用于治疗与PAAR有关的疾病的噻唑衍生物 本发明涉及一些新颖的化合物，具体地说，本发明涉及激活人过氧化物酶体增殖体激活受体(“hPPARs”)的化合物。本发明还涉及制备该化合物的方法，它们在医学中的应用，含有它们的药物组合物，以及用于预防和治疗PPAR介导的疾病或症状的方法。
人们已发现几种独立的危险因子与心血管病有关。这包括：高血压，血纤蛋白原增多，甘油三酯含量高，高LDL胆固醇，高总胆因醇，以及HDL胆固醇含量低。HMG CoA还原酶抑制剂(“他汀类药物”)可用于治疗以LDL-c含量高为特征的病症。业已表明，对于某些患者，特别是LDL-c含量正常的患者，降低LDL-c不足以减小心血管病的危险。这一群体被确认为具有低HDL-c的独立危险因子。药物治疗尚未能成功地应付与低HDL-c水平有关的心血管病危险性增高(即，目前市场上还没有可用于提高HDL-c的药物)。(Bisgaier，C.L；Pape，M.E.Curr.Pharm.Des.1998，4，53-70)。
X综合症(包括代谢综合症)被大致地定义成各种异常的集合，包括高胰岛素血，肥胖症，甘油三酯、尿酸、血纤蛋白原、小而密的LDL颗粒及纤溶酶原激活物抑制剂1(PAI-1)含量高，以及HDL-c含量低。
NIDDM(非胰岛素依赖性糖尿病)被称作为胰岛素抵抗，它又通过骨骼肌引起反常的葡萄糖输出和葡萄糖摄取减少。这些因素最终导致葡萄糖耐量受损(IGT)和高胰岛素血。
过氧化物酶体增殖体激活受体(PPAR)是孤独基因受体，属于配体激活的转录因子的类固醇/类视色素受体超家族。例如见Willson，T.M.和Wahli，W.，Curr.Opin.Chem.Biol.，1，pp 235-241(1997)和Willson，T.M.等，J.Med.Chem.，43，p 527-549(2000)。激动剂配体与受体的结合引起了被PPAR靶基因编码的MRNA表达水平的变化。
已经分离出三种哺乳动物地过氧化物酶体增殖体激活受体，称为PPAR-α，PPAR-γ和PPAR-δ(也称作NUC1或PPAR-β)。这些PPAR通过与称作PPAR反应元件(PPRE)的DNA序列元件结合，调节靶基因的表达。至今，在一些调节脂代谢作用的基因编码蛋白的增强子中鉴定出PPRE，说明PPAR在脂肪形成的信号级联放大和脂质稳衡过程中起关键作用(H.Keller和W.Wahli，Trends Endocrinol.Metab 291-296，4(1993))。
现已报道，噻唑烷二酮是PPAR-γ的强有力的和选择性的激活剂并且直接与PPAR-γ受体结合(J.M.Lehmann等，J.Bilo.Chem.12953-12956，270(1995))，提供了PPAR-γ是噻唑烷二酮治疗作用的可能目标的证据。
核受体PPAR-γ的激活物，例如曲格列酮，已在临床中显示出增强胰岛素作用，降低血清葡萄糖，并对降低II型糖尿病患者的血清甘油三酯水平有小的但明显的作用。例如见，D.E.Kelly et al.，Curr.Opin.Endocrinol.Diabetes，90-96，5(2)，(1998)；M.D.Johnson et al.，Ann.Pharmacother.，337-348，32(3)，(1997)；和M.Leutenegger et al.，Curr.Ther.Res.，403-416，58(7)，(1997)。
这种甘油三酯降低作用的机理看来主要是由于引入脂蛋白脂酶(LPL)基因表达提高了对很低密度脂蛋白(VLDL)的清除。例如见，B.Staels等，Arterioscler，Thromb.，Vasc.Biol.，1756-1764，17(9)，(1997)。
贝特类药物可以降低血清甘油三酯20-50％，降低LDLC 10-15％，使LDL颗粒大小由更易致动脉粥样硬化的小而密颗粒向正常的致密LDL移动，并增加HDLC 10-15％。实验证据表明，贝特类药物对血清脂质的作用是通过激活PPAR-α介导的。例如见B.Staels等，Curr.Pharm.Des.，1-14，3(1)，(1997)。PPAR的激活引起那些提高脂肪酸分解代谢并减少肝中的脂肪酸从头合成的酶的转录，结果减少了甘油三酯合成和VLDL的产生/分泌。此外，PPAR-α激活减少了apo C-III的产生。作为LPL活性抑制剂的apo C-III的减少增强了VLDL的清除。例如见J.Auwerx等，Atherosclerosis，(Shannon，Irel.)，S29-S37，124(Suppl)，(1996)。
一些激活PPAR或与一种或多种PPAR相互作用的化合物已在动物模型中用于调节甘油三酯和胆固醇含量。例如见，美国专利5,847,008(Doebber等)和5,859,051(Adams等)，以及PCT出版物WO 97/28149(Leibowitz等)和WO 99/04815(Shimokawa等)。在最近一篇报道中(Berger等，J.Biol.Chem.1999，Vol.274，pp.6718-6725)提到，PPAR-δ的激活看来对于葡萄糖或甘油三酯水平无调节作用。
因此，本发明提供了一种式I化合物及其可药用的盐和溶剂化物及可水解的酯。
其中：
R1和R2独立地是H或C1-3烷基，或者R1与R2可以和它们所键合的碳原子一起形成一个3-6元环烷基环，而且R1和R2中至少一个必须不是H；
X2是O、S或(CR10R11)n，其中n是1或2，R10和R11独立地是H、氟或C1-6烷基；
R3、R4和R5独立地是H，C1-3烷基，OCH3，CF3，烯丙基或卤素；
Y和Z中的一个是N，另一个是S或O；
R6和R7独立地是H，苯基，苄基，氟，OH，C1-6烷基，烯丙基，或者R6和R7可以与它们所键合的碳原子一起形成一个羰基；
R9是H，CF3或C1-6烷基；
各R8独立地是CF3，C1-3烷基，OCH3或卤素；
Y是0、1、2、3、4或5。
在另一方面，本发明公开了一种用于预防或治疗被一种或多种人类PPAR-α，γ或δ(“hPPAR”)介导的疾病或症状的方法，该方法包括施用治疗有效数量的本发明化合物。hPPAR介导的疾病或症状包括血脂异常(包括伴生性糖尿病血脂异常和混合型血脂异常)，X综合症(如在本申请中定义的，这包括代谢综合症)，心力衰竭，高胆固醇血，心血管病(包括动脉粥样硬化、动脉硬化和高甘油三脂血)，II型糖尿病，I型糖尿病，胰岛素抵抗，高脂血，炎症，上皮增殖过多症(包括湿疹和牛皮癣)，以及与肺和肠有关的病症及患有例如肥胖、厌食-贪食症、神经性厌食症等病症的个体的食欲及进调节。特别是，本发明化合物可用于治疗和预防糖尿病和心血管病症，包括动脉粥样硬化、动脉硬化、高甘油三脂血和混合型血脂异常。
在另一方面，本发明提供了含有一种本发明化合物的药物组合物，该化合物优选与可药用的稀释剂或载体组合。
在另一方面，本发明涉及用于治疗，特别是用于人用药物的一种本发明化合物。
在又一方面，本发明提供了本发明化合物在制造用于治疗hPPAR介导的疾病或症状的药物方面的应用。
本文所用的“本发明化合物”一词，是指式(1)化合物或其可药用的盐，或溶剂化物，或可水解的酯。
虽然可水解的酯被包括在本发明范围中，但优选的是酸，因为数据表明，尽管酯是可用的化合物，但实际上活性化合物可能是其水解成的酸。容易水解的酯能在试验条件下或在体内产生羧酸。通常羧酸在结合试验及瞬时转染试验中都具有活性。而酯通常结合不好，但在瞬时转染试验中具有活性，这可能是由于水解。优选的可水解的酯是C1-6烷基酯，其中烷基可以是直链或支链。更优选的是甲酯或乙酯。
优选R1和R2中至少一个是CH3，更优选R1和R2都是CH3；
优选X2是O、S或C(R10R11)，最优选X2是O或S；
优选R3是CH3；
优选R4和R5独立地是H或甲基；
优选Z是N；
优选Y是S；
优选R10和R11是H；
优选R9是CH3；
优选R6是H、CH3、CH2CH3或烯丙基，最优选R6是H、CH3或CH2CH3；
优选R7是H；
优选各R8独立地是F或CF3；
优选Y是1或2。当Y是2时，优选取代基中一个是卤素，另一个是CF3。当Y是1时，优选该取代基是在环上的对位。
以上对于各个变量分别列出了各变量的优选基团，本发明的优选化合物包括式(1)中几个变量或每个变量都选自对于各变量优选的、更优选的或者最优选的基团的那些化合物。
优选的式(1)化合物包括：
2-{4-[({2-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)甲基)硫烷基]-2-甲基苯氧基}-2-甲基丙酸
2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙氧基}苯氧基)丙酸乙酯，
2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丙氧基}苯氧基)丙酸乙酯，
2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丁-3-烯氧基}苯氧基)丙酸乙酯，
2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]苯基甲氧基}苯氧基)丙酸乙酯，
(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基}乙氧基}苯氧基)乙酸乙酯，
2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(3-氟-4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙氧基}苯氧基)丙酸乙酯，
(S)-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙氧基}苯氧基)丙酸乙酯，
(R)-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙氧基}苯氧基)丙酸乙酯，
2-(4-{1-[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]乙氧基}-2-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯，
2-(4-{1-[2-(3，4-二氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]乙氧基}-2-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯，
2-(4-{1-[2-(4-乙基苯基)-4-甲基噻唑-5-基]乙氧基}-2-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯，
2-(4-{1-[2-(2-氟-4-三氟甲基苯基)-4-甲基噻唑-5-基]乙氧基}-2-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯，
2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙氧基}苯氧基)丙酸乙酯，
2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-甲基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙氧基}苯氧基)丙酸乙酯，
2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-甲基-1-[2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙氧基}苯氧基)丙酸乙酯，
(R)-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丙氧基}苯氧基)丙酸乙酯，
