)，8.34(s，1H)，8.50(t，1H)。计算出的C₂₂H₂₇FN₆O₂精确质量为426.2，实验值427.2(MH⁺)。

实例9.58：4-({[6-(4-氰基-2-氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-甲基)-六氢吡啶-1-羧酸丁酯(化合物A78)。

得到三氟乙酸盐形式的化合物A78(30mg，68％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ0.94(t，3H)，1.20-1.26(m，2H)，1.33-1.43(m，2H)，1.58-1.63(m，4H)，1.90-1.96(m，1H)，2.62-2.78(m，2H)，3.00(s，3H)，3.66-3.68(m，2H)，4.06-4.30(m，4H)，5.37(s，1H)，7.48-7.58(m，3H)，8.20(s，1H)，11.9(s，1H)。计算出的C₂₃H₂₉FN₆O₂精确质量为440.2，实验值441.4(M+H⁺)。

实例9.59：4-({[6-(4-氰基-2-氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-甲基)-六氢吡啶-1-羧酸环丙基甲酯(化合物A79)。

得到固体状化合物A79(26mg，45％)。计算出的C₂₃H₂₇FN₆O₂精确质量为438.2，实验值439.3(M+H⁺)。

实例9.60：{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-哌嗪-1-基}-乙酸乙酯(化合物A80)。

步骤1：[4-(6-氯-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙酸乙酯的制备.

将4，6-二氯嘧啶(1g，6.75mmol)、1-(乙氧羰基甲基)哌嗪(1.16g，6.75mmol)和二异丙基乙胺存于异丙醇(8mL)的混合物在微波辐射下于100℃加热2分钟。粗制产物通过快速层析法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)，得到油状[4-(6-氯-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙酸乙酯(1.80g，93％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.29(t，3H)，2.69(s，4H)，3.29(s，2H)，3.72(s，4H)，4.20(q，2H)，6.50(s，1H)，8.37(s，1H)。计算出的C₁₂H₁₇ClN₄O₂精确质量为284.2，实验值258.0(M+H⁺)。

步骤2：{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-哌嗪-1-基}-乙酸乙酯(化合物A80)的制备

以与上文所述者相类似的方式制备固体状化合物A80(290mg，62％)。¹HNMR(CDCl₃，400MHz)δ1.42(t，3H)，2.90-2.93(m，4H)，3.06-3.07(m，3H)，3.46(s，2H)，3.80-3.90(m，4H)，4.40(q，2H)，5.88(s，1H)，7.70-7.78(m，2H)，8.46(s，1H)，8.61-8.65(t，1H)，9.83(s，1H)。计算出的C₁₉H₂₄FN₅O₄精确质量为437.2，实验值438.2(M+H⁺)。

实例9.61：(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-{6-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-4-基}-胺(化合物A81)。

得到固体状化合物A81(30mg，14％)。计算出的C₂₁H₂₆FN₇O₃S精确质量为475.2，实验值476.2(M+H⁺)。

实例9.62：4-({[6-(2，5-二氟-4-羟基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-甲基)-六氢吡啶-1-羧酸异丁酯(化合物A82)。

得到棕褐色固体状化合物A82(TFA盐，77.9mg，44％)。¹HNMR (DMSO，400MHz)δ0.84-0.86(d，6H)，1.01-1.15(m，2H)，1.54-.1.57(m，2H)，1.80-1.99(m，2H)，2.65-2.85(m，2H)，3.06(s，3H)，3.40-3.52(m，2H)，3.76-3.81(d，2H)，3.92-4.01(m，3H)，5.72(s br，1H)，6.90-6.98(m，1H)，7.41-7.45(s，1H)，8.31(s，1H)，9.73(s br，1H)，10.50(s br，1H)。计算出的C₂₂H₂₉F₂N₅O₃精确质量为449.2，实验值450.3(MH⁺)。

实例9.63：4-({[6-(4-乙基氨甲酰基-2-氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-甲基)-六氢吡啶-1-羧酸异丁酯(化合物A83)。

将化合物A76(TFA盐，35.2mg，＜0.061mmol)和HBTU(49mg，0.13mmol)存于1mL 2甲胺的混合物在室温加以搅拌。10分钟后，在微波中于180℃下继续搅拌溶液。1小时后，混合物通过HPLC纯化，得到白色固体状化合物A83(TFA盐，9.5mg，26％)。¹HNMR(MeOD，400MHz)S 0.81-0.83(d，6H)，1.05-1.16(m，5H)，1.53-1.61(m，2H)，1.79-1.99(m，2H)，2.62-2.80(m，2H)，3.07(s，3H)，3.30-3.35(q，2H)，3.42-3.55(m，2H)，3.74-3.76(d，2H)，4.03-4.07(d br，2H)，5.82(s br，1H)，7.54-7.68(m，3H)，8.17(s，1H)。计算出的C₂₅H₃₅FN₆O₂精确质量为486.28，实验值487.3(MH⁺)。

实例9.64：4-[({6-[2-氟-4-(N-羟基甲脒基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-甲基-氨基)-甲基]-六氢吡啶-1-羧酸异丁酯(化合物A84)。

4-({[6-(4-氰基-2-氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-甲基)-六氢吡啶-1-羧酸异丁酯(化合物A51，33.5mg，0.060mmol)、羟胺盐酸盐(430mg，6.19mmol)和碳酸钾(870mg，6.29mmol)存于1mL EtOH和0.5mL H₂O的混合物在80℃搅拌20分钟。混合物通过HPLC纯化，得到白色固体状化合物A84(TFA盐，32.2mg，91％)。¹HNMR(MeOD，400MHz)δ0.83-0.86(d，6H)，1.10-H7(m，-2H)，1.57-1.60(m，2H)，1.88-1.99(m，2H)，2.63-.2.80(m，2H)，3.03(s，3H)，3.40-3.45(m，2H)，3.74-3.76(d，2H)，4.04-4.07(d br，2H)，6.03(s，1H)，7.45-7.54(m，2H)，8.14-8.19(m，2H)。计算出的C₂₃H₃₂FN₇O₃精确质量为473.26，实验值474.5(MH⁺)。

实例9.65：4-({[6-(4-甲脒基-2-氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-甲基)-六氢吡啶-1-羧酸异丁酯(化合物A90)。

在化合物A84(TFA盐，22.6mg，0.0385mmol)溶于1mL乙酸的溶液中，加入锌粉(50mg，0.76mmol).将混合物搅拌10分钟后，过滤掉Zn；浓缩滤液，并通过HPLC纯化，得到白色固体状化合物A90(8.4mg，38％)。¹HNMR(MeOD，400MHz)δ0.80-8.83(d，6H)，1.05-1.17(m，2H)，1.55-1.61(m，2H)，1.80-2.01(m，2H)，2.61-2.81(m，2H)，3.07(s，3H)，3.40-3.47(m，2H)，3.69-3.71(d，2H)，4.04-4.07(d br，2H)，6.05(s，1H)，7.54-7.67(m，2H)，8.07-8.12(m，1H)，8.22(s，1H)。计算出的C₂₃H₃₂FN₇O₂精确质量为457.26，实验值458.3(MH⁺)。

实例9.66：4-({[6-(2，5-二氟-4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-甲基)-六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物A86)。

得到固体状化合物A86(57mg，37％)。计算出的C₂₃H₃₁F₂N₅O₄S精确质量为511.2，实验值512.3(M+H⁺)。

实例9.67：N-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-N′-(5′-氟-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-4-基甲基)-N′-甲基-嘧啶-4，6-二胺(化合物A89)。

得到固体状化合物A89(3mg，6％)。计算出的C₂₃H₂₆F₂N₆O₂S精确质量为488.2，实验值489.2(M+H⁺)。

实例9.68：4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物A92)。

得到固体状化合物A92(18mg，13％)。计算出的C₂₁H₂₈FN₅O₄S精确质量为465.2，实验值466.3(M+H⁺)。

实例9.69：N-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-N′-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基)-六氢吡啶-4-基甲基]-N′-甲基-嘧啶-4，6-二胺(化合物A93)。

得到固体状化合物A93(45mg，38％)。计算出的C₂₄H₃₂FN₇O₃S精确质量为517.2，实验值518.4(M+H⁺)。

实例9.70：4-({[6-(4-氰基-2，5-二氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-乙基-氨基}-甲基)-六氢吡啶-1-羧酸异丙酯(化合物A97)。

将4-[6-(乙基-六氢吡啶-4-基甲基-氨基)-嘧啶-4-基氨基]-2，5-二氟-苄腈(HCl盐，1.8712g，4.57mmol)、三乙胺(1.91mL，13.71mmol)，和氯甲酸异丙酯(1M，溶于甲苯，9.14mL，9.14mmol)存于100mL CH₃CN的混合物在室温搅拌30分钟。混合物通过HPLC纯化，得到白色固体状化合物A97(TFA盐，600mg，23％)。¹HNMR(MeOD-d₄，400MHz)δ1.13-1.21(d br，11H)，1.59-1.67(d，2H)，1.96(s br，1H)，2.7(s br，2H)，3.4(s br，2H)，3.51-3.61(d br，2H)，4.05-4.15(d，2H)，4.75-4.83(m，1H)，6.26(s，1H)，7.61-7.67(m，1H)，8.04-8.11(m，1H)，8.33(s，1H)。计算出的C₂₃H₂₈F₂N₆O₂精确质量为458.22，实验值459.5(M+H⁺)。

实例9.71：4-({[6-(2，5-二氟-4-甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-乙基-氨基}-甲基)-六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物A99)。

将4-({[6-(2，5-二氟-4-羟基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-乙基-氨基}-甲基)-六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(61.9mg，0.134mmol)、二异丙基乙胺(33μl，0.189mmol)和(三甲基甲矽烷基)重氮甲烷(2M存于Et₂O，94μl，0.188mmol)存于0.5mL CH₃CN/MeOH 9∶1的混合物在室温搅拌15小时。混合物通过HPLC纯化，得到白色固体状化合物A99(TFA盐，24.3mg，31％)。¹HNMR(MeOD，400MHz)δ1.02-1.12(m，5H)，1.36(s，9H)，1.50-1.60(m，2H)，1.81-1.90(m，1H)，2.59-2.70(m，2H)，3.33-3.52(m，4H)，3.82(s，3H)，3.98-4.05(d br，2H)，5.64(s，1H)，6.78-6.80(m，1H)，7.05-7.20(m，1H)，8.09(s，1H)。计算出的C₂₄H₃₃F₂N₅O₃精确质量为477.26，实验值478.1(MH⁺)。

实例9.72：4-({[6-(2，5-二氟-4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-乙基-氨基}-甲基)-六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物A100)。

得到灰白色粉末状化合物A100(32.5mg，22％)。计算出的C₂₄H₃₃F₂N₅O₄S精确质量为525.2，LCMS(ESI)m/z实验值为526.5(M+H⁺，89％)。

实例9.73：4-({乙基-[6-(2，4，5-三氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-氨基}-甲基)-六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物A101)。

