一种血管支架的药物涂层制备方法及其静电喷涂装置 【技术领域】
本发明涉及到一种血管支架的药物涂层制备方法及其静电喷涂装置，更确切地说，是一种高效的利用静电喷涂制备血管支架的药物涂层方法及其静电喷涂装置，属于医疗器械领域。
背景技术
1987年，Sigwart(Sigwart U，et al.Intravascular stents to preventocclusion and restenosis after transluminal angioplasty.N Engl J Med，1987，316：701)等首次将冠状动脉血管支架植入人体，为治疗冠心病提供了很好的途径。但是，血管支架植入引起支架内再狭窄在很大程度上限制了它的疗效。再狭窄的原因是血管经支架扩张后造成血管损伤，从而诱导血管平滑肌细胞过渡增殖并向内膜迁移从而造成血管再狭窄的发生。心血管药理学研究发现，多种药物可在体外对血管内膜和平滑肌细胞产生明显的抑制作用，但全身用药却效果不佳，其原因可能与体循环血药浓度过低有关。而通过药物涂层支架将有效药物运至血管损伤处，将有利于并发症的治疗。
目前，药物涂层血管支架在国内外临床上都已开始使用。例如，U.S.Pat.No.6,099,562，U.S.Pat.No.5,879,697，U.S.Pat.No.5,092,877和U.S.Pat.No.5,304,121等。
血管支架的药物涂层制备方法主要是浸涂和喷涂两大类。喷涂由于其显著的优点——效率高、涂层的量可以控制而被广泛使用。但是，由于血管支架是细小网眼结构，传统的喷涂技术通常存在无法喷到的死角，使血管支架的内外表面涂层很难均匀，例如U.S.Pat.Nos.4,655,771和4,954,126，血管支架管状结构的内表面涂层就比外表面涂层薄。另外，传统的喷涂方法涂料利用率非常低，实际上，传统的喷涂方法只有5％的涂料溶液喷在了支架表面，而其余的绝大部分都浪费了。
另外一种喷涂技术就是静电喷涂。传统的静电喷涂方法是将医疗器械的表面接地，压缩空气以很高地流速从喷枪的喷嘴流过，使喷嘴周围形成局部真空，当涂料被压缩空气的气流吸上来，喷入该真空空间时，被高速气流雾化，形成雾滴，雾滴经过与高压电源相连的喷涂装置后带电，喷涂装置的喷嘴与接地的支架表面形成静电场，带电的雾滴在静电场的作用下沉积在医疗器械表面。例如，U.S.Pat.Nos，5,824,049和6,096,070中所述的采用静电喷涂的方法在医疗器械表面制备生物活性材料。这种传统静电喷涂技术的缺点是：气体的压力很难控制，要想在医疗器械表面得到均匀的涂层，损失大量的涂料是不可避免的。而U.S.Pat.No.6,669,980中提及的一种改进的静电喷涂方法(Method forspray-coating medical devices)，该法也是将医疗器械的表面接地，但是涂料的雾化是由单纯的静电完成，也就是涂料在受到高压静电场的作用，涂料液滴被分裂成细小的雾滴，施加的电压越高，电场的裂化作用越强，静电雾化的效果越好。这种方法存在的缺点是：①涂料单纯由静电雾化，很难实现涂料的完全雾化，涂料雾化率低；②由于雾滴间的静电斥力，在血管支架表面只能形成一层薄层，难以达到药物涂层厚度的需求；③涂层的形成完全靠静电的吸附，雾滴到达血管支架的表面速度极慢，降低了涂层制备的效率。
因此，需要一种血管支架的药物涂层制备方法，该方法使得血管支架表面涂层均匀，厚度可以控制且能达到要求，涂料利用率高，涂层制备的效率高。
【发明内容】
本发明的目的和任务是要克服现有技术存在的：①涂料雾化率低；②涂层厚度达不到要求；③涂层制备效率低的不足，并提供一种涂层均匀，厚度可以达到使用要求，涂料的雾化率和利用率高，涂层制备效率高的血管支架的药物涂层制备方法及其静电喷涂装置，特提出本发明的技术解决方案。
本发明的技术构思是利用高压泵将涂料增大压力，增压后的涂料从喷嘴急速喷出，瞬间降压，剧烈膨胀雾化成极细小的雾滴，并由静电发生器放电而带上电荷，在电场引力和高压推力的共同作用下，吸附于血管支架表面。