(S)-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丙氧基}苯氧基)丙酸乙酯，
2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丁氧基}苯氧基)丙酸乙酯，
2-甲基-2-(2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丙氧基}苯氧基)丙酸乙酯，
2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]戊氧基}苯氧基)丙酸乙酯，
2-(4-{环戊基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]甲氧基}-2-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯，
2-甲基-2-(2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基甲氧基]苯氧基)丙酸乙酯，
2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]-2-苯基乙氧基}苯氧基)丙酸乙酯，
2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙基硫烷基}苯氧基)丙酸乙酯，
2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙基硫烷基}苯氧基)丙酸乙酯，
2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-甲基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙基硫烷基}苯氧基)丙酸乙酯，
2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-甲基-1-[2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙基硫烷基}苯氧基)丙酸乙酯，
2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丙基硫烷基}苯氧基)丙酸乙酯，
2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]苯基甲氧基}苯氧基)丙酸
2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙氧基}苯氧基)丙酸
2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丙氧基}苯氧基)丙酸
2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丁-3-烯氧基}苯氧基)丙酸
(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙氧基}苯氧基)乙酸，
2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(3-氟-4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙氧基}苯氧基)丙酸，
(S)-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙氧基}苯氧基)丙酸，
(R)-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙氧基}苯氧基)丙酸，
2-(4-{1-[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]乙氧基}-2-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸，
2-(4-{1-[2-(3，4-二氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]乙氧基}-2-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸，
2-(4-{1-[2-(4-乙基苯基)-4-甲基噻唑-5-基]乙氧基}-2-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸，
2-(4-{1-[2-(2-氟-4-三氟甲基苯基)-4-甲基噻唑-5-基]乙氧基}-2-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸，
2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙氧基}苯氧基)丙酸，
2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-甲基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙氧基}苯氧基)丙酸，
2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-甲基-1-[2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙氧基}苯氧基)丙酸，
(R)-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丙氧基}苯氧基)丙酸，
(S)-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丙氧基}苯氧基)丙酸，
2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丁氧基}苯氧基)丙酸，
2-甲基-{2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丙氧基}苯氧基)}丙酸，
2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]戊氧基}苯氧基)丙酸，
2-(4-{环戊基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]甲氧基}-2-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸，
2-甲基-2-(2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基甲氧基]苯氧基)丙酸
2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]-2-苯基乙氧基}苯氧基)丙酸，
2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙基硫烷基}苯氧基)丙酸，
2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙基硫烷基}苯氧基)丙酸，
2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-甲基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙基硫烷基}苯氧基)丙酸
2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-甲基-1-[2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙基硫烷基}苯氧基)丙酸，
2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丙基硫烷基}苯氧基)丙酸。
最优选的式1化合物包括：
2-{4-[({2-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1，3-噻唑-5-基}甲基)硫烷基]-2-甲基苯氧基}-2-甲基丙酸，
(S)-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙氧基}苯氧基)丙酸
(R)-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙氧基}苯氧基)丙酸
(R)-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丙氧基}苯氧基)丙酸
(S)-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丙氧基}苯氧基)丙酸。
本领域技术人员会认识到，在式(1)化合物中存在立体异构中心。因此，本发明包括式(1)的所有可能的立体异构体和几何异构体，而且不仅包括外消旋化合物，而且也包括这些异构体的各种外消旋形式、富集形式或纯化形式。在予期式(1)化合物是单个对映体时，它可以通过将最终产物拆分得到，或者使用旋光性催化剂或催化体系，用旋光配位体或立体异构纯起始物或任何方便的中间体，通过立体特异性合成得到。最终产物、中间体或起始物的拆分可以用本领域已知的任何合适方法得到。例如见，E.L.Eliel的Stereochemistry of CarbonCompounds(碳化合物的立体化学)(Mcgraw Hill，1962)和S.H.Wilen的Tables of Resolving Agents(拆分试剂表)。此外，在式(1)化合物可能有互变异构体的情形，本发明将包括该化合物的所有互变异构形式。特别是，在很多本发明的优选化合物中，R6和R7所键合的碳原子是手性的。一些这样的手性化合物在各种PPAR受体处的活性随S和R异构体而变。这些异构体中哪些是优选的取决于对该化合物要求的具体用途。换言之，即使是同一化合物，也可能对于某些应用S异构体是优选的，而对另一些应用则优选R异构体。
式(1)的hPPAR激动剂可以是仅仅一种类型的激动剂(“选择性激动剂”)，对于两种PPAR亚型的激动型(“双重激动剂”)，或是所有三种亚型的激动剂(“全面激动剂”)。这里所说的“激动剂”，“激活化合物”或“激活物”等，是指在下述的结合性试验中对于相关的PPAR(例如hPPAR-δ)的pKi至少为6.0、优选至少为7.0的那些化合物，而且在下述的转染试验中，与所示的适当正对照相比，这些化合物在10-5M或更低的浓度下能激活相关PPAR的至少50％。更优选的是，本发明的激动剂在相关的转染试验中，在10-6M或更低的浓度激活至少一种人PPAR的50％。式(1)化合物优选是hPPAR激动剂，更优选该化合物是hPPAR-δ激动剂，最好是hPPAR-δ和hPPAR-α的双重激动剂，或是全面激动剂。
本领域技术人员还会理解，本发明化合物也可以以其可药用盐或溶剂化物的形式使用。式(1)化合物的生理上可接受的盐包括由可药用的无机或有机酸或碱形成的常规盐，以及季铵酸加成盐。合适的酸式盐的更具体的实例包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、高氯酸、富马酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、羟基乙酸、甲酸、乳酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、棕榈酸、丙二酸、羟基马来酸、苯基乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、甲苯磺酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、苯磺酸、羟基萘甲酸、氢碘酸、苹果酸、Steroicacid、丹宁酸等的盐。其它的盐，例如草酸，虽然它们本身不是可药用的，但可用来制备能作为获得本发明化合物及其可药用盐的中间体的盐。合适的碱式盐的更具体的实例包括钠、锂、钾、镁、铝、钙、锌、N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺和普鲁卡因盐。有机化学领域的专业人员将会理解，很多有机化合物能够与它们在其中反应或从中沉淀或结晶的溶剂形成复合物。这些复合物被称作“溶剂化物”。例如，与水的复合物称作“水合物”。式(I)的溶剂化合物属于本发明的范围。今后凡提到本发明的化合物均包括式(1)化合物及其可药用盐和溶剂化物。