得到灰白色粉末状化合物A101(16.3mg，13％)。计算出的C₂₃H₃₀F₃N₅O₂精确质量为465.2，LCMS(ESI)m/z实验值为466.4(M+H⁺，100％)。

实例9.74：4-({[6-(4-溴-2，5-二氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-乙基-氨基}-甲基)-六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物A104)。

得到白色粉末状化合物A104(20.1mg，14％)。计算出的C₂₃H₃₀BrF₂N₅O₂精确质量为525.2，LCMS(ESI)m/z实验值为528.5(M+H⁺，74％)。

实例9.75：{1-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-六氢吡啶-4-基}-乙酸甲酯(化合物A106)。

得到固体状化合物A106(62mg，30％)。计算出的C₁₉H₂₃FN₄O₄S精确质量为422.1，；实验值423.1(M+H⁺)。

实例9.76：3-{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-哌嗪-1-基}-丙酸乙酯(化合物A107)。

得到固体状化合物A107(50mg，23％)。计算出的C₂₀H₂₆FN₅O₄S精确质量为451.2，实验值452.1(M+H⁺)。

实例9.77：(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-{6-[4-(4-iso丁基-苯基)-六氢吡啶-1-基]-嘧啶-4-基}-胺(化合物A108)。

得到固体状化合物A108(35mg，15％)。计算出的C₂₆H₃₁FN₄O₂S精确质量为482.2，实验值483.4(M+H⁺)。

实例9.78：(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-{6-[4-(4-异丙基-苯基)-六氢吡啶-1-基]-嘧啶-4-基}-胺(化合物A109)。

得到固体状化合物A109(44mg，19％)。计算出的C₂₅H₂₉FN₄O₂S精确质量为468.2，实验值469.4(M+H⁺)。

实例9.79：(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-(6-{4-[2-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-乙基]-哌嗪-1-基}-嘧啶-4-基)-胺(化合物A116)。

得到固体状化合物A116(160mg，100％)。计算出的C₂₂H₂₈FN₇O₃S精确质量为489.2，实验值490.2(M+H⁺)。

实例9.80：(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-{6-[4-(5-异丙氧基-吡啶-2-基氧基)-六氢吡啶-1-基]-嘧啶-4-基}-胺(化合物A117)。

得到固体状化合物A117(180mg，70％)。¹HNMR(CDCl₃，400MHz)δ1.36(d，6H)，1.95-2.08(m，4H)，3.07(s，3H)，4.50(sept，1H)，5.22(s，1H)，5.53(s，1H)，6.86-6.88(m，1H)，7.46-7.48(m，1H)，7.59-7.63(m，1H)，7.80-7.82(m，2H)，7.88(s，1H)，8.27(s，1H)，11.6(s，1H)。计算出的C₂₄H₂₈FN₅O₄S精确质量为501.2，实验值502.2(M+H⁺)。

实例9.81：4-({[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-异丙基-氨基}-甲基)-六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物A122)。

得到固体状化合物A122(33mg，32％)。计算出的C₂₅H₃₆FN₅O₄S精确质量为521.2，实验值522.5(MH⁺)。

实例9.82：4-({[6-(4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-甲基)-六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物A5)。

将(6-氯-嘧啶-4-基)-(4-甲烷磺酰基-苯基)-胺(57mg，0.2mmol)、4-甲基氨基甲基-六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(0.2mmol，1.0eq)和K₂CO₃(0.4mmol，2eq)溶于DMF(3mL)且随后在120℃下搅拌24小时。粗制产物通过HPLC纯化，得到白色固体状化合物A5(48mg，51％)。¹H NMR 400MHz CDCl₃8(ppm)：9.79(sb，NH)；8.30(s，1H)；7.84(d，2H)；7.80(d，2H)；5.95(s，1H)；3.94(m，2H)；3.42(m，2H)；3.15(s，3H)；3.03(s，3H)；2.61(m，2H)；1.95-1.87(m，1H)；1.57-1.54(m，2H)；1.39(s，9H)；1.15-1.03(m，2H)。计算出的C₂₃H₃₃N₅O₄S精确质量为475.2，LCMS(ESI)m/z 476.2(M+H⁺，100％)。

使用与本文反应示意图和实例中所述者实质相同的方法和程序由适宜材料制备下列化合物：

实例9.83：4-{[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物A3)。

得到固体状化合物A3(6mg，20％)。计算出的C₂₂H₃₀FN₅O₄S精确质量为479.2，实验值480.4(M+H⁺)。

实例9.84：4-({甲基-[6-(2-吡啶-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-氨基}-甲基)-六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物A9)。

得到黄色固体状化合物A9(7mg，8％)。计算出的C₂₃H₃₄N₆O₂精确质量为426.3，LCMS(ESI)m/z 427.2(M+H⁺，100％)。

实例9.85：4-({甲基-[6-(2-吡啶-3-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-氨基}-甲基)-六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物A10)。

得到黄色固体状化合物A10(13mg，15％)。计算出的C₂₃H₃₄N₆O₂精确质量为426.3，LCMS(ESI)m/z 427.3(M+H⁺，100％)。

实例9.86：4-[(甲基-{6-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-嘧啶-4-基}-氨基)-甲基]-六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物A11)。

得到黄色固体状化合物A11(5mg，6％)。计算出的C₂₂H₃₂N₆O₂精确质量为412.3，LCMS(ESI)m/z 413.4(M+H⁺，100％)。

实例9.87：4-[(甲基-{6-[2-(1-氧基-吡啶-3-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-氨基)-甲基]-六氢吡啶-1-羧酸异丁酯(化合物A49)。

得到固体状化合物A49(24mg，55％)。计算出的C₂₇H₃₉FN₆O₄S精确质量为562.2，实验值563.5(M+H⁺)。

实例9.88：4-[({6-[2-(2-氟-苯氧基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-甲基-氨基)-甲基]-六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物A52)；

得到固体状化合物A52(1mg，2％)。计算出的C₂₄H₃₄FN₅O₃精确质量为459.2，实验值460.3(M+H⁺)。

实例9.89：4-({[6-(2-氟-苯氧基)-嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-甲基)-六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物A53)。

得到固体状化合物A53(12mg，20％)。计算出的C₂₂H₂₉FN₄O₃精确质量为416.2，实验值417.4(M+H⁺)。

实例9.90：4-({[6-(2，5-二氟-苯氧基)-嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-甲基)-六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物A54)。

得到固体状化合物A54(6mg，9％)。计算出的C₂₂H₂₈F₂N₄O₃精确质量为434.2，实验值435.2(M+H⁺)。

实例9.91：4-[({6-[2-(2-氯-苯氧基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-甲基-氨基)-甲基]-六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物A55)。

得到固体状化合物A55(5mg，9％)。计算出的C₂₄H₃₄ClN₅O₃精确质量为475.2，实验值476.3(M+H⁺)。

实例9.92：4-({[6-(2-氯-苯氧基)-嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-甲基)-六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物A56)。

得到固体状化合物A56(16mg，25％)。计算出的C₂₂H₂₉ClN₄O₃精确质量为432.2，实验值433.2(M+H⁺)。

实例9.93：4-[({6-[2-(4-氟-苯氧基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-甲基-氨基)-甲基]-六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物A57)。

得到固体状化合物A57(12mg，17％)。计算出的C₂₅H₃₆FN₅O₃精确质量为473.2，实验值474.4(M+H⁺)。

实例10：

实例10.1：4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(本文中也称作化合物B1)的制备.

步骤1：4-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯的制备.

在N₂下将4-羟基-六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(46mmol，1.3eq)和NaH(92mmol，2eq，60％，存于矿物油)溶于THF(30ml)并在60℃搅拌40分钟，然后在所述溶液中逐滴加入4，6-二氯嘧啶(5.237g，35.4mmol)。将所述反应混合物在室温下再搅拌20分钟。用水淬灭反应物，用乙酸乙酯萃取，并在真空中浓缩，且通过快速柱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1，Rf＝O.48)，得到黄色油状4-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(3.236g，29％)。计算出的C₁₄H₂OClN₃O₃精确质量为313.1，实验值314.2(MH⁺)。

步骤2：2-氟-4-(甲烷磺酰基)苯胺的制备.

在2-氟-4-碘苯胺(206.8g，872.3mmol)溶于DMSO(1.1L)的溶液中依序加入三氟甲烷磺酸铜(II)-苯络合物(30.74g，61.1mmol)、甲烷磺酸钠(106.9g，1.047mol)和N，N-二甲基乙二胺(13.2mL，122mmol)。然后将反应容器置于预热至120℃的油浴中并过夜搅拌。冷却到室温后，反应物用水稀释并用EtOAc重复萃取。合并的有机萃取物用盐水漂洗(5×)，经MgSO₄干燥，且去除溶剂。所得紫色固体用二异丙醚漂洗，随后在真空炉中于室温过夜干燥至恒重，得到暗紫色固体，51.5g，产率92％：¹HNMR(DMSO-d₆)δ7.48(d，1H，J＝11.2Hz)，7.41(d，1H，J＝8.5Hz)，6.87(t，1H，J＝8.6Hz)，6.19(s，2H)，3.10(s，3H)；MS m/z 190.3(M⁺)。

步骤3：4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物B1)的制备.

将4-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(3.23g，10.3mmol)、2-氟-4-甲烷磺酰基苯胺(1.95g，10.3mmol)、乙酸钯(115mg，0.515mmol)、二叔丁基-二苯基膦(184mg，0.618mmol)和叔丁醇钠(2.47g，25.75mmol)存于二噁烷(20mL)的混合物在氮气下加热至回流，保持2小时。用水淬灭粗制混合物，用乙酸乙酯萃取并在真空中浓缩。粗制产物通过快速柱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到固体状化合物B1(1.69g，35％)。¹HNMR(CDCl₃，400MHz)δ1.44(s，9H)，1.63-1.80(m，2H)，1.97-2.06(m，2H)，3.07(s，3H)，3.25-3.31(m，2H)，3.70-3.78(m，2H)，5.27-5.33(m，1H)，6.18(s，1H)，7.52-7.57(m，1H)，7.70-7.77(m，2H)，8.51(s，1H)。计算出的C₂₁H₂₇FN₄O₅S精确质量为466.2，实验值467.2(MH⁺)。

使用与本文反应示意图和实例中所述者实质相同的方法和程序由适宜材料制备下列化合物：

实例10.2：(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-{6-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基)-六氢吡啶-4-基氧基]-嘧啶-4-基}-胺(化合物B2)。

得到固体状化合物B2(253mg，93％)。计算出的C₂₂H₂₇FN₆O₄S精确质量为490.2，；实验值491.2(M+H⁺)。

实例10.3：4-[6-(2，5-二氟-4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物B13)。

得到黄色粉末状化合物B13(2.3mg，2％)。计算出的C₂₁H₂₆F₂N₄O₅S精确质量为484.2，LCMS(ESI)m/z实验值为485.2(M+H⁺，86％)

