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公开了包括飞行时间质量分析器的质谱仪，其中，飞行时间质量分析器包括离子检测器，离子检测器包括模拟到数字转换器。来自模拟到数字转换器的信号被数字化，并且离子的到达时间和强度被确定。每个离子到达事件的到达时间T0和强度S0被转换成两个独立的强度S(n)、S(n+1)，它们被存储在毗邻的时间块T(n)、T(n+1)中。

1.  一种质谱测定方法，包括：
数字化从离子检测器输出的第一信号以产生第一数字化信号；
确定或获得所述第一数字化信号的二次微分或二次差分；
根据所述第一数字化信号的所述二次微分或二次差分来确定一个或更多个第一离子的到达时间T₀；
确定所述一个或更多个第一离子的强度S₀；以及
将确定的所述一个或更多个第一离子的到达时间T₀转换成第一到达时间T_n和第二到达时间T_n+1，以及/或者将确定的所述一个或更多个第一离子的强度S₀转换成第一强度或面积S_n和第二强度或面积S_n+1。

2.  如权利要求1中所述的方法，其中所述第一信号包括输出信号、电压信号、离子信号、离子电流、电压脉冲或电子电流脉冲。

3.  如权利要求1或2中所述的方法，还包括将所述第一到达时间T_n和/或所述第二到达时间T_n+1存储在两个或更多个基本上毗邻或相邻的预先确定的时间块或存储器位置中。

4.  如权利要求1、2或3中所述的方法，其中所述第一到达时间T_n存储在紧接在所述确定的到达时间T₀之前的或包括所述确定的到达时间T₀的时间块或存储器位置中。

5.  如任一前述权利要求中所述的方法，其中所述第二到达时间T_n+1存储在紧接在所述确定的到达时间T₀之后的或包括所述确定的到达时间T₀的预先确定的时间块或存储器位置中。

6.  如任一前述权利要求中所述的方法，还包括将所述第一强度或面积S_n和/或所述第二强度或面积S_n+1存储在两个或更多个基本上毗邻或相邻的预先确定的时间块或存储器位置中。

7.  如权利要求6中所述的方法，其中所述第一强度或面积S_n存储在紧接在所述确定的到达时间T₀之前的或包括所述确定的到达时间T₀的预先确定的时间块或存储器位置中。

8.  如在权利要求6或7中任意一项所述的方法，其中所述第二强度或面积S_n+1存储在紧接在所述确定的到达时间T₀之后的或包括所述确定的到达时间T₀的预先确定的时间块或存储器位置中。

9.  如权利要求3-8中任意一项所述的方法，其中每个预先确定的时间块或存储器位置具有宽度，其中该宽度落在从由：(i)＜1ps、(ii)1-10ps、(iii)10-100ps、(iv)100-200ps、(v)200-300ps、(vi)300-400ps、(vii)400-500ps、(viii)500-600ps、(ix)600-700ps、(x)700-800ps、(xi)800-900ps、(xii)900-1000ps、(xiii)1-2ns、(xiv)2-3ns、(xv)3-4ns、(xvi)4-5ns、(xvii)5-6ns、(xviii)6-7ns、(xix)7-8ns、(xx)8-9ns、(xxi)9-10ns、(xxii)10-100ns、(xxiii)100-500ns、(xxiv)500-1000ns、(xxv)1-10us、(xxvi)10-100us、(xxvii)100-500us、(xxviii)＞500us所组成的组中选择的范围内。

10.  如任一前述权利要求中所述的方法，其中所述确定的强度S₀满足关系：
S₀＝S_n+S_n+1。

11.  如任一前述权利要求中所述的方法，其中S₀.T₀满足关系：
S_n.T_n+S_n+1.T_n+1＝S₀.T₀。

12.  如任一前述权利要求中所述的方法，还包括以所述第一到达时间T_n和所述第一强度或面积S_n以及所述第二到达时间T_n+1和所述第二强度或面积S_n+1来代替所述一个或更多个第一离子的确定的到达时间T₀和确定的强度S₀。

13.  如任一前述权利要求中所述的方法，还包括在采集时间段获得所述第一信号，其中所述采集时间段的长度是从由：(i)＜1us、(ii)1-10us、(iii)10-20us、(iv)20-30us、(v)30-40us、(vi)40-50us、(vii)50-60us、(viii)60-70us、(ix)70-80us、(x)80-90us、(xi)90-100us、(xii)100-110us、(xiii)110-120us、(xiv)120-130us、(xv)130-140us、(xvi)140-150us、(xvii)150-160us、(xviii)160-170us、(xix)170-180us、(xx)180-190us、(xxi)190-200us、(xxii)200-250us、(xxiii)250-300us、(xxiv)300-350us、(xxv)350-400us、(xxvi)450-500us、(xxvii)500-1000us以及(xxviii)＞1ms所组成的组中选择。

14.  如权利要求13中所述的方法，还包括将所述采集时间段细分为n个时间块或存储器位置，其中n从由：(i)＜100、(ii)100-1000、(iii)1000-10000、(iv)10,000-100,000、(v)100,000-200,000、(vi)200,000-300,000、(vii)300,000-400,000、(viii)400,000-500,000、(ix)500,000-600,000、(x)600,000-700,000、(xi)700,000-800,000、(xii)800,000-900,000、(xiii)900,000-1,000,000和(xiv)＞1,000,000所组成的组中选择。

15.  如权利要求14中所述的方法，其中每个所述时间块或存储器位置具有基本上相同的长度、宽度或持续时间。

16.  如任一前述权利要求中所述的方法，包括使用模拟到数字转换器或瞬态记录器来数字化所述第一信号。

17.  如权利要求16中所述的方法，其中所述模拟到数字转换器或瞬态记录器包括n-比特模拟到数字转换器或瞬态记录器，其中n包括8、10、12、14或16。

18.  如权利要求16或17中所述的方法，其中所述模拟到数字转换器或瞬态记录器具有从由：(i)＜1GHz、(ii)1-2GHz、(iii)2-3GHz、(iv)3-4 GHz、(v)4-5GHz、(vi)5-6GHz、(vii)6-7GHz、(viii)7-8GHz、(ix)8-9GHz、(x)9-10GHz以及(xi)＞10GHz所组成的组中选择的采样率或采集率。

19.  如权利要求16、17或18中任意一项所述的方法，其中所述模拟到数字转换器或瞬态记录器具有基本上均匀的数字化率。

20.  如权利要求16、17或18中任意一项所述的方法，其中所述模拟到数字转换器或瞬态记录器具有基本上非均匀的数字化率。

21.  如任一前述权利要求中所述的方法，还包括从所述第一数字化信号减去常数或常值。

22.  如权利要求21中所述的方法，其中如果从所述第一数字化信号减去常数或常值后、一部分所述第一数字化信号下降到低于零，则所述方法还包括将所述第一数字化信号的所述部分复位到零。

23.  如任一前述权利要求中所述的方法，还包括平滑所述第一数字化信号。

24.  如权利要求23中所述的方法，还包括使用移动平均、boxcar积分器、Savitsky Golay或Hites Biemann算法来平滑所述第一数字化信号。

25.  如任一前述权利要求中所述的方法，其中根据所述第一数字化信号的所述二次微分来确定一个或更多个第一离子的到达时间T₀的所述步骤包括：确定所述第一数字化信号的所述二次微分的一个或更多个过零点。

26.  如权利要求25中所述的方法，还包括确定或设置与以下数字化间隔相对应的离子到达事件的起始时间T_0start，所述数字化间隔紧接在所述第一数字化信号的所述二次微分下降到低于零或另一个值时的时间之前或之后。

27.  如权利要求25或26中所述的方法，还包括确定或设置与以下数字化间隔相对应的离子到达事件的结束时间T_0end，所述数字化间隔紧接在所述第一数字化信号的所述二次微分上升到高于零或另一个值时的时间之前或之后。

28.  如任一前述权利要求中所述的方法，还包括确定出现在所述第一数字化信号中的与一个或更多个离子到达事件相对应的一个或更多个峰的强度。

29.  如权利要求28中所述的方法，其中确定出现在所述第一数字化信号中的一个或更多个峰的强度的步骤包括：确定出现在所述第一数字化信号中的以所述起始时间T_0start和/或所述结束时间T_0end为边界的一个或更多个峰的面积。

30.  如任一前述权利要求中所述的方法，还包括确定出现在所述第一数字化信号中的与一个或更多个离子到达事件相对应的一个或更多个峰的矩。

31.  如权利要求30中所述的方法，其中确定出现在所述第一数字化信号中的与一个或更多个离子到达事件相对应的一个或更多个峰的矩的步骤包括：确定以所述起始时间T_0start和/或所述结束时间T_0end为边界的峰的矩。

32.  如任一前述权利要求中所述的方法，还包括确定出现在所述第一数字化信号中的与一个或更多个离子到达事件相对应的一个或更多个峰的形心时间。

33.  如任一前述权利要求中所述的方法，还包括确定出现在所述第一数字化信号中的与一个或更多个离子到达事件相对应的一个或更多个峰的平均时间或代表时间。

34.  如任一前述权利要求中所述的方法，还包括：
数字化从所述离子检测器输出的一个或更多个另外的信号，以产生一个或更多个另外的数字化信号；
确定或获得所述一个或更多个另外的数字化信号的二次微分或二次差分；
根据所述一个或更多个另外的数字化信号的所述二次微分或所述二次差分来确定一个或更多个另外的离子的达到时间T₁；以及
确定所述一个或更多个另外的离子的强度或面积S₁。

35.  如权利要求34中所述的方法，其中所述一个或更多个另外的信号包括一个或更多个输出信号、电压信号、离子信号、离子电流、电压脉冲或电子电流脉冲。

36.  如权利要求34或35中所述的方法，包括使用模拟到数字转换器或瞬态记录器来数字化所述一个或更多个另外的信号。

37.  如权利要求36中所述的方法，其中所述模拟到数字转换器或瞬态记录器包括n-比特模拟到数字转换器或瞬态记录器，其中n包括8、10、12、14或16。

38.  如权利要求36或37中所述的方法，其中所述模拟到数字转换器或瞬态记录器具有从由：(i)＜1GHz、(ii)1-2GHz、(iii)2-3GHz、(iv)3-4GHz、(v)4-5GHz、(vi)5-6GHz、(vii)6-7GHz、(viii)7-8GHz、(ix)8-9GHz、(x)9-10GHz以及(xi)＞10GHz所组成的组中选择的采样率或采集率。

39.  如权利要求36、37或38中所述的方法，其中所述模拟到数字转换器或瞬态记录器具有基本上均匀的数字化率。

40.  如权利要求36、37或38中所述的方法，其中所述模拟到数字转换器或瞬态记录器具有基本上非均匀的数字化率。

41.  如权利要求34-40中任意一项所述的方法，还包括将确定的所述一个或更多个另外的离子的到达时间T₁转换成第三到达时间T₃和第四到达时间T₄，并且/或者将确定的所述一个或更多个另外的离子的强度S₁转换成第三强度或面积S₃和第四强度或面积S₄。

42.  如权利要求41中所述的方法，还包括以所述第三到达时间T₃和第三强度S₃以及所述第四到达时间T₄和所述第四强度S₄来代替所述一个或更多个另外的离子的确定的到达时间T₁和确定的强度S₁。

43.  如权利要求41或42中所述的方法，还包括将所述第一强度S_n值、所述第二强度值S_n+1、所述第三强度值S₃和所述第四强度值S₄进行组合或以直方图表示。

44.  如权利要求34-43中任意一项所述的方法，其中所述数字化一个或更多个另外的信号的步骤包括：数字化至少5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、2000、3000、4000、5000、6000、7000、8000、9000或10000个来自所述离子检测器的信号，每个信号对应于单独的试验运行或采集。

45.  如权利要求34-44中任意一项所述的方法，还包括从至少一些或每个所述一个或更多个另外的数字化信号减去常数或常值。

46.  如权利要求45中所述的方法，其中如果在减去常数或常值后，至少一些或每个所述一个或更多个另外的数字化信号中的部分数字化信号下降到低于零，则所述方法还包括将所述一个或更多个另外的数字化信号的所述部分数字化信号复位到零。

