作为磷酸二酯酶4抑制剂的三氟甲基嘌呤 本申请要求2001年2月8日提交的美国临时申请60/267,195和2002年1月7日提交的美国临时申请60/344,824的优先权。
【技术领域】
一般而言，本发明涉及磷酸二酯酶4(PDE4)酶抑制领域。更具体地说，本发明涉及通过新的腺嘌呤类似物进行的选择性PDE4抑制，用于制备这些化合物的方法，含有这些化合物的组合物，以及它们的使用方法。
背景技术
环核苷酸特异性磷酸二酯酶(PDEs)代表一类催化各种一磷酸环核苷(包括cAMP和cGMP)的水解的酶。这些环核苷酸在细胞内发挥第二信使的作用，且作为信使携带来自已结合了各种激素和神经递质的细胞表面受体的脉冲。PDEs通过降解这些单环核苷酸，导致终止它们的信使作用而发挥调节细胞内环核苷酸的水平并保持环核苷酸稳态的作用。
可以根据它们对cAMP或cGMP的水解的特异性，它们对钙、钙调蛋白或cGMP调节的敏感性，以及它们被各种化合物选择性抑制的情况，将PDE酶分成11类。例如，PDE 1受Ca2+/钙调蛋白刺激。PDE 2是cGMP依赖性的，并且发现于心脏和肾上腺中。PDE 3是cGMP依赖性的，并且该酶的抑制产生阳性变力性活性。PDE4是cAMP特异性的，且其抑制导致气道松驰、抗炎和抗抑郁活性。PDE5似乎在调节血管平滑肌内cGMP含量方面是重要的，因而PDE 5抑制剂可能具有心血管活性。由于PDEs具有独特的生化性质，因此可能它们经历多种不同形式的调节。
PDE4的不同之处在于各种动力学性质，包括对cAMP的低米氏常数和对某些药物地敏感性。PDE4酶类由四种基因组成，这四种基因产生称为PDE4A、PDE4B、PDE4C和PDE4D的PDE4酶的4种同工型[参见：Wang等人，Expression，Purification，and Characterizationof human cAMP-Specific Phosphodiesterase(PDE4)Subtypes A，B，C，and D，Biochem.Biophys.Res.Comm.，234，320-324(1997)]。此外，各PDE4同工型的各种剪接变体已得到鉴定。
PDE4同工酶位于细胞的胞质溶胶中，且未与任何已知的膜结构缔合。PDE4同工酶通过催化cAMP水解成腺苷5’-一磷酸(AMP)而将其特异性灭活。cAMP活性的调节在许多生物过程，包括炎症和记忆中是重要的。PDE4同工酶抑制剂如咯利普兰、吡拉米司特、CDP-840和ariflo是有力的抗炎药，因而可以用于治疗有炎症问题的疾病如哮喘或关节炎。而且，咯利普兰在学习模型中改善大鼠和小鼠的认知能力。
咯利普兰 吡拉米司特
除了如咯利普兰的这些化合物之外，黄嘌呤衍生物如己酮可可碱、登布茶碱和茶碱抑制PDE4，且近来因其认知提高作用已引起相当的关注。cAMP和cGMP是调节细胞对许多不同激素和神经递质反应的第二信使。因此，PDE抑制和作为结果的关键细胞，如处在神经系统和机体其它部位的细胞的细胞内cAMP或cGMP增多可能在治疗学上导致重要作用。
在过去的开发中作为抗抑郁药的咯利普兰选择性地抑制PDE4酶，并已成为PDE酶亚型分类的标准试剂。PDE4领域的早期工作集中在抑郁和炎症，随后已延伸至包括诸如痴呆在内的适应症[参见“The PDE IV Family Of Calcium-Phosphodiesterases Enzymes”，JohnA.Lowe，III等人，Drugs ofthe Future 1992，17(9)：799-807，综述]。咯利普兰的其它临床开发和其它第一代PDE4抑制剂由于这些化合物的副作用而终止。在灵长类中的主要副作用是呕吐，而在啮齿动物中的主要副作用是睾丸去粒、血管平滑肌弱化、精神作用、增加胃酸分泌和胃侵蚀。
【发明内容】
本发明涉及新的腺嘌呤化合物，所述化合物抑制PDE4酶，特别是具有改善的副作用特征，例如相对地无催吐性(例如，与前面讨论的现有技术化合物相比)。具体而言，本发明涉及具有PDE4抑制活性的新的9-取代的-2-三氟甲基腺嘌呤化合物。优选地，该化合物选择性地抑制PDE4酶。本发明的化合物同时容易进入细胞，特别是神经系统的细胞。
而且，本发明提供具有这种活性和选择性的化合物的合成方法，以及治疗需要PDE抑制，特别是PDE4抑制的患者，例如哺乳动物，包括人的涉及细胞内PDE4水平升高或cAMP水平降低的病症，例如涉及神经综合征，特别是与记忆障碍，最特别是长期记忆障碍有关的病症的方法(和用于这种治疗的相应的药物组合物)，其中这种记忆障碍部分是由于PDE4酶引起细胞内cAMP水平的分解代谢导致的，或者其中这种记忆障碍可以通过有效抑制PDE4酶活性而改善。
在一个优选的方面，本发明的化合物通过在不诱导呕吐的剂量下抑制PDE4酶而改善这些疾病。
对说明书和所附权利要求作进一步研究后，本领域技术人员将清楚本发明的其它方面、目的和优点。
本发明包括式I的化合物及其药学可接受的盐：
其中，
R1为H，
具有1～5个碳原子的烷基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、羟基或它们的组合，且其中-CH2-基团可以任选被-O-、-S-或-NH-代替；
具有3～6个碳原子的环烷基，或者
具有4～7个碳原子的环烷基烷基；
R2为具有1～12个碳原子的烷基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、羟基、氰基或它们的组合，其中一个或多个-CH2-基团各自独立地任选被-O-、-S-或-NH-代替，且其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-代替，
具有3～12个碳原子的烷基醚，
具有3～12个碳原子的环烷基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、C1～4-烷基、卤代C1～4-烷基、C1～4-烷氧基、氰基或它们的组合，
具有4～12个碳原子的环烷基烷基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：C1～4-烷基、卤代C1～4-烷基、C1～4-烷氧基、氰基、卤素或它们的组合，
具有6～14个碳原子的芳基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、C1～4-烷基、卤代C1～4-烷基、羟基、C1～4-烷氧基、卤代C1～4-烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、C1～4-羟基烷基、C1～4-羟基烷氧基、羧基、氰基、异羟肟酸、甲酰胺、C2～4-酰基、C2～4-烷氧羰基、C1～4-烷硫基、C1～4-烷基亚磺酰基、C1～4-烷基磺酰基、苯氧基或它们的组合，
具有7～16个碳原子的芳基烷基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、C1～4-烷基、卤代C1～4-烷基、羟基、C1～4-烷氧基、卤代C1～4-烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、C1～4-羟基烷基、C1～4-羟基烷氧基、羧基、氰基、异羟肟酸、甲酰胺、C2～4-酰基、C2～4-烷氧羰基、C1～4-烷硫基、C1～4-烷基亚磺酰基、C1～4-烷基磺酰基、苯氧基或它们的组合，
具有5～10个环原子的杂芳基，其中至少一个环原子为杂原子，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、芳基、C1～4-烷基、卤代C1～4-烷基、羟基、C1～4-烷氧基、卤代C1～4-烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、羧基、烷氧羰基、异羟肟酸、甲酰胺、C1～4-烷硫基、C1～4-烷基亚磺酰基、C1～4-烷基磺酰基或它们的组合，
杂芳基烷基，其中杂芳基部分具有5～10个环原子，其中至少一个环原子为杂原子，而烷基部分具有1～3个碳原子，杂芳基部分未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、芳基、C1～4-烷基、卤代C1～4-烷基、羟基、C1～4-烷氧基、卤代C1～4-烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、羧基、烷氧羰基、异羟肟酸、甲酰胺、C1～4-烷硫基、C1～4-烷基亚磺酰基、C1～4-烷基磺酰基或它们的组合，
具有5～10个环原子的杂环，其中至少一个环原子为杂原子，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、芳基、C1～4-烷基、卤代C1～4-烷基、羟基、C1～4-烷氧基、卤代C1～4-烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、羧基、烷氧羰基或它们的组合(例如哌啶基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基和二氢吲哚基)，
杂环-烷基，其中杂环部分具有5～10个环原子，其中至少一个环原子为杂原子，而烷基部分具有1～3个碳原子，杂环部分为非芳香性的且未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、芳基、C1～4-烷基、卤代C1～4-烷基、羟基、C1～4-烷氧基、卤代C1～4-烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、羧基、烷氧羰基或它们的组合(例如哌啶基-乙基和吡咯烷基-甲基)，或者
碳环，其为具有5～14个碳原子的非芳族、单环或双环基团，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、C1～4-烷基、卤代C1～4-烷基、羟基、C1～4-烷氧基、卤代C1～4-烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、C1～4-羟基烷基、C1～4-羟基烷氧基、羧基、氰基、异羟肟酸、甲酰胺、C2～4-酰基、C2～4-烷氧羰基、C1～4-烷硫基、C1～4-烷基亚磺酰基、C1～4-烷基磺酰基、苯氧基或它们的组合；
附带条件是：
(a)当R1为甲基时，R2不为芳基烷基、杂芳基烷基、2-(1，2，3，4-四氢)喹啉基-甲基、甲基或2-丁基；
(b)当R1为环丙基时，R2不为4-甲基苄基；
(c)当R1为乙基时，R2不为乙基、3-氨基苄基、2-噻吩基甲基、3-噻吩基甲基或2-吡啶基甲基；
(d)当R1为环丙基时，R2不为环丙基甲基；
(e)当R1为H时，R2不为甲基、乙基、苄基、4-甲基苄基或取代的四氢呋喃基；
(f)当R1为甲氧基乙基时，R2不为苄基、3-二甲基氨基苄基或3-噻吩基甲基；
(g)当R1为异丁基时，R2不为苄基；和
(h)当R1为正丁基时，R2不为正丁基。
根据本发明的另一方面，提供了根据式I的一类化合物，其中当R1为甲基时，R2不为芳基烷基、杂芳基烷基、2-(1，2，3，4-四氢)喹啉基-甲基或C1～5-烷基。
根据本发明的另一方面，提供了根据式I的一类化合物，其中当R1为甲基时，R2不为芳基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基或C1～5-烷基。
根据本发明的另一方面，提供了根据式I的一类化合物，其中当R1为环丙基时，R2不为芳基烷基。
根据本发明的另一方面，提供了根据式I的一类化合物，其中当R1为乙基时，R2不为芳基烷基、杂芳基烷基或C1～3-烷基。
根据本发明的另一方面，提供了根据式I的一类化合物，其中当R1为环丙基时，R2不为环烷基烷基。
根据本发明的另一方面，提供了根据式I的一类化合物，其中当R1为H时，R2不为芳基烷基、杂环或C1～3-烷基。
根据本发明的另一方面，提供了根据式I的一类化合物，其中当R1为甲氧基乙基时，R2不为芳基烷基或杂芳基烷基。
根据本发明的另一方面，提供了根据式I的一类化合物，其中当R1为丁基时，R2不为芳基烷基或C1～5-烷基。
根据本发明的一个优选的方面，提供了根据式II的一类新化合物及其药学可接受的盐：
其中
R1’为甲基、乙基或环丙基；和