实例10.4：4-[6-(2，4，5-三氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物B14)。

得到黄色粉末状化合物B14(6mg，7％)。计算出的C₂₀H₂₃F₃N₄O₃精确质量为424.2，LCMS(ESI)m/z实验值为425.3(M+H⁺，99％)。

实例10.5：4-[6-(4-溴-2，5-二氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物B15)。

得到黄色粉末状化合物B15(1mg，1％)。计算出的C₂₀H₂₃BrF₂N₄O₃精确质量为484.1，LCMS(ESI)m/z实验值为501.5(M+H⁺，78％)。

实例10.6：4-[6-(6-氯-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物B20)。

得到棕褐色粉末状化合物B20(10.3mg，10％)。计算出的C₁₉H₂₄ClN₅O₃精确质量为405.2，LCMS(ESI)m/z实验值为406.2(M+H⁺，100％)。

实例10.7：4-[6-(4-乙基硫基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物B27)。

得到白色粉末状化合物B27(1mg，1％)。计算出的C₂₂H₂₉FN₄O₃S精确质量为430.2，LCMS(ESI)m/z实验值为431.2(M+H⁺，76％)。

实例10.8：4-[6-(4-异丙基硫基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物B28)。

得到油状化合物B28(1.4mg，2％)。计算出的C₂₃H₃₁FN₄O₃S精确质量为484.1，LCMS(ESI)m/z实验值为445.6(M+H⁺，80％)。

实例10.9：4-[6-(5-氯-3-甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物B30)。

得到灰白色粉末状化合物B30(9mg，10％)。计算出的C₂₀H₂₆ClN₅O₃精确质量为419.2，LCMS(ESI)m/z实验值为420.6(M+H⁺，80％)。

实例10.10：4-[6-(6-乙酰基氨基-4-甲基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物B31)。

得到褐色粉末状化合物B31(2.3mg，2％)。计算出的C₂₂H₃₀N₆O₄精确质量为442.2，LCMS(ESI)m/z实验值为443(M+H⁺，41％)。

实例10.11：4-[6-(5-氟-4-甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物B32)。

得到桃红色粉末状化合物B32(15.4mg，20％)。计算出的C₂₀H₂₆FN₅O₃精确质量为403.2，LCMS(ESI)m/z实验值为404.3(M+H⁺，99％)。

实例10.12：4-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物B33)。

得到灰白色粉末状化合物B33(10.7mg，10％)。计算出的C₂₁H₂₉N₅O₄精确质量为415.2，LCMS(ESI)m/z实验值为416.3(M+H⁺，92％)。

实例10.13：4-[6-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物B34)。

得到灰白色粉末状化合物B34(2mg，2％)。计算出的C₂₁H₂₉N₅O₄精确质量为415.2，LCMS(ESI)m/z实验值为416.3(M+H⁺，94％)。

实例10.14：4-[6-(6-氟-5-甲基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物B35)。

得到棕褐色粉末状化合物B35(12.7mg，20％)。计算出的C₂₀H₂₆FN₅O₃精确质量为403.2，LCMS(ESI)m/z实验值为404.3(M+H⁺，92％)。

实例10.15：4-[6-(2-氯-6-甲基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物B36)。

得到黄色粉末状化合物B36(11.5mg，10％)。计算出的C₂₀H₂₆ClN₅O₃精确质量为419.2，LCMS(ESI)m/z实验值为420.5(M+H⁺，99％)。

实例10.16：4-[6-(4-甲基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物B37)。

得到灰白色粉末状化合物B37(8.2mg，10％)。计算出的C₂₀H₂₇N₅O₃精确质量为385.2，LCMS(ESI)m/z实验值为386.2(M+H⁺，97％)。

实例10.17：4-[6-(2-甲基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物B38)。

得到灰白色粉末状化合物B38(7mg，10％)。计算出的C₂₀H₂₇N₅O₃精确质量为385.2，LCMS(ESI)m/z实验值为386.2(M+H⁺，99％)。

实例10.18：4-[6-(6-氯-2-甲基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物B39)。

得到黄色粉末状化合物B39(3.7mg，4％)。计算出的C₂₀H₂₆ClN₅O₃精确质量为419.2，LCMS(ESI)m/z实验值为420.5(M+H⁺，95％)。

实例10.19：4-[6-(6-氟-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物B40)。

得到棕褐色粉末状化合物B40(13.8mg，20％)。计算出的C₁₉H₂₄FN₅O₃精确质量为389.2，LCMS(ESI)m/z实验值为390.2(M+H⁺，91％)。

实例10.20：4-[6-(2-氯-4-甲基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物B41)。

得到灰白色粉末状化合物B41(7.8mg，10％)。计算出的C₂₀H₂₆ClN₅O₃精确质量为419.2，LCMS(ESI)m/z实验值为420.5(M+H⁺，99％)。

实例10.21：4-[6-(6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物B42)。

得到金色粉末状化合物B42(17.4mg，20％)。计算出的C₂₀H₂₇N₅O₄精确质量为401.2，LCMS(ESI)m/z实验值为402.2(M+H⁺，99％)。

实例10.22：4-[6-(5-氟-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物B43)。

得到桃红色粉末状化合物B43(16.2mg，20％)。计算出的C₁₉H₂₄FN₅O₃精确质量为389.2，LCMS(ESI)m/z实验值为390.4(M+H⁺，96％)。

实例10.23：4-[6-(2-氟-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物B44)。

得到褐色粉末状化合物B44(9.6mg，10％)。计算出的C₁₉H₂₄FN₅O₃精确质量为389.2，LCMS(ESI)m/z实验值为390.1(M+H⁺，99％)。

实例10.24：4-[6-(6-氯-5-甲基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物B45)。

得到金色粉末状化合物B45(13.3mg，20％)。计算出的C₂₀H₂₆ClN₅O₃精确质量为419.2，LCMS(ESI)m/z实验值为420:6(M+H⁺，100％)。

实例10.25：4-[6-(2-甲基-吡啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物B46)。

得到灰白色粉末状化合物B46(13.1mg，20％)。计算出的C₂₀H₂₇N₅O₃精确质量为385.2，LCMS(ESI)m/z实验值为386.1(M+H⁺，88％)。

实例10.26：4-[6-(2-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物B47)。

得到灰褐色粉末状化合物B47(14.1mg，20％)。计算出的C₂₀H₂₇N₅O₄精确质量为401.2，LCMS(ESI)m/z实验值为402.1(M+H⁺，99％)。

实例10.27：4-[6-(2，5-二氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物B48)。

得到浅褐色粉末状化合物B48(16mg，20％)。计算出的C₂₀H₂₄F₂N₄O₃精确质量为406.2，LCMS(ESI)m/z实验值为407.3(M+H⁺，99％)。

实例10.28：4-[6-(4-氯-2-氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物B49)。

得到乳白色粉末状化合物B49(18.3mg，20％)。计算出的C₂₀H₂₄ClFN₄O₃精确质量为422.2，LCMS(ESI)m/z实验值为423.1(M+H⁺，99％)。

实例10.29：4-[6-(2，5-二氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-六氢吡啶-1-羧酸异丙酯(化合物B50)。

得到黄色固体产物(282.4mg，18％)。计算出的C₁₉H₂₂F₂N₄O₃精确质量为392.2，LCMS(ESI)m/z实验值为393.5(M+H⁺，98％)。

实例10.30：4-[6-(6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-六氢吡啶-1-羧酸异丙酯(化合物B51)。

得到黄色粉末状化合物B51(7.1mg，10％)。计算出的C₁₉H₂₅N₅O₄精确质量为387.2，LCMS(ESI)m/z实验值为388.2(M+H⁺，93％)。

实例10.31：4-[6-(4-氰基-3-甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-六氢吡啶-1-羧酸异丙酯(化合物B52)。

得到黄色粉末状化合物B52(6.3mg，7％)。计算出的C₂₁H₂₅N₅O₄精确质量为411.2，LCMS(ESI)m/z实验值为412.1(M+H⁺，80％)。

实例10.32：4-[6-(3-氟-4-羟基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-六氢吡啶-1-羧酸异丙酯(化合物B53)。

得到灰白色粉末状化合物B53(1.5mg，2％)。计算出的C₁₉H₂₃FN₄O₄精确质量为390.2，LCMS(ESI)m/z实验值为391.2(M+H⁺，98％)。

实例10.33：4-[6-(6-乙氧基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-六氢吡啶-1-羧酸异丙酯(化合物B54)。

得到灰白色粉末状化合物B54(3.1mg，4％)。计算出的C₂₀H₂₇N₅O₄精确质量为401.2，LCMS(ESI)m/z实验值为402.3(M+H⁺，96％)。

实例10.34：4-[6-(2，5-二氟-4-异丙氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-六氢吡啶-1-羧酸异丙酯(化合物B55)。

得到褐色粉末状化合物B54(18.9mg，20％)。计算出的C₂₂H₂₈F₂N₄O₄精确质量为450.2，LCMS(ESI)m/z实验值为451.3(M+H⁺，87％)。

实例10.35：(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-[6-(5′-异丙氧基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-4-基氧基)-嘧啶-4-基]-胺(化合物B56)。

得到固体状化合物B56(18mg，25％)。计算出的C₂₄H₂₈FN₅O₄S精确质量为501.2，实验值502.3(M+H⁺)。

实例10.36：4-[6-(2，5-二氟-4-丙氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-六氢吡啶-1-羧酸异丙酯(化合物B61)。

步骤1：(2，5-二氟-4-羟基-苯基)-氨基甲酸苯甲酯的制备.

将4-氨基-2，5-二氟苯酚(2.1g，14.5mmol)和碳酸氢钠(1.33g，15.9mmol)存于20mL乙腈的混合物在冰浴中冷却。加入碳酸苯甲酯(2.3mL，15.9mmol)并使混合物升温至室温。3小时后，将混合物浓缩且剩余物用CH₂Cl₂和1M HCl溶液萃取。所得有机相用2M NaOH萃取。H₂O层用浓HCl酸化并用CH₂Cl₂萃取。有机相经MgSO₄干燥，过滤并浓缩，得到略带红色固体状(2，5-二氟-4-羟基-苯基)-氨基甲酸苯甲酯(3.84g，95％)。¹HNMR(CDCl₃，400MHz)δ5.16(s，1H)，5.30(s，2H)，6.73-6.79(m，2H)，7.33-7.42(m，5H)，7.92(s br，1H)。计算出的C₁₄H₁₁F₂NO₃精确质量为279.07，实验值280.0(MH⁺)。

步骤2：(2，5-二氟-4-丙氧基-苯基)-氨基甲酸苯甲酯的制备.