47.  如权利要求34-46中任意一项所述的方法，还包括平滑所述一个或更多个另外的数字化信号。

48.  如权利要求47中所述的方法，还包括使用移动平均、boxcar积分器、Savitsky Golay或Hites Biemann算法来平滑所述一个或更多个另外的数字化信号。

49.  如权利要求34-48中任意一项所述的方法，其中根据每个所述一个或更多个另外的数字化信号的所述二次微分来确定所述一个或更多个另外的离子的到达时间的所述步骤包括：确定每个所述一个或更多个另外的数字化信号的所述二次微分的一个或更多个过零点。

50.  如权利要求49中所述的方法，还包括确定或设置与以下数字化间隔相对应的离子到达事件的起始时间T_1start，所述数字化间隔紧接在所述一个或更多个另外的数字化信号的二次微分下降到低于零或另一个值时的时间之前或之后。

51.  如权利要求49或50中所述的方法，还包括确定或设置与以下数字化间隔相对应的离子到达事件的结束时间T_1end，所述数字化间隔紧接在所述一个或更多个另外的数字化信号的二次微分上升到高于零或另一个值时的时间之前或之后。

52.  如权利要求34-51中任意一项所述的方法，其中确定出现在所述一个或更多个另外的数字化信号中的与一个或更多个离子到达事件相对应的所述一个或更多个峰的强度的步骤。

53.  如权利要求52中所述的方法，其中确定出现在所述一个或更多个另外的数字化信号中的一个或更多个峰的强度的步骤包括：确定出现在所述一个或更多个另外的数字化信号中的以所述起始时间T_1start和/或所述结束时间T_1end为边界的峰的面积。

54.  如权利要求34-53中任意一项所述的方法，还包括确定所述一个或更多个另外的数字化信号的与离子到达事件有关的矩。

55.  如权利要求54中所述的方法，其中确定出现在所述一个或更多个另外的数字化信号中的与一个或更多个离子到达事件相对应的所述一个或更多个峰的矩的步骤包括：确定以所述起始时间T_1start和/或所述结束时间T_1end为边界的所述一个或更多个另外的数字化信号的矩。

56.  如权利要求34-55中任意一项所述的方法，还包括确定所述一个或更多个另外的数字化信号的与离子到达事件有关的形心时间。

57.  如权利要求34-56中任意一项所述的方法，还包括确定所述一个或更多个另外的数字化信号的与离子到达事件有关的平均时间或代表时间。

58.  如权利要求34-57中任意一项所述的方法，还包括存储所述一个或更多个另外的数字化信号的与离子到达事件有关的平均时间或代表时间和/或强度。

59.  如权利要求34-58中任意一项所述的方法，还包括组合关于与离子到达事件有关的峰的时间和强度的数据。

60.  如权利要求59中所述的方法，还包括使用移动平均积分器算法、boxcar积分器算法、Savitsky Golay算法或Hites Biemann算法来组合关于与离子到达事件有关的峰的时间和强度的数据。

61.  如权利要求59或60中所述的方法，还包括提供连续时谱或质谱。

62.  如权利要求61中所述的方法，还包括确定或获得所述连续时谱或质谱的二次微分或二次差分。

63.  如权利要求62中所述的方法，还包括根据所述连续时谱或质谱的所述二次微分或所述二次差分来确定一个或更多个离子或质量峰的到达时间或者质量或质荷比。

64.  如权利要求63中所述的方法，其中根据所述连续时谱或质谱的所述二次微分来确定一个或更多个离子或质量峰的到达时间或者质量或质荷比的所述步骤包括：确定所述连续时谱或质谱的所述二次微分的一个或更多个过零点。

65.  如权利要求64中所述的方法，还包括确定或设置与以下步进间隔相对应的峰或质量峰的起始点M_start，所述步进间隔紧接在所述连续时谱或质谱的所述二次微分下降到低于零或另一个值时的点之前或之后。

66.  如权利要求64或65中所述的方法，还包括确定或设置与以下步进间隔相对应的峰或质量峰的结束点M_end，所述步进间隔紧接在所述连续时谱或质谱的所述二次微分上升到高于零或另一个值时的点之前或之后。

67.  如权利要求61-66中任意一项所述的方法，还包括根据所述连续时谱或质谱来确定峰或质量峰的强度。

68.  如权利要求67中所述的方法，其中根据所述连续时谱或质谱来确定峰或质量峰的强度的步骤包括：确定以所述起始点M_start和/或所述结束点M_end为边界的峰或质量峰的面积。

69.  如权利要求61-68中任意一项所述的方法，还包括根据所述连续时谱或质谱来确定峰或质量峰的矩。

70.  如权利要求69中所述的方法，其中根据所述连续时谱或质谱来确定峰或质量峰的矩的步骤包括：确定以所述起始点M_start和/或所述结束点M_end为边界的峰或质量峰的矩。

71.  如权利要求61-70中任意一项所述的方法，还包括根据所述连续时谱或质谱来确定峰或质量峰的形心时间。

72.  如权利要求61-71中任意一项所述的方法，还包括根据所述连续时谱或质谱来确定峰或质量峰的平均时间或代表时间。

73.  如任一前述权利要求中所述的方法，还包括将时间数据转换成质量或质荷比数据。

74.  如任一前述权利要求中所述的方法，还包括显示或输出质谱，其中所述质谱包括多个质谱数据点，其中每个数据点被视为代表一种离子，并且其中每个数据点包括强度值和质量或质荷比值。

75.  如任一前述权利要求中所述的方法，其中所述离子检测器包括微通道板、光电倍增器或电子倍增器装置。

76.  如任一前述权利要求中所述的方法，其中所述离子检测器还包括电流到电压转换器或放大器，所述电流到电压转换器或放大器用于响应于一个或更多个离子到达所述离子检测器而产生电压脉冲。

77.  如任一前述权利要求中所述的方法，还包括提供质量分析器。

78.  如权利要求77中所述的方法，其中所述质量分析器包括：(i)飞行时间(“TOF”)质量分析器、(ii)正交加速度飞行时间(“oaTOF”)质量分析器或(iii)轴向加速度飞行时间质量分析器。

79.  如权利要求77中所述的方法，其中所述质量分析器从由：(i)磁扇形质量分析器、(ii)Paul或3D四极杆质量分析器、(iii)2D或线性四极杆质量分析器、(iv)Penning阱质量分析器、(v)离子阱质量分析器和(vi)四极杆质量分析器所组成的组中选择。

80.  一种设备，包括：
设置用于数字化从离子检测器输出的第一信号以生成第一数字化信号的装置；
设置用于确定或获得所述第一数字化信号的二次微分或二次差分的装置；
设置用于根据所述第一数字化信号的所述二次微分或二次差分来确定一个或更多个第一离子的到达时间T₀的装置；
设置用于确定所述一个或更多个第一离子的强度S₀的装置；以及
设置用于将确定的所述一个或更多个第一离子的到达时间T₀转换成第一到达时间T_n和第二到达时间T_n+1、并且/或者将确定的所述一个或更多个第一离子的强度S₀转换成第一强度或面积S_n和第二强度或面积S_n+1的装置。

81.  如权利要求80中所述的设备，还包括设置用于将所述第一到达时间T_n和/或所述第二到达时间T_n+1存储在两个或更多个基本上毗邻的预定的时间块或存储器位置中的装置。

82.  如权利要求80或81中所述的设备，还包括设置用于以所述第一到达时间T_n和所述第一强度或面积S_n以及所述第二到达时间T_n+1和所述第二强度或面积S_n+1来代替所述一个或更多个第一离子的确定的到达时间T₀和确定的强度S₀的装置。

83.  如权利要求80、81或82中任意一项所述的设备，还包括用于数字化所述第一信号的模拟到数字转换器或瞬态记录器。

84.  如权利要求83中所述的设备，其中所述模拟到数字转换器或瞬态记录器包括n-比特模拟到数字转换器或瞬态记录器，其中n包括8、10、12、14或16。

85.  如权利要求83或84中所述的设备，其中所述模拟到数字转换器或瞬态记录器具有从由：(i)＜1GHz、(ii)1-2GHz、(iii)2-3GHz、(iv)3-4GHz、(v)4-5GHz、(vi)5-6GHz、(vii)6-7GHz、(viii)7-8GHz、(ix)8-9GHz、(x)9-10GHz以及(xi)＞10GHz所组成的组中选择的采样率或采集率。

86.  如权利要求83、84或85中任意一项所述的设备，其中所述模拟到数字转换器或瞬态记录器具有基本上均匀的数字化率。

87.  如权利要求83、84或85中任意一项所述的设备，其中所述模拟到数字转换器或瞬态记录器具有基本上非均匀的数字化率。

88.  一种质谱仪，包括如权利要求80-87中任意一项所述的设备。

89.  如权利要求88中所述的质谱仪，还包括由：(i)电喷雾电离(“ESI”)离子源、(ii)大气压光电离(“APPI”)离子源、(iii)大气压化学电离(“APCI”)离子源、(iv)基质辅助激光解吸电离(“MALDI”)离子源、(v)激光解吸电离(“LDI”)离子源、(vi)大气压电离(“API”)离子源、(vii)硅上解吸电离(“DIOS”)离子源、(viii)电子冲击(“EI”)离子源、(ix)化学电离(“CI”)离子源、(x)场电离(“FI”)离子源、(xi)场解吸(“FD”)离子源、(xii)感应耦合等离子体(“ICP”)离子源、(xiii)快原子轰击(“FAB”)离子源、(xiv)液体二次离子质谱(“LSIMS”)离子源、(xv)解吸电子喷雾电离(“DESI”)离子源、(xvi)镍-63放射离子源、(xvii)大气压基质辅助激光解吸电离离子源以及(xviii)热喷雾离子源所组成的组中选择的离子源。

90.  如权利要求88或89中所述的质谱仪，还包括连续的或脉冲的离子源。

91.  如权利要求88、89或90中任意一项所述的质谱仪，还包括质量分析器。

92.  如权利要求91中所述的质谱仪，其中所述质量分析器包括：(i)飞行时间(“TOF”)质量分析器、(ii)正交加速度飞行时间(“oaTOF”)质量分析器或(iii)轴向加速度飞行时间质量分析器。

93.  如权利要求91中所述的质谱仪，其中所述质量分析器从由：(i)磁扇形质量分析器、(ii)Paul或3D四极杆质量分析器、(iii)2D或线性四极杆质量分析器、(iv)Penning阱质量分析器、(v)离子阱质量分析器以及(vi)四极杆质量分析器所组成的组中选择。

94.  如权利要求88-93中任意一项所述的质谱仪，还包括碰撞、裂解或反应装置。

95.  如权利要求94中所述的质谱仪，其中所述碰撞、裂解或反应装置被设置成通过碰撞诱导解离(“CID”)来裂解离子。

96.  如权利要求94中所述的质谱仪，其中所述碰撞、裂解或反应装置可以从由：(i)表面诱导解离(“SID”)裂解装置、(ii)电子转移解离裂解装置、(iii)电子捕获解离裂解装置、(iv)电子碰撞或冲击解离裂解装置、(v)光诱导解离(“PID”)裂解装置、(vi)激光诱导解离裂解装置、(vii)红外辐射诱导解离装置、(viii)紫外辐射诱导解离装置、(ix)喷嘴-撇取器接口裂解装置、(x)源内裂解装置、(xi)离子源碰撞诱导解离裂解装置、(xii)热或温度源裂解装置、(xiii)电场诱导裂解装置、(xiv)磁场诱导裂解装置、(xv)酶消化或酶降解裂解装置、(xvi)离子-离子反应裂解装置、(xvii)离子-分子反应裂解装置、(xviii)离子-原子反应裂解装置、(xix)离子-亚稳离子反应裂解装置、(xx)离子-亚稳分子反应裂解装置、(xxi)离子-亚稳原子反应裂解装置、(xxii)用于对离子起反应以形成加合物或产生离子的离子-离子反应装置、(xxiii)用于对离子起反应以形成加合物或产生离子的离子-分子反应装置、(xxiv)用于对离子起反应以形成加合物或产生离子的离子-原子反应装置、(xxv)用于对离子起反应以形成加合物或产生离子的离子-亚稳离子反应装置、(xxvi)用于对离子起反应以形成加合物或产生离子的离子-亚稳分子反应装置以及(xxvii)用于对离子起反应以形成加合物或产生离子的离子-亚稳原子反应装置所组成的组中选择。