R2’为具有3～12个碳原子的环烷基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、C1～4-烷基、卤代C1～4-烷基、C1～4-烷氧基、氰基或它们的组合，
具有6～14个碳原子的芳基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、C1～4-烷基、卤代C1～4-烷基、羟基、C1～4-烷氧基、卤代C1～4-烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、C1～4-羟基烷基、C1～4-羟基烷氧基、羧基、氰基、异羟肟酸、甲酰胺、C2～4-酰基、C2～4-烷氧羰基、C1～4-烷硫基、C1～4-烷基亚磺酰基、C1～4-烷基磺酰基、苯氧基或它们的组合，
具有5～10个环原子的杂芳基，其中至少一个环原子为杂原子，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、芳基、C1～4-烷基、卤代C1～4-烷基、羟基、C1～4-烷氧基、卤代C1～4-烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1-4-烷基氨基、羧基、烷氧羰基、异羟肟酸、甲酰胺、C1～4-烷硫基、C1～4-烷基亚磺酰基、C1～4-烷基磺酰基或它们的组合，
具有5～10个环原子的杂环，其中至少一个环原子为杂原子，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、芳基、C1～4-烷基、卤代C1～4-烷基、羟基、C1～4-烷氧基、卤代C1～4-烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、羧基、烷氧羰基或它们的组合(例如哌啶基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基和二氢吲哚基)，或者
碳环，其为具有5～14个碳原子的非芳族、单环或双环基团，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、C1～4-烷基、卤代C1～4烷基、羟基、C1～4-烷氧基、卤代C1～4-烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、C1～4-羟基烷基、C1～4-羟基烷氧基、羧基、氰基、异羟肟酸、甲酰胺、C2～4-酰基、C2～4-烷氧羰基、C1～4-烷硫基、C1～4-烷基亚磺酰基、C1～4-烷基磺酰基、苯氧基或它们的组合。
根据本发明的另一方面，提供了根据式III的一类新化合物及其药学可接受的盐：
其中
R1”为H，
具有1～5个碳原子的烷基，
具有1～5个碳原子的烷基，其被以下基团取代一次或多次：卤素、羟基、氧、氰基或它们的组合，
具有3～6个碳原子的环烷基，
具有3～6个碳原子的环烷基，其被以下基团取代一次或多次：卤素、烷基、氧或它们的组合，
具有4～7个碳原子的环烷基烷基，
具有4～7个碳原子的环烷基烷基，其被以下基团取代一次或多次：
C1～4-烷基、卤素、卤代C1～4-烷基或它们的组合，
R2”为具有1～12个碳原子的烷基，
具有1～12个碳原子的烷基，其被以下基团取代一次或多次：卤素、羟基、氧、氰基或它们的组合，
具有3～12个碳原子的烷基醚，
具有3～12个碳原子的环烷基，
具有3～12个碳原子的环烷基，其被以下基团取代一次或多次：卤素、C1～4-烷基、氧或它们的组合，
具有4～12个碳原子的环烷基烷基，
具有4～12个碳原子的环烷基烷基，其被以下基团取代一次或多次：C1～4-烷基、卤素、卤代C1～4-烷基或它们的组合，
具有6～10个碳原子的芳基，
具有6～10个碳原子的芳基，其被以下基团取代一次或多次：卤素、C1～4-烷基、卤代C1～4-烷基、羟基、C1-4-烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、C1～4-羟基烷基、C1～4-羟基烷氧基、羧基、氰基、C2～4-酰基、C2～4-烷氧羰基、C1～4-烷硫基、C1～4-烷基亚磺酰基、C1～4-烷基磺酰基、苯氧基或它们的组合，
具有7～16个碳原子的芳基烷基，具有7～16个碳原子的芳基烷基，其被以下基团取代一次或多次：卤素、C1～4-烷基、卤代C1～4-烷基、羟基、C1～4-烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、C1～4-羟基烷基、C1～4-羟基烷氧基、羧基、氰基、C2～4-酰基、C2～4烷氧羰基、C1～4-烷硫基、C1～4-烷基亚磺酰基、C1～4-烷基磺酰基、苯氧基或它们的组合，
具有5～10个环原子的杂芳基，其中至少一个环原子为杂原子，
具有5～10个环原子的取代的杂芳基，其中至少一个环原子为杂原子，其被以下基团取代一次或多次：卤素、芳基、C1～4-烷基、C1～4-烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基或它们的组合，
具有5～10个环原子的杂芳基烷基，其中至少一个环原子为杂原子，或者
具有5～10个环原子的取代的杂芳基烷基，其中至少一个环原子为杂原子，且其在杂芳基部分被以下基团取代一次或多次：卤素、芳基、C1～4-烷基、C1～4-烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基或它们的组合，和/或在烷基部分被卤素、氧、氰基或它们的组合取代；
附带条件是：
(a)当R1”为甲基时，R2”不为芳基烷基、杂芳基烷基、甲基或2-丁基，
(b)当R1”为环丙基时，R2”不为4-甲基苄基，
(c)当R1”为乙基时，R2”不为乙基，和
(d)当R1”为环丙基时，R2”不为环丙基甲基。
根据本发明的另一方面，提供了式III的一类化合物，其中R1”和R2”符合以下亚式：
IIIa R1″为环丙基；和
R2”为环烷基。
IIIb R1″为甲基；和
R2″为环烷基。
IIIc R1″为甲基、乙基、环丙基；和
R2”为苯基或取代的苯基。
IIId R1”为甲基、乙基、环丙基；和
R2”为杂芳基或取代的杂芳基。
本发明的化合物有效抑制或调节动物，如哺乳动物，特别是人中的PDE 4活性。这些化合物表现出神经活性，特别是当这种活性影响认知，包括长期记忆时。这些化合物还将有效治疗涉及cAMP水平降低的疾病。这包括但不限于炎性疾病。这些化合物还可能用作抗抑郁剂，或者用于治疗精神分裂症的认知和不良症状。
本发明在方法方面提供用于治疗患有涉及cAMP水平降低和/或细胞内PDE4水平升高的病症(如记忆障碍、炎性疾病、抑郁等)的患者(例如哺乳动物如人)的方法，所述方法包括给予患者式Ia的化合物及其药学可接受的盐：
其中，
R1a为H，
具有1～5个碳原子的烷基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、羟基或它们的组合，且其中-CH2-基团可以任选被-O-、-S-或-NH-代替，
具有3～6个碳原子的环烷基，或
具有4～7个碳原子的环烷基烷基；
R2a为具有1～12个碳原子的烷基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、羟基、氰基或它们的组合，其中一个或多个-CH2-基团各自独立地任选被-O-、-S-或-NH-代替，且其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-代替，
具有3～12个碳原子的烷基醚，
具有3～12个碳原子的环烷基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、C1～4-烷基、卤代C1～4-烷基、C1～4-烷氧基、氰基或它们的组合，
具有4～12个碳原子的环烷基烷基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：C1～4-烷基、卤代C1～4-烷基、C1～4-烷氧基、氰基、卤素或它们的组合，
具有6～14个碳原子的芳基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、C1～4-烷基、卤代C1～4-烷基、羟基、C1～4-烷氧基、卤代C1～4-烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、C1～4-羟基烷基、C1～4-羟基烷氧基、羧基、氰基、异羟肟酸、甲酰胺、C2～4-酰基、C2～4-烷氧羰基、C1～4-烷硫基、C1～4-烷基亚磺酰基、C1～4-烷基磺酰基、苯氧基或它们的组合，
具有7～16个碳原子的芳基烷基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、C1～4-烷基、卤代C1～4-烷基、羟基、C1～4-烷氧基、卤代C1～4-烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、C1～4-羟基烷基、C1～4-羟基烷氧基、羧基、氰基、异羟肟酸、甲酰胺、C2～4-酰基、C2～4-烷氧羰基、C1～4-烷硫基、C1～4-烷基亚磺酰基、C1～4-烷基磺酰基、苯氧基或它们的组合，
具有5～10个环原子的杂芳基，其中至少一个环原子为杂原子，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、芳基、C1～4-烷基、卤代C1～4-烷基、羟基、C1～4-烷氧基、卤代C1～4-烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、羧基、烷氧羰基、异羟肟酸、甲酰胺、C1～4-烷硫基、C1～4-烷基亚磺酰基、C1～4-烷基磺酰基或它们的组合，
杂芳基烷基，其中杂芳基部分具有5～10个环原子，其中至少一个环原子为杂原子，而烷基部分具有1～3个碳原子，杂芳基部分未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、芳基、C1～4-烷基、卤代C1～4-烷基、羟基、C1～4-烷氧基、卤代C1～4-烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、羧基、烷氧羰基、异羟肟酸、甲酰胺、C1～4-烷硫基、C1～4-烷基亚磺酰基、C1～4-烷基磺酰基或它们的组合，
具有5～10个环原子的杂环，其中至少一个环原子为杂原子，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、芳基、C1～4-烷基、卤代C1～4-烷基、羟基、C1～4-烷氧基、卤代C1～4-烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、羧基、烷氧羰基或它们的组合(例如哌啶基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基和二氢吲哚基)，
杂环-烷基，其中杂环部分具有5～10个环原子，其中至少一个环原子为杂原子，而烷基部分具有1～3个碳原子，杂环部分为非芳香性的且未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、芳基、C1～4-烷基、卤代C1～4-烷基、羟基、C1～4-烷氧基、卤代C1～4-烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、羧基、烷氧羰基或它们的组合(例如哌啶基-乙基和吡咯啉基-甲基)，或者
碳环，其为具有5～14个碳原子的非芳族、单环或双环基团，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、C1～4-烷基、卤代C1～4-烷基、羟基、C1～4-烷氧基、卤代C1～4-烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、C1～4-羟基烷基、C1～4-羟基烷氧基、羧基、氰基、异羟肟酸、甲酰胺、C2～4-酰基、C2～4-烷氧羰基、C1～4-烷硫基、C1～4-烷基亚磺酰基、C1～4-烷基磺酰基、苯氧基或它们的组合；
附带条件是：