将(2，5-二氟-4-羟基-苯基)-氨基甲酸苯甲酯(743mg，2.66mmol)、碳酸钾(703mg，5.72mmol)和1-碘丙烷(556μl，5.72mmol)的混合物在60℃搅拌16小时。将混合物浓缩且剩余物用CH₂Cl₂和1M NaOH溶液萃取。有机相经MgSO₄干燥、过滤并浓缩，得到呈略带红色化合物的(2，5-二氟-4-丙氧基-苯基)-氨基甲酸苯甲酯(846mg，99％)。¹HNMR(CDCl₃，400MHz)δ1.19-1.23(t，3H)，1.95-2.04(tq，2H)，4.08-4.11(t，2H)，5.38(s，2H)，6.87-6.92(m，2H)，7.51-7.59(m，5H)，8.05(s br，1H)。计算出的C₁₇H₁₇F₂NO₃精确质量为321.12，实验值322.1(MH⁺)，643.7(2MH⁺)。

步骤3：2，5-二氟-4-丙氧基-苯胺的制备.

在(2，5-二氟-4-丙氧基-苯基)-氨基甲酸苯甲酯(2.50g，7.81mmol)溶于100mL甲醇的溶液中，加入10％碳载钯(50％水)并使氢以起泡方式通过混合物，持续1分钟。将混合物在氢气氛(气囊)下于室温加以搅拌。4小时后，过滤掉Pd/C并用MeOH洗涤。在滤液中加入5mL存于二噁烷的4M HCl，并将其浓缩，得到略带红色固体状2，5-二氟-4-丙氧基-苯胺(1.65g，94％)。计算出的C₉H₁₁F₂NO精确质量为187.08，实验值188.2(MH⁺)。

步骤4：4-[6-(2，5-二氟-4-丙氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-六氢吡啶-1-羧酸异丙酯(化合物B61)的制备.

以与本文所述者相类似的方式使用4-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-六氢吡啶-1-羧酸异丙酯和2，5-二氟-4-丙氧基-苯胺制备化合物B61，得到棕褐色固体(TFA盐，280mg，30％)。¹HNMR(MeOD，400MHz)δ0.83-.0.88(t，3H)，1.00-.1.04(d，6H)，1.45-1.66(m，4H)，1.75-1.80(m，2H)，8.09-3.20(m，2H)，3.51-3.57(m，2H)，3.78-3.81(t，2H)，4.62-4.70(m，1H)，4.95-5.00(m，1H)，5.78(s，1H)，6.78-6.83(m，1H)，7.26-7.31(m，1H)，8.06(s，1H)。计算出的C₂₂H₂₈F₂N₄O₄精确质量为450.21，实验值为451.3(MH⁺)。

实例10.37：4-[6-(2-甲基-6-丙基氨基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-六氢吡啶-1-羧酸异丙酯(化合物B66)。

得到固体状化合物B66(15mg，16％)。计算出的C₂₂H₃₂N₆O₃精确质量为428.2，实验值429.3(M+H⁺)。

实例10.38：4-[6-(2-甲基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-六氢吡啶-1-羧酸异丙酯(化合物B67)。

得到固体状化合物B67。计算出的C₁₉H₂₅N₅O₃精确质量为371.2，实验值372.2(M+H⁺)。

实例10.39：4-[6-(6-异丙基氨基-2-甲基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-六氢吡啶-1-羧酸异丙酯(化合物B68)。

得到固体状化合物B68(7mg，10％)。计算出的C₂₂H₃₂N₆O₃精确质量为428.2，实验值429.3(MH⁺)。

实例10.40：4-[6-(2-甲基-6-丙氧基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-六氢吡啶-1-羧酸异丙酯(化合物B69)。

得到固体状化合物B69(40mg，55％)。计算出的C₂₁H₃₁N₅O₄精确质量为429.2，实验值430.2(MH⁺)。

实例10.41：4-[6-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-六氢吡啶-1-羧酸异丙酯(化合物B71)。

得到褐色粉末状化合物B71(216.2mg，43％)。计算出的C₁₉H₂₂FIN₄O₃精确质量为500.1，LCMS(ESI)m/z实验值为501.1(M+H⁺，90％)。

实例10.42：4-{6-[甲基-(2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-引唑-3-基)-氨基]-嘧啶-4-基氧基}-六氢吡啶-1-羧酸异丙酯(化合物B72)。

得到白色粉末状化合物B72(0.5mg，1％)。计算出的C₂₂H₃₂N₆O₃精确质量为428.3，LCMS(ESI)m/z实验值为429.3(M+H⁺，58％)。

实例10.43：4-[6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-六氢吡啶-1-羧酸异丙酯(化合物B73)。

得到灰白色粉末状化合物B73(0.4mg，1％)。计算出的C₁₇H₂₄N₆O₃精确质量为360.2，LCMS(ESI)m/z实验值为360.9(M+H⁺，100％)。

实例10.44：4-[6-(2-苯基-2H-吡唑-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-六氢吡啶-1-羧酸异丙酯(化合物B74)。

得到灰白色粉末状化合物B74(6.5mg，20％)。计算出的C₂₂H₂₆N₆O₃精确质量为422.2，LCMS(ESI)m/z实验值为423.1(M+H⁺，100％)。

实例10.45：4-[6-(5-叔丁基-1H-吡唑-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-六氢吡啶-1-羧酸异丙酯(化合物B75)。

得到黄色粉末状化合物B75(1.9mg，5％)。计算出的C₂₀H₃₀N₆O₃精确质量为402.2，LCMS(ESI)m/z实验值为403.1(M+H⁺，92％)。

实例10.46：4-[6-(5-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-六氢吡啶-1-羧酸异丙酯(化合物B76)。

得到灰白色粉末状化合物B76(2.8mg，6％)。计算出的C₂₃H₂₈N₆O₃精确质量为436.2，LCMS(ESI)m/z实验值为437.3(M+H⁺，97％)。

实例10.47：4-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-六氢吡啶-1-羧酸异丙酯(化合物B77)。

得到白色粉末状化合物B77(4mg，10％)。计算出的C₂₀H₂₇N₅O₄精确质量为401.2，LCMS(ESI)m/z实验值为402.1(M+H⁺，100％)。

实例10.48：4-[6-(4-甲基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-六氢吡啶-1-羧酸异丙酯(化合物B78)。

得到灰白色粉末状化合物B78(1.2mg，3％)。计算出的C₁₉H₂₅N₅O₃精确质量为371.2，LCMS(ESI)m/z实验值为372.3(M+H⁺，79％)。

实例10.49：4-[6-(4-乙酰基氨基-3-甲基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-六氢吡啶-1-羧酸异丙酯(化合物B79)。

得到灰白色粉末状化合物B79(1.2mg，3％)。计算出的C₂₂H₂₉N₅O₄精确质量为427.2，LCMS(ESI)m/z实验值为428.1(M+H⁺，98％)。

实例10.50：4-[6-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-六氢吡啶-1-羧酸异丙酯(化合物B80)。

得到灰白色粉末状化合物B80(7.2mg，20％)。计算出的C₂₅H₂₃N₃O₈S精确质量为408.1，LCMS(ESI)m/z 409.3(M+H⁺，100％)。

实例10.51：4-[6-(3，5-二甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-六氢吡啶-1-羧酸异丙酯(化合物B81)。

得到白色粉末状化合物B81(1.5mg，4％)。计算出的C₂₁H₂₈N₄O₅精确质量为416.2，LCMS(ESI)m/z实验值为417.4(M+H⁺，100％)。

实例10.52：4-[6-(6-乙基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-六氢吡啶-1-羧酸异丙酯(化合物B82)。

得到灰白色粉末状化合物B82(3.7mg，10％)。计算出的C₂₀H₂₇N₅O₃精确质量为385.2，LCMS(ESI)m/z实验值为386.1(M+H⁺，78％)。

实例10.53：4-[6-(5-甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-六氢吡啶-1-羧酸异丙酯(化合物B83)。

得到灰白色粉末状化合物B83(4.9mg，10％)。计算出的C₁₉H₂₅N₅O₃精确质量为371.2，LCMS(ESI)m/z实验值为372.3(M+H⁺，88％)。

实例10.54：4-[6-(2-甲基-喹啉-6-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-六氢吡啶-1-羧酸异丙酯(化合物B84)。

得到黄色粉末状化合物B84(2.6mg，10％)。计算出的C₂₃H₂₇N₅O₃精确质量为421.2，LCMS(ESI)m/z实验值为422.1(M+H⁺，100％)。

实例10.55：4-[6-(2-甲基硫基-苯并噻唑-6-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-六氢吡啶-1-羧酸异丙酯(化合物B85)。

得到白色粉末状化合物B85(0.4mg，1％)。计算出的C₂₁H₂₅N₅O₃S₂精确质量为459.1，LCMS(ESI)m/z实验值为460.3(M+H⁺，85％)。

实例10.56：4-[6-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-六氢吡啶-1-羧酸异丙酯(化合物B86)。

得到紫色粉末状化合物B86(3mg，7％)。计算出的C₂₂H₃₀N₆O₄精确质量为442.2，LCMS(ESI)m/z实验值为443.4(M+H⁺，99％)。

实例10.57：4-[6-(4-苯磺酰基-硫代苯-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-六氢吡啶-1-羧酸异丙酯(化合物B87)。

得到灰白色粉末状化合物B87(3.9mg，8％)。计算出的C₂₃H₂₆N₄O₅S₂精确质量为502.1，LCMS(ESI)m/z实验值为503.3(M+H⁺，98％)。

实例10.58：4-[6-(4-六氢吡啶-1-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-六氢吡啶-1-羧酸异丙酯(化合物B88)。

得到紫色粉末状化合物B88(1mg，2％)。计算出的C₂₄H₃₃N₅O₃精确质量为439.3，LCMS(ESI)m/z实验值为440.4(M+H⁺，100％)。

实例10.59：4-[6-(3-三氟甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-六氢吡啶-1-羧酸异丙酯(化合物B89)。

得到灰褐色粉末状化合物B89(6.3mg，10％)。计算出的C₂₀H₂₃F₃N₄O₄精确质量为440.2，LCMS(ESI)m/z实验值为441.2(M+H⁺，80％)

实例10.60：4-[6-(5-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-六氢吡啶-1-羧酸异丙酯(化合物B90)。

得到黄色粉末状化合物B90(0.5mg，1％)。计算出的C₂₃H₂₈N₄O₄精确质量为424.2，LCMS(ESI)m/z实验值为425.1(M+H⁺，89％)。

实例10.61：4-[6-(6-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-六氢吡啶-1-羧酸异丙酯(化合物B91)。

得到黄色粉末状化合物B91(0.5mg，1％)。计算出的C₂₀H₂₅N₇O₃精确质量为411.2，LCMS(ESI)m/z实验值为412.3(M+H⁺，78％)。

实例10.62：4-[6-(5-氰基-吡啶～-2-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-六氢吡啶-1-羧酸异丙酯(化合物B92)。

得到白色粉末状化合物B92(1.3mg，3％)。计算出的C₁₉H₂₂N₆O₃精确质量为382.2，LCMS(ESI)m/z实验值为383.3(M+H⁺，88％)

实例10.63：4-[6-(4-溴-2，5-二氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-六氢吡啶-1-羧酸异丙酯(化合物B93)。