97.  一种质谱测定方法，包括：
数字化从离子检测器输出的第一信号以生成第一数字化信号；
确定或获得所述第一数字化信号的二次微分或二次差分；
根据所述第一数字化信号的所述二次微分或二次差分来确定一个或更多个第一离子的到达时间T₀或者质量或质荷比M₀；
确定所述一个或更多个第一离子的强度S₀；以及
将确定的所述一个或更多个第一离子的到达时间T₀或者质量或质荷比M₀转换成第一质量或质荷比值M_n和第二质量或质荷比值M_n+1，并且/或者将确定的所述一个或更多个第一离子的强度S₀转换成第一强度或面积S_n和第二强度或面积S_n+1。

98.  一种设备，包括：
设置用于数字化从离子检测器输出的第一信号以生成第一数字化信号的装置；
设置用于确定或获得所述第一数字化信号的二次微分或二次差分的装置；
设置用于根据所述第一数字化信号的所述二次微分或二次差分来确定一个或更多个第一离子的到达时间T₀或者质量或质荷比M₀的装置；
设置用于确定所述一个或更多个第一离子的强度S₀的装置；以及
设置用于将确定的所述一个或更多个第一离子的到达时间T₀或者质量或质荷比M₀转换成第一质量或质荷比值M_n和第二质量或质荷比值M_n+1、并且/或者将确定的所述一个或更多个第一离子的强度S₀转换成第一强度或面积S_n和第二强度或面积S_n+1的装置。

99.  一种质谱测定方法，包括：
数字化从离子检测器输出的第一信号以生成第一数字化信号；
确定一个或更多个第一离子的到达时间T₀；
确定所述一个或更多个第一离子的强度S₀；以及
将确定的所述一个或更多个第一离子的到达时间T₀转换成第一到达时间T_n和第二到达时间T_n+1，并且/或者将确定的所述一个或更多个第一离子的强度S₀转换成第一强度或面积S_n和第二强度或面积S_n+1。

100.  一种设备，包括：
设置用于数字化从离子检测器输出的第一信号以生成第一数字化信号的装置；
设置用于确定一个或更多个第一离子的到达时间T₀的装置；
设置用于确定所述一个或更多个第一离子的强度S₀的装置；以及
设置用于将确定的所述一个或更多个第一离子的到达时间T₀转换成第一到达时间T_n和第二到达时间T_n+1、并且/或者将确定的所述一个或更多个第一离子的强度S₀转换成第一强度或面积S_n和第二强度或面积S_n+1的装置。

101.  一种质谱测定方法，包括：
数字化从离子检测器输出的第一信号以生成第一数字化信号；
确定一个或更多个第一离子的到达时间T₀或者质量或质荷比M₀；
确定所述一个或更多个第一离子的强度S₀；以及
将确定的所述一个或更多个第一离子的到达时间T₀或者质量或质荷比M₀转换成第一质量或质荷比值M_n和第二质量或质荷比值M_n+1，并且/或者将确定的所述一个或更多个第一离子的强度S₀转换成第一强度或面积S_n和第二强度或面积S_n+1。

102.  一种设备，包括：
设置用于数字化从离子检测器输出的第一信号以生成第一数字化信号的装置；
设置用于确定一个或更多个第一离子的到达时间T₀或者质量或质荷比M₀的装置；
设置用于确定所述一个或更多个第一离子的强度S₀的装置；以及
设置用于将确定的所述一个或更多个第一离子的到达时间T₀或者质量或质荷比M₀转换成第一质量或质荷比值M_n和第二质量或质荷比值M_n+1、并且/或者将确定的所述一个或更多个第一离子的强度S₀转换成第一强度或面积S_n和第二强度或面积S_n+1的装置。