本发明化合物及其可药用的衍生物可方便地以药物组合物的形式服用。这些组合物可以方便地以与一种或多种生理上可接受的载体或赋形剂的混合物的形式按常规方式使用。
虽然本发明化合物可以以化学物质原样形式用于治疗性给药，但该活性组分最好是以药物制剂的形式存在。载体必须是“可接受的”，这意味着它与制剂中的其它组分相容，而且对服药者无害。
因此，本发明还提供一种药物制剂，其中含有一种式(1)化合物或其可药用的盐或溶剂化物，以及一种或多种可药用的载体和任选存在的其它治疗和/或预防性组分。
制剂包括适合口服、肠道外(包括皮下，例如注射或贮库片剂，皮内，鞘内，肌内，例如贮库剂，和静脉内)，直肠和局部(包括经皮、口含和舌下)给药的制剂，最合适的途径可能取决于例如服药者的状况和病症。制剂可以方便地以单位剂型存在，并且可以用制药领域众所周知的任何方法制备。所有这些方法都包括使化合物(“活性组分”)与构成一种或多种辅助组分的载体混合。通常，制剂的制备方法是使活性组分与液体载体或细分的固体载体或与二者一起均匀和充分地混合，然后若有需要，使产物成形，制成所要的制剂。
适合口服的制剂可以以分离单元的形式存在，例如胶囊，扁囊剂或片剂(例如可咀嚼的片剂，特别是用于儿科给药)，各含预定数量的活性组分；作为粉剂或粒剂；作为在水基液体或非水液体中的溶液或悬浮液；或作为油/水乳状液或水/油乳状液。活性组分也可以以大丸剂、舐剂或糊剂的形式存在。
片剂可以通过压制或模制来制得，可任选地有一种或多种辅助组分。压制的片剂可以通过在合适的机械中压制自由流动形式(例如粉末或颗粒)的活性组分来制备，该活性组分可任选地与其它常规赋形剂混合，例如粘合剂(如，糖浆、阿拉伯树胶、明胶、山梨醇、黄蓍胶、淀粉胶浆或聚乙烯吡咯烷酮)、填料(如，乳糖、糖、微晶纤维素、玉米淀粉、磷酸钙或山梨醇)、润滑剂(如，硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、聚乙二醇或二氧化硅)、崩解剂(如，土豆淀粉或羟基乙酸淀粉钠)或润湿剂，例如十二烷基硫酸钠。模制的片剂是在合适的机械中将用惰性液体稀释剂湿化的粉状化合物模制得到。片剂可以任选地是包衣的或刻痕的，并可配制成能缓慢释放或可控释放其中的活性组分。片剂可以按照本领域熟知的方法包衣。
或者，可以将本发明化合物掺入到口服液体制剂中，例如水基或油基悬浮剂，溶液剂，乳液剂，糖浆剂或酏剂。另外，含这些化合物的制剂可以是用其在使用前与水或其它合适载液重组的干燥产品。这类液体制剂中可以含有常规的添加剂，例如悬浮剂(如山梨醇浆、甲基纤维素、葡萄糖/糖浆、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂肪铝凝胶或氢化的食用油脂)；乳化剂(例如卵磷脂、失水山梨醇单油酸酯或阿拉伯胶)；非水载液(可以包括食用油，例如杏仁油、分级的椰子油、油基酯、丙二醇或乙醇)；和防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯，或山梨酸)。这些制剂也可以配制成栓剂，含有常规的栓剂基料，例如可可脂或其它甘油酯。
用于肠道外给药的制剂包括水基和非水的灭菌注射液，它们可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与预定服药者血液等渗透压的溶质成分；以及水基和非水的灭菌悬浮液，它们可以含有悬浮剂和增稠剂。
制剂可以装在单剂量或多剂量的容器中，例如密封的安瓿和小瓶，也可以是在冷冻干燥(冻干的)条件下贮存，只需在使用前的即刻加入灭菌的液体载体，例如注射用水。即席使用的注射液和悬浮液可以由先前所述各种灭菌的粉剂、颗粒剂和片剂制备。
用于直肠给药的制剂可以是用常用的载体(例如可可脂、硬脂肪或聚乙二醇)制成的栓剂。
用于在口中局部给药(例如口含或舌下给药)的制剂，包括在增味基料(例如蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)中含有活性组分的锭剂，和在基料(例如明胶和甘油或者蔗糖和阿拉伯胶)中含有活性组分的软锭剂。
这些化合物也可以配制成贮库制剂。这种长效制剂可以通过植入(例如皮下或肌内植入)或肌内注射方式给药。例如，可以将化合物与合适的聚合物或疏水性物质(例如以在可药用油中的乳状液的形式)或离子交换树脂一起配制，或者以难溶的衍生物(例如难溶盐)的形式配制。
除了以上具体提到的组分，制剂中还可以含有本领域中就所讨论的制剂类型而言属于常规组分的其它试剂，例如适合口服的制剂中可以含有增香剂。
本领域技术人员应当理解，这里所说的治疗除了对所确定的疾病和症状的治疗外，还应扩展到预防。另外，应当理解，治疗所需的本发明化合物的数量将随所治疗的病症的本性以及患者的年龄和状态而变，最终要由主治医生或兽医确定。然而一般来说，对于成年人的治疗用剂量通常是每天0.02-5000mg，优选每天1-1500mg。所要求的剂量可以方便地以单次剂量或者以分剂量在适当的时间间隔服用，例如每天2、3、4或更多次分剂量。本发明的制剂可以含0.1-99％的活性组分，对于片剂和胶囊宜为30-95％，对于液体制剂宜为3-50％。
用于本发明的式(1)化合物可以与其它治疗药物组合使用，例如，他汀类药物和/或其它的降脂药物，如MTP抑制剂和LDLR上调物。本发明化合物也可以与抗糖尿病药物，例如二甲双胍，磺酰脲和/或PPAR-γ、PPAR-α或PPAR-α/γ激动剂(例如噻唑烷二酮类，如吡格列酮和罗格列酮)结合使用。本发明化合物也可以与抗高血压药物，例如血管紧张素拮抗剂(如替米沙坦)、钙通道拮抗剂(如拉西地平)和ACE抑制剂(如依那普利)结合使用。因此本发明的另一方面提供了含有式(1)化合物与另一种治疗药物的组合物在治病hPPAR介导的疾病中的应用。
当式(1)化合物与其它的治疗药物结合使用时，这些化合物可以以任何合适的途径顺序服用或同时服用。
上面提到的组合物可以方便地以药物制剂的形式使用，因此，含有以上定义的组合物的药物制剂构成了本发明的另一方面，制剂中还含有最好与组合物一起的可药用的载体或赋形剂。该组合物的各个组分可以在分开的或组合的药物制剂中顺序给药或同时给药。
当组合在同一制剂中时，应理解该两种化合物必须稳定，彼此相容而且与制剂中的其它组分相容，并可以被配制用于给药。当分开配制时，它们可以以本领域对这类化合物已知的适宜方式配制在任何合适的制剂中。
当式(1)化合物用来与对于同一种hPPAR介导的疾病有活性的第二种治疗药物组合时，各化合物的剂量可以与它们单独使用时不同。本领域技术人员容易理解合适的剂量。
本发明化合物可以方便地用一种通用方法制备，其中利用Mitsunobu方法(O.Mitsunobu，1981，Synthesis，p1)使部分A偶合到醇(B和D)上，或者是通过用烷基卤化物(C，E和F)将A烷基化，使用合适的非亲核性碱，例如K2CO3、Cs2O3或NaH。注意此合成反应优选进行时将酸基用R保护。最好是，R是1-6碳原子的烷基，它能水解生成式(1)的酸，或者如果容易水解，可以服用形成的酯。
一些(A)型中间体有市售商品，而另一些可以用下面概述的方法合成。 (B-F)型中间体的合成也示例说明如下。
例如Y是S，Z是N，R1、R2、R3和R6是CH3，R7是H，X2是O，R8是对-CF3：
本发明化合物也可用另一种方法制备，其中式(G)化合物与式(H)的鏻盐在标准的Wittig条件下反应以得到式(J)的烯，它可以与pd/c在氢气氛下反应，得到式(1)化合物的乙酯，该酯可以水解产生游离酸。
式(H)化合物可以通过式(C)化合物与PPh3在CH3CN中回流反应1小时来制备。
下面说明式1的中间体和实施例，它们不应被认为构成对本发明的限制。
化合物的结构用核磁共振(NMR)或质谱法(MS)确认。1H NMR谱是在环境温度下于一台Brucker 300MHz光谱仪上记录的。NMR位移(δ)按ppm给出，“mp”是用℃为单位的熔点。柱色谱用W.C.Still等在J.Org.Chem.1978，43，2923-2925中所述方法在Merck硅胶60(40-63μm)上进行。
作为起始物使用的化合物或是可买到的化合物，或是已知化合物。
缩与：
tlc：薄层色谱法
e.e.：对映体过量
DMSO-d6：氘化的二甲基亚砜
CDCl3：氘化氯仿
CD3OD：氘化甲醇
C6H12：环己烷
DCC：二环己基碳化二亚胺
DMAP：4-二甲基氨基吡啶
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
Et2O：乙醚
EtOAG：乙酸乙酯
MeOH：甲醇
PBu3：三丁基膦
PCC：氯铬酸吡啶鎓
Rf：保留级分
Rt：保留时间
TMAD：偶氮二羧酸二(二甲基酰胺)
THF：四氢呋喃
min：分
br：宽峰
s：单峰
d：双峰
dd：双重双峰
t：三峰
q：四重峰
m：多峰
中间体1：
在0℃下向充分搅拌的LiAlH4(1.52g，40mmol)在无水THF(50ml)中的溶液慢慢加入4-甲基-2-[4-(三氯甲基)苯基]噻唑-5-羧酸乙酯(12.6g，40mmol)在无水THF(50ml)中的溶液。将混合物在室温下搅拌2小时。在0℃下慢慢加入水(2ml)、5N NaOH(2ml)和水(6ml)使反应停止。滤出沉淀，用EtoAc、MeOH、CH2Cl2和THF洗。蒸发后得到黄色固体，将其自MeOH/H2O中结晶，得到以上所述的中间体(9.90g，36mmol，90％)，为黄色固体，mp 120-122℃。
中间体2：
向2-氟-4-(三氟甲基)苯甲腈(5.2g，27.5mmol)在50ml甲醇中的溶液加入10ml水(137.5mmol)，随后加入NaSH·H2O(7.7g，137.5mmol)。在50℃加热12小时后，减压去除溶剂，残余物用水(200ml)处理，用EtOAc(2×150ml)萃取。将有机层干燥(MgSO4)，溶剂蒸发，得到粗制的残余物，将其在带有40M硅胶柱体的BiotageFlashElute上纯化，用己烷/乙酸乙酯(4∶1)洗脱，得到标题化合物，为黄色固体(3.27g，53％)。
MS C8H6F4NS：m/z 224(M+1)；HPLC RT 2.013(c184.6×60mm，1％MeOH/0-90％CH3CN/H2O(0.1％TFA)/(50mM TEA/TFA)，4min@3mL/min@254/220nm)。
中间体3：
中间体2与2-氯-3-氧代丁酸乙酯在回流的乙醇中反应过夜后蒸发。将残余物流经硅胶短柱，用己烷∶乙酸乙酯(4∶1)洗脱，蒸发后得到浅黄色固体标题化合物(71％)
MS C14H12F4NO2S：m/z 333(M+1)
中间体4：
在氮气氛下向NaOEt(9.94g，14.6mmol)的EtOH(50ml)溶液中加入甲酸乙酯(11.81ml，14.6mmol)和氯乙酸乙酯(10.96ml，14.6mmol)在50ml无水乙醚中的溶液。将该混合物在室温下搅拌20小时，加入50ml无水乙醚后过滤。将得到的固体溶于100ml乙醇中，加入4-三氟甲基硫代苯甲酰胺(3g，14.6mmol)，在搅拌下回流20小时。减压除去乙醇，加入250ml CH2Cl2和50ml水。分离出有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩至干，用快速色谱法以C6H12/EtOAc(80∶20)洗脱纯化，得到标题化合物(750mg，2.49mmol)，为白色粉末，产率17％。