得到棕褐色固体状化合物B93(TFA盐，286.5mg，29％)。¹HNMR(CDCl₃，400MHz)δ1.22-125(d，7H)，1.66-1.76(m，2H)，1.92-2.01(m，2H)，3.27-3.35(m，2H)，3.74-3.83(m，2H)，4.88-4.95(m，1H)，5.25-5.32(m，1H)，6.0(s，1H)，7.3-7.35(m，1H)，7.955-8.01(m，1H)，8.4(s，1H)。计算出的C₁₉H₂₁BrF₂N₄O₃精确质量为470.08，实验值471.0(MH⁺)。

实例10.64：4-[6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-六氢吡啶-1-羧酸异丙酯(化合物B94)。

得到白色粉末状化合物B94(2.3mg，5％)。计算出的C₁₉H₂₂F₃N₅O₃精确质量为425.2，LCMS(ESI)m/z实验值为426(M+H⁺，75％)。

实例10.65：4-[6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-六氢吡啶-1-羧酸异丙酯(化合物B95)。

得到白色粉末状化合物B95(0.4mg，1％)。计算出的C₁₇H₂₄N₆O₃精确质量为360.2，LCMS(ESI)m/z实验值为360.9(M+H⁺，84％)。

实例10.66：4-[6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-六氢吡啶-1-羧酸异丙酯(化合物B96)。

得到褐色粉末状化合物B96(1.7mg，4％)。计算出的C₁₉H₂₆N₆O₃精确质量为386.2，LCMS(ESI)m/z 387.3实验值为(M+H⁺，66％)。

实例10.67：4-[6-(2，6-二甲基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-六氢吡啶-1-羧酸异丙酯(化合物B97)。

得到固体状化合物B97(28mg，36％)。计算出的C₂₀H₂₇N₅O₃精确质量为385.2，实验值386.3(M+H⁺)。

实例10.68：4-[6-(4-氰基-2-甲基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-六氢吡啶-1-羧酸异丙酯(化合物B98)。

得到固体状化合物B98(20mg，25％)。计算出的C₂₁H₂₅N₅O₃精确质量为395.2，实验值396.1(M+H⁺)。

实例10.69：4-[6-(4-甲氧基-2-甲基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-六氢吡啶-1-羧酸异丙酯(化合物B99)。

得到固体状化合物B99(24mg，30％)。计算出的C₂₁H₂₈N₄O₄精确质量为400.2，实验值401.4(M+H⁺)。

实例10.70：4-[6-(2，4-二甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-六氢吡啶-1-羧酸异丙酯(化合物B100)。

得到固体状化合物B100(20mg，24％)。计算出的C₂₁H₂₈N₄O₅精确质量为416.2，实验值417.3(M+H⁺)。

实例10.71：4-[6-(5-氨甲酰基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-六氢吡啶-1-羧酸异丙酯(化合物B102)。

得到灰白色粉末状化合物B102(2.9mg，5％)。计算出的C₁₉H₂₄N₆O₄精确质量为400.2，LCMS(ESI)m/z实验值为401.3(M+H⁺，68％)。

实例10.72：4-{6-[4-(3，4-二氟-苯基)-噻唑-2-基氨基]-嘧啶-4-基氧基}-六氢吡啶-1-羧酸异丙酯(化合物B103)。

得到浅黄色粉末状化合物B103(4.9mg，7％)。计算出的C₂₂H₂₃F₂N₅O₃S精确质量为475.2，LCMS(ESI)m/z实验值为476.2(M+H⁺，66％)。

实例10.73：4-[6-(5-氧代-1-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-六氢吡啶-1-羧酸异丙酯(化合物B104)。

得到浅黄色粉末状化合物B104(0.5mg，0.8％)。计算出的C₂₂H₂₆N₆O₄精确质量为438.2，LCMS(ESI)m/z实验值为439.4(M+H⁺，98％)。

实例10.74：4-[6-(3-噁唑-5-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-六氢吡啶-1-羧酸异丙酯(化合物B105)。

得到浅黄色粉末状化合物B105(5.4mg，9％)。计算出的C₂₂H₂₅N₅O₄精确质量为423.2，LCMS(ESI)m/z实验值为424.3(M+H⁺，100％)。

实例10.75：4-[6-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-六氢吡啶-1-羧酸异丙酯(化合物B106)。

得到灰白色粉末状化合物B106(4.8mg，7％)。计算出的C₁₉H₂₂F₃N₅O₃精确质量为425.2，LCMS(ESI)m/z实验值为426.4(M+H⁺，44％)。

实例10.76：4-[6-(4-氯-2-三氟甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-六氢吡啶-1-羧酸异丙酯(化合物B107)。

得到褐色粉末状化合物B107(32.6mg，46％)。计算出的C₂₀H₂₂ClF₃N₄O₄精确质量为474.1，LCMS(ESI)m/z实验值为475.3(M+H⁺，93％)。

实例10.77：4-{6-[(5-吡啶-2-基-硫代苯-2-基甲基)-氨基]-嘧啶-4-基氧基}-六氢吡啶-1-羧酸异丙酯(化合物B108)。

得到灰白色粉末状化合物B108(1.6mg，2％)。计算出的C₂₃H₂₇N₅O₃S精确质量为453.2，LCMS(ESI)m/z实验值为451.4(M+H⁺，71％)。

实例10.78：4-{6-[5-(4-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基氨基]-嘧啶-4-基氧基}-六氢吡啶-1-羧酸异丙酯(化合物B109)。

得到褐色粉末状化合物B109(1.1mg，2％)。计算出的C₂₂H₂₅ClN₆O₃精确质量为456.2，LCMS(ESI)m/z实验值为457.1(M+H⁺，77％)。

实例10.79：4-[6-(1-氧代-二氢茚-S-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-六氢吡啶-1-羧酸异丙酯(化合物B110)。

得到褐色粉末状化合物B110(3.6mg，6％)。计算出的C₂₂H₂₆N₄O₄精确质量为410.2，LCMS(ESI)m/z实验值为411.0(M+H⁺，42％)。

实例10.80：4-{6-[5-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-吡啶-2-基氨基]-嘧啶-4-基氧基}-六氢吡啶-1-羧酸异丙酯(化合物B111)。

得到灰白色粉末状化合物B111(0.6mg，0.9％)。计算出的C₂₃H₃₂N₆O₃精确质量为440.4，LCMS(ESI)m/z实验值为486.0(M+H⁺，100％)。

实例10.81：4-[6-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-六氢吡啶-1-羧酸异丙酯(化合物B112)。

得到黄色粉末状化合物B112(3.4mg，6％)。计算出的C₂₀H₂₇N₅O₄精确质量为401.2，LCMS(ESI)m/z实验值为402.1(M+H⁺，99％)。

实例10.82：4-[6-(5-溴-3-甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-六氢吡啶-1-羧酸异丙酯(化合物B113)。

得到白色粉末状化合物B113(6.6mg，10％)。计算出的C₁₉H₂₄N₅O₃精确质量为449.1，LCMS(ESI)m/z实验值为452.2(M+H⁺，94％)。

实例10.83：4-[6-(2-氯-6-甲基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-六氢吡啶-1-羧酸异丙酯(化合物B114)。

得到灰褐色粉末状化合物B114(7.9mg，13％)。计算出的C₁₉H₂₄ClN₅O₃精确质量为405.2，LCMS(ESI)m/z实验值为406.2(M+H⁺，98％)。

实例10.84：4-[6-(2-乙炔基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-六氢吡啶-1-羧酸异丙酯(化合物B115)。

得到褐色粉末状化合物B115(2.3mg，4％)。计算出的C₂₁H₂₄N₄O₃精确质量为380.2，LCMS(ESI)m/z实验值为381.2(M+H⁺，56％)

实例10.85：4-[6-(4-溴-2-三氟甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-六氢吡啶-1-羧酸异丙酯(化合物B116)。

得到灰褐色粉末状化合物B116(16.6mg，21％)。计算出的C₂₀H₂₂BrF₃N₄O₄精确质量为518.1，LCMS(ESI)m/z实验值为519.2(M+H^*，91％)。

实例10.86：4-[6-(3-碘-4-甲基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-六氢吡啶-1-羧酸异丙酯(化合物B117)。

得到灰白色粉末状化合物B117(0.7mg，0.8％)。计算出的C₂₀H₂₅IN₄O₃精确质量为496.1，LCMS(ESI)m/z实验值为497.3(M+H⁺，98％)。

实例10.87：4-[6-(2-氟-5-甲基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-六氢吡啶-1-羧酸异丙酯(化合物B118)。

得到灰白色粉末状化合物B118(10.6mg，18％)。计算出的C₂₀H₂₅FN₄O₃精确质量为388.2，LCMS(ESI)m/z实验值为389.4(M+H⁺，95％)。

实例10.88：4-{6-[5-(4-甲氧基-苯基)-[1，3，4]噻二唑-2-基氨基]-嘧啶-4-基氧基}-六氢吡啶-1-羧酸异丙酯(化合物B119)。

得到灰白色粉末状化合物B119(2.5mg，4％)。计算出的C₂₂H₂₆N₆O₄S精确质量为470.2，LCMS(ESI)m/z实验值为473.3(M+H⁺，52％)。

实例10.89：4-[6-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-六氢吡啶-1-羧酸异丙酯(化合物B120)。

得到白色粉末状化合物B120(3.1mg，6％)。计算出的C₁₈H₂₅N₅O₄精确质量为375.2，LCMS(ESI)m/z实验值为376.1(M+H⁺，100％)。

实例10.90：4-[2-(2，5-二氟-4-丙氧基-苯基氨基)-吡啶-4-基氧基]-六氢吡啶-1-羧酸异丙酯(化合物B121)。

得到固体状化合物B121。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ8.02(d，1H)，7.72(m，1H)，6.76(m，1H)，6.34(m，1H)，6.28(bs，1H)，4.90(m，1H)，4.50(m，1H)，3.93(t，2H)，3.66(m，2H)，3.39(m，2H)，1，87(m，2H)，1.80(m，2H)，1,75(mv2H)，1.23(d，6H)，1.02(t，3H)。计算出的C₂₃H₂₉F₂N₃O₄LRMS：449.21.实验值：450.5(M+H)⁺。

实例10.91：(2，5-二氟-4-丙氧基-苯基)-{6-[1-(5-异丙基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-六氢吡啶-4-基氧基]-嘧啶-4-基}-胺(化合物B133)。

得到棕褐色固体状化合物B133(HCl盐，65.9mg，18％)。¹HNMR(MeOD，400MHz)δ0.84-0.88(t，3H)，1.05-1.07(d，6H)，1.60-1.76(m，4H)，1.92-2.01(m，2H)，2.63-2.68(m，1H)，3.42-3.47(m，2H)，3.61-3.65(m，2H)，3.83-3.86(t，2H)，5.03-5.08(m，1H)，6.08(s，1H)，6.92-6.97(m，1H)，7.16-7.21(m，1H)，8.32(s，1H)。计算出的C₂₃H₂₈N₆O₃精确质量为474.22，实验值475.4(MH⁺)。