(a)当R1a为甲基时，R2a不为芳基烷基、杂芳基烷基、2-(1，2，3，4-四氢)喹啉基-甲基、甲基或2-丁基；
(b)当R1a为环丙基时，R2a不为4-甲基苄基；
(c)当R1a为乙基时，R2a不为乙基、3-氨基苄基、2-噻吩基甲基、3-噻吩基甲基或2-吡啶基甲基；
(d)当R1a为环丙基时，R2a不为环丙基甲基；
(e)当R1a为H时，R2a不为甲基、乙基、苄基、4-甲基苄基或取代的四氢呋喃基；
(f)当R1a为甲氧基乙基时，R2a不为苄基、3-二甲基氨基苄基或3-噻吩基甲基；
(g)当R1a为异丁基时，R2a不为苄基；和
(h)当R1a为正丁基时，R2a不为正丁基。
本发明在方法方面提供用于治疗患有涉及cAMP水平降低和/或细胞内PDE4水平升高的病症(如记忆障碍)的患者(例如哺乳动物如人)的方法，所述方法包括给予患者式Ib的化合物及其药学可接受的盐：
其中，
R1b为H，
具有1～5个碳原子的烷基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、羟基或它们的组合，且其中-CH2-基团可以任选被-O-、-S-或-NH-代替，
具有3～6个碳原子的环烷基，或
具有4～7个碳原子的环烷基烷基；
R2b为具有1～12个碳原子的烷基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、羟基、氰基或它们的组合，其中一个或多个-CH2-基团各自独立地任选被-O-、-S-或-NH-代替，且其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-代替，
具有3～12个碳原子的烷基醚，
具有3～12个碳原子的环烷基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、C1～4-烷基、卤代C1～4-烷基、C1～4-烷氧基、氰基或它们的组合，
具有4～12个碳原子的环烷基烷基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：C1～4-烷基、卤代C1～4-烷基、C1～4-烷氧基、氰基、卤素或它们的组合，具有6～14个碳原子的芳基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、C1～4-烷基、卤代C1～4-烷基、羟基、C1～4-烷氧基、卤代C1～4-烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、C1～4-羟基烷基、C1～4-羟基烷氧基、羧基、氰基、异羟肟酸、甲酰胺、C2～4-酰基、C2～4-烷氧羰基、C1～4-烷硫基、C1～4-烷基亚磺酰基、C1～4-烷基磺酰基、苯氧基或它们的组合，
具有7～16个碳原子的芳基烷基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、C1～4-烷基、卤代C1～4-烷基、羟基、C1～4-烷氧基、卤代C1～4-烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、C1～4-羟基烷基、C1～4-羟基烷氧基、羧基、氰基、异羟肟酸、甲酰胺、C2～4-酰基、C2～4-烷氧羰基、C1～4-烷硫基、C1～4-烷基亚磺酰基、C1～4-烷基磺酰基、苯氧基或它们的组合，
具有5～10个环原子的杂芳基，其中至少一个环原子为杂原子，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、芳基、C1～4-烷基、卤代C1～4-烷基、羟基、C1～4-烷氧基、卤代C1～4-烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、羧基、烷氧羰基、异羟肟酸、甲酰胺、C1～4-烷硫基、C1～4-烷基亚磺酰基、C1～4-烷基磺酰基或它们的组合，
杂芳基烷基，其中杂芳基部分具有5～10个环原子，其中至少一个环原子为杂原子，而烷基部分具有1～3个碳原子，杂芳基部分未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、芳基、C1～4-烷基、卤代C1～4-烷基、羟基、C1～4-烷氧基、卤代C1～4-烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、羧基、烷氧羰基、异羟肟酸、甲酰胺、C1～4-烷硫基、C1～4-烷基亚磺酰基、C1～4-烷基磺酰基或它们的组合，
具有5～10个环原子的杂环，其中至少一个环原子为杂原子，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、芳基、C1～4-烷基、卤代C1～4-烷基、羟基、C1～4-烷氧基、卤代C1～4-烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、羧基、烷氧羰基或它们的组合(例如哌啶基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基和二氢吲哚基)，
杂环-烷基，其中杂环部分具有5～10个环原子，其中至少一个环原子为杂原子，而烷基部分具有1～3个碳原子，杂环部分为非芳香性的且未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、芳基、C1～4-烷基、卤代C1～4-烷基、羟基、C1～4-烷氧基、卤代C1～4-烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、羧基、烷氧羰基或它们的组合(例如哌啶基-乙基和吡咯啉基-甲基)，或者
碳环，其为具有5～14个碳原子的非芳族、单环或双环基团，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、C1～4-烷基、卤代C1～4-烷基、羟基、C1～4-烷氧基、卤代C1～4-烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、C1～4-羟基烷基、C1～4-羟基烷氧基、羧基、氰基、异羟肟酸、甲酰胺、C2～4-酰基、C2～4-烷氧羰基、C1～4-烷硫基、C1～4-烷基亚磺酰基、C1～4-烷基磺酰基、苯氧基或它们的组合；
附带条件是，当R1b为甲基时，R2b不为芳基烷基、甲基或2-丁基，而当R1b为H时，R2b不为苄基。
本发明在另一方法方面提供用于治疗患有涉及cAMP水平降低和/或细胞内PDE4水平升高的病症(如记忆障碍)的患者(例如哺乳动物如人)的方法，所述方法包括给予患者式Ic的化合物及其药学可接受的盐：
其中，
R1c为H，
具有1～5个碳原子的烷基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、羟基或它们的组合，且其中-CH2-基团可以任选被-O-、-S-或-NH-代替，
具有3～6个碳原子的环烷基，或者
具有4～7个碳原子的环烷基烷基；
R2c为具有1～12个碳原子的烷基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、羟基、氰基或它们的组合，其中一个或多个-CH2-基团各自独立地任选被-O-、-S-或-NH-代替，且其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-代替，
具有3～12个碳原子的烷基醚，
具有3～12个碳原子的环烷基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、C1～4-烷基、卤代C1～4-烷基、C1～4-烷氧基、氰基或它们的组合，
具有4～12个碳原子的环烷基烷基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：C1～4-烷基、卤代C1～4-烷基、C1～4-烷氧基、氰基、卤素或它们的组合，
具有6～14个碳原子的芳基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、C1～4-烷基、卤代C1～4-烷基、羟基、C1～4-烷氧基、卤代C1～4-烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、C1～4-羟基烷基、C1～4-羟基烷氧基、羧基、氰基、异羟肟酸、甲酰胺、C2～4-酰基、C2～4-烷氧羰基、C1～4-烷硫基、C1～4-烷基亚磺酰基、C1～4-烷基磺酰基、苯氧基或它们的组合，
具有7～16个碳原子的芳基烷基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、C1～4-烷基、卤代C1～4-烷基、羟基、C1～4-烷氧基、卤代C1～4-烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、C1～4-羟基烷基、C1～4-羟基烷氧基、羧基、氰基、异羟肟酸、甲酰胺、C2～4-酰基、C2～4-烷氧羰基、C1～4-烷硫基、C1～4-烷基亚磺酰基、C1～4-烷基磺酰基、苯氧基或它们的组合，
具有5～10个环原子的杂芳基，其中至少一个环原子为杂原子，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、芳基、C1～4-烷基、卤代C1～4-烷基、羟基、C1～4-烷氧基、卤代C1～4-烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、羧基、烷氧羰基、异羟肟酸、甲酰胺、C1～4-烷硫基、C1～4-烷基亚磺酰基、C1～4-烷基磺酰基或它们的组合，
杂芳基烷基，其中杂芳基部分具有5～10个环原子，其中至少一个环原子为杂原子，而烷基部分具有1～3个碳原子，杂芳基部分未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、芳基、C1～4-烷基、卤代C1～4-烷基、羟基、C1～4-烷氧基、卤代C1～4-烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、羧基、烷氧羰基、异羟肟酸、甲酰胺、C1～4-烷硫基、C1～4-烷基亚磺酰基、C1～4-烷基磺酰基或它们的组合，
具有5～10个环原子的杂环，其中至少一个环原子为杂原子，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、芳基、C1～4-烷基、卤代C1～4-烷基、羟基、C1～4-烷氧基、卤代C1～4-烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、羧基、烷氧羰基或它们的组合(例如哌啶基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基和二氢吲哚基)，
杂环-烷基，其中杂环部分具有5～10个环原子，其中至少一个环原子为杂原子，而烷基部分具有1～3个碳原子，杂环部分为非芳香性的且未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、芳基、C1～4-烷基、卤代C1～4-烷基、羟基、C1～4-烷氧基、卤代C1～4-烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、羧基、烷氧羰基或它们的组合(例如哌啶基-乙基和吡咯啉基-甲基)，或者
碳环，其为具有5～14个碳原子的非芳族、单环或双环基团，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、C1～4-烷基、卤代C1～4-烷基、羟基、C1～4-烷氧基、卤代C1～4-烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、C1～4-羟基烷基、C1～4-羟基烷氧基、羧基、氰基、异羟肟酸、甲酰胺、C2～4-酰基、C2～4-烷氧羰基、C1～4-烷硫基、C1～4-烷基亚磺酰基、C1～4-烷基磺酰基、苯氧基或它们的组合；
附带条件是，所述化合物不为6-甲基氨基-9-(2-氟苄基)-2-三氟甲基嘌呤。