GC/MS C13H10F3NO2S：m/z 301
中间体5：
中间体3按照一般的LiAlH4还原步骤中所述进行反应，得到标题化合物，为浅黄色固体(83％)。
MS C12H9F4NOS：m/z 291(M+1)
中间体6：
中间体5与甲磺酰氯反应得到标题化合物，为浅黄色固体(100％)。
超始物醇在3∶1己烷/乙酸乙酯中Rf为0.25。
氯化物在3∶1己烷/乙酸乙酯中Rf为0.75。
中间体7：
中间体6按一般的烷基化方法所述用2-甲基-4-硫烷基苯酚处理，得到标题化合物，为黄色油状物(0.242g，49％)。
1H NMR(CDCl3)：δ2.22(s，3H)，2.25(s，3H)，4.15(s，2H)，6.69(d，1H)，7.13(d，1H)，7.20(s，1H)，7.50(m，2H)，8.39(t，1H)，
MS C19H16F4NOS2：m/z 414(M+1)
中间体8：
向中间体1(75.5g，0.276mmol，1当量)的CH2Cl2溶液中加入氯铬酸吡啶鎓(119g，0.552mmol，2当量)，将所形成的混合物在室温下搅拌3小时。将该混合物倾析一夜，然后经硅藻土过滤，蒸发。残余物用快速色谱法纯化，用CH2Cl2洗脱，得到标题化合物，为黄色固体(46g，0.17mmol)，产率61.5％。
GC/MS：C12H8F3NOS：m/z 271
中间体9：
向中间体4(0.8g，2.65mmol)的溶液中滴加LiAlH4(2.7ml/1N，在THF中，2.7mmol)。将形成的混合物在室温下搅拌30分钟，小心地加入NH4Cl和水使反应停止。滤出沉淀物，将滤液减压浓缩，得到的残余物用CH2Cl2/MeOH(99∶1)进行快速色谱分离，得到标题化合物(500mg，1.93mmol)，为白色固体，产率73％。
1H NMR(CDCl3)δ：3.48(brt，1H)，4.73(brd，2H)，7.52(m，3H)，7.82(d，2H)
中间体10：
向中间体9(500mg，1.93mmol)的CH2Cl2(20ml)溶液中加入PCC(830mg，2当量)。在室温下搅拌2小时后蒸走溶剂，残余物用CH2Cl2进行快速色谱分离，得到标题化合物(460mg，1.78mmol)，为白色粉末，产率93％。
1H NMR(CDCl3)δ：7.68(d，2H)，8.07(d，2H)，8.41(s，1H)，10.01(s，1H)
中间体11：
将4-三氟甲基硫代苯甲酰胺(5g，24.3mmol)和3-氯戊烷-2，4-二酮(3.2ml，24.3mmol)在50ml乙醇中的溶液加热回流18小时，蒸发至干。残余物用250ml CH2Cl2稀释，用50ml饱和NaHCO3溶液洗。分离出有机相，用Na2SO4干燥。过滤和减压浓缩后，残余物用快速色谱法(CH2Cl2)纯化，得到标题化合物(6.3g，22mmol)，为棕黄色粉末，产率90％。
GC/MS C13H10F3NOS：m/z 285
中间体12：
将3-氟-4-三氟甲基硫代苯甲酰胺(540mg，2.42mmol)和3-氯戊烷-2，4-二酮(577μl，4.9mmol)在50ml乙醇中的溶液加热回流48小时，蒸发至干。将残余物用250ml CH2Cl2稀释，用50ml饱和NaHCO3溶液洗。分离出有机相，用Na2SO4干燥。经过滤和减压浓缩后，残余物用快速色谱法(CH2Cl2)纯化，得到标题化合物，为棕黄色粉末(500mg，1.65mmol)，产率68％。
GC/MS C13H9F4NOS：m/z 303
中间体13：
将4-乙基硫代苯甲酰胺(2g，12mmol)和3-氯戊烷-2，4-二酮(2.2ml，14mmol)在30ml EtOH中的溶液加热回流18小时并蒸发至干。残余物用250ml CH2Cl2稀释，用50ml饱和NaHCO3溶液洗。分离出有机相，用Na2SO4干燥，过滤后减压浓缩，得到标题化合物(2.94g，12mmol)，粗产率为定量产率。
1H NMR(CDCl3)δ：1.15(t，3H)，2.52(s，3H)，2.61(q，2H)，2.72(s，3H)，7.20(d，2H)，7.85(d，2H)
中间体14：
将3，4-二氯硫代苯甲酰胺(1.5g，7.3mmol)和3-氯戊烷-2，4-二酮(1.2ml，11mmol)在30ml EtOH中的溶液加热回流18小时并蒸发至干。残余物用250ml CH2Cl2稀释，用50ml饱和NaHCO3溶液洗。分离出有机相，用Na2SO4干燥，过滤后减压浓缩，残余物在水中研制并经戊烷洗涤后得到标题化合物，为灰白色粉末(1.5g，5.2mmol)，产率71％。
1H NMR(CDCl3)δ：2.25(s，3H)，2.72(s，3H)，7.47(dd，1H)，8.04(d，1H)
中间体15：
将4-氯硫代苯甲酰胺(5g，29mmol)和3-氯戊烷-2，4-二酮(3.2ml，27mmol)在50ml EtOH中的溶液加热回流5小时并蒸发至干。残余物用250ml CH2Cl2稀释，用50ml饱和NaHCO3溶液洗。分离出有机相，用Na2SO4干燥。过滤后减压浓缩，残余物用快速色谱法(CH2Cl2)分离，以定量产率得到标题化合物(7.2g，28.5mmol)。
1H NMR(CDCl3)δ：2.54(s，3H)，2.83(s，3H)，7.41(d，2H)，8.01(d，2H)
中间体16：
在-10℃向中间体8(1.9g，7mmol)在25ml THF中的溶液缓慢加入1.4M甲基溴化镁的四氢呋喃(7ml，11.9mmol，1.4当量)溶液。将该混合物在室温下自然温热，然后搅拌1.5小时。形成的混合物用饱和NH4Cl溶液(100ml)停止反应，用乙酸乙酯(2×250ml)萃取。有机相用盐水和水洗，然后用Na2SO4干燥，蒸发后得到标题化合物，为黄色固体(1.9g，6.96mmol)粗产率99％。
GC/MS C13H12F3NOS：m/z 287
mp：147℃
中间体17：
在-10℃向中间体10(1.35g，5.25mmol)的溶液缓慢加入1.4M甲基溴化镁在四氢呋喃(4.1ml，5.8mmol，1.1当量)的溶液。将该混合物在室温下自然温热，然后搅拌1.5小时。形成的混合物用饱和NH4Cl溶液(100ml)停止反应，用乙酸乙酯(2×250ml)萃取。有机相用盐水和水洗，然后用Na2SO4干燥，蒸发后经快速色谱法(CH2Cl2/MeOH，99∶1)纯化，得到标题化合物，为灰白色固体(700mg，2.58mmol)，产率49％。
GC/MS：C12H10F3NOS m/z＝273
中间体18：
在0℃向中间体11(5g，17.5mmol)和(S)-2-甲基-CBS-氧氮杂硼杂环戊烷(3.5ml，3.5mmol，1N甲苯溶液)在无水THF中的溶液缓慢加入硼烷-二甲硫复合物(10.5ml，21mmol，2M THF溶液)。将该溶液搅拌2.5小时，水解液的薄层色谱监测表明反应已完全。向溶液中加入20ml甲醇和100ml 0.5 N HCl以停止反应。用EtOAc萃取(3×200ml)，用稀盐酸洗(3×50ml)，经Na2SO4干燥、过滤和减压浓缩后，得到5g白色固体。自己烷/EtOH(200ml/6ml)中重结晶，过滤后得到1.12g外消旋的粉末。将滤液蒸发至干，得到的黄色固体用100ml己烷研制，过滤后得到3.5g白色固体，ee＝95.5％。
1H NMR(CDCl3，300Mhz)δ：1.4(d，3H)，2.26(s，3H)，5.03(q，1H)，7.06(s，1H)，7.46(d，2H)，7.8(d，2H)
HPLC Chiralpak AD-RH(4.6×150mm，65％CH3CN/35％H2O，0.3mL/min)
Rt：17.0min
[a]25D＝+38.1(c＝0.25/CHCl3)，ee＝95.5％
中间体19：
对于3g该甲基酮用(R)-2-甲基-CBS-氧氮杂硼杂环戊烷进行对于中间体18所述的相同实验步骤。以56％的产率得到标题化合物(1.7g，5.9mmol)，为白色粉末，用HPLC测得ee＝79.4％。为提高对映体过剩量，将得到的醇(1.7g，5.9mmol)与(R)-(-)-α-甲氧基苯乙酸(1.1g，6.5mmol)用DCC(1.5g)和催化数量的DMAP偶合。两种非对映异构的酯的ΔRf＝0.1，这使得可以用石油醚/乙酸乙酯(85∶15)经快速色谱法分离出极性较小的级分，即主要级分(2.35g，5.4mmol)。最后将该酯在50ml乙醇中的溶液在0℃下用1N NaOH(5.7ml，5.7mol)皂化。反应完成后在0℃下滴加1N HCl(5.7ml)使反应停止。减压除去EtOH后，用乙醚(200ml)萃取，用25ml饱和NaHCO3洗有机相，得到标题化合物(1.4g，4.8mmol)，产率86％，为苍色油状物，e.e.＝98％。
1H NMR(CDCl3，300Mhz)δ：1.60(d，3H)，2.44(s，3H)，5.21(q，1H)，7.66(d，2H)，8.0(d，2H)
HPLC Chiralpak AD-RH(4.6×150mm，65％ CH3CN/35％H2O，0.3mL/min)
Rt：15.54min
[a]25D＝-31(c＝0.32/CHCl3)，ee＝86％
中间体20：
向中间体12(500mg，1.65mmol)在甲醇(25ml)中的溶液一次加入NaBH4(69mg，1.7mmol)。将溶液搅拌30分钟并浓缩至干。用1N盐酸(5ml)水解，随后用乙醚萃取(2×75ml)，将有机相用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到的残余物用快速色谱法(CH2Cl2/MeOH，99∶1)纯化，得到380mg标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ：1.53(d，3H)，2.39(s，3H)，5.12(q，1H)，7.15(s，1H)，7.57(m，1H)，7.68(m，2H)
中间体21：
在0℃下向甲基酮中间体13(3.5g，14.2mmol)的乙醇(50ml)溶液一次加入NaBH4(1.1g，25mmol，2当量)。室温下搅拌3小时后减压除去乙醇，加入1N盐酸，滤出形成的沉淀，用水洗，减压干燥，得到标题化合物(1.9g，7.6mmol)，产率54％，为白色固体。
1H NMR(CDCl3)δ：1.22(t，3H)，1.54(d，3H)，2.37(s，3H)，2.64(q，2H)，5.14(q，1H)，7.20(d，2H)，7.76(d，2H)
中间体22：
在0℃下向甲基酮中间体14(1.7g，5.9mmol)的乙醇(25ml)溶液一次加入NaBH4(450mg，12mmol，2当量)。室温下搅拌3小时后减压除去乙醇，加1N盐酸。滤出形成的沉淀，用水洗后真空干燥，得到标题化合物(1.58g，5.48mmol)，产率92％，为白色固体。
1H NMR(CDCl3)δ：1.50(d，3H)，2.01(d，1H)，2.35(s，3H)，5.12(m，1H)，7.37(d，1H，J＝8.48Hz)，7.60(dd，1H，J＝8.3Hz或2.07Hz)，7.92(d，1H，J＝2.1Hz)
中间体23：
在0℃下向甲基酮中间体15(2.5g，9.9mmol)的乙醇(25ml)溶液一次加入NaBH4(750mg，20mmol，2当量)。室温下搅拌3小时后减压除去乙醇，加1N HCl。滤出形成的沉淀，用水洗后真空干燥，得到标题化合物(2.4g，9.4mmol)，产率95％，为白色固体。
1H NMR(CDCl3)δ：1.56(d，3H，J＝6Hz)，2.39(s，3H)，5.16(m，1H)，7.37(d，2H，J＝8.0Hz)，7.79(d，2H，J＝8.0Hz)
中间体24：