实例10.92：4-[6-(2，5-二氟-4-丙基氨基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-六氢吡啶-1-羧酸异丙酯(化合物B122)。

4-[6-(4-溴-2，5-二氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-六氢吡啶-1-羧酸异丙酯(TFA盐，51.2mg，0.087mmol)、碘化铜(17.6mg，0.092mmol)，碳酸钾(37.3mg，0.269mmol)，丙胺(57.4pi，0.698mmol)和L-脯胺酸(21.2mg，0.184mmol)存于1.5mL DMSO的混合物在微波中于80℃加热9小时。混合物通过HPLC纯化，得到棕褐色固体状化合物B122(TFA盐，13mg，26％)。¹HNMR(MeOD-d₄，400MHz)δ0.85-0.91(m，3H)，1.09-1.14(d，6H)，1.51-1.60(m，2H)，1.61-1.71(m，2H)，1.85-1.95(m，2H)，3.02-3.08(m，2H)，3.25-3.35(m，2H)，3.55-3.65(m，2H)，4.70-4.80(m，1H)，5.04-5.12(m，1H)，6.14(s，1H)，6.63-6.71(m，1H)，7.16-7.24(m，1H)，8.36(s，1H)。计算出的C₂₂H₂₉F₂N₅O₃精确质量为449.22，实验值450.3(MH⁺)。

实例10.93：4-[6-(2，5-二氟-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-六氢吡啶-1-羧酸异丙酯(化合物B123)。

得到棕褐色固体状化合物B123(TFA盐，9.8mg，12％)。¹HNMR(MeOD-d₄，400MHz)δ1.00-1.05(d，6H)，1.53-1.63(m，2H)，1.76-1.87(m，2H)，2.88-2.94(m，4H)，3.17-3.27(m，2H)，3.46-3.55(m，2H)，3.59-3.65(m，4H)，4.6-4.7(m，1H)，4.93-5.00(m，1H)，6.1(s，1H)，6.75-6.83(m，1H)，7.15-7.23(m，1H)，8.30(s，1H)。计算出的C₂₃H₂₉F₂N₅O₄精确质量为477.22，实验值478.4(MH⁺)。

实例10.94：4-(6-{2，5-二氟-4-[(四氢-呋喃-2-基甲基)-氨基]-苯基氨基}-嘧啶-4-基氧基)-六氢吡啶-1-羧酸异丙酯(化合物B136)。

得到白色固体状化合物B136(HCl盐，48.8mg，22％)。¹HNMR(MeOD，400MHz)δ1.05-1.10(d，6H)，1.49-1.70(m，3H)，1.78-1.98(m，5H)，3.02-.3.11(m，1H)，3.22-3.31(m，2H)，3.54-3.69(m，4H)，3.71-3.78(m，1H)，3.92-3.98(m，1H)，4.64-4.70(s，1H)，5.03-5.11(m，1H)，6.07(s，1H)，6.64-6.69(m，1H)，7.04-7.09(m，1H)，8.32(s，1H)。计算出的C₂₄H₃₁F₂N₅O₄精确质量为491.23，实验值492.4(MH⁺)。″

实例10.95：4-{6-[2，5-二氟-4-(2-甲氧基-乙基氨基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氧基}-六氢吡啶-1-羧酸异丙酯(化合物B135)。

得到白色固体状化合物B135(HCl盐，44.5mg，21％)。¹HNMR(MeOD，400MHz)δ1.14-1.16(d，6H)，1.63-1.72(m，2H)，1.88-1.98(m，2H)，3.26-3.38(m，7H)，3.47-3.51(m，2H)，3.60-3.68(m，2H)，4.64-4.70(s，1H)，5.10-5.06(m，1H)，6.13(s，1H)，6.68-6.73(m，1H)，7.13-7.17(m，1H)，8.44(s，1H)。计算出的C₂₂H₂₉F₂N₅O₄精确质量为465.22，实验值为466.4(MH⁺)。

实例10.96：4-[6-(4-丁基氨基-2，5-二氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-六氢吡啶-1-羧酸异丙酯(化合物B137)。

得到白色固体状化合物B137(HCl盐，70.1mg，33％)。¹HNMR(MeOD，400MHz)δ1.10-1.14(t，3H)，1.38-1.40(d，6H)，1.54-1.62(m，2H)，1.75-1.83(m，2H)，1.91-1.95(m，2H)，2.14-2.18(m，2H)，3.34-3.37(m，2H)，3.5-3.61(m，2H)，3.85-3.91(m，2H)，4.64-4.70(s，1H)，5.32-5.38(m，1H)，6.39(s，1H)，6.90-6.95(m，1H)，7.43-7.48(s，1H)，8.62(s，1H)。计算出的C₂₃H₃₁F₂N₅O₄精确质量为463.24，实验值464.5(MH⁺)。

实例10.97：4-{6-[2，5-二氟-4-(3-甲基-丁基氨基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氧基}-六氢吡啶-1-羧酸异丙酯(化合物B138)。

得到白色固体状化合物B138(HCl盐，100mg，45％)。¹HNMR(MeOD，400MHz)δ0.77-0.78(d，6H)，1.04-.106(d，6H)，1.34-1.40(m，2H)，1.48-1.81(m，3H)，1.79-1.88(m，2H)，3.02-3.10(m，2H)，3.18-3.25(m，2H)，3.50-3.57(m，2H)，4.64-4.70(m，1H)，4.95-5.02(m，1H)，6.08(s，1H)，6.61-6.66(m，1H)，7.14-7.18(m，1H)，8.29(s，1H)。计算出的C₂₄H₃₃F₂N₅O₃精确质量为477.26，实验值478.5(MH⁺)。

实例10.98：4-{6-[2，5-二氟-4-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氧基}-六氢吡啶-1-羧酸异丙酯(化合物B145)。

得到固体状化合物B145(4mg，4％)。计算出的C₂₄H₃₀F₂N₄O₅精确质量为492.2，实验值493.6(MH⁺)。

使用实例10.1中所述的通用方法制备下列化合物.

实例10.99：4-[6-(3-氟-4-甲基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物B16)。

得到黄色固体状化合物B16(16mg，27％)。计算出的C₂₁H₂₇FN₄O₃精确质量为402.2，LCMS(ESI)m/z实验值为403(M+H⁺，100％)。

实例10.100：4-[6-(3-羟基-4-甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物B17)。

得到黄色固体状化合物B17(11mg，18％)。计算出的C₂₁H₂₈N₄O₅精确质量为416.2，LCMS(ESI)m/z实验值为417.1(M+H⁺，100％)

实例10.101：4-[6-(6-氰基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物B18)。

得到黄色固体状化合物B18(7mg，12％)。计算出的C₂₀H₂₄N₆O₃精确质量为396.2，LCMS(ESI)m/z实验值为397.1(M+H⁺，100％)

实例10.102：4-[6-(3-氯-4-氰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物B19)。

得到黄色固体状化合物B19(19mg，30％)。计算出的C₂₁H₂₄ClN₅O₃精确质量为429.2，LCMS(ESI)m/z实验值为430.2(M+H⁺，100％)。

实例10.103：4-[6-(3-氟-4-甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物B21)。

得到褐色固体状化合物B21(12mg，19％)。计算出的C₂₁H₂₇FN₄O₄精确质量为418.2LCMS(ESI)m/z实验值为419(M+H⁺，100％)。

实例10.104：4-[6-(3，4-二甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物B22)。

得到褐色固体状化合物B22(9mg，14％)。计算出的C₂₂H₃₀N₄O₅精确质量为430.2，LCMS(ESI)m/z实验值为431.3(M+H⁺，100％)

实例10.105：4-[6-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物B23)。

得到褐色固体状化合物B23(7mg，11％)。计算出的C₂₂H₂₈N₄O₅精确质量为428.2，LCMS(ESI)m/z实验值为429.3(M+H⁺，100％)。

实例10.106：4-[6-(4-氰基-2，5-二氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-六氢吡啶-1-羧酸异丙酯(化合物B24)。

将2，5-二氟-4-[6-(六氢吡啶-4-基氧基)-嘧啶-4-基氨基]-苄腈(1.793g，4.6mmol)和TEA(18.4mmol，4eq)溶于THF(10mL)中且随后在所述溶液中加入氯甲酸异丙酯(5.98mmol，1.3eq)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。粗制产物通过快速柱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到白色固体状化合物B24(400mg，21％)。¹H NMR400MHz CDCl₃δ(ppm)：9.86(s，NH)；8.65(dd，1H)；8.55(s，1H)；7.97(dd，1H)；6.55(s，1H)；5.21(m，1H)；4.78(sep，1H)；3.75-3.70(m，2H)；3.22-3.20(m，2H)；1.99-1.94(m，2H)；1.59-1.55(m，2H)；1.19(d，6H)。计算出的C₂₀H₂₁F₂N₅O₃精确质量为417.2，LCMS(ESI)m/z实验值为418.2(M+H⁺，100％)

实例10.107：4-[6-(4-乙氧基-2，5-二氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-六氢吡啶-1-羧酸异丙酯(化合物B26)。

得到棕褐色固体状化合物B26(17mg，20％)。计算出的C₂₀H₂₂N₄O₆精确质量为436.2，LCMS(ESI)m/z 437.3(M+H⁺，100％)

实例10.108：(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-{6-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-六氢吡啶-4-基氧基]-嘧啶-4-基}-胺(化合物B57)。步骤1：异丙基偕胺肟的制备.

将异丁腈(276g，4.0mol)溶于EtOH(2.0L)的溶液与羟胺(50％水溶液，1.1L，16mol)混合，并回流5小时。然后于真空中去除溶剂，且将剩余的水以与甲苯共沸的形式去除。然后将剩余物吸收于CH₂Cl₂中，经MgSO₄干燥，且去除溶剂，得到白色固体(402g，产率98％)。¹H NMR(CDCl₃)δ7.94(br s，1H)，4.55(br s，2H)，2.47(m，1H)，1.20(d，6H，J＝7.1Hz)。

步骤2：1-氰基-4-羟基六氢吡啶的制备.