本发明在另一方法方面提供用于治疗患有涉及cAMP水平降低和/或细胞内PDE4水平升高的病症(如记忆障碍)的患者(例如哺乳动物如人)的方法，所述方法包括给予患者式II的化合物及其药学可接受的盐：
其中
R1’为甲基、乙基或环丙基；和
R2’为具有3～12个碳原子的环烷基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、C1～4-烷基、卤代C1～4-烷基、C1～4-烷氧基、氰基或它们的组合，
具有6～14个碳原子的芳基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、C1～4-烷基、卤代C1～4-烷基、羟基、C1～4-烷氧基、卤代C1～4-烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、C1～4-羟基烷基、C1～4-羟基烷氧基、羧基、氰基、异羟肟酸、甲酰胺、C2～4-酰基、C2～4-烷氧羰基、C1～4-烷硫基、C1～4-烷基亚磺酰基、C1～4-烷基磺酰基、苯氧基或它们的组合，
具有5～10个环原子的杂芳基，其中至少一个环原子为杂原子，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、芳基、C1～4-烷基、卤代C1～4-烷基、羟基、C1～4-烷氧基、卤代C1～4-烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、羧基、烷氧羰基、异羟肟酸、甲酰胺、C1～4-烷硫基、C1～4-烷基亚磺酰基、C1～4-烷基磺酰基或它们的组合，
具有5～10个环原子的杂环，其中至少一个环原子为杂原子，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、芳基、C1～4-烷基、卤代C1～4-烷基、羟基、C1～4-烷氧基、卤代C1～4-烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、羧基、烷氧羰基或它们的组合(例如哌啶基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基和二氢吲哚基)，或者
碳环，其为具有5～14个碳原子的非芳族、单环或双环基团，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、C1～4-烷基、卤代C1～4烷基、羟基、C1～4-烷氧基、卤代C1～4-烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、C1～4-羟基烷基、C1～4-羟基烷氧基、羧基、氰基、异羟肟酸、甲酰胺、C2～4-酰基、C2～4-烷氧羰基、C1～4-烷硫基、C1～4-烷基亚磺酰基、C1～4-烷基磺酰基、苯氧基或它们的组合。
本发明在另一方法方面提供用于治疗患有涉及cAMP水平降低和/或细胞内PDE4水平升高的病症(如记忆障碍)的患者(例如哺乳动物如人)的方法，所述方法包括给予患者式IIIa的化合物及其药学可接受的盐：
其中，
R1为H，
具有1～5个碳原子的烷基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、羟基、氧、氰基或它们的组合，
具有3～6个碳原子的环烷基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、烷基、氧或它们的组合，或者
具有4～7个碳原子的环烷基烷基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：C1～4-烷基、卤素、卤代C1～4-烷基或它们的组合；和R2为具有1～12个碳原子的烷基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、羟基、氧、氰基或它们的组合，
具有3～12个碳原子的烷基醚，
具有3～12个碳原子的环烷基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、C1～4-烷基、氧或它们的组合，
具有4～12个碳原子的环烷基烷基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：C1～4-烷基、卤素、卤代C1～4-烷基或它们的组合，
具有6～10个碳原子的芳基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、C1～4-烷基、卤代C1～4-烷基、羟基、C1～4-烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、C1～4-羟基烷基、C1～4-羟基烷氧基、羧基、氰基、C2～4-酰基、C2～4-烷氧羰基、C1～4-烷硫基、C1～4-烷基亚磺酰基、C1～4-烷基磺酰基、苯氧基或它们的组合，
具有7～16个碳原子的芳基烷基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、C1～4-烷基、卤代C1～4-烷基、羟基、C1～4-烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、C1～4-羟基烷基、C1～4-羟基烷氧基、羧基、氰基、C2～4-酰基、C2～4-烷氧羰基、C1～4-烷硫基、C1～4-烷基亚磺酰基、C1～4-烷基磺酰基、苯氧基或它们的组合，
具有5～10个环原子的杂芳基，其中至少一个环原子为杂原子，具有5～10个环原子的取代的杂芳基，其中至少一个环原子为杂原子，其被以下基团取代一次或多次：卤素、芳基、C1～4-烷基、C1～4-烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基或它们的组合，或者
具有5～10个环原子的杂芳基烷基，其中至少一个环原子为杂原子，其未被取代或在杂芳基部分被以下基团取代一次或多次：卤素、芳基、C1～4-烷基、C1～4-烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基或它们的组合，和/或在烷基部分被卤素、氧、氰基或它们的组合取代；
附带条件是：
(a)当R1为甲基时，R2不为芳基烷基、杂芳基烷基、甲基或2-丁基。
在式IIIa中，R1优选为甲基、乙基或环丙基。
用于测定PDE抑制活性和PDE 4抑制活性的选择性和抑制PDE4同工酶的选择性的测定法在本领域中是已知的。例如，参见US6,136,821，本文引用其公开的内容作为参考。
本文中，卤素指F、Cl、Br和I。优选的卤素为F和Cl。
烷基，本身作为基团或取代基，或者作为基团或取代基(如烷基氨基、三烷基甲硅烷氧基、氨基烷基、羟烷基)的一部分，意指具有1～12个碳原子，优选1～8个碳原子，特别是1～4个碳原子的直链或支链脂族烃基。
R1的烷基具有达5个碳原子，优选1～4个碳原子，特别是1～3个碳原子。适宜的R1的烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丙基和戊基。适宜的R1的烷基的其它实例包括1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基和1-乙基丙基。
R2的烷基具有达12个碳原子，优选3～8个碳原子，特别是3～6个碳原子。适宜的R2的烷基包括以上列举的R1的烷基以及已基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、叔丁基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、乙基甲基丙基、三甲基丙基、甲基己基、二甲基戊基、乙基戊基、乙基甲基丁基、二甲基丁基等等。
取代的烷基为上述的烷基，其在一个或多个位置被以下基团取代：卤素、氧、羟基、C1～4-烷氧基、卤代C1～4-烷氧基和/或氰基。卤素是优选的取代基，特别是F和Cl。
烷氧基意指烷基-O-基团，其中烷基部分与前述一致。适宜的烷氧基为甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基和三氟甲氧基。优选的烷氧基为甲氧基和乙氧基。类似地，烷氧羰基意指烷基-O-CO-，其中烷基部分与前述一致。实例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基和叔丁氧基羰基。
链烯基指含有2～12个碳原子的直链或支链脂族基，其中一个或多个-CH2-CH2-结构各自被-CH＝CH-代替。适宜的链烯基为乙烯基、1-丙烯基、2-甲基乙烯基、1-丁烯、2-丁烯、1-戊烯基和2-戊烯基。
炔基指含有2～12个碳原子的直链或支链脂族基，其中一个或多个-CH2-CH2-结构各自被-C≡C-代替。适宜的炔基为乙炔基、丙炔基、1-丁炔基和2-丁炔基。
环烷基意指单环、双环或三环非芳族饱和烃基。R1的环烷基具有3～6个碳原子，优选3～5个碳原子，特别是3个碳原子。适宜的R1的环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。R2的环烷基具有3～12个碳原子，优选3～10个碳原子，特别是4～8个碳原子。适宜的R2的环烷基包括以上列举的R1的环烷基以及环庚基、环辛基、环壬基、降冰片基、1-十氢化萘、金刚烷-1-基和金刚烷-2-基。R2的其它适宜的环烷基包括螺[2，4]庚基、螺[2，5]辛基、二环[5.1.0]辛基、二环[2.2.0]己基、螺[3.3]庚基和二环[4.2.0]辛基。
环烷基可以被取代。例如，它可以被卤素、C1～4-烷基、C1～4-卤代烷基、C1～4-烷氧基和/或氰基取代。
环烷基烷基指环烷基-烷基，其中环烷基和烷基部分与前述一致。适宜的实例包括环丙基甲基和环戊基甲基。
烷基醚指C3～C12烷氧基烷基。适宜的烷基醚基团包括甲氧基乙基、乙氧基乙基和甲氧基丙基。
芳基，本身作为基团或取代基，或者作为基团或取代基的一部分，指含有6～14个碳原子，优选6～12个碳原子，特别是6～10个碳原子的芳族碳环基。适宜的芳基包括苯基、萘基和联苯基。取代的芳基包括上述的芳基，其被以下基团取代一次或多次：例如卤素、C1～4-烷基、C1～4-卤代烷基、羟基、C1～4-烷氧基、C1～4-卤代烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、C1～4-羟基烷基、C1～4羟基烷氧基、羧基、氰基、C2～4-酰基、C2～4-烷氧羰基、C1～4-烷硫基、C1～4-烷基亚磺酰基、C1～4-烷基磺酰基和苯氧基。
芳基烷基指芳基-烷基，其中芳基和烷基部分与前述一致。优选芳基部分具有6～10个碳原子，而烷基部分为直链或支链，具有1～6个碳原子，优选1～3个碳原子。芳基部分可以被以上芳基的取代基取代，而烷基部分可以被氧、卤素、氰基或它们的组合取代。适宜的实例包括苄基、1-苯乙基、2-苯乙基、苯丙基、氟苄基、氯苄基、甲氧基苄基、甲基苄基和氰基苄基。
杂芳基指具有一个或两个环和总共5～10个环原子的芳族杂环，其中至少一个环原子为杂原子。优选杂芳基含有1～3个，特别是1或2个选自N、O和S的杂环原子。适宜的杂芳基包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基异噁唑基、噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噁三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、硫茚基、异硫茚基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、嘌呤基、苯并吡喃基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、萘啶基和苯并噁嗪基，例如2-噻吩基、3-噻吩基、2-、3-或4-吡啶基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基和1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基。