本发明提供一种血管支架的药物涂层制备方法，主要包括：血管支架[2]和由聚合物载体材料及其溶剂和药物混合的涂料[5]，通过静电喷涂方法制备的药物涂层，其聚合物载体材料有聚丙交酯(PLA)、聚己内酯(PCL)、聚(丙交酯-乙交酯)(PLGA)、聚(丙交酯-己内酯)(PGA)或聚(丙交酯-乙交酯-己内酯)(PGLC)无规或嵌段共聚物；溶剂有三氯甲烷、二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃和二氧六环；药物有雷帕霉素、紫杉醇、肝素、环饱素A、更生霉素、地塞米松、血小板受体抗剂、中药抗增生、抗凝血药物，其特征在于：静电喷涂时，还通过高压泵[7]对涂料[5]施加增压卸压喷涂，压力为0.4～7MPa；涂层制备的步骤是：
第一步，血管支架的清洗
将自膨胀血管支架或球囊扩张血管支架分别置于丙酮、乙醇和蒸馏水中超声震荡清洗15～20分钟；在真空干燥箱中60～80℃干燥20～30分钟；
第二步，涂料的配制
在室温下，将聚合物载体材料与其溶剂混合溶解形成均匀溶液，浓度范围1％～15％，再将药物溶解在上述溶液中配制成涂料，药物与聚合物载体材料的质量比是1∶1～1∶100；
第三步，药物涂层的制备
采用一个或多个血管支架串联，血管支架的间距是2～5cm，再经导线接地成电中性；将配制好的涂料注入静电喷涂装置[4]的涂料容器中，涂料容器[6]与高压泵[7]相连，高压泵将涂料增压，增压后的涂料经涂料输送管[8]送至喷枪的喷嘴[10]处，涂料从与静电发生器相连的喷嘴急速喷出，瞬间降压，剧烈膨胀雾化成极细小的雾滴[13]，并由静电发生器放电而带上电荷，在喷嘴与血管支架之间形成静电场，二者间的距离是1～20cm，带电涂料在电场引力和高压推力的共同作用下，吸附于血管支架内外表面上，并形成一层均匀的涂层，喷涂的时间为5～30秒，涂层的厚度为1～100μm；
第四步，药物涂层干燥和消毒
血管支架的药物涂层制备完毕后置于真空干燥箱中，30～40℃干燥48小时，并用环氧乙烷消毒后封装。
本发明提供一种血管支架的药物涂层制备方法的进一步特征在于：涂料[5]中的药物采用一种或几种复配使用。
本发明提供一种血管支架的药物涂层制备方法的静电喷涂装置，主要包括：喷枪[9]、喷嘴[10]、涂料容器[6]、静电发生器[11]和电缆[12]，其特征在于：在静电喷涂装置[4]中，还设有通过动力源[14]而工作的高压泵[7]，其喷枪[9]是通过高压泵[7]与涂料容器[6]相连，高压泵的吸料阀[21]与涂料容器相连，而高压泵的出料阀[20]是通过蓄压过滤器[23]后再经过涂料输送管[8]到喷枪的喷嘴[10]，喷嘴通过电缆[12]与电压为1～60kv的静电发生器[11]相连。
本发明提供一种血管支架的药物涂层制备方法的静电喷涂装置，其进一步特征在于：高压泵的动力源[14]采用压缩空气源，或油压源，或电源，动力源的压力为0.4～7MPa；高压泵的动力源将动力经转换阀[15]送入到高压泵中，驱动高压泵活塞[18]，而推动柱塞[19]，给涂料[5]施加增、卸压力变换。
实施本发明技术方案时，所采用的参数应按下列原则确定：当脑血管支架的尺寸较小，药物涂层的厚度较薄，涂层厚度应取下限，而聚合物载体材料的浓度、药物与聚合物载体材料的质量比、高压泵压力、静电发生器的电压、喷嘴与支架的距离和喷涂的时间均取下限值；当外周血管支架尺寸较大，药物涂层的厚度相对较厚，涂层厚度应取上限，而聚合物载体材料浓度、药物与聚合物载体材料的质量比、高压泵压力、静电发生器的电压、喷嘴与支架的距离和喷涂的时间均去上限值；当冠状动脉血管支架尺寸介于上述两者之间，涂层的厚度也介于上述两者之间，其他技术参数按照本发明给出的中间值；为实现血管支架的功能化，可选择多层涂层。