在-10℃下向4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]噻唑-5-羧酸乙酯(2g，6.4mmol)的溶液中缓慢加入1.4M的甲基溴化镁/甲苯溶液(10ml，14mmol，2当量)。将该混合物在室温下自然温热，然后搅拌72小时。所得到的混合物用饱和NH4Cl溶液(100ml)停止反应，用乙酸乙酯(2×250ml)萃取。有机相用盐水和水洗，然后用Na2SO4干燥，蒸发后得到黄色固体标题化合物(1g，3.3mmol)，产率52％。
1H NMR(CDCl3)δ：1.70(s，6H)，2.65(s，3H)，7.60(d，2H)，7.95(d，2H)
中间体25：
在-10℃下向中间体4(750mg，2.5mmol)的溶液中缓慢加入1.4M的甲基溴化镁/甲苯溶液(8.95ml，12.5mmol，5当量)。将该混合物在室温下自然温热，然后搅拌24小时。所得到的混合物用饱和NH4Cl溶液(100ml)停止反应，用乙酸乙酯(2×250ml)萃取。有机相用盐水和水洗，然后用Na2SO4干燥并蒸发，经快速色谱分离(CH2Cl2/MeOH，99∶1)后，得到标题化合物(460mg，1.6mmol)，产率64％。
GC/MS：C13H12F3NOS m/z：287
中间体26：
在-10℃向中间体8(4.05g，15mmol)在50ml THF中的溶液缓慢加入3M的乙基溴化镁/乙醚溶液(5.5ml，16.5mmol，1.1当量)。将该混合物在室温下自然温热，然后搅拌1.5小时。所得到的混合物用饱和NH4Cl溶液(100ml)停止反应，用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水和水洗，然后用Na2SO4干燥并蒸发。残余物用异丙醚和石油醚的混合物溶解。将得到的白色固体过滤，得到标题化合物(4.31g，14.3mmol)，产率95％。
GC/MS：C14H14F3NOS：m/z 301
mp：104-106℃
中间体27：
将中间体26(8.23g，27.3mmol)加到(R)-(-)-α-甲氧基苯乙酸(5g，30mmol)、DDC(6.18g，30mmol)和DMAP(催化量)在250ml THP中的混合物里。在室温下搅拌该混合物24小时，通过硅胶短柱。将滤液浓缩至干，用石油醚/乙酸乙酯(95∶5)进行快速色谱分离。收集极性较小的级分，得到2.9g标题化合物(2.9g，6mmol)。
1H NMR(CDCl3)δ：0.73(t，3H)，1.83(m，2H)，2.49(s，3H)，3.37(s，3H)，4.74(s，1H)，5.97(t，1H)，7.33(m，3H)，7.43(m，2H)，7.66(d，2H)，8.00(d，2H)
中间体28：
在0℃向充分搅拌的中间体27(2.75g，6mmol)在THF/EtOH中的溶液滴加18ml 1N NaOH在15ml水中的溶液。5分钟后裂解完成，并在0℃下慢慢加入18ml 1N HCl在15ml H2O中的溶液。减压除去有机溶剂，用EtOAc(250ml)萃取，用盐水(25ml)洗，用Na2SO4干燥，得到的残余物用CH2Cl2/EtOAc(90∶10)分离，以82％产率得到标题化合物(1.49g，3.3mmol)，e.e.＝98％。
GC/MS：C14H14F3NOS m/z 301
[a]25D＝-10(c＝0.279，CHCl3)，e.e.＝98％
HPLC Chiralpak AD-RH(4.6×150mm，65％CH3CN/35％H2O，0.3mL/min)
Rt：21.2min
中间体29：
用10g外消旋中间体26和6g(S)-(+)-α-甲氧基苯基乙酸按照对于中间体27所述进行同样的酯化步骤，得到2.85g极性较小的非对映体。
1H NMR(CDCl3)δ：0.73(t，3H)，1.82(m，2H)，2.49(s，3H)，3.37(s，3H)，4.74(s，1H)，5.97(t，1H)，7.33(m，3H)，7.43(m，2H)，7.66(d，2H)，8.0(d，2H)
中间体30：
对于中间体29(2.85g，6.35mmol)进行为得到中间体28所用的相同皂化步骤，得到标题化合物(1.58g，5.25mmol)，为浅黄色油状物，产率82.5％，e.e.＝98％。
1H NMR(CDCl3)δ：0.98(t，3H)，1.96(m，2H)，2.45(s，3H)，4.92(t，1H)，7.66(d，2H)，8.0(d，2H)
[a]25D＝+11(c＝0.29，CHCl3)，e.e.＝98％
HPLC Chiralpak AD-RH(4.6×150mm，65％CH3CN/35％H2O，0.3mL/min)
Rt：25.04min
中间体31：
在-12℃向中间体8(2.71g，10mmol)的溶液慢慢加入2M的异丙基溴化镁/THF溶液(5.5ml，11mmol)。将此混合物在室温下自然温热，然后搅拌1.5小时。所得到的混合物用饱和NH4Cl溶液(100ml)停止反应，用EtOAc(2×150ml)萃取。有机相用盐水和水洗，然后用Na2SO4干燥并蒸发，在己烷/乙醇中重结晶后得到标题化合物(2g，6.34mmol)，产率63.5％，为浅黄色粉末。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.8(d，3H)，1.05(d，3H)，1.9(m，1H)，2.35(s，3H)，4.55(d，1H)，7.6(d，2H)，7.95(d，2H)
中间体32：
在-78℃下向中间体8(5.42g，20mmol)在50ml THF中的溶液慢慢加入1M的烯丙基溴化镁/乙醚溶液(22ml，22mmol，1.1当量)。将该混合物在-78℃下搅拌30分，室温下自然温热，然后搅拌1小时。将得到的混合物用饱和的NH4Cl溶液(100ml)停止反应，用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水和水洗，然后用Na2SO4干燥并蒸发。残余物溶在庚烷中，过滤后得到标题化合物，为白色固体(5g，16mmol)，产率80％。LC/MS：C15H15F3NOS：m/z 314.00(M+1)
中间体33：
在-78℃下向中间体8(813mg，3mmol)的溶液慢慢加入2M的丁基锂/四氢呋喃溶液(1.6ml，3mmol)。将该混合物在室温下自然温热，然后搅拌1.5小时。用饱和NH4Cl溶液(100ml)使形成的混合物停止反应，用EtOAc(2×100ml)萃取。有机相用盐水和水洗，然后用Na2SO4干燥，蒸发后得到标题化合物，为黄色固体(770mg，6.96mmol)，粗产率99％。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.8(t，3H)，1.25(m，4H)，1.7(m，1H)，1.8(m，1H)，2.3(s，3H)，2.8(brs，1H)，4.9(t，1H)，7.55(d，2H)，7.9(d，2H)
mp 72-74℃
中间体34：
在0℃向中间体8(5g，18.45mmol)的溶液慢慢加入2M的环戊基溴化镁/乙醚溶液(11ml，22mmol)。将该混合物在室温下自然温热，然后搅拌1.5小时。用饱和NH3Cl溶液(100ml)使形成的混合物停止反应，用乙酸乙酯(2×250ml)萃取。有机相用盐水和水洗，然后用Na2SO4干燥，蒸发后经过用C6H12/EtOAc(85∶15)快速色谱分离，得到标题化合物(2.2g，64mmol)，产率35％。
LC/MS C17H19F3NOS：m/z 342(M+1)
中间体35：
在-78℃向中间体8(1.4g，5.17mmol)在50ml THF中的溶液加入1M的苯基溴化镁/THF溶液(5.7ml，5.7mmol，1.1当量)。将该混合物在-78℃下搅拌30分钟，室温下自然温热，然后搅拌2小时。用饱和NH4Cl溶液将形成的混合物停止反应，用乙酸乙酯萃取。有机相用水洗，用Na2SO4干燥，蒸发，残余物自己烷中结晶。滤出得到的白色固体，用己烷洗，得到标题化合物(1.7g，4.9mmol)，产率86％。
GC/MS：C18H14F3NOS m/z 349
中间体36：
在-10℃向中间体8(4.48g，16.5mmol)的溶液慢慢加入1.3M的苄基氯化镁/四氢呋喃溶液(20ml，26.5mmol，1.6当量)。将该混合物在室温下自然温热，然后搅拌1.5小时。用饱和NH4Cl溶液(100ml)停止混合物的反应，用乙酸乙酯(2×250ml)萃取。有机相用盐水和水洗，然后用Na2SO4干燥，蒸发后得到浅黄色固体。在石油醚中超声处理后过滤，得到白色粉状标题化合物(2.8g，7.7mmol)，产率48％。
LC/MS：C19H17F3NOS m/z 364.13(M+1)
mp：126-129℃
中间体37：
将20g(0.133mol)4-乙酰基-2-甲基苯酚和30g碳酸钾(0.2mol)在500ml丙酮中的悬浮液加热回流24小时，逐滴加入30ml 2-溴-2-甲基丙酸乙酯在30ml丙酮中的溶液。将该混合物回流搅拌20小时，薄层色谱监测表明反应未完全。于是以7小时的间隔补加2份当量的碳酸钾和卤化物。将混合物回流搅拌24小时，室温下搅拌2天，然后过滤并减压浓缩。残余物用300ml EtOAc溶解，用100ml 1N NaOH和100ml盐水洗。有机层用Na2SO4干燥过滤并减压浓缩，得到32.6g标题化合物，为黄色油状物，产率92％。
1H NMR(CDCl3)：δ1.19(t，3H)，1.63(s，6H)，2.24(s，3H)，2.50(s，3H)，4.20(q，2H)，6.58(d，1H)，7.67(d，1H)，7.75(s，1H)，
中间体38：
向30g(0.11mol)中间体37在300ml CH2Cl2中的溶液一次加入2.2g(0.011mol)对甲苯磺酸和35.9g(0.125mol)间氯过苯甲酸。将该溶液在50℃加热21小时后过滤，依次用20g KI在200ml水中的溶液、20g Na2SO4在200ml水中、150ml 1N NaOH和100ml盐水洗。有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到28.54g标题化合物，产率89％。
GC/MS C15H20O5：m/z 280
中间体39：
向25g(0.089mmol)中间体38在250ml无水乙醇中的溶液加入9.1g NaOEt(0.134mol)。将该溶液在50℃加热6小时，减压浓缩。残余物用200ml水溶解，用150ml 1N HCl小心地酸化至pH＝1。用3×200ml EtOAc萃取，收集的有机层用MgSO4干燥，过滤并减压蒸发，得到21.62g标题化合物。
GC/MS C13H18O4：m/z 238
中间体40：
向中间体1(8.2g，30mmol)和三乙胺(6.07g，8.36ml，60mmol)在无水CH2Cl2(120ml)中的冰冷(℃)和搅拌的溶液中慢慢加入MeSO2Cl(5.49g，3.71ml，48mmol)。在0℃下2小时后，加入更多的三乙胺(6mmol)和MeSO2Cl(4.8mmol)。2小时后薄层色谱(己烷∶乙酸乙酯，1∶1)指示反应完全。将反应混合物用CH2Cl2(120ml)稀释，用NaHCO3(饱和，2×240ml)和水(2×240ml)洗，干燥，过滤后蒸发，得到标题化合物(8.0g，27mmol，90％)，为黄色固体。
中间体41：
将2-氟-4-三氟甲基硫代苯甲酰胺(1.02g，4.57mmol)和3-氯戊烷-2，4-二酮(654μl，5.5mmol)在30ml EtOH中的溶液加热回流18小时。补加1.2当量的3-氯戊烷-2，4-二酮(654μl，5.5mmol)，将反应混合物再加热回流18小时并蒸发至干。残余物用250ml CH2Cl2稀释，用50ml饱和NaHCO3溶液洗。分离出有机相，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，经CH2Cl2快速色谱分离后，得到标题化合物(850mg，12mmol)，产率61％，为黄色固体。