取代的杂芳基指在一个或多个位置被以下基团取代的上述杂芳基：例如卤素、羟基、芳基、烷基、烷氧基、羧基、亚甲基、氰基、三氟甲基、硝基、氧、氨基、烷基氨基和二烷基氨基。
杂芳基烷基指杂芳基-烷基，其中杂芳基和烷基部分与前述一致。适宜的实例为吡啶基甲基、噻吩基甲基、嘧啶基甲基、吡嗪基甲基和异喹啉基甲基。
杂环为含有至少一个杂环原子，优选选自N、S和O的非芳族环基团，例如3-四氢呋喃基、哌啶基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基和二氢吲哚基。
杂环-烷基指杂环-烷基，其中杂环和烷基部分与前述一致。适宜的实例为哌啶基-乙基和吡咯啉基-甲基。
碳环为含有5～14个碳原子，优选6～10个碳原子的单环或双环结构。适宜的实例为环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、四氢萘次甲基和茚满-2-基。
酰基指具有1～6个碳原子的烷酰基，其中烷基部分可以被卤素、烷基、芳基和/或烷氧基取代，或者具有7～15个碳原子的芳酰基，其中芳基部分可以被，例如卤素、烷基和/或烷氧基取代。适宜的酰基包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基和苯甲酰基。
取代的基团优选具有1～3个取代基，特别是1～2个取代基。
R1优选为H、烷基如甲基、乙基和异丙基、取代的烷基如HOCH2CH2-、环烷基如环丙基、环丁基和环戊基、环烷基烷基如环丙基甲基。具体而言，R1优选为甲基、乙基或环烷基如环丙基、环丁基或环戊基，特别是甲基、乙基和环丙基。
R2优选为环烷基、芳基、杂芳基、碳环或杂环。具体而言，R2优选为环烷基如环戊基、环己基、环庚基和降冰片基、未被取代或被例如卤素、甲氧基、硝基、氰基、氨基或它们的组合取代一次或多次的芳基、未被取代或被例如甲氧基和/或甲硫基取代的杂芳基如吡啶基、嘧啶基、噻吩基和呋喃基、碳环如取代或未被取代的2-茚满基，或杂环如取代或未被取代的哌啶基、吡咯烷基和四氢呋喃基。
此外，根据本发明，优选的PDE4抑制剂为如亚式Ia～II所述的化合物，这些化合物对应于式I，但具有以下优选的基团：
IaR1为未被取代或被羟基取代的具有1～5个碳原子的烷基、具有4～6个碳原子的环烷基烷基，或具有3～5个碳原子的环烷基；和
R2为具有3～8个碳原子的烷基、具有3～8个碳原子的烷基醚、具有3～9个碳原子的环烷基、具有4～10个碳原子的环烷基烷基、具有6～10个碳原子的芳基、具有5～10个环原子的杂环，具有5～10个环原子的杂环、具有5～10个环原子的杂环-烷基、具有5～12个碳原子的碳环，或具有7～12个碳原子的杂芳基、杂芳基烷基或芳基烷基，其中杂芳基或芳基部分未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、烷基、CN、烷氧基、硝基、烷氧基或它们的组合，而烷基部分未被取代或被卤素取代。
IbR1为环丙基；和
R2为苄基、苯乙基或苯丙基，所述基团在每种情况下被卤素、C1～4-烷基、C1～4-烷氧基或它们的组合取代1～3次。
IcR1为环丙基；和
R2为具有3～8个碳原子的烷基，或具有7～12个碳原子的芳基烷基，其中芳基部分被以下基团取代一次或多次：卤素、烷基、CN、烷氧基、硝基或它们的组合。
IdR1为环丙基；和
R2为苄基、2-甲基苄基、3-甲基苄基、2-氯苄基、3-氯苄基、4-氯苄基、2-氟苄基、3-氟苄基、4-氟苄基、3-甲氧基苄基、4-氰基苄基、2-三氟甲基苄基、3-三氟甲基苄基、4-三氟甲基苄基、3，5-二(三氟甲基)苄基、2，4-二氟苄基、3，4-二氟苄基、3，5-二氟苄基、2，6-二氟苄基、2，3-二氟苄基、2-氯-4-氟苄基、3-氯-4-氯苄基、2-氯-苯乙基、2-氟-苯乙基、2-甲基苯乙基、3-氯苯乙基、3-甲基苯乙基、3-甲基苯乙基、3-甲氧基苯乙基、4-氯苯乙基、4-甲基苯乙基、4-甲氧基苯乙基、2-甲氧基苯丙基、4-氯苯丙基、4-甲氧基苯丙基。
IeR1为环丙基；和
R2为杂芳基烷基，其未被取代或被1～3个卤素、C1～4-烷基、
C1～4-烷氧基或它们的组合取代。
IfR1为环丙基；和
R2为2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-噻吩基甲基、3-噻吩基甲基、2-呋喃基甲基或3-呋喃基甲基。
IgR1为甲基、乙基或环丙基；和
R2为环烷基。
IhR1为甲基、乙基或环丙基；和
R2为环丁基、环戊基、环己基、环庚基或降冰片基。
IiR1为甲基、乙基或环丙基；和
R2为芳基(如苯基)或取代的芳基(如取代的苯基)。
IjR1为甲基、乙基或环丙基；和
R2为碳环(如2-茚满基)。
IkR1为甲基、乙基或环丙基；和
R2为杂环(如哌啶基)。
I1R1为甲基、乙基或环丙基；和
R2为杂芳基或取代的杂芳基(如取代或未被取代的嘧啶基、吡
啶基、噻吩基和呋喃基)。
优选的方面包括包含本发明的化合物和药学可接受的载体，以及任选的另一种下述活性试剂的药物组合物；抑制PDE 4酶，特别是同工酶的方法，所述方法例如通过常规测定法或本文所述的测定法在体外或体内(在动物中，如在动物模型中，或在哺乳动物中或在人中)测定；治疗神经综合征，如记忆损失，特别是长期记忆损失、认知障碍或下降、记忆障碍等的方法；治疗哺乳动物，如人的由PDE 4活性介导的疾病，如本文所述疾病的方法。
本发明的化合物可以常规制备。可以使用的某些方法如以下所述。所有的起始物质都是已知的或者可以由已知的起始物质常规制备。
2-取代的次黄嘌呤由本领域中的标准方法制备，如通过4-氨基-5-咪唑甲酰胺和2，2，2-三氟乙酰胺的净反应制备(E.Richter等人，J.Am.Chem.Soc.1960，82，3144-3146；或A.Giner-Sorala等人，J.Am.Chem.Soc.1958，80，5744-5752；或A.Parkin等人，J.Heterocycl.Chem.1982，19，33-40)。6-卤代-2-三氟甲基嘌呤可以由本领域中的常规方法制备(参见J.-J.Bourguignon等人，J.Med.Chem.1997，40，1768-1770；以及H.Bader等人，美国专利4,405,781，1983)，例如通过用卤化试剂如SOCl2或POCl3或PCl5进行的反应制备。这些反应可以自身进行或用极性非质子溶剂如二氯甲烷、二氯乙烷或N，N-二甲基甲酰胺进行。6-卤代嘌呤(如6-氯-2-三氟甲基嘌呤)与烷基卤、环烷基卤、环烷基烷基卤、杂芳基卤或芳基烷基卤在极性非质子溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜或二甲氧基乙烷中，在碱(如K2CO3、Na2CO3、NaH)的存在下反应，得到9-和7-取代的6-卤代嘌呤的混合物。
使用相转移催化剂，如18-冠-6或四丁基氯化铵，和升高的反应温度，如60℃～150℃可以提高反应速率或反应收率。或者，在Mitsunobu条件下，6-卤代嘌呤与烷基醇、环烷基醇、芳基烷基醇、杂芳基醇或环烷基烷基醇反应，得到9-和7-取代的6-卤代嘌呤的混合物。由上述反应制备的9-和7-异构体由色谱法容易地分离。这种9-取代的-6-卤代嘌呤经与胺(如氨、烷基胺、环烷基胺或环烷基烷基胺)反应，得到式I～III的腺嘌呤衍生物。
或者，6-卤代-2-取代的嘌呤容易与胺(如氨、烷基胺、环烷基胺或环烷基烷基胺)在极性质子溶剂(如甲醇、乙醇、丙醇等)的存在下发生反应，得到6-N-取代的腺嘌呤类似物。在极性非质子溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜或二甲氧基乙烷中，在碱(如K2CO3、Na2CO3、NaH)的存在下，与烷基卤、环烷基卤、环烷基烷基卤、杂芳基卤或芳基烷基卤反应，得到式I～III的腺嘌呤衍生物。使用相转移催化剂，例如18-冠-6或四丁基氯化铵和升高的反应温度，如60℃～150℃，可以提高反应速率或反应收率。
或者，在Mitsunobu条件下，6-N-取代的腺嘌呤与烷基醇、环烷基醇、芳基烷基醇、杂芳基醇或环烷基烷基醇反应，得到式I～III的9-取代的6-N-取代的腺嘌呤。
可以通过本领域常规方法合成6-N-取代的-9-芳基-和9-杂芳基-腺嘌呤，例如，如J.L.Kelley等人，J.Med.Chem.，1997，40，3207所述，通过4，6-二氯-5-氨基嘧啶与适宜取代的苯胺或杂芳基胺反应，产生4-芳基氨基或4-杂芳基氨基-6-氯嘧啶。通过在酸催化剂(如乙磺酸)的存在下，用原甲酸三乙酯处理而进行环化，得到6-氯-9-芳基-或9-杂芳基-嘌呤，该化合物可以如上所述在6-N-位衍生化，得到式I～III的腺嘌呤衍生物。
或者，6-N-取代的腺嘌呤可以与芳基硼酸或杂芳基硼酸在碱(如三乙胺、吡啶、N-甲基吗啉)、铜催化剂(如Cu(OAc)2)和极性非质子溶剂(如二氯甲烷、1，4-二噁烷、THF、DMF、CH3CN)的存在下，以以前所述的关于咪唑和吡唑的N-芳基化的修改的方式(参见P.Y.S.Lam等人，Tetrahedron Lett.1998，39，2941-2944)进行偶联反应，产生式I～III的9-芳基-或9-杂芳基-腺嘌呤。
因此，优选使用三乙胺而不是吡啶作为碱，并在CH3CN中加热至50～60℃而不是在CH2Cl2中在室温下搅拌，提供该新化合物。
或者，使用碱(如碳酸铯)可以使某些卤代芳基和杂芳基底物与6-(取代的)氨基-2-三氟甲基嘌呤在极性非质子溶剂(如DMF或DMSO)中发生芳基亲核取代反应，得到目标9-芳基或9-杂芳基嘌呤。
在以下的实施例中更为完整地描述许多这些合成方法。
本领域技术人员将认识到，某些式I～III的化合物可以以不同的几何异构形式存在。此外，本发明的某些化合物具有一个或多个不对称碳原子，因而能够以光学异构体形式及其外消旋或非外消旋混合物和非对映异构体及其非对映异构体混合物的形式存在。所有这些化合物，包括顺式异构体、反式异构体、非对映异构体混合物、外消旋体、对映异构体的非外消旋体混合物以及基本上纯和纯的对映异构体均在本发明的范围内。基本上纯的对映异构体仅含有不超过5％w/w的相应的相反对映异构体，优选不超过2％，最优选不超过1％。
可以通过根据常规方法进行的外消旋混合物拆分，例如通过使用光学活性酸或碱形成非对映异构体盐，或者形成共价非对映异构体，从而获得光学异构体。适宜的酸的实例为酒石酸、二乙酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二甲苯酰酒石酸和樟脑磺酸。可以根据它们的物理和/或化学差别，由本领域技术人员已知的方法，例如通过色谱或分级结晶而将非对映异构体混合物分离成它们的单独非对映异构体。然后从分离的非对映异构体盐中释放光学活性的碱或酸。用于分离光学异构体的不同方法包括使用手性色谱法(如手性HPLC柱)，所述手性色谱法进行或不进行常规衍生化，并最佳选择以使对映异构体的分离最大化。适宜的手性HPLC柱由Diacel制造，例如可以常规选择的Chiracel OD和Chiracel OJ等许多。衍生化或未衍生化的酶分离也是有用的。式I～III的光学活性化合物同样可以通过使用光学活性起始物质进行手性合成而获得。
本发明还涉及本文公开的化合物的有用形式，如本发明的所有化合物的药学可接受的盐和前药。药学可接受的盐包括通过用作碱的主要化合物与无机或有机酸反应形成盐而获得的盐，例如盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、樟脑磺酸、草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸的盐。药学可接受的盐还包括这样的盐：其中主要化合物作为酸，并与适宜的碱反应，形成例如钠、钾、钙、镁、铵和胆碱盐。本领域技术人员还将认识到，所要求保护的化合物的酸加成盐可以通过该化合物与适宜的无机或有机酸经由任何的许多已知方法反应而制备。或者，通过使本发明的化合物与适宜的碱经由多种已知方法反应而制备碱和碱土金属盐。
以下是可以通过与无机或有机酸反应而得到的酸盐的进一步实例：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天门冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、二葡糖酸盐、环戊烷丙酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐和十一酸盐。