质谱仪
技术领域
本发明涉及质谱仪和质谱测定方法。
已知的获得质谱的方法是利用快速模拟到数字转换器(ADC)、根据时间来记录来自质量分析器的离子检测器的输出信号。已知对扫描磁扇形质量分析器、扫描四极杆质量分析器或离子阱质量分析器使用模拟到数字转换器。
如果质量分析器在相对长的时间段内(例如，在色谱法分离试验运行的持续时间内)非常快速地进行扫描，那么明显地，如果使用了模拟到数字转换器，将获得到非常大量的质谱数据。存储和处理大量的质谱数据需要大的存储器，这是不利的。此外，大量的数据具有减慢数据的后续处理的效果。对于实时应用如数据相关采集(DDA)，这是特别有问题的。
由于对飞行时间质量分析器使用模拟到数字转换器的问题，通常，替代地，对飞行时间质量分析器使用时间到数字转换器(TDC)。时间到数字转换器与模拟到数字转换器的不同之处在于，时间到数字转换器仅记录当离子被记录为到达离子检测器时的时间。作为结果，时间到数字转换器实质上产生更少的质谱数据，其使得数据的后续处理实质上更容易。然而，时间到数字转换器的一个缺点是它们不输出与离子到达事件相关联的强度值。因此，时间到数字转换器不能辨别在基本上相同的时间到达离子检测器的一个或多个离子。
传统的飞行时间质量分析器对通过时间到数字转换器系统从多个采集中确定的离子到达时间合计。当没有离子到达离子检测器时，没有数据被记录。然后形成所记录的离子到达事件的时间的复合直方图。随着越来越多的离子从后续的采集加到直方图，直方图逐步建立以形成离子数对飞行时间(或质荷比)的质谱。
传统的飞行时间质量分析器可以对从独立的采集中获得的成百或者甚至上千的独立的飞行时间谱进行收集、合计或生成直方图，以产生最终的复合质谱。该质谱或离子到达事件的直方图可以随后被存储到计算机存储器。
传统的飞行时间质量分析器的一个缺点是被生成直方图以产生最终质谱的多个单独的谱可能涉及其中只有少数离子到达事件或没有离子到达事件被记录的采集。对于运行在非常高的采集率的正交加速度飞行时间质量分析器而言，尤其是这样。
已知的飞行时间质量分析器包括离子检测器，所述离子检测器包括二次电子倍增器如微通道板(MCP)或离散倍增极电子倍增器(discretedynode electron multiplier)。二次电子倍增器或离散倍增极电子倍增器响应于离子到达离子检测器而产生电子脉冲。电子脉冲或电流脉冲随后被转换为电压脉冲，所述电压脉冲随后可以利用合适的放大器来放大。
现有技术的微通道板离子检测器可以响应于单个离子的到达而产生信号，其中所述信号具有在1和3ns之间的半峰全宽。时间到数字转换器(TDC)被用于检测离子信号。如果电子倍增器产生的信号超过了预定的电压阈值，那么该信号可以被记录为与离子到达事件有关。离子达到事件仅作为与强度信息没有关联的时间值被记录。到达时间被记录为对应于当离子信号的前沿经过电压阈值时的时间。被记录的到达时间将只是相对于时间到数字转换器的最近时钟步进是精确的。现有技术10GHz的时间到数字转换器能够将离子到达时间记录到±50ps范围内。
使用时间到数字转换器来记录离子到达事件的一个优点是，可以通过应用信号或电压阈值而有效地去除任何电子噪声。作为结果，噪声不会出现在最终的直方图表示的质谱中，并且如果离子通量相对低，则可以获得非常好的信噪比。
使用时间到数字转换器的另一个优点是，由单个离子产生的信号的模拟宽度不会叠加到在最终到直方图表示的质谱中针对特定质荷比值的离子到达包覆(ion arrival envolope)的宽度上。由于只有离子到达时间被记录，因此在最终的直方图表示的质谱中的质量峰宽度仅由在对于每个质量峰的离子到达时间的分布和离子到达事件所产生的相对于信号阈值的电压脉冲高度的变化来确定。
然而，由包括时间到数字转换器检测器的离子检测器组成的传统的飞行时间质量分析器的重要的缺点是，时间到数字转换器检测器不能辨别由单个离子到达离子检测器导致的信号出现和由多个离子同时到达离子检测器导致的信号出现。这种不能辨别单个还是多个离子到达事件导致最终直方图或质谱的强度失真。此外，仅当从离子检测器输出的信号超过预定的电压阈值时，离子到达事件才被记录。
已知的结合了时间到数字转换器系统的离子检测器还遇到了这样的问题：在离子到达事件被记录之后，所述离子检测器呈现恢复时间，在恢复时间内，信号必须降低到预定的电压信号阈值以下。在这个死时间(deadtime)内不能再记录另外的离子到达事件。
在相对高的离子通量时，在采集期间一些离子在基本上相同的时间到达离子检测器的可能性可以变得相对大。作为结果，死时间效应将导致在最终的直方图表示的质谱中强度与质荷比位置的失真。已知的使用时间到数字转换器检测器系统的质量分析器因此遇到了对于定量和定性应用都具有相对有限的动态范围的问题。
与时间到数字转换器系统的局限性相对比，利用模拟到数字转换器系统可以精确地记录多个离子到达事件。模拟到数字转换器系统可以在每个时钟周期记录信号强度。
已知的模拟到数字记录器可以以例如2GHz的速率将信号数字化，同时将该信号的强度记录为最多达八比特的数字值。这对应于在每个时间数字化点的0-255的强度值。可以记录最多达10比特的数字强度值达模拟到数字转换器也是已知的，但是这样的模拟到数字转换器往往具有有限的谱重复率。
模拟到数字转换器根据与从电子倍增器输出的信号对应的时间来生成连续强度分布。来自多个采集的飞行时间谱可以随后被一起合计以产生最终质谱。
模拟到数字转换器系统的有利特征是，模拟到数字转换器系统可以输出强度值并且因此可以通过输出增大的强度值来记录多个同时离子到达事件。相反，时间到数字转换器系统不能辨别一个或者多个离子在基本上相同时间到达离子检测器。
模拟到数字转换器不会遇到可能与使用检测阈值的时间到数字转换器相关联的死时间效应。然而，模拟到数字转换器遇到这样的问题：来自各个离子到达的信号的模拟宽度叠加到离子到达包覆的宽度上。相应地，最终合计的或直方图表示的质谱的质量分辨率与利用基于时间到数字转换器的系统所产生的可比质谱相比可能是减小的。
模拟到数字转换器还遇到这样的问题：任何电子噪声也将会被数字化并且将出现在对应于每个采集的每个飞行时间谱中。这些噪声将随后被合计并将出现在最终的或直方图表示的质谱中。作为结果，相对弱的离子信号可能被屏蔽，并且这将导致与可利用基于时间到数字转换器系统来获得的检测限值相比相对差的检测限值。
期望能提供改进的质谱仪和质谱测定方法。
根据本发明的一个方面，提供了一种质谱测定方法，包括：
数字化从离子检测器输出的第一信号以产生第一数字化信号；
确定或获得第一数字化信号的二次微分或二次差分；
根据第一数字化信号的二次微分或二次差分来确定一个或更多个第一离子的到达时间T₀；
确定一个或更多个第一离子的强度S₀；并且
将确定的一个或更多个第一离子的到达时间T₀转换成第一到达时间T_n和第二到达时间T_n+1，和/或将确定的一个或更多个第一离子的强度S₀转换成第一强度或面积S_n和第二强度或面积S_n+1。
确定或获得第一数字化信号的二次微分或二次差分的步骤是高度优选的，但是对于本发明不是必要的。
第一信号优选地包括输出信号、电压信号、离子信号、离子电流、电压脉冲或电子流脉冲。
所述方法优选地还包括将第一到达时间T_n和/或第二到达时间T_n+1存储在两个或更多个基本上毗邻或相邻的预先确定的时间块(time bin)或存储器位置中。
第一到达时间T_n优选地存储在紧接在确定的到达时间T₀之前的或包括确定的到达时间T₀的时间块或存储器位置中。第二到达时间T_n+1优选地存储在紧接在确定的到达时间T₀之后的或包括确定的到达时间T₀的预先确定的时间块或存储器位置中。
根据一个实施例，所述方法还包括将第一强度或面积S_n和/或第二强度或面积S_n+1存储在两个或更多个基本上毗邻或相邻的预先确定的时间块或存储器位置中。
第一强度或面积S_n优选地存储在紧接在确定的到达时间T₀之前的或包括确定的到达时间T₀的预先确定的时间块或存储器位置中。第二强度或面积S_n+1优选地存储在紧接在确定的到达时间T₀之后的或包括确定的到达时间T₀的预先确定的时间块或存储器位置中。
每个预先确定的时间块或存储器位置优选地具有宽度，其中该宽度落在从由：(i)＜1ps、(ii)1-10ps、(iii)10-100ps、(iv)100-200ps、(v)200-300ps、(vi)300-400ps、(vii)400-500ps、(viii)500-600ps、(ix)600-700ps、(x)700-800ps、(xi)800-900ps、(xii)900-1000ps、(xiii)1-2ns、(xiv)2-3ns、(xv)3-4ns、(xvi)4-5ns、(xvii)5-6ns、(xviii)6-7ns、(xix)7-8ns、(xx)8-9ns、(xxi)9-10ns、(xxii)10-100ns、(xxiii)100-500ns、(xxiv)500-1000ns、(xxv)1-10us、(xxvi)10-100us、(xxvii)100-500us、(xxviii)＞500us所组成的组中选择的范围内。
确定的强度S₀优选地满足关系：S₀＝S_n+S_n+1。
根据优选实施例，S₀.T₀优选地满足关系：S_n.T_n+S_n+1.T_n+1＝S₀.T₀。
所述方法优选地还包括以第一到达时间T_n和第一强度或面积S_n以及第二到达时间T_n+1和第二强度或面积S_n+1来代替一个或更多个第一离子的确定的到达时间T₀和确定的强度S₀。
根据一个实施例，所述方法优选地还包括在采集时间段获得第一信号，其中采集时间段的长度是优选地从由：(i)＜1us、(ii)1-10us、(iii)10-20us、(iv)20-30us、(v)30-40us、(vi)40-50us、(vii)50-60us、(viii)60-70us、(ix)70-80us、(x)80-90us、(xi)90-100us、(xii)100-110us、(xiii)110-120us、(xiv)120-130us、(xv)130-140us、(xvi)140-150us、(xvii)150-160us、(xviii)160-170us、(xix)170-180us、(xx)180-190us、(xxi)190-200us、(xxii)200-250us、(xxiii)250-300us、(xxiv)300-350us、(xxv)350-400us、(xxvi)450-500us、(xxvii)500-1000us以及(xxviii)＞1ms所组成的组中选择。
所述方法优选地还包括将采集时间段细分为n个时间块或存储器位置，其中n优选地从由：(i)＜100、(ii)100-1000、(iii)1000-10000、(iv)10,000-100,000、(v)100,000-200,000、(vi)200,000-300,000、(vii)300,000-400,000、(viii)400,000-500,000、(ix)500,000-600,000、(x)600,000-700,000、(xi)700,000-800,000、(xii)800,000-900,000、(xiii)900,000-1,000,000以及(xiv)＞1,000,000所组成的组中选择。
每个时间块或存储器位置优选地具有基本上相同的长度、宽度或持续时间。
优选地使用模拟到数字转换器或瞬态记录器来数字化第一信号。模拟到数字转换器或瞬态记录器优选地包括n-比特模拟到数字转换器或瞬态记录器，其中n包括8、10、12、14或16。模拟到数字转换器或瞬态记录器优选地具有从由：(i)＜1GHz、(ii)1-2GHz、(iii)2-3GHz、(iv)3-4GHz、(v)4-5GHz、(vi)5-6GHz、(vii)6-7GHz、(viii)7-8GHz、(ix)8-9GHz、(x)9-10GHz以及(xi)＞10GHz所组成的组中选择的采样率或采集率。
模拟到数字转换器或瞬态记录器优选地具有均匀的数字化率。可替选地，模拟到数字转换器或瞬态记录器可以具有非均匀的数字化率。
根据一个实施例，所述方法还包括从第一数字化信号减去常数或常值。如果从第一数字化信号减去常数或常值后一部分第一数字化信号下降到低于零，则方法优选地还包括将该部分第一数字化信号复位到零。
根据优选实施例，第一数字化信号优选地被平滑。优选地使用移动平均、boxcar积分器、Savitsky Golay或Hites Biemann算法来平滑第一数字化信号。
根据第一数字化信号的二次微分来确定一个或更多个第一离子的到达时间T₀的步骤优选地包括确定第一数字化信号的二次微分的一个或更多个过零点。
所述方法优选地还包括确定或设置与紧接在所述第一数字化信号的所述二次微分下降到低于零或另一个值时的时间之前或之后的数字化间隔相对应的离子到达事件的起始时间T_0start。