GC/MS C13H9F4NOS m/z 303
中间体42：
在0℃向甲基酮中间体41(850mg，2.8mmol)在EtOH(50ml)中的溶液一次加入NaBH4(117mg，3mmol，1.1当量)。室温下搅拌30分钟后，减压除去MeOH。加入1N HCl，用Et2O(2×100mml)萃取，随后用Na2SO4干燥，过滤后得到标题化合物(770mg，2.53mmol)，为浅黄色固体，产率90％。
GC/MS G13H11F4NOS m/z 305
中间体43：
在0℃下于1小时内向氯磺酸(90ml，4.4当量)的溶液中逐滴加入甲基-2-O-甲苯氧基丙酸乙酯(68g，0.306mol)。在0℃搅拌1小时并在15℃再搅拌30分后，将该混合物倒入碎冰中，滤出这样得到的沉淀并用冷水洗。得到灰白色粉状标题化合物(62.2g，0.194mol)，产率63％。
GC/MS：C13H17ClO5S m/z 320.5
中间体44：
三口园底烧瓶在氮气氛下装有Zn(13.1g，0.2mol，3.5当量)和无水乙酸乙酯(150ml)向其中加入中间体43(18.32g，0.057mol)。搅拌30分钟后，在70℃于90分钟内慢慢加入二氯甲基硅烷(24.4ml，0.2mol，3.5当量)在70℃搅拌5小时后，补充加入Zn(3g，45mmol)以完成反应。将所形成的混合物搅拌过夜，过滤，锌沉淀用EtOAc洗。用1N NaOH(3×300ml)对滤液进行反萃取，收集的碱性相用EtOAc(400ml)洗。用浓盐酸将该碱性水相酸化至pH3-4，用EtOAc(3×300ml)萃取，有机相用MgSO4干燥，过滤后浓缩至干，得到无色油状物。经C6H12/EtOAc(90∶10)快速色谱分离后，得到无色油状标题化合物(10.01g，39.4mmol)，产率69％。
GC/MS：C13H18O3S m/z：254
实施例1：
2-{4-[({2-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1，3-噻唑-5-基}甲基)硫烷基]-2-甲基苯氧基}-2-甲基丙酸
向装有磁搅棒和N2进口的25 ml园底烧瓶中加入中间体7(240mg，0.58mmol，1当量)的丙酮(4ml)溶液，随后加入2-三氯甲基-2-丙醇(210mg，1.18mmol，2当量)。将反应混合物冷却到0℃，然后加入NaOH(小粒，190mg，4.8mmol，8当量)。将反应混合物温热至室温并在室温下搅拌过夜，然后减压除去丙酮，形成的残余物分配在EtOAc和用浓盐酸酸化至pH2的水之中。分离两相，有机相用盐水洗，用MgSO4干燥，减压浓缩，经色谱法纯化后得到标题化合物(0.05g，17％)，为奶油色固体。
1H NMR(CD3OD)：δ1.59(s，6H)，2.17(s，3H)，2.20(s，3H)，4.24(s，2H)，6.72(d，1H)，7.12(d，1H)，7.20(s，1H)，7.65(m，2H)，8.38(t，1H)
MS C23H22F4NO3S2 m/z 500(M+1)
实施例2：
2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙氧基}苯氧基)丙酸乙酯
向中间体39(238mg，1mmol)和中间体16(287mg，1mmol，1当量)在无水THF中的溶液加入PBu3(0.37ml，1.5mmol，1.5当量)。形成的混合物在0℃搅拌然后一次加入TMAD(258mg，1.5mmol，1.5当量)。将该混合物在0℃搅拌10分钟，室温下搅拌24小时。将形成的混合物过滤后减压浓缩，用环己烷/乙酸乙酯(95∶5)作为洗脱剂快速色谱分离，得到黄色油状标题化合物(270mg，0.532mmol)，产率53％。
MS：C26H29F3NO4S m/z 507.96(M+1)
实施例3：
2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙氧基}苯氧基)丙酸
向实施例2(200mg，0.394mmol)的乙醇溶液加入1N NaOH(5mmol，12.7当量)。形成的混合物在80℃搅拌1.5小时，室温下冷却后加入1N HCl(5mmol，12.7当量)。将形成的混合物减压浓缩，残余物用快速色谱法纯化，使用CH2Cl2/MeOH(95∶5)作为洗脱剂，得到油状物。将该产物用水/EtOH/MeOH结晶，过滤，用水洗，得到标题化合物(50mg，0.104mmol)，产率26％。
LC/MS：C24H25F3NO4S m/z 480.25(M+1)/C24H23F3NO4S：m/z 478.31(M-1)
实施例4：
(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙氧基}苯氧基)乙酸乙酯
将(4-羟基-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯(0.073g)和中间体16(100mg)在无水四氢呋喃(20ml)中的溶液冷却到0℃，依次加入三丁基磷(0.092mg)和偶氮二碳酰吗啉(0.115g)，将混合物搅拌过夜。然后将反应混合物浓缩，残余物分配在EtOAc(40ml)和水(40ml)之中。收集有机相，用硫酸镁干燥后浓缩。残余物用色谱法纯化，用环己烷/乙酸乙酯(10∶1)洗脱，得到标题化合物，为无色油状物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.27(t，3H)，1.70(d，3H)，2.24(s，3H)，2.45(s，3H)，4.24(q，2H)，4.54(s，2H)，5.47(q，1H)，6.60(m，2H)，6.75(d，1H)，7.65(d，2H)，7.98(d，2H)
实施例5：
(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙氧基}苯氧基)乙酸
将实施例4(0.105g)的甲醇(15ml)溶液用2N NaOH(0.5ml)处理，将该混合物加热回流20分钟。将冷却的反应混合物浓缩，残余物用水(20ml)稀释，加入2N盐酸，形成的悬浮液用二氯甲烷(20ml)萃取。将有机萃取液用MgSO4干燥后浓缩，得到黄色固体标题化合物。
1H NMR(CDCl3，300Mhz)δ：1.70(d，3H)，2.22(s，3H)，2.44(s，3H)，4.58(s，2H)，5.47(q，1H)，6.60(m，2H)，6.75(s，1H)，7.65(d，2H)，7.95(d，2H)
LC/MS C22H21F3NO4S m/z 452(M+1)
实施例6：
2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(3-氟-4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙氧基}苯氧基)丙酸乙酯
向PBu3(460μl，1.5当量)和TMAD(321mg，1.5当量)在无水THF(50ml)中的溶液中加入中间体39(356mg，1.4mmol)和中间体20(380mg，1.24mmol，1.1当量)。将形成的混合物在室温下搅拌18小时后，浓缩至干，在快速色谱分离(CH2Cl2/C6H12，80∶20)后，得到标题化合物(270mg，0.51mmol)。
1H NMR(CDCl3)δ：1.15(t，3H)，1.35(s，6H)，1.62(d，3H)，2.08(s，3H)，2.34(s，3H)，4.12(q，2H)，5.38(q，1H)，6.45(dd，1H)，6.51(d，1H)，6.6(d，1H)，7.52(d，2H)，7.63(d，2H)
实施例7：
2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(3-氟-4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙氧基}苯氧基)丙酸
将实施例6(270mg)的乙醇(15ml)溶液用1N氢氧化钠(1.54ml，3当量)处理，将该混合物加热回流3小时。将冷却的反应混合物浓缩，残余物用水(20ml)稀释。加入1N盐酸(2ml)，形成的悬浮液用二氯甲烷(20ml)萃取。将有机萃取液用硫酸镁干燥，浓缩后得到标题化合物，产率74％，为黄色固体(190mg)。
1H NMR(CDCl3)δ：1.80(S，6H)，1.95(d，3H)，2.43(s，3H)，2.70(s，3H)，5.82(q，1H)，6.82(dd，1H)，6.97(m，2H)，7.85(m，1H)，7.95(m，2H)，
LC/MS C24H22F4NO4S m/z 495.7(M-1)
实施例8：
(S)-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙氧基}苯氧基)丙酸乙酯
用中间体18(1.722g，6mmol，e.e.＝95.5％)和中间体39(1.43g，6mmol，1当量)进行对实施例2所述的同一Mitsunobu步骤。得到浅黄色油状标题化合物(1.6g，3.15mmol)，产率52.5％。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.15(t，3H)，1.44(s，6H)，1.61(d，3H)，2.09(s，3H)，2.36(s，3H)，4.13(q，2H)，5.39(q，1H)，6.47(dd，1H)，6.53(d，1H)，6.63(d，1H)，7.57(d，2H)，7.90(d，2H)
实施例9：
(S)-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙氧基}苯氧基)丙酸
用1.6g实施例8(1.6g，3.15mmol)进行与实施例3相同的皂化步骤。经后处理得到的白色粉末自己烷/乙醇中重结晶，得到白色粉状标题化合物(780mg，1.628mmol)，产率52.5％，e.e.＝99.9％
mp 134-135℃
1H NMR(CDCl3)δ：1.41(s，6H)，1.58(d，3H)，2.06(s，3H)，2.33(s，3H)，5.36(q，1H)，6.46(dd，1H)，6.61(m，2H)，7.50(d，2H)，7.82(d，2H)
[a]25D＝-169.9(c＝0.275，CHCl3)，e.e.＝99.9％
HPLC Chiralpak AD(4.6×250mm，95％己烷/5％EtOH)Rt：8.79min
实施例10：
(R)-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙氧基}苯氧基)丙酸乙酯
用中间体19(1.4g，4.9mmol，e.e.＝98％)和中间体39(1.17g，4.9mmol)进行对实施例所述的同一Mitsunobu步骤。得到黄色油状标题化合物(1.4g，2.9mmol)，产率60％。
1H NMR(CDCl3)δ：1.04(t，3H)，1.33(s，6H)，1.50(d，3H)，1.98(s，3H)，2.25(s，3H)，4.02(q，2H)，5.27(q，1H)，6.35(dd，1H)，6.42(d，1H)，6.52(d，1H)，7.46(d，2H)，7.80(d，2H)
实施例11：
(R)-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙氧基}苯氧基)丙酸