优选形成的盐为对于哺乳动物给药而言是药学可接受的。但是，该化合物的药学不可接受的盐适宜作为中间体，例如用于分离盐形式的化合物，然后通过用碱试剂处理而将盐转化回至游离碱化合物。如果期望，随后可以将游离碱转化成药学可接受的酸加成盐。
本发明的化合物可以单独或作为配方的活性成分给药。因此，本发明还包括式I的化合物的药物组合物，其含有例如一种或多种药学可接受的载体。
已有许多描述用于制备适于给予本发明的化合物的多种配方的标准参考资料。例如，可能的配方和制剂的实例包括在以下文献中：the Handbook of Pharmaceutical Excipients，American PharmaceuticalAssociation(当前版)；Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets(Lieberman，Lachman和Schwartz，editors)当前版，Marcel Dekker，Inc.出版，以及Remington’s Pharmaceutical Sciences(Arthur Osol，editor)，1553-1593(当前版)。
由于本发明的化合物的高度PDE 4抑制，可以将它们给予需要或期望PDE 4抑制和/或提高认知的任何人。可以根据患者的需要进行给药，例如口服、经鼻、肠胃外(皮下、静脉内、肌内、胸骨内和输注)、吸入、直肠、阴道、局部、定位、经皮和眼给药。
可以将各种固体口服剂型用于本发明的化合物的给药，包括如下固体剂型：片剂、凝胶帽(gelcap)、胶囊、囊片、颗粒剂、锭剂和散剂。本发明的化合物可以单独或与本领域中已知的各种药学可接受的载体、稀释剂(如蔗糖、甘露糖、乳糖、淀粉)和赋形剂，包括但不限于悬浮剂、增溶剂、缓冲剂、粘合剂、崩解剂、防腐剂、着色剂、调味剂、润滑剂等一起给予。延时释放胶囊、片剂和凝胶在本发明的化合物的给药中也是有利的。
还可将各种液体口服剂型用于本发明的化合物的给药，包括水溶液和非水溶液、乳剂、悬浮液、糖浆和酏剂。这些剂型还可以含有本领域中已知的适宜的惰性稀释剂，如水，以及本领域中已知的适宜的赋形剂，如防腐剂、润湿剂、甜味剂、调味剂以及用于乳化和/或悬浮本发明的化合物的试剂。例如，本发明的化合物可以以等渗无菌溶液的形式静脉内注射。其它制剂也是可能的。
用于本发明的化合物的直肠给药的栓剂可以通过将该化合物与适宜的赋形剂如可可油、水杨酸酯和聚乙二醇混合而制备。用于阴道给药的配方可以是含有活性成分和本领域中已知的适宜载体的子宫套、棉塞、乳膏、凝胶、糊、泡沫或喷雾剂的形式。
对于局部给药，该药物组合物可以是乳膏、软膏、搽剂、洗剂、乳剂、混悬剂、凝胶、溶液、糊剂、散剂、喷雾剂和适于给予皮肤、眼、耳或鼻的滴剂的形式。局部给药还可以包括通过装置如经皮药贴进行经皮给药。
还可以制备适于通过吸入给药的气雾剂配方。例如，对于呼吸道疾病的治疗，可以通过吸入粉末(如微粉化)或雾化溶液或悬浮液形式而给予本发明的化合物。可以将气雾剂配方置于可加压的抛射剂中。
该化合物还可以作为单独的活性剂或与其它药学试剂如用于治疗认知障碍和/或治疗精神病的其它试剂如其它PDE 4抑制剂、钙通道阻滞剂、胆碱能药、腺苷受体调节剂、amphakines NMDA-R调节剂、mGluR调节剂和胆碱酯酶抑制剂(如多奈哌齐、利凡斯的明(rivastigimine)和glanthanamine)一起给予。在这些组合中，每种活性成分可以根据它们的常规剂量范围或低于其常规剂量范围的剂量给予。
本发明还包括涉及PDE 4酶抑制的治疗方法。因此，本发明包括选择性抑制动物，如哺乳动物，特别是人的PDE 4酶的方法，其中这种抑制具有治疗作用，如这种抑制可以缓解涉及神经综合征的病症，如记忆，特别是长期记忆损失。这些方法包括将抑制量的本文公开的化合物单独或作为配方的一部分给予需要其的动物，特别是哺乳动物，最特别是人。
记忆障碍的症状表现为学习新信息的能力障碍和/或不能回忆以前学习的信息。记忆障碍是痴呆的主要症状，还可以是与疾病如阿尔茨海默病、精神分裂症、帕金森病、亨廷顿病、皮克病、克-雅病、HIV、心血管疾病和头部创伤有关的综合征以及与年龄有关的认知下降。
痴呆是包括记忆损失和独立于记忆之外的其它智力障碍的疾病。本发明包括用于治疗患有所有形式的痴呆的记忆障碍的患者的方法。痴呆根据它们的病因分类，且包括：神经变性痴呆(如阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、皮克病)、血管(如梗塞、出血、心脏病)、混合的血管和阿尔茨海默病、细菌性脑膜炎、克-雅病、多发性硬化、创伤性(如硬膜下血肿或创伤性脑损伤)、感染性(如HIV)、遗传性(唐氏综合征)、中毒性(如重金属、酒精、某些药物)、代谢性(如维生素B12或叶酸缺乏)、CNS缺氧、库欣综合征、精神病(如抑郁和精神分裂症)，以及脑积水。
本发明包括用于治疗独立于痴呆之外的记忆损失，包括轻度认知障碍(MCI)和与年龄相关的认知下降的方法。本发明包括用于治疗由疾病导致的记忆障碍的方法。在另一应用中，本发明包括用于治疗由于使用全身麻醉药、化疗、放疗、术后创伤和治疗性干预导致的记忆损失。
本发明的化合物可以用于治疗精神病症，包括精神分裂症、双相或噪狂性抑郁、重症抑郁，以及药物成瘾和吗啡依赖性。这些化合物可以改善失眠。PDE 4抑制剂可以用于升高cAMP水平，并防止神经元发生凋亡。还已知PDE 4抑制剂为抗炎药。抗凋亡和抗炎性质的组合使这些化合物用于治疗由任何疾病或损伤导致的神经变性，包括中风、脊髓损伤、神经发生、阿尔茨海默病、多发性硬化、肌萎缩侧索硬化(amylolaterosclerosi，ALS)和多系统性萎缩(MSA)。
因此，根据优选的实施方案，本发明包括用于治疗患有由于诸如以下疾病导致的记忆障碍的方法：阿尔茨海默病、精神分裂症、帕金森病、亨廷顿病、皮克病、克-雅病、抑郁、老化、头部创伤、中风、CNS缺氧、大脑衰老、多发性脑梗死性痴呆和其它神经病症，包括急性神经病，以及HIV和心血管疾病，所述方法包括给予有效量的式(I)或(I’)的化合物或其药学可接受的盐。
本发明的化合物还可以用于治疗患有特征为NMDA功能降低的疾病，如精神分裂症的患者的方法。该化合物还可以用于治疗特征为PDE 4水平升高的精神病，例如各种形式的抑郁，如噪狂性抑郁、重症抑郁，以及与精神病及神经病有关的抑郁。
如所述，本发明的化合物还表现出抗炎活性。因此，本发明的化合物用于治疗各种变应性和炎性疾病，特别是以环AMP水平降低和/或磷酸二酯酶4水平升高为特征的病症。因此，根据本发明的另一实施方案，提供了治疗变应性和炎性病症的方法，所述方法包括给予有效量的式(I)或(I’)的化合物或其药学可接受的盐。这些病症包括：哮喘、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、特应性皮炎、荨麻疹、变应性鼻炎、变应性结膜炎、春季结膜炎、嗜酸性(esoniophilic)肉芽肿、银屑病、炎性关节炎、类风湿性关节炎、感染性休克、溃疡性结肠炎、克罗恩病、心肌和脑的再灌注损伤、慢性肾小球肾炎、内毒素性休克、成人呼吸窘迫综合征、囊性纤维化、动脉再狭窄、动脉粥样硬化、角化症、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、pyresis、糖尿病、尘肺病、慢性阻塞性气道病、慢性阻塞性肺病、中毒性和变应性接触性湿疹、特应性湿疹、脂溢性湿疹、单纯性苔藓、晒斑、肛生殖区瘙痒、斑秃、肥厚性瘢痕、盘状红斑狼疮、系统性红斑狼疮、滤泡性和大面积脓皮病、内源性和外源性痤疮、酒糟鼻、白塞氏病、过敏性紫癫性肾炎、炎性肠病、白血病、多发性硬化、胃肠病、自体免疫疾病等。
用于治疗哮喘、慢性支气管炎、银屑病、变应性鼻炎和其它炎性疾病和用于抑制肿瘤坏死因子的PDE 4抑制剂在本领域中是已知的。例如，参见WO 98/58901、JP11-18957、JP 10-072415、WO 93/25517、WO 94/14742、US 5,814,651和US 5,935,9778。这些参考资料还描述了用于测定PDE 4抑制活性的测定法，以及用于合成这些化合物的方法。本文引用这些文献的全部内容作为参考。
PDE 4抑制剂可以用于预防或改善骨质疏松症，作为抗生素，用于通过动员动脉粥样硬化损伤中的胆固醇而治疗心血管疾病，用于治疗类风湿性关节炎(RA)，用于长期抑制移植后间充质细胞增殖，用于治疗继发于良性前列腺增生的尿道阻塞，用于抑制趋化性和减少结肠癌细胞的侵入，用于治疗B细胞慢性淋巴细胞性白血病(B CLL)，用于抑制子宫收缩，用于减小肺血管缺血再灌注损伤(IRI)，用于角膜水合，用于抑制IL-2R表达，从而消除HIV-1DNA核进入记忆T细胞，用于增加葡萄糖诱导的胰岛素分泌，用于同时预防和治疗结肠炎，并用于抑制肥大细胞脱颗粒。
本发明的化合物可以作为单独的活性剂或与其它药学试剂如用于治疗认知障碍和/或治疗精神病的其它试剂如其它PDE 4抑制剂、钙通道阻滞剂、胆碱能药、腺苷受体调节剂、amphakines NMDA-R调节剂、mGluR调节剂和胆碱酯酶抑制剂(如多奈哌齐、利凡斯的明(rivastigimine)和glanthanamine)一起给予。在这些组合中，每种活性成分可以根据它们的常规剂量范围或低于其常规剂量范围的剂量给予。
本发明的化合物的剂量取决于多种因素，包括待治疗的特定综合征、症状的严重程度、给药途径、剂量间隔的频率、所用的特定化合物、化合物的效力、毒理特征、药代动力学特征和任何有害副作用的存在等。
本发明的化合物一般以PDE 4抑制剂，如上述已知化合物的常规剂量水平给予哺乳动物。例如，该化合物可以以一次或多次剂量给予，例如口服剂量水平为0.01～100mg/kg/天，优选0.1～70mg/kg/天，特别是0.5～10mg/kg/天。例如，单元剂型可以含有0.1～50mg活性化合物。对于静脉内给药，可以以一次或多次剂量给予化合物，且剂量水平例如为0.001～50mg/kg/天，优选0.001～10mg/kg/天，特别是0.01～1mg/kg/天。例如，单元剂型可以含有0.1～10mg活性化合物。
在实施本发明的方法的过程中，当然可以理解所提到的特定缓冲剂、介质、试剂、细胞、培养条件等不意为限制性的，而应理解为包括所有本领域普通技术人员认为在所讨论的特定内容中有用或有价值的相关物质。例如，通常可以用一种缓冲系统或培养基代替另一种缓冲系统或培养基，而仍然实现类似的(如果不是相同的话)效果。本领域技术人中员已充分了解了这些系统和方法，因而能够在不进行过度实验的情况下作出这种替代，从而在使用本文所公开的方法和步骤中最佳地服务于它们的目的。
现在将通过以下非限制性实施例进一步描述本发明。在实施这些实施例的内容时，应该清楚地认识到它们毫无疑义提示本领域技术人员关于根据本发明所公开的方法的其它和不同的实施方案。
在前述和以下的实施例中，所有的温度未校对地以摄氏度为单位给出；且除非另外指出，所有的份和百分比均按重量计。
以上和以下引用的所有申请、专利和出版物的全部内容均引入本文作为参考。
实施例1
1，9-二氢-2-三氟甲基-6H-嘌呤-6-酮(Kelly，J.L.；Linn，J.A.；Selway，J.W.T.，J.Med.Chem.，1989，32，1757-1763.)
在110℃的油浴中加热含有340g三氟乙酰胺的1L圆底烧瓶(三颈)。三氟乙酰胺熔化后，加入50g 5-氨基咪唑-4-甲酰胺-HCl。将混合物加热回流(浴温160～165℃)4小时，冷却至室温，并将坚硬的固体用1L乙醚研磨。倾析出乙醚并将残余固体加热熔化，通过水冷却冷凝器由滴液漏斗加入200mL乙醚。将混合物冷却至室温，并在搅拌下加入另外的200mL乙醚。过滤除去固体，用3×500mL乙醚研磨，用200mL H2O洗涤，并过滤得到89g粗产物。用3L MeOH和9g活性碳处理产物，加热回流20分钟，通过celite滤垫过滤，并浓缩至2.5L体积。将此物质加热溶解所有形成的沉淀，然后缓慢冷却至室温。过滤分离结晶物质，并真空干燥，得到41g目标次黄嘌呤，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ8.34(s，1H)，7.18(bs，2H)。MS(ES+)，205.0(100％，M+H)。