所述方法优选地还包括确定或设置与紧接在所述第一数字化信号的所述二次微分上升到高于零或另一个值时的时间之前或之后的数字化间隔相对应的离子到达事件的结束时间T_0end。
根据优选实施例，优选地确定出现在所述第一数字化信号中的与一个或更多个离子到达事件相对应的一个或更多个峰的强度。确定出现在第一数字化信号中的一个或更多个峰的强度的步骤优选地包括确定出现在第一数字化信号中的一个或更多个以起始时间T_0start和/或结束时间T_0end为边界的峰的面积。
所述方法优选地还包括确定出现在第一数字化信号中的与一个或更多个离子到达事件相对应的一个或更多个峰的矩。确定出现在第一数字化信号中的与一个或更多个离子到达事件相对应的一个或更多个峰的矩的步骤优选地包括确定以起始时间T_0start和/或结束时间T_0end为边界的峰的矩。
所述方法优选地还包括确定出现在第一数字化信号中的与一个或更多个离子到达事件相对应的一个或更多个峰的形心时间(centroid time)。
根据优选实施例，优选地确定出现在第一数字化信号中的与一个或更多个离子到达事件相对应的一个或更多个峰的平均时间或代表时间。
所述方法优选地还包括：
数字化从离子检测器输出的一个或更多个另外的信号，以产生一个或更多个另外的数字化信号；
确定或获得一个或更多个另外的数字化信号的二次微分或二次差分；
从一个或更多个另外的数字化信号的二次微分或二次差分确定一个或更多个另外的离子的达到时间T₁；以及
确定一个或更多个另外的离子的强度或面积S₁。
一个或更多个另外的信号优选地包括一个或更多个输出信号、电压信号、离子信号、离子电流、电压脉冲或电子电流脉冲。
根据优选实施例，优选地使用模拟到数字转换器或瞬态记录器来数字化一个或更多个另外的信号。模拟到数字转换器或瞬态记录器优选地包括n-比特模拟到数字转换器或瞬态记录器，其中n包括8、10、12、14或16。模拟到数字转换器或瞬态记录器优选地具有从由：(i)＜1GHz、(ii)1-2GHz、(iii)2-3GHz、(iv)3-4GHz、(v)4-5GHz、(vi)5-6GHz、(vii)6-7GHz、(viii)7-8GHz、(ix)8-9GHz、(x)9-10GHz以及(xi)＞10GHz所组成的组中选择的采样率或采集率。
模拟到数字转换器或瞬态记录器优选地具有均匀的数字化率。可替选地，模拟到数字转换器或瞬态记录器可以具有非均匀的数字化率。
所述方法优选地还包括将确定的一个或更多个另外的离子的到达时间T₁转换成第三到达时间T₃和第四到达时间T₄，并且/或者将确定的一个或更多个另外的离子的强度S₁转换成第三强度或面积S₃和第四强度或面积S₄。
所述方法优选地还包括以第三到达时间T₃和第三强度或面积S₃和第四到达时间T₄和第四强度或面积S₄来代替一个或更多个另外的离子的确定的到达时间T₁和确定的强度S₁。
所述方法优选地还包括将第一强度S_n值、第二强度值S_n+1、第三强度值S₃和第四强度值S₄进行组合或以直方图表示。
根据优选实施例，数字化一个或更多个另外的信号的步骤包括：数字化至少5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、2000、3000、4000、5000、6000、7000、8000、9000或10000个来自离子检测器的信号，每个信号对应于单独的试验运行或采集。
根据优选实施例，所述方法还包括从至少一些或每个一个或更多个另外的数字化信号减去常数或常值。如果在减去常数或常值后，至少一些或每个所述一个或更多个另外的数字化信号中的部分数字化信号下降到低于零，则所述方法优选地还包括将所述一个或更多个另外的数字化信号的所述部分数字化信号复位到零。
所述方法优选地还包括平滑一个或更多个另外的数字化信号。优选地使用移动平均、boxcar积分器、Savitsky Golay或Hites Biemann算法来平滑一个或更多个另外的数字化信号。
根据每个所述一个或更多个另外的数字化信号的二次微分来确定所述一个或更多个另外的离子的到达时间的步骤优选地包括：确定所述一个或更多个另外的数字化信号的每个二次微分的一个或更多个过零点。
所述方法优选地还包括确定或设置与以下数字化间隔相对应的离子到达事件的起始时间T_1start，所述数字化间隔紧接在所述一个或更多个另外的数字化信号的二次微分下降到低于零或另一个值时的时间之前或之后。
所述方法优选地还包括确定或设置与以下数字化间隔相对应的离子到达事件的结束时间T_1end，所述数字化间隔紧接在所述一个或更多个另外的数字化信号的二次微分上升到高于零或另一个值时的时间之前或之后。
根据优选实施例，所述方法优选地还包括确定出现在所述一个或更多个另外的数字化信号中的与一个或更多个离子到达事件相对应的所述一个或更多个峰的强度。确定出现在一个或更多个另外的数字化信号中的一个或更多个峰的强度的步骤优选地包括确定出现在一个或更多个另外的数字化信号中的以起始时间T_1start和/或结束时间T_1end为边界的峰的面积。
所述方法优选地还包括确定一个或更多个另外的数字化信号的与离子到达事件有关的矩。确定出现在一个或更多个另外的数字化信号中的与一个或更多个离子到达事件相对应的一个或更多个峰的矩的步骤优选地包括确定以起始时间T_1start和/或结束时间T_1end为边界的一个或更多个另外的数字化信号的矩。
所述方法优选地还包括确定一个或更多个另外的数字化信号的与离子到达事件有关的形心时间。
所述方法优选地还包括确定一个或更多个另外的数字化信号的与离子到达事件有关的平均时间或代表时间。
所述方法优选地还包括存储一个或更多个另外的数字化信号的与离子到达事件有关的平均时间或代表时间和/或强度。
根据优选实施例，所述方法还包括组合关于与离子到达事件有关的峰的时间和强度的数据。根据优选实施例，所述方法包括使用移动平均积分器算法、boxcar积分器算法、Savitsky Golay算法或Hites Biemann算法来组合关于与离子到达事件有关的峰的时间和强度的数据。
根据优选实施例，优选地提供连续时谱或质谱。所述方法优选地还包括确定或获得连续时谱或质谱的二次微分或二次差分。所述方法优选地还包括根据连续时谱或质谱的二次微分或二次差分来确定一个或更多个离子或质量峰的到达时间或者质量或质荷比。
根据连续时谱或质谱的二次微分的一个或更多个离子或质量峰来确定到达时间或者质量或质荷比的步骤优选地包括：确定连续时谱或质谱的二次微分的一个或更多个过零点。
所述方法优选地还包括确定或设置与步进间隔相对应的峰或质量峰的起始点M_start，所述步进间隔紧接在连续时谱或质谱的二次微分下降到低于零或其它值时的点之前或之后。
所述方法优选地还包括确定或设置与以下步进间隔相对应的峰或质量峰的结束点M_end，所述步进间隔紧接在连续时谱或质谱的二次微分上升到高于零或另一值时的点之前或之后。
根据一个实施例，所述方法还包括根据连续时谱或质谱来确定峰或质量峰的强度。根据连续时谱或质谱来确定峰或质量峰的强度的步骤包括：确定以起始点M_start和/或结束点M_end为边界的峰或质量峰的面积。
所述方法优选地还包括根据连续时谱或质谱来确定峰或质量峰的矩。根据一个实施例，根据连续时谱或质谱来确定峰或质量峰的矩的步骤包括：确定以起始点M_start和/或结束点M_end为边界的峰或质量峰的矩。
所述方法优选地还包括根据连续时谱或质谱来确定峰或质量峰的形心时间。
根据一个实施例，所述方法还包括根据连续时谱或质谱来确定峰或质量峰的平均时间或代表时间。
所述方法优选地还包括将时间数据转换成质量或质荷比数据。
根据优选实施例，所述方法优选地还包括显示或输出质谱。质谱优选地包括多个质谱数据点，其中每个数据点被视为代表一种离子，并且其中每个数据点包括强度值和质量或质荷比值。
离子检测器优选地包括微通道板、光电倍增器(photomultiplier)或电子倍增器装置。离子检测器优选地还包括电流到电压转换器或放大器，所述电流到电压转换器或放大器用于响应于一个或更多个离散到达离子检测器产生电压脉冲。
根据一个实施例，提供质量分析器。质量分析器优选地包括：(i)飞行时间(“TOF”)质量分析器、(ii)正交加速度飞行时间(“oaTOF”)质量分析器或(iii)轴向加速度飞行时间质量分析器。可替选地，质量分析器从由：(i)磁扇形质量分析器、(ii)Paul或3D四极杆质量分析器、(iii)2D或线性四极杆质量分析器、(iv)Penning阱质量分析器、(v)离子阱质量分析器以及(vi)四极杆质量分析器所组成的组中选择。
根据本发明的另一个方面，提供了一种设备，所述设备包括：
设置用于数字化从离子检测器输出的第一信号以生成第一数字化信号的装置；
设置用于确定或获得第一数字化信号的二次微分或二次差分的装置；
设置用于根据第一数字化信号的二次微分或二次差分来确定一个或更多个第一离子到达时间T₀的装置；
设置用于确定一个或更多个第一离子的强度S₀的装置；以及
设置用于将确定的一个或更多个第一离子的到达时间T₀转换成第一到达时间T_n和第二到达时间T_n+1、并且/或者将确定的一个或更多个第一离子的强度S₀转换成第一强度或面积S_n和第二强度或面积S_n+1的装置。
确定或获得第一数字化信号的二次微分或二次差分是高度优选的，但是对于本发明不是必要的。
所述设备优选地还包括设置用于将所述第一到达时间T_n和/或所述第二到达时间T_n+1存储在两个或更多个基本上毗邻的预定的时间块或存储器位置中的装置。
所述设备优选地还包括设置用于以所述第一到达时间T_n和所述第一强度或面积S_n以及所述第二到达时间T_n+1和所述第二强度或面积S_n+1来代替所述一个或更多个第一离子的确定的到达时间T₀和确定的强度S₀的装置。
所述设备优选地还包括用于数字化第一信号的模拟到数字转换器或瞬态记录器。模拟到数字转换器或瞬态记录器优选地包括n-比特模拟到数字转换器或瞬态记录器，其中n包括8、10、12、14或16。模拟到数字转换器或瞬态记录器优选地具有从由：(i)＜1GHz、(ii)1-2GHz、(iii)2-3GHz、(iv)3-4GHz、(v)4-5GHz、(vi)5-6GHz、(vii)6-7GHz、(viii)7-8GHz、(ix)8-9GHz、(x)9-10GHz以及(xi)＞10GHz所组成的组中选择的采样率或采集率。
模拟到数字转换器或瞬态记录器优选地具有基本上均匀的数字化率。可替选地，模拟到数字转换器或瞬态记录器可以具有基本上非均匀的数字化率。
根据本发明的另一个方面，提供了包括上述装置的质谱仪。
质谱仪可以还包括离子源。所述离子源优选地从由：(i)电喷雾电离(“ESI”)离子源、(ii)大气压光电离(“APPI”)离子源、(iii)大气压化学电离(“APCI”)离子源、(iv)基质辅助激光解吸电离(“MALDI”)离子源、(v)激光解吸电离(“LDI”)离子源、(vi)大气压电离(“API”)离子源、(vii)硅上解吸电离(“DIOS”)离子源、(viii)电子冲击(“EI”)离子源、(ix)化学电离(“CI”)离子源、(x)场电离(“FI”)离子源、(xi)场解吸(“FD”)离子源、(xii)感应耦合等离子体(“ICP”)离子源、(xiii)快原子轰击(“FAB”)离子源、(xiv)液体二次离子质谱(“LSIMS”)离子源、(xv)解吸电子喷雾电离(“DESI”)离子源、(xvi)镍-63放射离子源、(xvii)大气压基质辅助激光解吸电离离子源以及(xviii)热喷雾离子源所组成的组中选择。
根据一个实施例，所述质谱仪可以包括连续的或脉冲的离子源。
所述质谱仪优选地还包括质量分析器。所述质量分析器优选地包括：(i)飞行时间(“TOF”)质量分析器、(ii)正交加速度飞行时间(“oaTOF”)质量分析器或(iii)轴向加速度飞行时间质量分析器。可替选地，质量分析器从由：(i)扇形磁场质量分析器、(ii)Paul或3D四极杆质量分析器、(iii)2D或线性四极杆质量分析器、(iv)Penning阱质量分析器、(v)离子阱质量分析器以及(vi)四极杆质量分析器所组成的组中选择。