用实施例10(400mg，0.79mmol)进行对实施例3所述的同一皂化步骤。残余物用快速色谱法(CH2Cl2/MeOH，99∶1)纯化，得到标题化合物(220mg，0.458mmol)，为浅黄色油状物，产率58％，e.e.＝87％。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.47(s，6H)，1.63(d，3H)，2.12(s，3H)，2.38(s，3H)，5.42(q，1H)，6.52(dd，1H)，6.67(m，2H)，7.56(d，2H)，7.90(d，2H)
[a]25D＝+142(c＝0.37，CHCl3)，ee＝87％
HPLC Chiralpak-AD(4.6×250mm，95％己烷/5％ EtOH)Rt：15min
LC/MS：C24H25F3NO4S m/z 480.0(M+1)
实施例12：
2-(4-{1-[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]乙氧基}-2-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯
对于中间体23(520mg，2mmol)和酚中间体39(530mg，2.2mmol)施用对于外消旋的实施例2所述的同一Mitsunobu条件，以33％的产率得到标题化合物(320mg，0.67mmol)，为无色油状物。
1H NMR(CDCl3)δ：1.15(t，3H)，1.44(s，6H)，1.60(d，3H)，2.09(s，3H)，2.33(s，3H)，4.13(q，2H)，5.36(q，1H)，6.46(dd，1H)，6.52(d，1H)，6.62(d，1H)，7.27(d，2H)，7.72(d，2H)
实施例13：
2-(4-{1-[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]乙氧基}-2-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸
对于实施例12(320mg，0.67mmol)施用对于外消旋的实施例3所述的同一皂化条件，得到标题化合物(210mg，0.47mmol)，产率70％。
LC/MS：C23H23ClNO4S m/z 444.1(M-1)
LC/MS：C23H25ClNO4S m/z 446(M+1)
实施例14：
2-(4-{1-[2-(3，4-二氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]乙氧基}-2-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯
对于中间体22(580mg，2mmol)和酚中间体39(530mg，2.2mmol)施用对于外消旋实施例2所述的同一Mitsunobu条件，以42％的产率得到标题化合物(430mg，0.84mmol)，为无色油状物。
1H NMR(CDCl3)δ：1.15(t，3H)，1.43(s，6H)，1.59(d，3H)，2.09(s，3H)，2.33(s，3H)，4.13(q，2H)，5.37(q，1H)，6.46(dd，1H)，6.52(d，1H)，6.63(d，1H)，7.36(d，1H)，7.59(dd，1H)，7.91(d，1H)
实施例15：
2-(4-{1-[2-(3，4-二氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]乙氧基}-2-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸
对于实施例14(480mg，0.94mmol)施用对于外消旋实施例3所述的同一皂化条件，以67％的产率得到标题化合物(300mg，0.63mmol)。
LC/MS：C23H22Cl2NO4S m/z 478和480(M-1)
实施例16：
2-(4-{1-[2-(4-乙基苯基)-4-甲基噻唑-5-基]乙氧基}-2-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯
对于中间体21(500mg，2mmol)和酚中间体39(530mg，2.2mmol)施用对于外消旋实施例2所述的同一Mitsunobu条件，以30％的产率得到标题化合物(280mg，0.6mmol)，为无色油状物。
1H NMR(CDCl3)δ：1.25(m，6H)，1.53(s，6H)，1.70(d，3H)，2.19(s，3H)，2.42(s，3H)，4.23(q，2H)，5.46(q，1H)，6.57(dd，1H)，6.62(d，1H)，6.73(d，1H)，7.23(d，2H)，7.81(d，2H)
实施例17：
2-(4-{1-[2-(4-乙基苯基)-4-甲基噻唑-5-基]乙氧基}-2-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸
对于实施例16(280mg，0.6mmol)施用对外消旋实施例3所述的同一皂化条件，以76％的产率得到标题化合物(200mg，0.45mmol)。
LC/MS：C25H30NO4S m/z 440.0(M+1)
实施例18：
2-(4-{1-[2-(2-氟-4-三氟甲基苯基)-4-甲基噻唑-5-基]乙氧基}-2-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯
对于中间体42(400mg，1.31mmol)和酚中间体39(312mg，1.31mmol)施用对外消旋的实施例2所述的同一Mitsunobu条件，得到无色油状的标题化合物(240mg，1.31mmol)，产率35％。
1H NMR(CDCl3)δ：1.16(t，3H)，1.44(s，6H)，1.63(d，3H)，2.1(s，3H)，2.38(s，3H)，4.14(q，2H)，5.42(q，1H)，6.47(dd，1H)，6.52(d，1H)，6.65(d，1H)，7.38(d，2H)，8.3(m，1H)
实施例19：
2-(4-{1-[2-(2-氟-4-三氟甲基苯基)-4-甲基噻唑-5-基]乙氧基}-2-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸
对于实施例18(240mg，0.46mmol)施用对外消旋的实施例3所述的同一皂化条件，以97％的产率得到标题化合物，为白色粉末(220mg，0.442mmol)。
mp 133℃
LC/MS：C24H22F4NO4S m/z 495.9(M-1)
实施例20：
2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[2-(4-三氟甲基苯基噻唑-5-基]乙氧基}装氧基)丙酸乙酯
对于中间体17(400mg，1.46mmol)和酚中间体39(349mg，1.46mmol)施用对外消旋的实施例2所述的同一Mitsunobu条件，得到无色油状的标题化合物(150mg，0.303mmol)，产率21％。
1H NMR(CDCl3)δ：1.17(t，3H)，1.45(s，6H)，1.67(d，3H)，2.11(s，3H)，4.14(q，2H)，5.46(q，1H)，6.55(s，2H)，6.69(brs，1H)，7.60(d，2H)，7.66(s，1H)，7.95(d，2H)
实施例21：
2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙氧基}苯氧基)丙酸
对于实施例20(150mg，0.3mmol)施用对外消旋的实施例3所述的同一皂化条件，以64％的产率得到标题化合物(90mg，0.193mmol)，为黄色粉末。
LC/MS：C23H23F3NO4S m/z 465.99(M+1)
实施例22：
2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-甲基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙氧基}苯氧基)丙酸乙酯
对于中间体24(500mg，1.66mmol)和酚中间体39(440mg，1.85mmol)施用对外消旋的实施例2所述的同一Mitsunobu条件，经用CH2Cl2快速色谱法纯化后，以70％的产率得到标题化合物(610mg，1.17mmol)，为油状物。
1H NMR(CDCl3)δ：1.20(t，3H)，1.50(s，6H)，1.72(s，6H)，2.11(s，3H)，2.56(s，3H)，4.18(q，2H)，6.45(dd，1H)，6.49(d，1H)，6.64(d，1H)，7.64(d，2H)，7.96(d，2H)
实施例23：
2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-甲基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙氧基}苯氧基)丙酸
对于实施例22(300mg，0.58mmol)施用对外消旋的实施例3所述的同一皂化条件，以20％的产率得到标题化合物，为黄色粉末(60mg，0.12mmol)。
LC/MS：C25H27F3NO4S m/z 494.0(M+1)
实施例24：
2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-甲基-1-[2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙氧基}苯氧基)丙酸乙酯
对于中间体25(460mg，1.6mmol)和酚中间体39(381mg，1.85mmol)施用对外消旋的实施例2所述的同一Mitsunobu条件，经用C6H12/EtOAc(80∶20)快速色谱法纯化后，以13.5％的产率得到油状的标题化合物(110mg，1.17mmol)。
1H NMR(CDCl3)δ：1.15(t，3H)，1.46(s，6H)，1.50(s，3H)，1.68(s，6H)，2.06(s，3H)，4.13(q，2H)，5.46(q，1H)，6.55(s，2H)，6.69(brs，1H)，7.60(d，2H)，7.66(s，1H)，7.95(d，2H)
实施例25：
2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-甲基-1-[2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙氧基}苯氧基)丙酸
对于实施例24(110mg，0.217mmol)施用对外消旋的实施例3所述的同一皂化条件，以58％的产率得到标题化合物，为棕色油状物(60mg，0.125mmol)。
LC/MS：C24H23F3NO4S m/z 478.1(M-1)
实施例26：
2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丙氧基}苯氧基)丙酸乙酯
向中间体39(1.03g，4.3mmol)和中间体26(1.24g，4.3mmol，1当量)在无水甲苯中的溶液加入PBu3(1.6ml，6.45mmol，1.5当量)。将形成的混合物在0℃搅拌，然后加入TMAD(1.11g 6.45mmol，1.5当量)。将该混合物在0℃搅拌1小时，室温下搅拌24小时。将形成的混合物过滤，减压浓缩，经快速色谱法(环己烷/乙酸乙酯：95/5)纯化后，得到黄色油状标题化合物(1.3g，2.49mmol)，产率58％。
LC/MS：C27H31F3NO4S m/z 522.19(M+1)
实施例27：
2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丙氧基}苯氧基)丙酸
向实施例26(1.1g，2.17mmol)在THF/乙醇(1∶1)中的溶液加入1N NaOH(10mmol，4.6当量)。形成的混合物在80℃搅拌1.5小时，在室温下冷却后加入1N盐酸(10mmol，4.6当量)。将形成的混合物减压浓缩，残余物在水/乙醇中超声处理，滤出形成的固体，用水、稀盐酸和水洗，得到标题化合物(680mg，1.38mmol)，产率64％，为白色粉末。