本发明的主要优点是：①带电的细小雾滴在静电场作用下，沉积在血管支架表面，使得涂层均匀，且涂层的厚度可以控制为1～100μm，已达到使用要求；②涂料雾化并不是单纯由静电完成的，而是通过高压泵和静电的共同作用使涂料雾化完全，涂料雾化率可高达100％，并且，在静电吸附的作用下，涂料的利用率由传统喷涂的5％增加到本发明的70％，涂料的利用率提高了；③雾滴在高压推力和静电引力的共同作用下，增加了沉积在支架表面的速率，完成每个支架涂层制备的时间由单纯静电吸附的240～360秒到本发明的5～30秒，大大提高了工作的效率。
【附图说明】
下面结合附图对本发明的细节做进一步的说明：
图1是采用本发明得到的血管支架的药物涂层表面形貌图
图中的照片是一个正弦波管网式冠状动脉支架，按本发明的方法涂敷药物涂层后，用SZX-12 Olympus体式显微镜放大100倍，观察到的血管支架药物涂层[1]局部表面形貌图。
图中还显示，血管支架表面涂层[1]是光滑、均匀的。
图2采用本发明所提出的静电喷涂装置加压过程中整体结构状态示意图
静电喷涂装置[4]包括：高压泵[7]、涂料输送管[8]、喷枪[9]、喷嘴[10]、静电发生器[11]和电缆[12]。
图中显示，血管支架[2]经导线[3]接地成电中性；涂料[5]盛装在涂料容器[6]中，涂料容器[6]通过高压泵[7]与喷枪[9]相连，涂料[5]由高压泵[7]增压后经涂料输送管[8]到达喷枪[9]的喷嘴[10]处，喷嘴[10]通过电缆[12]与静电发生器[11]相连。
图中还显示，由动力源[14]发出动力经转换阀[15]，转换阀A口[16]进，转换阀B口[17]出，使活塞[18]下降，推动柱塞[19]下降，此时，高压泵的吸料阀[21]关闭，高压泵的出料阀[20]打开，加压后的涂料[5]从高压泵的出料阀进入，从高压涂料出口[22]输出，经蓄压过滤器[23]和涂料输送管[8]到达喷枪[9]的喷嘴[10]处，急速喷出，瞬间降压膨胀雾化成极细小的雾滴[13]，并由静电发生器[11]放电而带上电荷，吸附于血管支架[2]内外表面上。细线箭头表示动力源[14]作用使活塞下降时，动力的运动方向；粗线箭头表示在活塞推动下，柱塞[19]向涂料[5]加压的运动方向；虚线箭头表示涂料加压后，将高压泵的出料阀[20]顶起，涂料通过高压涂料出口[22]进入蓄压过滤器[23]，再经涂料输送管[8]进入喷枪[9]的方向，虚线框中的结构表示静电喷涂装置[4]。
图3是图2在卸压过程中整体结构状态示意图
图中显示，由动力源[14]发出动力经转换阀[15]，转换阀B口[17]进，转换阀A口[16]出，使活塞[18]上升，带动柱塞[19]上升，此时，高压泵的吸料阀[21]打开，高压泵的出料阀[20]关闭，涂料容器[6]中的涂料[5]从高压泵的吸料阀[21]进入高压泵[7]，此时，高压泵的出料阀[20]关闭，没有涂料通过高压涂料出口[22]进入蓄压过滤器[23]，再经涂料输送管[8]进入喷枪[9]中，即没有雾滴形成。细线箭头表示动力源[14]作用使活塞上升时，动力的运动方向；粗线箭头表示在活塞带动下，柱塞[19]向上的卸压的运动方向；虚线箭头表示涂料容器中的涂料[5]经高压泵的吸料阀[21]进入高压泵的方向。
图4是采用本发明在血管支架上涂覆多层药物涂层的横截面示意图
图中显示，血管支架[2]、血管支架内表面[25]、血管支架外表面[24]、含雷帕酶素的涂层[26]和含肝素的涂层[27]，是本发明为实现血管支架功能化，而涂覆多层药物涂层的一个具体实施例。
【具体实施方式】
根据临床病变的需要，确定支架的含药量，进而确定药物和载体的比例和涂层的厚度。
实施例1
为满足××医院临床需求，而制备细小尺寸的药物涂层血管支架，采用本发明技术方案，其制备步骤如下：第一步将血管支架分别置于丙酮、乙醇和蒸馏水中超声震荡清洗15分钟，在真空干燥箱中80℃烘干20分钟；第二步配制涂料，药物与聚合物载体的比例为1∶1(质量比)，聚合物载体在其溶剂中的浓度为1％，其中药物为紫杉醇、聚合物载体为聚(丙交酯-乙交酯)(PLGA)和溶剂为三氯甲烷；第三步药物涂层的制备，高压泵压力是0.4MPa，静电发生器的电压是1kv，喷嘴与支架的距离为1cm，涂料雾化后，带电雾滴在高压推力和静电引力的共同作用下沉积在支架的表面，喷涂的时间为5秒；第四步药物涂层干燥和消毒血管支架涂层制备完毕后，在真空干燥箱中，30℃干燥48小时，溶剂脱除，药物涂层干燥后用环氧乙烷消毒封装。经JEOL JSM-5600LV扫描电子显微镜观测涂层厚度为1.04μm，且涂层均匀。