所述质谱仪优选地还包括碰撞、裂解或反应装置。所述碰撞、裂解或反应装置优选地被设置成通过碰撞诱导解离(“CID”)来裂解离子。可替选地，所述碰撞、裂解或反应装置可以从由：(i)表面诱导解离(“SID”)裂解装置、(ii)电子转移解离裂解装置、(iii)电子捕获解离裂解装置、(iv)电子碰撞或冲击解离裂解装置、(v)光诱导解离(“PID”)裂解装置、(vi)激光诱导解离裂解装置、(vii)红外辐射诱导解离装置、(viii)紫外辐射诱导解离装置、(ix)喷嘴-撇取器(nozzle-skimmer)接口裂解装置、(x)源内裂解装置、(xi)离子源碰撞诱导解离裂解装置、(xii)热或温度源裂解装置、(xiii)电场诱导裂解装置、(xiv)磁场诱导裂解装置、(xv)酶消化或酶降解裂解装置、(xvi)离子-离子反应裂解装置、(xvii)离子-分子反应裂解装置、(xviii)离子-原子反应裂解装置、(xix)离子-亚稳离子反应裂解装置、(xx)离子-亚稳分子反应裂解装置、(xxi)离子-亚稳原子反应裂解装置、(xxii)用于对离子起反应以形成加合物或产生离子的离子-离子反应装置、(xxiii)用于对离子起反应以形成加合物或产生离子的离子-分子反应装置、(xxiv)用于对离子起反应以形成加合物或产生离子的离子-原子反应装置、(xxv)用于对离子起反应以形成加合物或产生离子的离子-亚稳离子反应装置、(xxvi)用于对离子起反应以形成加合物或产生离子的离子-亚稳分子反应装置以及(xxvii)用于对离子起反应以形成加合物或产生离子的离子-亚稳原子反应装置所组成的组中选择。
根据本发明的另一个方面，提供了一种质谱测定方法，所述方法包括：
数字化从离子检测器输出的第一信号以生成第一数字化信号；
确定或获得第一数字化信号的二次微分或二次差分；
根据第一数字化信号的二次微分或二次差分来确定一个或更多个第一离子的到达时间T₀或者质量或质荷比M₀；
确定一个或更多个第一离子的强度S₀；以及
将确定的一个或更多个第一离子的到达时间T₀或者质量或质荷比M₀转换成第一质量或质荷比值M_n和第二质量或质荷比值M_n+1，并且/或者将确定的一个或更多个第一离子的强度S₀转换成第一强度或面积S_n和第二强度或面积S_n+1。
确定或获得第一数字化信号的二次微分或二次差分是高度优选的，但是对于本发明不是本质的。
根据本发明的另一个方面，提供了一种设备，所述设备包括：
设置用于数字化从离子检测器输出的第一信号以生成第一数字化信号的装置；
设置用于确定或获得第一数字化信号的二次微分或二次差分的装置；
设置用于根据第一数字化信号的二次微分或二次差分来确定一个或更多个第一离子的到达时间T₀或者质量或质荷比M₀的装置；
设置用于确定一个或更多个第一离子的强度S₀的装置；以及
设置用于将确定的一个或更多个第一离子的到达时间T₀或者质量或质荷比M₀转换成第一质量或质荷比值M_n和第二质量或质荷比值M_n+1、并且/或者将确定的一个或更多个第一离子的强度S₀转换成第一强度或面积S_n和第二强度或面积S_n+1的装置。
确定或获得第一数字化信号的二次微分或二次差分是高度优选的，但是对于本发明不是本质的。
根据本发明的另一个方面，提供了一种质谱测定方法，所述方法包括：
数字化从离子检测器输出的第一信号以生成第一数字化信号；
确定一个或更多个第一离子的到达时间T₀；
确定一个或更多个第一离子的强度S₀；以及
将确定的一个或更多个第一离子的到达时间T₀转换成第一到达时间T_n和第二到达时间T_n+1，并且/或者将确定的一个或更多个第一离子的强度S₀转换成第一强度或面积S_n和第二强度或面积S_n+1。
根据本发明的另一个方面，提供了一种设备，所述设备包括：
设置用于数字化从离子检测器输出的第一信号以生成第一数字化信号的装置；
设置用于确定一个或更多个第一离子的到达时间T₀的装置；
设置用于确定一个或更多个第一离子的强度S₀的装置；以及
设置用于将确定的一个或更多个第一离子的到达时间T₀转换成第一到达时间T_n和第二到达时间T_n+1、并且/或者将确定的一个或更多个第一离子的强度S₀转换成第一强度或面积S_n和第二强度或面积S_n+1的装置。
根据本发明的另一个方面，提供一种质谱测定方法，所述方法包括：
数字化从离子检测器输出的第一信号以生成第一数字化信号；
确定一个或更多个第一离子的到达时间T₀或者质量或质荷比M₀；
确定一个或更多个第一离子的强度S₀；以及
将确定的一个或更多个第一离子的到达时间T₀或者质量或质荷比M₀转换成第一质量或质荷比值M_n和第二质量或质荷比值M_n+1，并且/或者将确定的一个或更多个第一离子的强度S₀转换成第一强度或面积S_n和第二强度或面积S_n+1。
根据本发明的另一个方面，提供了一种设备，所述设备包括：
设置用于数字化从离子检测器输出的第一信号以生成第一数字化信号的装置；
设置用于确定一个或更多个第一离子的到达时间T₀或者质量或质荷比M₀的装置；
设置用于确定一个或更多个第一离子的强度S₀的装置；以及
设置用于将确定的一个或更多个第一离子的到达时间T₀或者质量或质荷比M₀转换成第一质量或质荷比值M_n和第二质量或质荷比值M_n+1、并且/或者将确定的一个或更多个第一离子的强度S₀转换成第一强度或面积S_n和第二强度或面积S_n+1的装置。
根据本发明的优选实施例，优选地通过结合了模拟到数字转换器的飞行时间质量分析器来采集多个飞行时间谱。检测到的离子信号优选地被放大并转换成电压信号。随后优选地利用快速模拟到数字转换器来数字化该电压信号。随后优选地处理该数字化信号。
优选地确定对应于一个或更多个离子到达离子检测器的出现在数字化信号中的离散电压峰的起始时间。类似地，每个离散电压峰的结束时间也优选地被确定。随后优选地确定每个离散电压峰的强度和矩。确定的每个电压峰的起始时间和/或结束时间、每个电压峰的强度和每个电压峰的矩优选地被使用或存储以进一步处理。
来自后续采集的数据优选地以类似的方式来处理。一旦完成了多个采集，来自多个采集的数据优选地被组合并且优选地形成、创建或编制与离子到达事件有关的离子到达时间和对应强度值的直方图。来自多个采集的时间和对应强度值随后优选地被积分以形成持续的或连续的谱或质谱。
优选地进一步处理持续的或连续的谱或质谱。优选地确定出现在持续的或连续的谱或质谱中的峰或质量峰的强度和飞行时间、质量或质荷比。然后优选地生成包括离子的质荷比和对应强度值的质谱。
根据优选实施例，优选地确定离子或优选地从离子检测器输出的电压信号的二次微分。出现在离子或电压信号中的电压峰的起始时间优选地被确定为当数字化信号的二次微分下降到低于零的时间。类似地，电压峰的结束时间优选地被确定为当数字化信号上升到高于零的时间。
根据不那么优选的实施例，电压峰的起始时间可以被确定为当数字化信号上升到高于预定阈值的时间。类似地，电压峰的结束时间可以被确定为当数字化信号随后下降到低于预定阈值的时间。
优选地从以确定的电压峰的起始时间为边界并结束于确定的电压峰的结束时间的所有数字化测量结果的和来确定电压峰的强度。
对于以电压峰的起始时间和结束时间为边界的所有数字化测量结果，优选地根据对每个数字化测量结果和在该数字化测量与电压峰的起始时间或电压峰的结束时间之间的数字化时间间隔数目的乘积的和来确定电压峰的矩。
可替选地，随着通过从电压峰的起始时间到电压峰的结束时间叠加每个连续的数字化测量结果而逐个时间块地逐步计算峰强度，可以根据电压峰的运行强度(running intensity)的和来确定电压峰的矩。
来自每个采集的每个电压峰的起始时间和/或结束时间、每个电压峰的强度和每个电压峰的矩优选地被记录并且优选地被使用。
每个电压峰的起始时间和/或结束时间、每个电压峰的强度和每个电压峰的矩优选地被用于计算由离子检测器检测到的一个或更多个离子的代表飞行时间或平均飞行时间。代表飞行时间或平均飞行时间可以随后优选地被记录或存储以进一步处理。
一个或更多个离子的代表飞行时间或平均飞行时间可以通过将电压峰的矩除以电压峰的强度来确定，以确定电压峰的形心时间。根据需要，电压峰的形心时间可以随后被加到电压峰的起始时间上，或者可以被从电压峰的结束时间上减去。有利地，代表飞行时间或平均飞行时间可以被计算到比数字化时间间隔的精度更高的精度。
优选地存储来自每个采集的与每个电压峰相关联的代表飞行时间或平均飞行时间和对应的强度值。来自多个采集的数据随后优选地被集合或组合为包括时间和相应强度值的单个数据集。
包括来自多个采集的代表或平均飞行时间和对应强度值的单个数据集随后优选地被处理，使得数据优选地被积分以形成单个的持续或连续质谱。根据实施例，可以使用积分算法来积分时间和强度对。根据实施例，数据可以通过一遍或多遍boxcar积分器、移动平均算法或另外的积分算法来积分。
作为结果的单个的持续或连续谱或质谱优选地包括在均匀或非均匀的时间、质量或质荷比间隔上的连续强度。如果单个的持续或连续谱或质谱包括在均匀时间间隔上的连续强度，则这些时间间隔可以与模拟到数字转换器的数字化时间间隔的单个部分(simple fraction)或整倍数相对应或不对应。
根据优选实施例，强度数据间隔的频率优选地使得通过峰或质量峰的强度数据间隔的数量大于四、更优选地大于八。根据实施例，通过峰或质量峰的强度数据间隔的数量可以是十六或更多。
作为结果的单个的持续或连续谱或质谱可以随后被进一步处理，使得数据或质谱数据优选地被还原为与强度值相对应的飞行时间、质量或质荷比值。
根据优选实施例，单个的持续或连续谱或质谱优选地以与来自每个采集的电压信号优选地被处理的方式类似的方式被处理，以将持续或连续谱或质谱还原为飞行时间和对应的强度值。可以生成或输出离散质谱。
根据优选实施例，优选地确定在连续谱或质谱中观察到的每个峰、质量或数据峰的起始时间或点。类似地，也优选地确定每个峰、质量或数据峰的结束时间或点。随后优选地获得每个峰、质量或数据峰的强度。还优选地获得每个峰、质量或数据峰的矩。优选地根据峰、质量或数据峰的起始时间或点和/或峰、质量或数据峰的结束时间或点、峰、质量或数据峰的数据峰复合强度和复合矩来获得每个峰、质量或数据峰的飞行时间。
峰、质量或数据峰的起始时间或点可以被确定为当持续或连续谱或质谱上升到高于预定阈值时的时间。后续的峰、质量或数据峰的结束时间或点可以被确定为当持续或连续谱或质谱下降到低于预定阈值时的时间。
可替选地，峰、质量或数据峰的起始时间或点可以被确定为当持续或连续谱或质谱的二次微分下降到低于零或或另外值时的时间。类似地，峰、质量或数据峰的结束时间或点可以被确定为当持续或连续谱或质谱的二次微分随后上升到高于零或或另外值时的时间。
可以根据以峰、质量或数据峰的起始时间或点和峰、质量或数据峰的结束时间或点为边界的所有质量或数据点的强度的和来确定峰、质量或数据峰的复合强度。
针对以质量或数据峰的起始时间或点和结束时间或点为边界的所有质量或数据点，优选地可以根据对每个质量或数据点强度和在质量或数据峰飞行时间与起始时间或点或结束时间或点的时间差的积的和来确定峰、质量或数据峰的矩。
可以通过将峰、质量或数据峰的矩除以峰、质量或数据峰的复合强度来确定峰、质量或数据峰的飞行时间，以确定峰、质量或数据峰的形心时间。根据需要，峰、质量或数据峰的形心时间可以随后优选地加到峰、质量或数据峰的起始时间或点上，或者可以从峰、质量或数据峰的结束时间或点上减去。峰、质量或数据峰的飞行时间可以被计算到比数字化时间间隔的精度更高的精度和比每个峰、质量或数据峰的精度更高的精度。
峰、质量或数据峰的飞行时间的集合以及对应的强度值可以随后被转换成质量或质荷比值的集合以及对应的强度值。飞行时间数据到质量或质荷比数据的转换可以通过利用从校准过程得到的关系对数据进行转换来执行，校准过程在本领域是公知的。
现在将仅作为示例、并参考附图来描述本发明的不同实施例，在附图中：
图1示出了通过利用MALDI离子源来电离样品并且利用正交加速度飞行时间质量分析器来对得到的离子进行质量分析所采集的聚乙二醇的原始的未经处理的复合质谱的一部分；
图2示出了从单个试验运行所采集的并且与其它谱一起被合计以形成图1中示出的复合质谱的谱；
图3示出了图2中示出的谱，其经过处理后用以提供质荷和强度对形式的数据；
图4示出了对48个分别处理的飞行时间质谱进行合计或组合的结果；
图5示出了使用boxcar积分算法对图4中示出的数据对进行积分以形成连续质谱的结果；
图6示出了图5中示出的连续质谱的二次微分；
图7示出了通过将图5中示出的连续质谱还原为离散质谱而从图4中示出的数据导出的结果质量峰；以及
图8示出了根据优选实施例，时间和强度值如何被转换成两个叠加到毗邻时间块的强度值。
根据优选实施例，优选地提供飞行时间质量分析器，其优选地包括以下检测器系统，所述检测器系统集成了模拟到数字转换器而不是传统的时间到数字转换器。优选地通过飞行时间质量分析器对离子进行质量分析，并且优选地使用离子检测器来检测离子。离子检测器优选地包括微通道板(MCP)电子倍增器组件。优选地提供电流到电压转换器或倍增器，其优选地响应于从微通道板离子检测器输出的电子脉冲而产生电压脉冲或信号。响应于单个离子到达离子检测器而产生的电压脉冲或信号优选地在半高度具在1和3ns之间的宽度。
优选地利用例如快速8-比特瞬态记录器或模拟到数字转换器(ADC)，将由于一个或更多个离子到达飞行时间质量分析器的离子检测器而引起的电压脉冲或信号数字化。瞬态记录器或模拟到数字转换器的采样率优选地为1GHz或更快。
可以对电压脉冲或信号进行信号阈值化，其中，优选地从来自模拟到数字转换器的每个输出数中减去常数或常值以去除任何模拟到数字转换器噪声的大部分。如果减去常数或常值后信号变为负，则优选地将该部分信号复位到零。