在5升3颈烧瓶上装配上机械搅拌棒、回流冷凝器和粉末加料漏斗。经由粉末加料漏斗边搅拌边加入碳酸氢钠(840g，10mmol)，随后逐渐加入水(约300-400mL)，同时剧烈搅拌以形成浓稠均一浆液。然后将所述烧瓶置于冰浴中，并添加4-羟基六氢吡啶(506g，5.00mol)溶于CH₂Cl₂的溶液(1.0L)，且边冷却边剧烈混合内容物。以逐滴方式在2小时内加入溴化氰(640g，6.0mol)溶于CH₂Cl₂(600mL)的溶液，并继续搅拌额外30分钟。撤走冰浴，并用磁力搅拌棒代替机械搅拌棒，且将反应混合物搅拌16小时。再次将所述烧瓶置于机械搅拌下，并加入碳酸钠(100g)以确保完全中和。加入MgSO₄(500g)并继续剧烈搅拌15分钟。过滤所得悬浮液，用CH₂Cl₂(2.0L)漂洗。去除溶剂后得到浅琥珀色粘稠油(574g，产率91％)。¹HNMR(CDCl₃)δ3.80(m，1H)，3.39(m，2H)，3.05(m，2H)，1.87(m，2H)，1.70(br s，1H)，1.62(m，2H)；MS m/z 212.1(M+)。

步骤3：4-羟基-1-(3-异丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)六氢吡啶

以Yarovenko等人在Bull.Acad.Sci.USSR，Div.Chem.Sci.1991，40，1924中阐述的方法的变化形式；以逐滴方式于15分钟内加入向经磁力搅拌的步骤1(12.2g，120mmol)和步骤2(12.6g，100mmol)溶于乙酸乙酯(500mL)的溶液中ZnCl₂(1N，存于醚，120mL，120mmol)。加入后立即形成沉淀，且在此时搅拌棒固定在基质中，从而需要手动搅拌反应物以完成剩余添加。静置15分钟后，倾倒出上清液并过滤，且剩余物用醚漂洗两次，得到硬质白色沉淀，通过过滤对其加以收集。沉淀经LC/MS鉴定，为中间物O-脒基偕胺肟(m/z 229)。使此材料吸收于浓HCl(50mL)中，用EtOH(100mL)稀释成4N，并回流1小时。冷却后，通过过滤去除沉淀，随后将滤液减至50mL并用100mL水稀释。加入固体Na₂CO₃，直至混合物呈碱性，加入CH₂Cl₂并过滤所得混合物，用CH₂Cl₂漂洗。分离出有机萃取物，经MgSO₄过滤并去除溶剂，得到粘稠琥珀色油(15.0g，产率71％)：¹H NMR(CDCl₃)δ3.95(m，3H)，3.37(m，2H)，2.88(m，1H)，2.34(br s，1H)，1.93(m，2H)，1.63(m，2H)，1.28(d，6H，J＝7.1Hz)；MS m/z 212.3(M+)。

步骤4：(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-{6-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-六氢吡啶4-基氧基]-嘧啶-4-基}-胺(化合物B57)的制备.

以与上文所述者相类似的方式制备褐色油状化合物B57(230mg，20％)。¹H NMR400MHz CDCl₃δ(ppm)：9.64(s，NH)；8.49-8.45(m，2H)；7.80(d，1H)；7.71(d，1H)；6.41(s，1H)；5.25(m，1H)；3.82-3.78(m，2H)；3.50-3.44(m，2H)；3.23(s，3H)；2.07-2.04(m，2H)；1.75-1.73(m，2H)；1.18(d，6H)。计算出的C₂₁H₂₅FN₆O₄S精确质量为476.2，LCMS(ESI)m/z实验值为477.2(M+H⁺，100％)。

实例10.109：4-[6-(4-氰基-2-氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-六氢吡啶-1-羧酸异丙酯(化合物B58)。

得到黄色固体状化合物B58(34mg，57％)。¹H NMR 400MHz CDCl₃δ(ppm)：8.46(s，1H)；7.62-7.53(m，3H)；5.96(s，1H)；5.38(m，1H)；4.92(sep，1H)；3.81-3.78(db，2H)；3.35-3.29(m，2H)；1.97(sb，2H)；1.73(mb，2H)；1.26(d，6H)。计算出的C₂₀H₂₂FN₅O₃精确质量为399.2，LCMS(ESI)m/z实验值为400.2(M+H⁺，100％)。

实例10.110：4-[6-(吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-六氢吡啶-1-羧酸异丙酯(化合物B59)。

得到黄色固体状化合物B59(34mg，46％)。¹H NMR 400MHz CDCl₃δ(ppm)：9.22(s，1H)；8.79(d，1H)；8.54(s，1H)；8.49(d，1H)；7.86-7.83(m，1H)；6.41(s，1H)；5.30(m，1H)；4.93(sep，1H)；3.81-3.76(m，2H)；3.41-3.34(m，2H)；2.02-1.98(sb，2H)；1.80-1.76(sb，2H)；1.26(d，6H)。计算出的C₁₈H₂₃N₅O₃精确质量为357.2，LCMS(ESI)m/z实验值为358.2(M+H⁺，100％)。

实例10.111：4-[6-(吡啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-六氢吡啶-1-羧酸异丙酯(化合物B60)。

得到黄色固体状化合物B60(21mg，30％)。¹H NMR 400MHz CDCl₃δ(ppm)：8.56(s，1H)；8.36(d，2H)；8.27(d，2H)；6.57(s，1H)；5.30(m，1H)；4.93(sep，1H)；3.81-3.77(m，2H)；3.38-3.32(m，2H)；1.97(sb，2H)；1.77-1.73(sb，2H)；1.25(d，6H)。计算出的C₁₈H₂₃N₅O₃精确质量为357.2，LCMS(ESI)m/z实验值为358.2(M+H⁺，100％)。

实例10.112：4-[6-(2，5-二氟-苯氧基)-嘧啶-4-基氧基]-六氢吡啶-1-羧酸异丙酯(化合物B142)。

得到固体状化合物B142。¹H NMR 400MHz CDCl₃δ(ppm)：8.49(s，1H)；7.20-7.15(m，1H)；7.01-6.96(m，2H)；6.22(s，1H)；5.33-5.31(m，1H)；4.93(sep，1H)；3.80-3.74(m，2H)；3.44-3.38(m，2H)；2.03-1.98(m，2H)；1.82-1.77(m，2H)；1.27(d，6H)。计算出的C₁₀H₂₁FN₃O₄精确质量为393.2，LCMS(ESI)m/z实验值为394.2(M+H⁺，100％)。

实例10.113：4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-吡啶-2-基氧基]-六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物B146)的制备.

通过使氮气以起泡方式通过悬浮液15分钟来使4-(6-溴-吡啶-2-基氧基)-六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(2.93g，8.23mmol)和2-氟-4-甲烷磺酰基-苯胺(1.87g，9.87mmol)存于无水甲苯(82mL)的悬浮液脱气。加入三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(Pd₂dba₃)(754mg，0.82mmol)，1，3-双(二苯基膦)丙烷(dppp)(678mg，1.65mmol)和NaOtBu(1.11g，11.5mmol)，用氮气净化反应容器，且在氮气气氛下将混合物在70℃下加热9小时。反应混合物用醚(83mL)稀释，用盐水洗涤3次(3×83mL)，然后将有机层和水性层中的固体过滤且用醚洗涤3次。将有机萃取物和洗涤物合并，经MgSO₄干燥，且在真孔中蒸发溶剂，得到固体，通过快速层析法使用己烷-EtOAc(50∶50，v/v)对其加以纯化，得到浅黄色固体状4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-吡啶-2-基氧基]-六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物B146)(3.47g，91％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ8.53(m，1H)，7.66(m，2H)，7.53(m，1H)，6.83(bs，1H)，6.42(d，1H)，6.36(d，1H)，5.13(m，1H)，3.80(m，2H)，3.31(m，2H)，3.07(s，3H)，2.01(m，2H)，1.78(m，2H)，1.48(s，9H)。计算出的C₂₂H₂₈FN₃O₅S的LRMS为：465.17.实验值：466.2(M+H)⁺。

实例10.114：4-[2-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-吡啶-4-基氧基]-六氢吡啶-1-羧酸异丙酯(化合物B151)的制备.

由4-(2-氯-吡啶-4-基氧基)-六氢吡啶-1-羧酸异丙酯和2-氟-4-甲烷磺酰基-苯胺使用实例10.1，步骤3中所述的通用方法制备化合物B151。¹HNMR(CDCl₃，400MHz)δ8.59(m，1H)，8.14(d，1H)，7.66(m，2H)，6.84(bs，1H)，6.5(m，1H)，6.33(s，1H)，4.91(m，1H)，4.56(m，1H)，3.69(m，2H)，3.42(m，2H)，1.93(m，2H)，1.78(m，2H)，1.24(d，6H)。计算出的C₂₁H₂₆FN₃O₅S的LRMS为：451.16.实验值：452.3(M+H)⁺。

实例10.115：4-[4-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-吡啶-2-基氧基]-六氢吡啶-1-羧酸异丙酯(化合物B149)的制备

将4-(4-氯-吡啶-2-基氧基)-六氢吡啶-1-羧酸异丙酯(82mg，0.274mmol)、乙酸钯(8.3mg，0.037mmol)、2，8，9-三异丁基-2，5，8，9-四氮杂-1-磷杂-二环[3，3，3]十一烷(26.3μl，0.077mmol)、2-氟-4-甲烷磺酰基-苯胺(77.8mg，0.41mmol)、叔丁醇钠(53mg，0.55mmol)和4mL二噁烷的混合物在微波中于120℃加热2小时。混合物通过HPLC纯化，得到棕褐色固体状4-[4-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-吡啶-2-基氧基]-六氢吡啶-1-羧酸异丙酯(TFA盐，88mg，57％)。¹HNMR(MeOD，400MHz)δ1.27-1.28(d，6H)，1.82-1.86(m，2H)，2.03-2.08(m，2H)，3.22(s，3H)，3.42-3.50(m，2H)，3.71-3.78(m，2H)，4.98-5.01(m，1H)，6.65(s，1H)，6.87-6.89(m，1H)，7.75(m，1H)，7.89-7.99(m，3H)。计算出的C₂₁H₂₆FN₃O₅S精确质量为451.16，实验值452.3(MH⁺)。

实例10.116：4-[5-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-吡啶-3-基氧基]-六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物B147)的制备

将叔丁醇钠(17mg，0.180mmol)、BINAP(96mg，0.154mmol)、Pd₂(dba)₃(75mg，0.0824mmol)、4-(5-溴-吡啶-3-基氧基)-六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(46mg，0.0129mmol)和2-氟-4-甲烷磺酰基-苯胺(29mg，0.155mmol)悬浮于甲苯(5mL)，且将此混合物在氮气气氛下于70℃加热18小时。于真空中去除溶剂，得到油，将所述油溶于DMSO(1mL)，且通过质量触发的制备型LCMS纯化粗制产物，得到油状4-[5-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-吡啶-3-基氧基]-六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(4mg)。计算出的C₂₂H₂₈FN₃O₅S质量为：465.17.实验值466.4(M+H)⁺，410.3(M-56+H)⁺.

实例10.117：4-[6-(2-甲基-4-丙基氨基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-六氢吡啶-1-羧酸异丙酯(化合物B124)的制备.

步骤1：4-[6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-六氢吡啶-1-羧酸异丙酯的制备.