实施例2
在大连××医院做动物实验需求，而制备的药物洗脱血管支架，其制备步骤如下：第一步选用316L不锈钢球囊扩张血管支架(3.0×20cm)32个，将血管支架分别置于丙酮、乙醇和蒸馏水中超声震荡清洗20分钟，在真空干燥箱中70℃烘干25分钟；第二步配制涂料，药物与聚合物载体的比例为1∶10(质量比)，聚合物载体在其溶剂中的浓度为5％，其中药物为雷帕酶素、聚合物载体为聚(丙交酯-乙交酯)(PLGA)和溶剂为四氢呋喃；第三步药物涂层的制备，将32个血管支架分两批，一批16个，每批中每个血管支架串联间距为2cm，高压泵压力是1MPa，静电发生器的电压是25kv，喷嘴与支架的距离为10cm，涂料雾化后，带电雾滴在高压推力和静电引力的共同作用下沉积在支架的表面，喷涂的时间为10秒；第四步药物涂层干燥和消毒血管支架涂层制备完毕后，在真空干燥箱中，35℃干燥48小时，溶剂脱除；第五步将制备好的药物洗脱血管支架预装在球囊传输系统上，用环氧乙烷高温消毒后封装；第六步经JEOL JSM-5600LV扫描电子显微镜观测涂层厚度为10.06μm，后经动物实验检验按本发明制备的药物洗脱血管支架均为合格产品。
实施例3
为治疗外周血管病变，选择NiTi形状记忆合金自膨胀血管支架，共10个其制备步骤如下：将NiTi形状记忆合金自膨胀血管支架分别置于丙酮、乙醇和蒸馏水中超声震荡清洗20分钟，在真空干燥箱中60℃烘干30分钟；第二步配制涂料，药物与聚合物载体的比例为1∶100(质量比)，聚合物载体在其溶剂中的浓度为15％，其中药物为雷帕酶素、聚合物载体为聚丙交酯(PLA)和溶剂为二氯甲烷；第三步药物涂层的制备，将10个血管支架串联间距为5cm，高压泵压力是7MPa，静电发生器的电压是60kv，喷嘴与支架的距离为20cm，涂料雾化后，带电雾滴在高压推力和静电引力的共同作用下沉积在支架的表面，喷涂的时间为30秒；第四步药物涂层干燥和消毒血管支架涂层制备完毕后，在真空干燥箱中，40℃干燥48小时，溶剂脱除；第五步将制备好的药物洗脱血管支架用环氧乙烷高温消毒后封装，经JEOL JSM-5600LV扫描电子显微镜观测涂层厚度为99μm被确认为产品合格。
实施例4
为实现血管支架的功能化，按本发明制备了两层药物洗脱血管支架，其制备步骤如下：第一步选用316L不锈钢球囊扩张血管支架，将血管支架分别置于丙酮、乙醇和蒸馏水中超声震荡清洗20分钟，在真空干燥箱中80℃烘干20分钟；第二步配制涂料，配制了两种涂料，第一种：药物与聚合物载体的比例为1∶50(质量比)，聚合物载体在其溶剂中的浓度为10％，其中药物为雷帕酶素、聚合物载体为聚(丙交酯-乙交酯)(PLGA)和溶剂为二氧六环，第二种：药物与聚合物载体的比例为1∶50(质量比)，聚合物载体在其溶剂中的浓度为10％，其中药物为肝素、聚合物载体为聚(丙交酯-乙交酯)(PLGA)和溶剂为二氧六环；第三步药物涂层的制备，首先在血管支架上制备含雷帕酶素药物的涂料，高压泵压力是5MPa，静电发生器的电压是40kv，喷嘴与支架的距离为15cm，涂料雾化后，带电雾滴在高压推力和静电引力的共同作用下沉积在支架的表面，喷涂的时间为20秒，然后再喷涂一层含肝素的涂料，工艺参数同上，在涂层[26]表面得到一层均匀涂层[27]；第四步药物涂层干燥和消毒血管支架涂层制备完毕后，在真空干燥箱中，40℃干燥48小时，溶剂脱除；第五步将制备好的药物洗脱血管支架预装在球囊传输系统上，用环氧乙烷高温消毒后封装；第六步经JEOL JSM-5600LV扫描电子显微镜观测到内外两层，内层厚度为49.04μm，外层厚度为50.01μm，后被送到北京××医院检验合格。