确定电压峰的起始和结束时间
优选地对从模拟到数字转换器输出的谱施加平滑算法如移动平均或boxcar积分器算法。可替选地，可以对数据施加Savitsky Golay算法、Hites Biemann算法或另外类型的平滑算法。例如，利用一遍三个数字化间隔的窗口的移动平均由以下等式给出：
s(t)＝m(i-1)+m(i)+m(i+1)                        (1)
其中m(i)是记录在模拟到数字转换器的时间块i中的用比特表示的强度值，并且s(i)是平滑过程的结果。
可以对数据施加多遍平滑算法。
一旦原始飞行时间ADC数据已经被平滑，可以随后获得或确定优选地平滑的数据的二次微分或二次差分，以检测任何离子到达事件或峰的出现。
优选地确定二次微分的过零点，并优选地使用二次微分的过零点来指示或确定每个观察到的电压峰或离子信号峰的起始时间和结束时间。如果噪声水平在整个飞行时间谱上不是恒定的或者如果噪声水平在各个飞行时间谱之间波动，则这种峰定位方法是特别有利的。
利用三个数字化间隔的移动窗口的简单差分计算将产生数字化信号的第一微分，该第一微分可以用以下等式表示：
D1(i)＝s(i+1)-s(i-1)            (2)
其中s(i)是应用于时间块i的任何平滑过程的结果。
可以优选地利用三个数字化间隔的移动窗口来重复所述差分计算。相应地，将产生第一微分D1(i)的二次微分D2(i)。这可以用以下等式表示：
D2(i)＝D1(i+1)-D1(i-1)          (3)
因此二次微分可以用以下等式表示：
D2(i)＝s(i+2)-2.s(i)+s(i-2)        (4)
所述差分计算可以使用不同宽度的移动窗口来完成。差分窗口的宽度相对于电压脉冲宽度在半高时的宽度而言优选地在33％和100％之间，并且更优选地为大约67％。
二次微分D2(i)优选地被积分以定位或确定观察到的电压峰的起始和结束时间。电压峰的起始时间t1可以被选择为紧接在二次微分下降到低于零之后的数字化间隔。电压峰的结束时间t2可以被选择为紧接在二次微分上升到高于零之前的数字化间隔。可替选地，电压峰的起始时间t1可以被选择为紧接在二次微分下降到低于零之前的数字化间隔，并且电压峰的结束时间t2可以被选择为紧接在二次微分上升到高于零之后的数字化间隔。
根据不那么优选的实施例，电压峰起始时间t1可以来自当模拟到数字转换器输出m(i)的值上升到高于阈值水平时的数字化时间。类似的，电压峰结束时间t2可以来自当模拟到数字转换器输出m(i)的值下降到低于阈值水平时的数字化时间。
确定每个电压峰的强度和矩
一旦已经确定了电压峰或离子信号峰的起始和结束时间，优选地确定以起始和结束时间为边界的电压峰或离子信号峰的强度和矩。
电压或离子信号的峰强度优选地对应于峰或信号的面积，并且优选地由以下等式描述：
I=Σi=t1i=t2mi---(5)]]>
其中，I是确定的电压峰强度，m_i是在模拟到数字转换器时间块i中记录的以比特表示的强度值，t1是对应于电压峰起始的模拟到数字转换器数字化时间块的编号，并且t2是对应于电压峰结束的模拟到数字转换器数字化时间块的编号。
关于电压峰起始的矩M₁优选地由以下等式描述：
M1=Σi=t1i=t2mi.i---(6)]]>
关于电压峰结束的矩M₂优选地由以下等式描述：
M2=Σi=t1i=t2mi.(δt-i+1)---(7)]]>
其中：
δt＝t2-t1                        (8)
关于电压峰结束的矩M₂的计算是特别有利的。其可以替选地利用以下等式来计算：
M2=ΣiΣi=t1i=t2mi---(9)]]>
该后一个等式表现出可以非常快速执行形式的计算。其也可以用以下形式重写：
M2=Σi=t1i=t2Ii---(10)]]>
其中，I_i为在执行等式5的每个阶段所计算出的强度。
因此可以在强度正被计算时计算矩。优选地通过在计算强度的每个阶段对强度总合进行合计而获得距。
根据实施例，这类计算可以利用现场可编程门阵列(FPGA)来非常快速地执行，其中可以以基本上并行的方式来完成对大批数据的计算。
优选地记录计算出的强度和矩的值以及对应于电压峰或离子信号的起始时间和/或结束时间的时间块的编号，以便进一步处理。
确定每个电压峰的形心飞行时间值
关于峰起始的电压峰的形心时间C₁可以通过将电压峰的矩除以电压峰的面积或强度来计算：
C1=M1I---(11)]]>
如果作为电压峰的起始被记录的时间块是t₁，则与电压峰相关联的代表时间或平均时间t为：
t＝t1+C₁                    (12)
另一方面，关于峰结束的电压峰的形心时间C₂可以根据以下等式计算：
C2=M2I---(13)]]>
如果作为电压峰的结束被记录的时间块是t₂，则与电压峰相关联的代表时间或平均时间t为：
t＝t2-C₂                        (14)
计算出的t值的精度依赖于等式11或13中的除法的精度。与该过程中的其它计算相比，除法计算相对慢，因此需要的精度越高、计算花费的时间就越长。
根据实施例，优选地记录谱中的每个电压峰的起始和结束时间t1、t2、对应的强度I和计算出的矩M₁或M₂。对应的离子到达时间可以脱机计算。这种方法允许t被计算到需要的任何精度。可替选地，t的值可以被实时计算。
根据优选实施例，每个离子信号的到达时间和面积被转换成两个单独的到达时间和对应的面积。这两个到达时间优选地存储在与细分谱的预定时间间隔相对应的存储器位置阵列中两个毗邻的位置。其中存储两个面积的两个位置优选地是具有紧接在最初确定的到达时间之前或之后的预定时间的位置。存储在这两个位置中的每个位置的面积的值优选地被计算，使得：(i)两个面积的和优选地等于原始确定的面积或强度；并且(ii)将根据这两对时间位置和面积计算出的加权平均到达时间优选地与最初确定的到达时间相同。
两个面积的计算在图8中示出。存储器位置阵列被示出为具有预定的分配时间或中心时间，所述时间对应于...T_(n-1)、T_(n)、T_(n+1)、T_(n+2)...。
离子事件可以假定被检测到并且被确定为具有形心时间T₀和面积或强度S₀。还假定T_(n)＜T₀＜T_(n+1)。根据优选实施例，两个新的面积S_(n)和S_(n+1)优选地被计算并且被加到具有分配时间T_(n)和T_(n+1)的时间位置或时间块上，其中：
S_(n)+S_(n+1)＝S₀
S_(n).T_(n)+S_(n+1).T_(n+1)＝S₀.T₀
因此：
S_(n)＝S₀.(T_(n+1)-T₀)/(T_(n+1)-T_(n))
S_(n+1)＝S₀-S_(n)
根据优选实施例，优选地保持最初数据的精度。
在存储器位置阵列中存储离子到达时间和对应的强度值
由于到达检测器的离子数量，单个飞行时间谱可以包括几个电压峰。优选地将每个电压峰分析并转换成时间值和对应的强度值。优选地将每个电压峰的时间和强度值转换成时间值和对应面积对。优选地将这些值存储于存储器位置阵列中毗邻或邻接的单元中。存储器位置阵列优选地对应于或关于飞行时间谱的预定时间间隔或细分。例如，飞行时间谱可以有100us的持续时间，并且所述谱可以被细分为一组500,000个相等的时间间隔。每个时间间隔或细分将具有200ps的宽度或持续时间。
复合时间和强度数据的进一步处理
优选地以与上面描述的方式类似的方式来获得和处理后续的飞行时间谱，也就是说，优选地分析谱并且优选地确定对应于离子到达事件的时间和强度值。随着每个时间和强度值被转换成占据毗邻时间块的强度值对，时间和强度值的直方图优选地被建立。
根据实施例，可以通过对数据施加平滑函数来进一步处理时间和强度值的直方图，以提供连续谱。优选地平滑后的数据随后优选地以与上面讨论的方式类似的方式经过峰检测和峰形心计算。相应地，优选地获得连续谱的二次微分或二次差分并且确定峰的起始和结束时间。优选地确定每个峰的强度和形心时间。用在平滑和双差分计算中的宽度和增量可以与ADC的数字化率无关。
根据优选实施例，从多个谱得到的强度和飞行时间值优选地被集成到单个直方图中。随后优选地利用例如移动平均或boxcar积分器算法来处理复合数据集。移动窗口优选地具有时间为W(t)的宽度，并且在时间上窗口步进的增量优选地为S(t)。W(t)和S(t)可以是彼此完全独立并且与模拟到数字转换器数字化间隔完全独立的分配值。W(t)和S(t)都可以具有恒定值或者可以是时间的可变函数。
根据优选实施例，积分窗口W(t)的宽度相对于峰或质量峰在半高度的宽度而言优选地在33％和100％之间，并且更优选地为大约67％。步进间隔S(t)优选地使得通过质量峰的步进数至少是四、或者更优选地至少是八、并且更加优选地是十六或更多。
每个窗口内的强度数据优选地被合计，并且每个强度和优选地随着与计算和的步进相对应的时间间隔一起被记录。
如果n是时间T(n)中的具有步进间隔S(t)的步进的数目，则来自第一遍简单移动平均或boxcar积分器算法的和G(n)由以下等式给出：
G(n)=Σt=T(n)-0.5.W(T)t=T(n)+0.5.W(T)I(t)---(17)]]>
其中T(n)是n个具有步进间隔S(t)的步进之后的时间，I(t)是对平均飞行时间或代表飞行时间t记录的电压峰的强度，W(t)是积分窗口在时间T(n)的的宽度，并且G(n)是对于以时间T(n)为中心的积分窗口W(t)范围内的飞行时间的所有电压峰强度的和。
根据实施例，可以对数据施加多遍积分算法。这样，优选地提供了平滑的连续复合数据集。得到的连续复合数据集或连续质谱可以优选地被进一步分析。
分析复合连续谱或质谱
根据所述数据计算出的峰形心时间和强度优选地被存储，并且表示针对所有采集数据的复合谱。
根据此方法，优选地保持每个独立测量的精度，同时使数据量被压缩，从而降低处理要求。
根据优选实施例，强度和对应飞行时间的直方图优选地被转换成包括质量或质荷比值以及强度的质谱数据，从而优选地产生质谱。
根据优选实施例，优选地确定平滑连续复合数据集或连续质谱的二次微分或二次差分。
优选地确定连续谱或质谱的二次微分的过零点。二次微分的过零点指示在复合连续数据集或质谱中质量峰的起始时间和结束时间。
可以通过两次连续的差分计算来确定第一和二次微分。例如，利用3步进间隔移动窗口的差分计算将产生连续数据G的第一微分H1(n)，并且可以由以下等式表示：
H1(n)＝G(n+1)-G(n-1)                            (18)
其中G(n)是在步进n的一遍或更多遍积分算法的最终和。
如果再次利用3数字化间隔的移动窗口来重复该简单差分计算，则这将产生第一微分H1(n)的二次微分H2(n)。这可以用以下等式表示：
H2(i)＝H1(i+1)-H1(i-1)                        (19)
两次差分计算的复合可以用以下等式表示：
H2(n)＝G(n+2)-2.G(n)+G(n-2)                        (20)
差分计算可以用不同宽度的移动窗口来执行。差分窗口的宽度相对于质量峰宽度在半高度的宽度而言优选地在33％和100％之间，并且更优选地为大约67％。
二次微分H2(n)优选地用于定位在连续谱或质谱中观察到的峰或质量峰的起始和结束时间。峰或质量峰的起始时间T1优选地为在其之后二次微分下降到低于零的步进间隔。峰或质量峰的结束时间T2优选地为在其之前二次微分上升到高于零的步进间隔。可替选地，峰或质量峰的起始时间T1可以为在其之前二次微分下降到低于零的步进间隔，并且峰或质量峰的结束时间T2可以为在其之后二次微分上升到高于零的步进间隔。
根据另一个实施例，峰或质量峰的起始时间T1可以是根据二次微分下降到低于零之前和之后的步进间隔进行差值而得到，并且峰或质量峰的结束时间T2可以是根据二次微分上升到高于零之前和之后的步进间隔进行差值而得到。
根据不那么优选的实施例，峰或质量峰起始时间T1和峰或质量峰结束时间T2可以根据积分过程输出G的值上升到高于阈值水平并且随后下降到低于阈值水平的步进时间而得到。
一旦确定了峰或质量峰的起始时间和结束时间，优选地确定与在界定范围内的峰或质量峰的强度和矩相对应的值。优选地根据以质量峰起始时间和峰或质量峰结束时间为边界的峰或质量峰的强度和飞行时间来确定峰或质量峰的强度和矩。
峰或质量峰强度对应于以峰或质量峰起始时间和峰或质量峰结束时间为边界的强度值的和，并且可以用以下等式描述：
A=Σt=T1t=T2It---(21)]]>
其中A为峰或质量峰强度，I_t为对于飞行时间t的峰或质量峰的强度，T1为峰或质量峰的起始时间，并且T2为峰或质量峰的结束时间。
优选地根据以峰或质量峰起始时间和峰或质量峰结束时间为边界的所有峰或质量峰的矩的和来确定每个峰或质量峰的矩。