实施例2
6-氯-2-三氟甲基嘌呤
将15g(73mmol)2-三氟甲基次黄嘌呤和300mL CHCl3的混合物加热回流，并用26.7mL(366mmol)SOCl2和28.3mL(366mmol)DMF处理。将反应物保持回流1.5小时，冷却至室温，并倾入1.2L冰水中。分离有机层，并用2×300mL H2O洗涤。用饱和NaHCO3将合并的水相的pH调节至7，并用3×1.2L乙醚萃取。将合并的乙醚和氯仿萃取物干燥(MgSO4)并浓缩至干，得到7.4g粗产物。1H NMR(DMSO-d6)δ14.45(bs，1H)，8.95(s，1H)。MS(ES+)222.96(100％，M+H)。
实施例3
6-氯-9-(2-氟苄基)-2-三氟甲基嘌呤
室温下将5g(22.5mmol)6-氯-2-三氟甲基嘌呤、4.05g(29.4mmol)无水K2CO3、56mL无水DMF和3.55mL(29.4mmol)2-氟苄基溴的混合物搅拌16小时。将反应混合物倾入50mL冰水中，并用乙酸将溶液的pH调节至5或6。用3×300mL乙醚萃取混合物，用3×350mL H2O、300mL盐水洗涤合并的有机部分，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到黄色油。用硅胶进行色谱纯化，使用在己烷中的20％EtOAc至在己烷中的50％ EtOAc进行梯度洗脱，得到3.5g(47％收率)目标9-异构体(第一洗脱物)和1.97g(27％收率)7-异构体。1H NMR(CDCl3)δ8.33(s，1H)，7.50-7.47(m，1H)，7.40-7.38(m，1H)，7.20-7.11(m，2H)，5.56(s，2H)。
实施例4
6-环丙基氨基-9-(2-氟苄基)-2-三氟甲基嘌呤
室温下将100mg(0.30mmol)6-氯-9-(2-氟苄基)-2-三氟甲基嘌呤、1mL(14mmol)氨基环丙烷和5mL EtOH的混合物搅拌16小时。将反应混合物真空浓缩，并将残余物溶于CH2Cl2，用2×5mL H2O、5mL盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。用硅胶进行色谱处理，使用在己烷中的33％ EtOAc作为洗脱剂，得到102mg(97％收率)目标产物。M.P.118.5～119.0℃；1H NMR(CDCl3)δ7.892(s，1H)，7.50-7.39(m，1H)，7.37-7.29(m，1H)，7.18-7.05(m，2H)，5.95(bs，1H)，5.44(s，2H)，0.94-0.91(m，2H)，0.65-0.64(m，2H)。
为得到甲磺酸盐(methansulphonate salt或mesylate salt)，将4ml在EtOAc中的0.1N CH3SO3H加入在EtOAc中的145mg(0.4mmol)6-环丙基氨基-9-(2-氟苄基)-2-三氟甲基嘌呤的溶液中。然后将1ml己烷加入温溶液中，并使所得的混合物结晶(在冰箱中)。收集固体，得到148mg甲磺酸盐。该盐在H2O中相对不可溶。M.p.167.5～169.0℃；对于游离碱而言，m.p.114～118℃。
以与上述类似的方式制备以下化合物：
a.6-甲基氨基-9-(2-氟苄基)-2-三氟甲基嘌呤
b.6-乙基氨基-9-(2-氟苄基)-2-三氟甲基嘌呤
c.6-氨基-9-(2-氟苄基)-2-三氟甲基嘌呤
d.6-N-环丙基甲基氨基-9-(2-氟苄基)-2-三氟甲基嘌呤
e.6-[1-(2-羟基)乙基]氨基-9-(2-氟苄基)-2-三氟甲基嘌呤
f.6-环戊基氨基-9-(2-氟苄基)-2-三氟甲基嘌呤
g.6-环己基氨基-9-(2-氟苄基)-2-三氟甲基嘌呤
h.6-异丙基氨基-9-(2-氟苄基)-2-三氟甲基嘌呤
实施例5
6-环丙基氨基-2-三氟甲基嘌呤
室温下将12g(54mmol)6-氯-2-三氟甲基嘌呤、30g(540mmol)环丙胺和250mL乙醇的混合物搅拌4.5天，留下白色固体。将混合物真空浓缩至干，加入215mL H2O，并将混合物搅拌1小时。过滤收集产物，在干燥(真空烘箱，50℃，5小时)后，得到8.1g产物，62％收率。M.P.260℃；1H NMR(CD3OD)δ8.18(s，1H)，3.30(bs，1H)，0.904(m，2H)，0.67(m，2H)。
以类似的方式制备以下化合物：
a.6-甲基氨基-2-三氟甲基嘌呤
b.6-环戊基氨基-2-三氟甲基嘌呤
实施例6
6-环丙基氨基-9-(2-氟苄基)-2-三氟甲基嘌呤
向带搅拌棒的氮冲洗的管中加入25mg(0.13mmol)2-氟苄基溴、0.7mL无水DMF、18mg(0.13mmol)K2CO3和0.5mL(0.10mmol)在无水DMF中的0.2M 6-环丙基氨基-2-三氟甲基腺嘌呤。将反应物于室温下搅拌18小时，用2mL冰水终止反应，用乙酸将pH调节至5～6。用10mL乙醚萃取含水混合物，并用3mL H2O、3mL盐水洗涤醚部分，干燥(MgSO4)并在真空下浓缩至干。M.P.118.5～119.0℃；
1H NMR(CDCl3)δ7.892(s，1H)，7.50-7.39(m，1H)，7.37-7.29(m，1H)，7.18-7.05(m，2H)，5.95(bs，1H)，5.44(s，2H)，0.94-0.91(m，2H)，0.65-0.64(m，2H)。
以类似的方式制备以下化合物：
a.6-环丙基氨基-9-(3-甲氧基苄基)-2-三氟甲基嘌呤
b.6-环丙基氨基-9-(3-氯苄基)-2-三氟甲基嘌呤
c.6-环丙基氨基-9-(3-硝基苄基)-2-三氟甲基嘌呤
d.6-环丙基氨基-9-(4-氰基苄基)-2-三氟甲基嘌呤
e.6-环丙基氨基-9-(4-三氟甲基苄基)-2-三氟甲基嘌呤
f.6-环丙基氨基-9-(3，4-二氯苄基)-2-三氟甲基嘌呤
g.6-环丙基氨基-9-(4-氯苄基)-2-三氟甲基嘌呤
h.6-环丙基氨基-9-(3，4-二氟苄基)-2-三氟甲基嘌呤
i.6-环丙基氨基-9-(3-吡啶基甲基)-2-三氟甲基嘌呤
j.6-环丙基氨基-9-[α-(2-氯苯乙酮)]-2-三氟甲基嘌呤
k.6-环丙基氨基-9-[α-(4-甲氧基苯乙酮)]-2-三氟甲基嘌呤
l.6-环丙基氨基-9-(3，5-二氟苄基)-2-三氟甲基嘌呤
m.6-环丙基氨基-9-乙基-2-三氟甲基嘌呤
n.6-环丙基氨基-9-[α-(4-甲基苯乙酮)]-2-三氟甲基嘌呤
o.6-环丙基氨基-9-(3-三氟甲基苄基)-2-三氟甲基嘌呤
p.6-环丙基氨基-9-(3，5-双三氟甲基苄基)]-2-三氟甲基嘌呤
q.6-环丙基氨基-9-(4-甲基磺酰基苄基)]-2-三氟甲基嘌呤
r.6-环丙基氨基-9-(4-硝基苄基)-2-三氟甲基嘌呤
s.6-环丙基氨基-9-(4-叔丁基苄基)-2-三氟甲基嘌呤
t.6-环丙基氨基-9-(1-戊-3-酮)-2-三氟甲基嘌呤
u.6-环丙基氨基-9-[α-(2-甲氧基苯乙酮)]-2-三氟甲基嘌呤
v.6-环丙基氨基-9-[α-(4-氰基苯乙酮)]-2-三氟甲基嘌呤
w.6-环丙基氨基-9-[α-(3-氯苯乙酮)]-2-三氟甲基嘌呤
x.6-环丙基氨基-9-[α-(3-甲氧基苯乙酮)]-2-三氟甲基嘌呤
y.6-环丙基氨基-9-[α-(4-氯苯乙酮)]-2-三氟甲基嘌呤
z.6-环丙基氨基-9-[α-(3，4-二氯苯乙酮)-2-三氟甲基嘌呤
aa.6-环丙基氨基-9-(4-吡啶基甲基)-2-三氟甲基嘌呤
bb.6-环丙基氨基-9-(2-吡啶基甲基)-2-三氟甲基嘌呤
cc..6-环丙基氨基-9-(4-乙基苄基)-2-三氟甲基嘌呤
dd.6-环丙基氨基-9-(3，4-二甲氧基苄基)-2-三氟甲基嘌呤
ee.6-环丙基氨基-9-(2，4-二氯苄基)-2-三氟甲基嘌呤
ff.6-环丙基氨基-9-(2，3-二氯苄基)-2-三氟甲基嘌呤
gg.6-环丙基氨基-9-(3，4-亚乙二氧基苄基)-2-三氟甲基嘌呤
hh.6-环丙基氨基-9-(3，4-亚甲二氧基苄基)-2-三氟甲基嘌呤
ii.6-环丙基氨基-9-(4-异丙基苄基)-2-三氟甲基嘌呤
jj.6-环丙基氨基-9-(3-噻吩基甲基)-2-三氟甲基嘌呤
kk.6-环丙基氨基-9-(2-噻吩基甲基)-2-三氟甲基嘌呤
ll.6-环丙基氨基-9-(2-呋喃基甲基)-2-三氟甲基嘌呤
mm.6-环丙基氨基-9-(3-呋喃基甲基)-2-三氟甲基嘌呤
nn.6-环丙基氨基-9-[1-(2-(2-氯苯基)乙基)]-2-三氟甲基嘌呤
oo.6-环丙基氨基-9-[1-(2-(2-氟苯基)乙基)]-2-三氟甲基嘌呤
pp.6-环丙基氨基-9-[1-(2-(2-甲苯甲酰基)乙基)]-2-三氟甲基嘌呤
qq.6-环丙基氨基-9-[1-(2-(3-氯苯基)乙基)]-2-三氟甲基嘌呤
rr.6-环丙基氨基-9-[1-(2-(3-甲苯甲酰基)乙基)]-2-三氟甲基嘌呤
ss.6-环丙基氨基-9-[1-(2-(3-甲氧基苯基)乙基)]-2-三氟甲基嘌呤
tt.6-环丙基氨基-9-[1-(2-(4-氯苯基)乙基)]-2-三氟甲基嘌呤
uu.6-环丙基氨基-9-[1-(2-(4-甲苯甲酰基)乙基)]-2-三氟甲基嘌呤
vv.6-环丙基氨基-9-[1-(2-(4-甲氧基苯基)乙基)]-2-三氟甲基嘌呤
ww.6-环丙基氨基-9-[1-(3-(2-甲氧基苯基)丙基)]-2-三氟甲基嘌呤
xx.6-环丙基氨基-9-[1-(3-(4-氯苯基)丙基)]-2-三氟甲基嘌呤
yy.6-环丙基氨基-9-[1-(3-(4-甲氧基苯基)丙基)]-2-三氟甲基嘌呤
zz.6-环丙基氨基-9-(3-苄氧基苄基)-2-三氟甲基嘌呤
aaa.6-环丙基氨基-9-(2，6-二氟苄基)-2-三氟甲基嘌呤
bbb.6-环丙基氨基-9-环戊基-2-三氟甲基嘌呤
ccc.6-环丙基氨基-9-(1-丙基)-2-三氟甲基嘌呤
ddd.6-环丙基氨基-9-(2，3-二氟苄基)-2-三氟甲基嘌呤
eee.6-环丙基氨基-9-(4-氟苄基)-2-三氟甲基嘌呤
fff.6-环丙基氨基-9-(2-氯苄基)-2-三氟甲基嘌呤
ggg.6-环丙基氨基-9-(3-甲基苄基)-2-三氟甲基嘌呤
hhh 6-环丙基氨基-9-(2-氯-4-氟苄基)-2-三氟甲基嘌呤
iii.6-环丙基氨基-9-[1-(2-甲氧基乙基)]-2-三氟甲基嘌呤
jjj.6-环丙基氨基-9-(2-丁基)-2-三氟甲基嘌呤
kkk.6-环丙基氨基-9-(1-丁基)-2-三氟甲基嘌呤
lll.6-环丙基氨基-9-(2-甲基苄基)-2-三氟甲基嘌呤
mmm.6-环丙基氨基-9-(2-氟苄基)-2-三氟甲基嘌呤
nnn.6-环丙基氨基-9-(2，4-二氟苄基)-2-三氟甲基嘌呤
ooo.6-环丙基氨基-9-(2-硝基苄基)-2-三氟甲基嘌呤
ppp.6-环丙基氨基-9-苄基-2-三氟甲基嘌呤
qqq.6-环丙基氨基-9-(2-丙基)-2-三氟甲基嘌呤
rrr.6-环丙基氨基-9-(2-三氟甲基苄基)-2-三氟甲基嘌呤
sss.6-环丙基氨基-9-(3-氟苄基)-2-三氟甲基嘌呤
ttt.6-环丙基氨基-9-(4-苯基苄基)-2-三氟甲基嘌呤
uuu.6-环丙基氨基-9-(2-苯基苄基)-2-三氟甲基嘌呤
vvv.6-环丙基氨基-9-环己基-2-三氟甲基嘌呤
www.6-环丙基氨基-9-环庚基-2-三氟甲基嘌呤
可以以与实施例6所述类似的方式，使用碳酸铯而不是碳酸钾，制备以下化合物：
a.6-环丙基氨基-9-(2，6-二氯-4-吡啶基甲基)-2-三氟甲基嘌呤
b.6-环丙基氨基-9-(4-甲氧基苄基)-2-三氟甲基嘌呤
c.6-环丙基氨基-9-(3-硝基苄基)-2-三氟甲基嘌呤
d.6-环丙基氨基-9-(2-嘧啶基)-2-三氟甲基嘌呤
e.6-环丙基氨基-9-(4-(2-二乙基氨基)嘧啶基)-2-三氟甲基嘌呤
f.6-环丙基氨基-9-(4-(2-氯)嘧啶基)-2-三氟甲基嘌呤
g.6-环丙基氨基-9-(4-(2-甲硫基)嘧啶基)-2-三氟甲基嘌呤。
以与上述类似的方式，使用6-N-甲基氨基-2-三氟甲基嘌呤作为起始物质，制备以下化合物：
a.6-N-甲基氨基-9-环戊基-2-三氟甲基嘌呤
b.6-N-甲基氨基-9-环庚基-2-三氟甲基嘌呤
以与上述类似的方式，使用6-N-环戊基氨基-2-三氟甲基嘌呤作为起始物质，制备以下化合物：
a.6-N-环戊基氨基-9-甲基-2-三氟甲基嘌呤。