将4-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-六氢吡啶-1-羧酸异丙酯(687mg，2.29mmol)、2-甲基-4-碘苯胺(533mg，2.29mmol)和叔丁醇钠(220mg，2.29mmol)存于20mL二噁烷的混合物在微波辐射下于80℃加热90分钟。混合物通过HPLC纯化，得到白色固体状4-[6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-六氢吡啶-1-羧酸异丙酯(TFA盐，188mg，13％)。¹HNMR(MeOD，400MHz)δ1.01-1.03(d，6H)，1.45-1.52(m，2H)，1.73-1.80(m，2H)，1.99(s，3H)，3.10-3.18(m，2H)，3.47-3.53(m，1H)，4.94-4.97(m，1H)，5.70(s，1H)，6.88-6.90(d，1H)，7.37-7.39(d，1H)，7.49(s，1H)，8.06(s，1H)。计算出的C₂₀H₂₅IN₄O₃精确质量为496.10，实验值496.34(MH⁺)。

步骤2：4-[6-(2-甲基-4-丙基氨基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-六氢吡啶-1-羧酸异丙酯(化合物B124)的制备.

使用与本文所述者相类似的程序制备白色固体状化合物B124(TFA盐，120mg，74％)。¹HNMR(MeOD，400MHz)δ0.86-0.90(t，3H)，1.07-1.09(d，6H)，1.50-1.60(m，4H)，1.80-1.87(m，2H)，2.11(s，3H)，3.09-3.20(m，4H)，3.55-3.62(m，2H)，4.67-4.74(m，1H)，5.03-5.06(m，1H)，5.79(s，1H)，6.92-6.94(d，1H)，6.99(s，1H)，7.27-7.29(d，1H)，8.09(s，1H)。计算出的C₂₃H₃₃N₅O₃精确质量为427.26，实验值428.2(MH⁺)。

实例10.117：4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-六氢吡啶-1-羧酸异丙酯(化合物B3)的制备.

将(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-[6-(六氢吡啶-4-基氧基)-嘧啶-4-基]-胺(697mg，1.3mmol)和TEA(5.2mmol，4eq)溶于DMF(10mL)且随后在所述溶液中加入氯甲酸异丙酯(1.69mmol，1.3eq)。将所述反应混合物在室温下搅拌1小时。粗制产物通过HPLC纯化，得到黄色固体状化合物B3(476mg，81％)。¹H NMR 400MHz CDCl₃δ(ppm)：8.45(s，1H)；8.02(t，1H)；7.80-7.76(m，2H)；6.06(s，1H)；5.35(m，1H)；4.92(sep，lFi)；3.79(sb，2H)；3.35-3.28(m，2H)；3.09(s，3H)；1.97-2.01(m，2H)；1.73-1.74(m，2H)；1.25(d，6H)。计算出的C₂₀H₂₅FN₄O₅S精确质量为452.2，LCMS(ESI)m/z实验值为453.2(MH⁺，100％)。

实例10.118：4-[6-(2-甲基-吡啶-3-基氧基)-嘧啶-4-基氧基]-六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物B157)的制备.

将4-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(1.57g，5.0mmol)和2-甲基-吡啶-3-醇(654mg，6.0mmol)存于含有K₂CO₃(1.38g，10mmol)的无水DMF(10mL)的溶液在150℃下加热1.5小时。将反应混合物冷却到环境温度，经Celite过滤，且在高真空下将溶剂从滤液中去除。将剩余物溶于乙酸乙酯，用水和盐水漂洗，并经MgSO₄干燥有机萃取物。将溶液浓缩至干燥状态且将剩余物溶于二乙醚中，经Celite过滤，并液用1N HCl/醚(5mL)处理滤。通过过滤收集沉淀，得到白色固体状标题化合物(1.83g，产率87％)：MS m/z 387.3，331.4；¹HNMR(DMSO-d₆)δ8.59(d，1H，J＝5.3Hz)，8.46(s，TH)，8.08(d，1H，J＝8.0Hz)，7.69(t，1H，J＝8.1Hz)，6.63(s，1H)，5.26(m，1H)，3.71(m，2H)，3.18(m，2H)，2.45(s，3H)，1.97(m，2H)，1.59(m，2H)，1.41(s，9H)。

实例10.119：4-[6-(6-溴-2-甲基-吡啶-3-基氧基)-嘧啶-4-基氧基]-六氢吡啶-1-羧酸异丙酯(化合物B156)的制备.

将4-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-六氢吡啶-1-羧酸异丙酯(3.0g，10mmol)和6-溴-2-甲基-吡啶-3-醇(2.25g，12mmol)溶于含有K₂CO₃(2.76g，20mmol)的DMF(20mL)的溶液在125℃加热4小时。冷却到环境温度后，经Celite过滤反应混合物且在高真空下将溶剂从滤液中去除。将剩余物溶于乙酸乙酯，且所得溶液用1N NaOH洗涤两次，且随后用水和盐水漂洗。有机萃取物经MgSO₄干燥，将溶液浓缩至干燥状态且将剩余物溶于二乙醚。加入1N HCl/醚(10mL)引起少量深色沉淀形成，所述沉淀可通过过滤去除。从滤液中去除溶剂，得到无色油(去除溶剂时损耗HCl使其呈游离碱形式)，静置时所述无色油逐步形成标题白色固体状化合物(3.91g，产率87％)：MS m/z 451.4，453.4；¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.44(s，1H)，7.61(d，1H，J＝8.5Hz)，7.56(d，1H，J＝8.5Hz)，6.56(s，1H)，5.27(m，1H)，4.78(m，1H)，4.03(m，2H)，3.23(m，2H)，2.27(s，3H)，1.95(m，2H)，1.59(m，2H)，1.18(d，6H，J＝6.3Hz)。

实例10.120：4-(6-{6-[(2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊烷-4-基甲基)-氨基]-2-甲基-吡啶-3-基氧基}-嘧啶-4-基氧基)-六氢吡啶-1-羧酸异丙酯(化合物B154)的制备.

将4-[6-(6-溴-2-甲基-吡啶-3-基氧基)-嘧啶-4-基氧基]-六氢吡啶-1-羧酸异丙酯(1.13g，2.5mmol)、4-(氨基甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷(393mg，3.0mmol)、2-(二叔丁基膦)联苯(75mg，0.25mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(115mg，0.125mmol)和叔丁醇钠(480mg，5.0mmol)存于无水甲苯(10mL)的混合物在密封小瓶中于150℃加热2小时。冷却后，反应混合物用水漂洗两次，且随后经Celite过滤有机萃取物，用少量乙酸乙酯漂洗。随后使滤液直接接受快层析法(25至30％乙酸乙酯/己烷)纯化。去除溶剂后得到琥珀色胶状标题化合物(505mg，产率40％)：MS m/z 462.3(由于离子化时丢失保护基团)；¹HNMR(DMSO-d₆)δ8.42(s，1H)，7.16(d，1H，J＝8.8Hz)，6.62(t，1H，J＝5.9Hz)，6.40(d，1H，J＝8.8Hz)，6.25(s，1H)，5.24(m，1H)，4.77(m，1H)，4.23(m，1H)，4.01(m，1H)，3.69(m，3H)，3.37(m，2H)，3.22(m，1H)，2.07(s，3H)，1.96(m，2H)，1.57(m，2H)，1.36(s，3H)，1.27(s，3H)，1.17(d，6H，J＝6.2Hz)。

实例10.121：4-{6-[6-(2，3-二羟基-丙基氨基)-2-甲基-吡啶-3-基氧基]-嘧啶-4-基氧基}-六氢吡啶-1-羧酸异丙酯(化合物B153)的制备.

用6mL浓HCl处理4-(6-{6-[(2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊烷-4-基甲基)-氨基]-2-甲基-吡啶-3-基氧基}-嘧啶-4-基氧基)-六氢吡啶-1-羧酸异丙酯(化合物154，480mg，0.96mmol)溶于THF的溶液并搅拌2小时。去除溶剂，并将剩余物溶于CH₂Cl₂，在所述溶液中加入二乙醚，加入时形成沉淀。此材料通过过滤收集，得到之后快速形成粘胶的吸湿固体。随后将滤饼溶于CH₂Cl₂，且所得溶液用2M Na₂CO₃洗涤并经MgSO₄干燥。去除溶剂，得到琥珀色胶(238mg，产率54％)：MS m/z 462.6；¹HNMR(DMSO-d₆)δ8.42(s，1H)，7.17(d，1H，J＝8.8Hz)，6.47(t，1H，J＝5.7Hz)，6.42(d，1H，J＝8.8Hz)，6.26(s，1H)，5.24(m，1H)，4.96(d，1H，J＝4.8Hz)，4.77(m，1H)，4.68(t，1H，J＝5.9Hz)，3.68(m，2H)，3.61(m，1H)，3.35(m，3H)，3.19(m，3H)，2.06(s，3H)，1.95(m，2H)，1.57(m，2H)，1.17(d，6H，J＝6.3Hz)。

实例11：黑素细胞中RUP3剂量反应的方案

如Potenza，M.N.和Lerner，M.R.在Pigment Cell Research，第5卷，372-378，1992中所报道以培养物形式保持黑素细胞并利用电穿孔法用RUP3表达载体(pCMV)转染。电穿孔后，将经转然细胞铺板于96孔板中，供分析使用。然后使细胞生长48小时，以从电穿孔程序中得到恢复并达到最大受体表达水平。

在分析当天，将用于细胞的生长培养基替换为含有10nM褪黑激素的无血清缓冲液。褪黑激素经由黑素细胞中内源Gi-偶联GPCR起作用以降低胞内cAMP水平响应于降低的cAMP水平，黑素细胞将其色素转移到细胞中央。此的净效应是在600至650nm处测量的孔中单层细胞的吸光率读数显著减小。

在褪黑激素中培育1小时后，细胞呈现完全色素凝集。此时，采集基线吸光率读数。然后在板中加入测试化合物的系列稀释液且可RUP3刺激的化合物导致胞内cAMP水平提高。相应于这些提高的cAMP水平，黑素细胞将其色素转移回细胞外周。1小时后，经刺激的细胞呈现色素完全分散。处于分散状态的单层细胞在600至650nm范围内吸收更多的光。所量测的与基线读数相比增加的吸光率允许人们定量受体刺激程度并绘制剂量-反应曲线。

利用黑素细胞分散分析如上所述筛选上述实例中的化合物。本发明代表性化合物及其相应的EC₅₀值示于下方表6中。实例中举例说明的某些其它化合物在黑素细胞分散分析中显示出低于约10μM的EC₅₀活性。

表6

另一选择，本发明每一实施例可仅限于彼等与结合促肾上腺皮质激素释放因子-1(CRF-1)受体相比对RUP3显示出约100倍或更高结合的化合物；CRF-1化合物的最新评述可参见Expert Opin.Ther.Patents 2002，12(11)，1619-1630，其以引用方式全部并入本文中。

所属领域技术人员会了解，可对上文所述例示性实例进行各种修正、补充、替换和变化而不背离本发明的精神，且因此将其认为是在本发明的范畴内。包括(但不限于)印刷出版物、及临时和正规专利申请案在内的所有上文引用文件以引用方式全部并入本文中。