关于峰起始的峰或质量峰的矩B₁优选地根据每个峰或质量峰关于峰或质量峰起始时间的强度和时间差来确定，并且优选地由以下等式给出：
B1=Σt=T1t=T2It·(t-T1)---(22)]]>
关于峰或质量峰结束时间的矩B₂优选地由以下等式给出：
B2=Σt=T1t=T2It·(T2-t)---(23)]]>
相对于计算关于峰或质量峰起始的矩B₁，计算关于峰或质量峰结束时间的矩B₂没有特别的优势。
与峰或质量峰相关联的代表时间或平均时间Tpk由以下等式给出：
Tpk=(T1+B1A)=(T2-B2A)---(24)]]>
计算出的Tpk值的精度依赖于等式24中计算的除法的精度，并且可以被计算到需要的任何精度。
将飞行时间数据转换成质谱数据
每个峰或质量峰的值Tpk和A优选地在计算机存储器中存储为列表。可以利用质量或质荷比的飞行时间和从校准过程得到的质量与飞行时间之间的关系，将质量或质荷比分配到峰或质量峰的列表。这样的校准过程在本领域是公知的。
对于飞行时间质谱仪，最简单形式的时间对质量的关系由以下等式给出：
M＝k.(t+t^*)²                (25)
其中t^＊为与飞行时间偏移相等的仪器参数，k为常数，并且M为在时间t的质荷比。
可以对数据施加更复杂的校准算法。例如，可以使用在GB-2401721(Micromass)或GB-2405991(Micromass)中公开的校准步骤。
飞行时间数据最初被转换成质谱数据的替选实施例
根据替选的实施例，可以利用如上面等式25所描述的时间对质量的关系，在最初将与每个电压峰相关联的飞行时间值转换成质量或质荷比值。质量或质荷比以及对应的强度值优选地存储在存储器位置阵列中，所述存储器位置优选地对应于或关于质谱的预定间隔或细分。
将时间和强度值转换成在毗邻的时间块中的两个面积的上述步骤现在优选地被修改为，将质量或质荷比值转换成在毗邻的质量或质荷比块中的两个面积。因此单个复合质谱或直方图优选地从开始就形成了，而不是从时间和强度值的直方图形成，所述时间和强度值在处理的最后阶段被转换成质谱。
积分窗口W(m)和/或步进间隔S(m)可以各自被设置为恒定值或质量的函数。例如，步进间隔函数S(m)可以被设置为使得在每个质量谱峰上给出基本上恒定数目的步进。
这种方法与其它已知方法相比具有多个优点。相对于可以使用信号的最大值或顶点的简单测量的其它设置，测量的精度和准确性优选地得以改善。这是由于使用在测量过程中记录的基本上整个信号而不是仅在顶点或局部顶点测量的结果。当由于两个或更多个离子在基本上相同的时间到达而导致离子信号是非均匀时，优选的方法也给出了平均到达时间的精确表示。信号最大值测量将不再反应这些信号的平均到达时间或相对强度。
与每个检测到的离子信号相关联的时间t的值可以以比受模拟到数字转换器的数字化率影响的原始精度更高的精度被计算。例如，对于在半高度为2.5ns的电压峰宽度以及2GHz的模拟到数字转换器数字化率，飞行时间可以典型地被计算到±125ps或更好的精度。
根据这个实施例，优选地最初将时间数据转换成质量或质荷比数据。随后优选地使用组合算法，其优选地作用于质量或质荷比数据。
根据这个实施例，针对每个离子信号计算出的到达时间优选地最初被平方。与离子到达相关联的值因此现在直接与离子的质量或质荷比相关。质量或质荷比值也可以乘以一个因数以将质量或质荷比转换成标称质量。
针对每个离子信号计算出的质量或质荷比值和面积(也就是强度)优选地存储在存储器位置阵列中与预定质量或质荷比间隔相对应的存储器位置，所述预定质量或质荷比间隔优选地对谱进行细分。例如，质量或质荷比值以及对应的面积可以存储在具有1/256质量单元间隔的阵列中。
上述过程优选地被重复需要的飞行时间谱次数，从而优选地产生质量或质荷比值以及对应的强度值的最终复合直方图。
复合质量或质荷比数据可以随后通过施加平滑函数被进一步处理，以提供连续质量谱。随后优选地基于连续质量谱、用基本上如上所述的方式来计算峰检测和峰质量计算。所检测和测量到的峰优选地对应于各个质量峰。用于平滑和双差分计算的宽度和增量优选地以质量或质荷比为单位，并且优选地与ADC的数字化率不相关。
质量峰的峰形心或质荷比以及对应的强度优选地被存储并表示针对所有采集数据的复合谱。
根据这个实施例，每个离子到达时间在最初的检测之后被直接转换成质量或质荷比。
减去背景峰
根据实施例，组合落在相同时间或质量间隔、细分或存储器阵列单元内的时间或质量数据的处理可以使用最多三个扫描范围和背景因数。第一范围(平均)优选地定义跨色谱峰顶部扫描的范围，所述扫描一起被平均以形成感兴趣化合物的代表性谱。
任一一个或两个其它范围(减)可以被用于定义从峰每侧的色谱的背景扫描的范围。这些扫描优选地一起被平均以形成代表性背景谱。
最后，背景谱强度可以乘以背景因数(x)，并且随后可以从平均的峰顶谱中被减去，以形成组合谱。
组合处理优选地有三个阶段。第一阶段为划分质量标度并且分别合并平均和减范围中的谱，从而形成合并的平均谱和合并的减谱。第二阶段为执行减法以形成合并的结果谱。第三阶段为重新形成质谱。
在第一和第三阶段，优选地基于以下等式来计算质量峰和强度：
Masscurr＝((Masscurr＊IntCurr)+(MassNew＊IntNew))/
          (IntCurr+IntNew)
IntCurr＝IntCurr+IntNew
其中MassCurr是当前调整质量，MassNew是新质量，IntCurr是当前调整强度，并且IntNew是新强度。
根据第一阶段，质量范围可以被划分为例如0.0625amu宽的质量窗口，所述质量窗口优选地以标称质量为中心。相应地，在41.00和42.00之间的质量范围可以利用以下边界来划分：
40.96875    41.21875    41.46875    41.71875    41.96875
41.03125    41.28125    41.53125    41.78125    42.03125
41.09375    41.34375    41.59375    41.84375
41.15625    41.40625    41.65625    41.90625
在平均范围内依次利用所有扫描，优选地将每个质量峰分配到这些质量窗口之一。如果在特定的质量窗口中已经存在峰或峰的合并，则所述峰优选地将其质量(MassNew)和强度(IntNew)值与当前值(massCurr，IntCurr)合并以形成新的当前值。
例如，将具有质量44.5791和强度1671的峰加到包含具有当前质量44.5635和当前强度1556的数据的质量窗口将发起以下合并：
MassCurr＝((44.5635＊1556)+(44.5791＊1671))/
          (1556+1671)
        ＝44.5716
IntCurr＝1556+1671＝3227
当在平均范围内的所有扫描的所有峰都被处理时，每个窗口中的强度(IntCurr)随后优选地被除以平均范围中的扫描的总数，以形成合并的平均谱。
随后优选地利用减范围中的所有扫描来执行相同的处理。最终强度优选地被除以减范围中的扫描的总数。如果存在两个减范围，则最终强度优选地被除以两个范围中的扫描的总数。
所有的强度值优选地被乘以放大因数(X)以创建合并的减谱。
优选实施例
本发明的优选实施例的重要方面是可以以基本上比ADC数字化间隔或ADC数字化间隔的单个部分所提供的精度高的精度来存储电压峰时间。
根据一个实施例，数据可以被处理以得到最终谱，其中通过每个质谱峰(离子到达包覆)的步进间隔的数目是基本上恒定的。已知对于利用恒定的数字化间隔来记录的或利用具有恒定块宽度的直方图技术从多个飞行时间谱构造出来的飞行时间谱，每质量峰(离子到达包覆)的点的数目随着质量而增加。这个效应可以使进一步的处理变复杂，并且会导致将被存储的数据的量不必要地增加。根据这个实施例，对步进间隔的选择没有约束，并且可以设置步进间隔函数以获得通过每个质量峰的恒定的步进数目。
以下的分析示例说明了这样的步进间隔函数的例子。除了在低质荷比值之外，正交加速度飞行时间质谱仪的分辨率R相对于质荷比来说是近似恒定的：
R=t2Δt---(28)]]>
其中R是质量分辨率，t是质量峰的飞行时间，并且Δt是形成质量峰的离子到达包覆的宽度。
当分辨率是近似恒定时，峰宽度与飞行时间t成比例：
Δt=t2R---(29)]]>
相应地，为了获得近似恒定的通过质量峰的步进数目，步进间隔S(t)需要近似与飞行时间t成比例地增加。
对于在分辨率和质量之间存在更复杂关系的质谱仪，可能需要使用关于步进间隔S(t)和飞行时间t的更复杂的函数。
现在将参考图1-8来示例说明本发明的优选实施例。
图1示出了从对聚乙二醇样品的质量分析中获得的质谱的一部分。利用基质辅助激光解吸电离(“MALDI”)离子源将样品电离。利用正交加速度飞行时间质量分析器来采集质谱。图1中示出的质谱是48个独立飞行时间谱的组合或合计，所述48个独立飞行时间谱通过激发激光器48次而生成，也就是说，获得48次独立的采集。利用2GHz 8-比特模拟到数字转换器来采集或记录谱。
图2示出了通过与图1中所示相同的质荷比范围的各个谱。信号由各个离子到达离子检测器而引起。
图3示出了通过利用两遍具有七个时间数字化点的平滑窗口的移动平均函数(等式1)对图2中示出的独立谱进行处理的结果。随后利用三点移动窗口差分计算(等式4)对平滑后的信号进行两次微分。二次微分的过零点被确定为谱中的感兴趣信号的起始点和结束点。随后利用等式13来确定每个信号的形心。由等式14确定的时间和每个检测到的信号的强度被记录。得到的处理过的质谱数据以强度-时间对的形式在图3中示出。针对每个离子到达来确定形心计算的精度高于模拟到数字转换器的各个时间间隔所提供的精度。
图4示出了利用上述与图3有关的方法预处理过的48个独立谱的组合的结果。48组处理后的数据包括强度-时间对，所述强度-时间对被组合以形成包括多个强度-时间对的复合数据集。
一旦提供或获得了如图4中所示出的复合数据集，该复合数据集随后优选地利用例如两遍boxcar积分算法而被积分。根据一个实施例，积分算法可以具有615ps的宽度和246ns的步进间隔。图5示出了得到的经过积分和平滑的数据集或连续质谱。可以看出，与图1中示出的原始的模拟到数字转换器数据或质谱相比较，谱中的质量分辨率和信号比噪声得到显著地改善。
图6示出了如图5所示的处理后的连续质量谱信号的二次微分。二次微分是利用1.23ns的移动窗口而得到的。二次微分的过零点被用于确定在连续质量谱中所观察到的质量峰的起始点和结束点。
图7示出了如根据优选实施例所示出的最终的质荷比和对应的强度值。图4中示出的48个谱被积分为连续质量谱，随后连续质量谱被还原为离散质量谱。利用等式24来确定每个质量峰的飞行时间，并且利用等式21来确定每个质量峰的强度。
对于在图1-7中示出的所有谱，利用从简单校准过程得出的时间与质量关系来将时间轴转换成质荷比轴。在所示出的质量上，0.5ns的ADC数字化间隔在质量上近似相当于0.065道尔顿。
根据优选实施例，飞行时间检测器(次级电子倍增器)可以包括微通道板、光电倍增器或电子倍增器或这些类型检测器的组合。
ADC的数字化率可以是均匀的或非均匀的。
根据本发明的实施例，计算出的多个电压峰的强度I和飞行时间t可以被组合成单个代表峰。如果谱中的电压峰的数目很大和/或谱的数目很大，则电压峰的最终总数可以变得非常大。因此，用这种方式组合数据将有利地减少存储器需求和后续处理时间。
单个代表峰可以由具有足够窄的时间范围的组分电压峰所组成，使得数据的完整性不被折衷，并且使得谱或质量谱保持它们的分辨率。理想的是峰或质量峰起始和结束时间仍然可以以足够的精确度被确定，使得作为结果的峰或质量峰由与没有进行这种最初合并的电压峰基本上相同的电压峰组成。单个代表峰优选地具有精确地表示所有组分电压峰的组合强度和组合加权飞行时间的强度和飞行时间。不管在数据处理中是否发生了一些电压峰的合并，作为结果的峰或电压峰的强度或飞行时间优选地是相同的。
为了完整，图8示出了如何将离子到达时间和对应的强度值转换成被叠加到直方图的两个毗邻的时间块上的两个强度值。根据优选实施例，两个新面积S_(n)和S_(n+1)优选地被计算并且被加到具有分配时间T_(n)和T_(n+1)的时间位置或时间块。其中：
S_(n)+S_(n+1)＝S₀
S_(n).T_(n)+S_(n+1).T_(n+1)＝S₀.T₀
因此：
S_(n)＝S₀.(T_(n+1)-T₀)/(T_(n+1)-T_(n))
S_(n+1)＝S₀-S_(n)
根据优选实施例，优选地保留原始数据的精度。
虽然参考优选实施例描述了本发明，但是本领域技术人员应该理解，在不背离如所附权利要求所述的本发明的范围的情况下，可以对上述特定实施例做出形式和细节上的多种改变。