实施例7
6-环丙基氨基-9-(3-氨基苯基)-2-三氟甲基嘌呤
在30psi氢气氛下振荡6-环丙基氨基-9-(3-硝基苯基)-2-三氟甲基嘌呤(0.1mmol)、担载在活性碳上的钯(0.001mol)、甲醇(50ml)和乙酸(3ml)的混合物。5小时后，用celite过滤反应混合物，并将滤液真空浓缩。将所得的残留物溶于30ml乙酸乙酯，用30mL 5％碳酸氢钠水溶液洗涤，浓缩并用SiO2色谱纯化，以定量收率得到氨基产物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.10(s，1H)，7.27(t，J＝8.1Hz，1H)，7.05(s，1H)，6.98(d，J＝8.1Hz，1H)，6.70(d，J＝8.1Hz，1H)，6.35(b，1H)，3.18(b，1H)，0.91(m，2H)，0.69(m，2H)。
以类似的方式制备以下化合物：
6-环丙基氨基-9-(3-氨基苄基)-2-三氟甲基嘌呤
实施例8
6-环丙基氨基-9-环戊基-2-三氟甲基嘌呤(Pragnacharyulu，P.V.P.；Varkhedkar，V.；Curtis，M.A.；Chang，I.F.；Abushanab，E.，J.Med.Chem.，2000，43，4694-4700)
在N2气氛和磁力搅拌下，向在THF中的20mg(0.08mmol)6-环丙基氨基-2-三氟甲基嘌呤、42mg(0.16mmol)PPh3和18mg(0.21mmol)环戊醇的溶液中加入48mg(0.23mmol)DIAD。将所得的混合物于室温下搅拌16小时，浓缩，置于10mL H2O中，并用2×15mL乙醚萃取。合并有机层并用(MgSO4)干燥，真空浓缩，并使用在CH2Cl2中的10％ MeOH进行硅胶色谱纯化，得到目标产物。1H NMR(CDCl3)7.92(s，1H)，6.01(bs，1H)，4.98(p，1H)，3.18(bs，1H)，2.36-2.25(m，2H)，2.03-1.79(m，6H)，0.86(dd，2H)，0.65(dd，2H)。
以类似的方式制备以下化合物：
a.6-环丙基氨基-9-环戊基甲基-2-三氟甲基嘌呤
b.6-环丙基氨基-9-环戊基乙基-2-三氟甲基嘌呤
c.6-环丙基氨基-9-环戊基丙基-2-三氟甲基嘌呤
d.6-环丙基氨基-9-(3-(1-乙基-吡咯烷基)-2-三氟甲基嘌呤
e.6-环丙基氨基-9-(3-(1-乙基-哌啶基)-2-三氟甲基嘌呤
f.6-环丙基氨基-9-(2-(1-乙基-哌啶基)-2-三氟甲基嘌呤
g.6-环丙基氨基-9-(哌啶-1-基乙基)-2-三氟甲基嘌呤
h.6-环丙基氨基-9-(2-(1-甲基-哌啶基)-2-三氟甲基嘌呤
i.6-环丙基氨基-9-(5-氧-(S)-吡咯烷-3-基)-2-三氟甲基嘌呤
j.6-环丙基氨基-9-(5-氧-(R)-吡咯烷-3-基)-2-三氟甲基嘌呤
实施例9
6-环丙基氨基-9-(3，4-二甲氧基苯基)-2-三氟甲基嘌呤
在50～55℃下将6-环丙基氨基-2-三氟甲基腺嘌呤(46mg，0.2mmol)、3，4-二甲氧基苯基硼酸(44mg，0.24mmol)、乙酸铜(II)(36mg，0.2mmol)、三乙胺(1.0mmol，101mg)、无水乙腈(4ml)和分子筛(～10小球)的混合物搅拌18小时。加入乙酸乙酯(20ml)并过滤除去固体。用20ml 5％碳酸氢钠水溶液洗涤滤液。蒸发并使用己烷/乙酸乙酯/甲醇(50∶50∶1)作为洗脱剂在SiO2上进行色谱处理，得到7.9mg标题化合物(收率10％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.10(s，1H)，7.39(s，1H)，7.13(d，J＝8.7Hz，2H)，6.98(d，J＝8.7Hz，2H)，6.35(b，1H)，3.93(s，3H)，3.90(s，3H)，3.18(b，1H)，0.91(m，2H)，0.69(m，2H)。
以类似的方式制备以下化合物：
a.6-环丙基氨基-9-(3，4-二甲氧基苯基)-2-三氟甲基嘌呤
b.6-环丙基氨基-9-(3-甲氧基苯基)-2-三氟甲基嘌呤
c.6-环丙基氨基-9-(4-甲氧基苯基)-2-三氟甲基嘌呤
d.6-环丙基氨基-9-(3-硝基苯基)-2-三氟甲基嘌呤
e.6-环丙基氨基-9-(2-甲氧基苯基)-2-三氟甲基嘌呤
f.6-环丙基氨基-9-(3-氰基苯基)-2-三氟甲基嘌呤
g.6-环丙基氨基-9-(2，5-二甲氧基苯基)-2-三氟甲基嘌呤
h.6-环丙基氨基-9-(2，4-二甲氧基嘧啶基)-2-三氟甲基嘌呤
i.6-环丙基氨基-9-(2-甲氧基-5-吡啶基)-2-三氟甲基嘌呤
j.6-环丙基氨基-9-(4-吡啶基)-2-三氟甲基嘌呤
k.6-环丙基氨基-9-(3-吡啶基)-2-三氟甲基嘌呤
l.6-环丙基氨基-9-(1-叔丁氧基羰基-吡咯-2-基)-2-三氟甲基嘌呤
m.6-环丙基氨基-9-(4-二甲基氨基苯基)-2-三氟甲基嘌呤
n.6-甲基氨基-9-(2，4-二甲氧基-5-嘧啶基)-2-三氟甲基嘌呤
o.6-甲基氨基-9-(2-甲氧基苯基)-2-三氟甲基嘌呤
p.6-甲基氨基-9-(4-甲氧基苯基)-2-三氟甲基嘌呤
q.6-甲基氨基-9-(3-乙酰基苯基)-2-三氟甲基嘌呤
r.6-甲基氨基-9-(3-甲氧基苯基)-2-三氟甲基嘌呤
s.6-甲基氨基-9-(3-硝基苯基)-2-三氟甲基嘌呤
t.6-环丙基氨基-9-(3-呋喃基)-2-三氟甲基嘌呤
u.6-环丙基氨基-9-(4-乙氧基苯基)-2-三氟甲基嘌呤
v.6-环丙基氨基-9-(2-乙氧基苯基)-2-三氟甲基嘌呤
w.6-环丙基氨基-9-(3，4-亚甲二氧基苯基)-2-三氟甲基嘌呤
x.6-环丙基氨基-9-(3-乙氧基苯基)-2-三氟甲基嘌呤
y.6-甲基氨基-9-(3，4-二甲氧基苯基)-2-三氟甲基嘌呤
z.6-环丙基氨基-9-(3，5-二甲氧基苯基)-2-三氟甲基嘌呤
aa.6-环丙基氨基-9-(2-甲氧基-5-氯苯基)-2-三氟甲基嘌呤
bb.6-环丙基氨基-9-苯基-2-三氟甲基嘌呤
cc.6-环丙基氨基-9-(2-氟苯基)-2-三氟甲基嘌呤
dd.6-环丙基氨基-9-(4-氟苯基)-2-三氟甲基嘌呤
ee.6-环丙基氨基-9-(4-氯苯基)-2-三氟甲基嘌呤
ff.6-环丙基氨基-9-(4-甲苯甲酰基)-2-三氟甲基嘌呤
gg.6-环丙基氨基-9-(4-三氟甲基苯基)-2-三氟甲基嘌呤
hh.6-环丙基氨基-9-(3-噻吩基)-2-三氟甲基嘌呤
ii.6-环丙基氨基-9-(3-三氟甲基苯基)-2-三氟甲基嘌呤
实施例10
4型磷酸二酯酶抑制活性的体外测定
从表达重组酶的杆状病毒感染的Sf9细胞获得人PDE 4。将编码hPDE-4D6的cDNA亚克隆至杆状病毒载体。用该杆状病毒感染昆虫细胞(Sf9)，并培养细胞直至表达出蛋白。将杆状病毒感染的细胞溶解，并将溶解产物用作hPDE-4D6酶源。用DEAE离子交换色谱部分纯化酶。可以使用编码其它PDE-4酶的eDNA重复此过程。
测定法：
4型磷酸二酯酶将环腺苷一磷酸(cAMP)转化为5’-腺苷一磷酸(5’-AMP)。核苷酸酶将5’-AMP转化为腺苷。因此，PDE 4和核苷酸酶的组合活性将cAMP转化为腺苷。通过中性氧化铝柱容易地分离cAMP和腺苷。磷酸二酯酶抑制剂阻断此测定法中cAMP至腺苷的转化，因而PDE 4抑制剂导致腺苷减少。
将表达hPDE-4D6的细胞溶解产物(40μl)与50μl分析混合物和10μl抑制剂合并，并在室温下培养12分钟。分析组分的最终浓度为：0.4μg酶，10mM Tris-HCl(pH 7.5)，10mM MgCl2，3μM cAMP，0.002U5’-核苷酸酶，和3×104cpm[3H]cAMP。通过加入100μl煮沸的5mNHCl终止反应。将75μl反应混合物的等分试样从每孔转移到氧化铝柱(Multiplate；Millipore)上。通过在2000rpm下旋转2分钟而将标记的腺苷洗脱到OptiPlate中；将150μl/孔的闪烁液体加入该OptiPlate中。将平板密闭，振荡约30分钟，并使用Wallac Triflux测定[3H]腺苷的cpm。
将所有的试验化合物溶于100％ DMSO，并稀释至分析，从而使DMSO的最终浓度为0.1％。此浓度的DMSO不影响酶活性。
腺苷浓度的降低代表PDE活性的抑制。通过筛选6～12个范围为0.1nM至10000nM的化合物浓度而测定pIC50值，然后绘制药物浓度对3H-腺苷浓度的图。使用非线性回归软件(Assay Explorer)估算pIC50值。
实施例11
大鼠的被动回避，关于学习和记忆的体内试验
如以前所述(Zhang，H.-T.，Crissman，A.M.，Dorairaj，N.R.，Chandler，L.J.和O’Donnell，J.M.，Neuropsychopharmacology，2000，23，198-204.)进行试验。仪器(Model E10-16SC，Coulboum Instruments，Allentown，PA)由双隔区室组成，其中照亮隔区通过闸门与黑暗隔区连接。黑暗隔区的门由不锈钢杆组成，通过该杆提供来自恒定电流来源的足电击。所有的实验组在开始实验前的一天首先适应该仪器。在训练期间，在提升门1分钟前，将大鼠(雄性Spraque-Dawley(Harlan)，重250～350g)放置在与关闭的闸门相向面对的照亮隔室内。记录进入黑暗隔室的等待时间。在大鼠进入黑暗隔室以后，关闭门并施用3秒钟0.5mA电击。24小时后，在注射盐水或试验化合物(剂量为0.1～2.5mg/kg，i.p.)30分钟前，给予大鼠0.1mg/kg MK-801或盐水，它是在开始试验之前30分钟。再次将大鼠放置在闸门开放的照亮隔室中。记录进入黑暗隔区的等待时间至多180秒，此时终止试验。
通过方差分析(ANOVA)来分析所有数据，使用Kewman-Keuls检验进行个体比较。裸鼠平均需要少于30秒穿过照亮的隔区进入黑暗隔区。但是，在电击接触24小时后，大部分用赋形剂预处理的大鼠不再进入黑暗隔区；平均等待时间增至175秒(p＜0.001)。与赋形剂相比，用MK-801(0.1mg/kg)预处理显著缩短该等待时间(p＜0.001)。实际的试验化合物以剂量依赖性模式使MK-801的这种遗忘作用发生统计学上显著的逆转。
实施例12
大鼠的放射性迷宫任务，关于学习和记忆的体内试验
如以前所述(Zhang，H.-T.，Crissman，A.M.，Dorairaj，N.R.，Chandler，L.J.，和O’Donnell，J.M.，Neuropsychopharmacology，2000，23，198-204)进行试验。在最初笼养5天后，将大鼠(重250～350g的雄性Spraque-Dawley(Harlan))放置在八臂放射状迷宫中(每臂高60×10×12cm；将迷宫升至地上方70cm)以驯化两天。然后将大鼠单独在迷宫中心放置5分钟，并将食物团放置在接近食物池的地方，随后在第二天放置在臂末端的池；每天进行两次操作。然后，将随机选择的四个臂各装一食物团诱饵。将大鼠限制在中心平台(直径26cm)上，持续15秒，然后使其自由移动通过迷宫，直至它收集所有食物团或者经过10分钟，哪个首先发生则采用哪个。记录四个参数：1)工作记忆错误，即进入在相同的试验期间已被访问过的诱饵臂；2)参照记忆错误，即进入不放诱饵的臂；3)总臂进入；和4)试验持续时间(秒)，即收集迷宫中所有食物团所花费的时间。如果在5次连续试验中，工作记忆错误均为零，而平均参照记忆错误小于1，则大鼠开始药物试验。注射MK-801或盐水，15分钟后注射赋形剂或试验药物，45分钟后开始试验。在光照室内进行实验，该室含有几种附加的迷宫可视提示。
通过方差分析(ANOVA)来分析所有的数据，使用Kewman-Keuls检验进行个体比较。与对照相比，MK-801(0.1mg/kg，i.p.)增加工作和参照记忆错误的频率(p＜0.01)。实际的试验化合物的给药以剂量依赖性模式使MK-801对工作记忆的这种遗忘作用发生统计学上显著的逆转。
可以通过用本发明的一般或特定描述的反应物和/或操作条件代替前述实施例中所用的反应物和/或工作条件来重复前面的实施例并取得类似的成功。
虽然例示了本发明特定化合物和生产，但是显然可以在不背离本发明的构思或范围的情况下改变和修改本发明。