LC/MS：C25H27F3NO4S：m/z 493.79(M+1)
实施例28：
(R)-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丙氧基}苯氧基)丙酸乙酯
对于中间体28(1.4g，4.65mmol，e.e.＝98％)和酚中间体39(1.11g，4.65mmol)施用对外消旋的实施例2所述的同一Mitsunobu条件，以54％的产率得到标题化合物(1.3g，2.5mmol)，e.e.＝89％。
MS：C27H31F3NO4S m/z：522.1(M+1)
[a]25D＝+147.5(c＝0.268，CHCl3)，ee＝89％
HPLC：Chiralpak-AD(4.6×250mm，95％己烷/5％EtOH)Rt：8.98min
实施例29：
(R)-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丙氧基}苯氧基)丙酸
对于实施例28(1.245g，2.4mmol，e.e.＝89％)施用对于外消旋的实施例3所述的同一皂化条件，以6 8％的产率得到标题化合物，为白色粉末(800mg，1.6mmol)，e.e.＝89％。
MS：C25H27F3NO4S：m/z 494.1(M+1)
[a]25D＝+145.2(c＝0.259，CHCl3)，e.e.＝89％
HPLC：Chiralpak-AD(4.6×250mm，95％己烷/5％EtOH)Rt：15.88min
实施例30：
(S)-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丙氧基}苯氧基)丙酸乙酸酯
对于(R)-醇中间体30(1.58g，5.2mmol，e.e.＝98％)和酚中间体39(1.5g，6.24mmol)施用对外消旋的实施例2所述的同一Mitsunobu条件，以59％的产率得到标题化合物(1.6g，3mmol)。
1H NMR(CDCl3，300Mhz)δ：1.02(t，3H)，1.20(t，3H)，1.49(s，6H)，1.88(m，1H)，2.11(m，1H)，2.14(s，3H)，2.42(s，3H)，4.16(q，2H)，5.16(t，1H)，6.51(dd，1H)，6.56(d，1H)，6.67(d，1H)，7.62(d，2H)，7.96(d，2H)，
实施例31：
(S)-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丙氧基}苯氧基)丙酸
对于实施例30(1.6g，3mmol)施用对外消旋的实施例3所述的同一皂化条件，以7 4％的产率得到标题化合物，为粘性油状物(1.1g，2.2mmol)，e.e.＝8 3％。
1H NMR(CDCl3)δ：1.03(t，3H)，1.51(s，6H)，1.89(m，1H)，2.12(m，1H)，2.16(s，3H)，2.24(s，3H)，5.18(t，1H)，6.55(dd，1H)，6.71(m，2H)，7.60(d，2H)，7.93(d，2H)
[a]25D＝-129(c＝0.322，CHCl3)，e.e.＝83％
HPLC：Chiralpak-AD(4.6×250mm，95％己烷/5％EtOH)Rt：7.57min
实施例32：
2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丁-3-烯氧基}苯氧基)丙烯乙酯
向中间体39(1.5g，6.3mmol)和中间体32(1.97g，6.3mmol，1当量)在无水甲苯中的溶液加入PBu3(2.35ml，9.45mmol，1.5当量)。将形成的混合物在0℃搅拌，然后加TMAD(1.63g，9.45mmol，1.5当量)。将该混合物在0℃下搅拌1小时，室温下搅拌24小时。将形成的混合物过滤，减压浓缩，用环己烷/乙酯乙酯(8∶2)作为洗脱剂进行快速色谱法纯化，得到黄色油状物(2.08g，3.9mmol)，产率62％。
1H NMR(CDCl3)：δ1.21(t，3H)，1.5(s，6H)，2.15(s，3H)，2.42(s，3H)，2.65(m，1H)，2.85(m，1H)，4.2(q，2H)，5.15(m，2H)，5.30(t，1H)，5.85(m，1H)，6.55(m，2H)，6.7(d，1H)，7.65(d，2H)，7.97(d，2H)，
LS/MS：C28H31F3NO4S：m/z 534.21(M+1)
实施例33：
2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丁-3-烯氧基}苯氧基)丙烯
向实施例32(1g，1.87 mmol)在THF/乙醇(1∶1)中的溶液逐滴加入0.2N NaOH(5.6mmol，3当量)。将形成的混合物在50℃搅拌3小时，在0℃下冷却后加入0.2N盐酸(5.6mmol，3当量)。将形成的混合物减压浓缩，残余物加到水中，有乙酸乙酯萃取。将有机相蒸发，残余物用快速色谱法纯化，用CH2Cl2/MeOH(97∶3)作为洗脱剂。将残余物用0.2NNaOH激烈处理1小时，然后滴加0.2N HCl，形成白色固体沉淀。过滤后将该白色固体用少量庚烷洗，得到标题化合物(100mg，0.2mmol)，产率11％，为白色粉末。
LC/MS：C26H27F3NO4S：m/z 505.97(M+1)/C26H25F3NO4S：m/z 504.04(M-1)
实施例34：
2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丁氧基}苯氧基)丙烯乙酯
在室温和氢气氛下将1g实施例32(1.8mmol)、100mg pd/c在乙醇(50ml)中的混合物搅拌4小时。将该混合物经硅藻土垫过滤，用25ml乙醇洗。将滤液浓缩至干，以定量的粗产率得到标题化合物(1.0g，2mmol)，为棕色粉末。
MS：C28H33F3NO4S：m/z 536.1(M+1)
实施例35：
2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丁氧基}苯氧基)丙烯
向实施例34(800mg，1.5mmol)在THF/乙醇(5/20ml)中的溶液加入1N NaOH(10mmol，10ml)。形成的混合物在50℃搅拌2小时，室温下冷却后加入1N HCl(10mmol，10ml)。将形成的混合物减压浓缩，残余物用CH2Cl2/MeOH(98∶2)进行快速色谱法纯化，以40％的产率得到标题化合物(310mg，0.61mmol)，为无色油状物。
MS：C26H27F3NO4S：m/z 506.16(M-1)
MS：C26H29F3NO4S：m/z 508.0(M+1)
实施例36：
2-甲基-{2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丙氧基}苯氧基)}丙酸乙酯
向酚中间体39(1.58g，6.6mmol)和中间体31(1.9g，6.6mmol，1.1当量)在无水甲苯中的溶液加入PBu3(1.66ml，1.5当量)。将形成的混合物温热至0℃，然后加入TMAD(1.15g，1.5当量)。将混合物在0℃搅拌1小时，室温下搅拌24小时。将形成的混合物过滤，减压浓缩，用快速色谱法(环己烷/乙酸乙酯，95∶5)得到标题化合物，为黄色油状物(450mg，0.84mmol)，产率14％。
MS：C28H33F3NO4S：m/z 536.1(M+1)
实施例37：
2-甲基-{2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丙氧基}苯氧基)}丙烯
向实施例36(450mg，0.84mmol)在THF/乙醇(5120ml)中的溶液加入1N NaOH(5mmol，5ml)。形成的混合物在50℃搅拌2小时，室温下冷却后加入1N HCl(5mmol，5ml)。将形成的混合物减压浓缩，残余物用CH2Cl2/EtOAc(95∶5)快速色谱法纯化，得到标题化合物(290mg，0.57mmol)，产率68％，为无定形的黄色粉末。
MS：C26H27F3NO4S：m/z 506.24(M-1)
MS：C26H29F3NO4S：m/z 508.1(M+1)
实施例38：
2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]戊氧基}苯氧基)丙烯乙酯
向中间体39(238mg，1mmol)和中间体33(329mg，1mmol，1当量)在无水甲苯中的溶液加入PBu3(1.5mmol，1.5当量)。将形成的混合物温热至0℃，然后加入TMAD(1.5mmol，1.5当量)。将该混合物在0℃搅拌1小时，室温下搅拌24小时。将形成的混合物过滤，减压浓缩，用快速色谱法(环己烷/乙酸乙酯，90∶10)纯化，得到黄色油状标题化合物(100mg，0.18mmol)，产率18％。
1H NMR(CDCl3)δ：0.8(t，3H)，1.15(t，3H)，1.25(m，2H)，1.4(s，6H)，1.75(m，1H)，2.05(m，4H)，2.3(s，3H)，4.1(q，2H)，5.15(t，1H)，6.45(dd，1H)，6.55(d，1H)，6.6(d，1H)，7.55(d，2H)，7.9(d，2H)
实施例39：
2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]戊氧基}苯氧基)丙酸
向实施例38(90mg，0.164mmol)在THF/乙醇(1∶1)中的溶液加入1N NaOH(5mmol，5ml)。形成的混合物在80℃搅拌1.5小时，室温下冷却后加入1N HCl(5mmol，5ml)。将形成的混合物减压浓缩，残余物用快速色谱法纯化，用CH2Cl2/EtOAc(90∶10)洗脱，得到无色油状标题化合物(20mg，0.038mmol)，产率23％。
1H NMR(CDCl3)δ：0.8(t，3H)，1.15-1.35(m，4H)，1.45(s，6H)，1.8(m，1H)，2.05(m，4H)，2.35(s，3H)，5.15(t，1H)，6.45(m，1H)，6.65(m，2H)，7.55(d，2 H)，7.9(d，2H)
实施例40：
2-(4-{环戊基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]甲氧基}-2-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯
向中间体39(714mg，3mmol)和中间体34(1.024g，3mmol，1.1当量)在无水甲苯中的溶液加入PBu3(1.1ml，1.5当量)。将形成的混合物温热至0℃，然后加入TMAD(774mg，1.5当量)。将该混合物在0℃搅拌1小时，室温下搅拌2 4小时。将形成的混合物过滤，减压浓缩，经用环己烷/乙酸乙酯(95∶5)快速色谱法纯化，得到粘稠的黄色油状标题化合物(950mg，0.84mmol)，产率为56％。
LC/MS：C30H35F3NO4S：m/z 562.0(M+1)
实施例41：
2-(4-{环戊基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]甲氧基}-2-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸
向实施例40(930mg，1.66mmol)在THF/乙醇(10/60ml)中的溶液逐滴加入稀释15ml水中的1N NaOH(8.3mmol，8.3ml)。将形成的混合物在60℃搅拌4小时，室温下冷却后加入稀释在20ml水中的1N HCl(9mmol，9ml)。将得到的混合物减压浓缩，残余物用快速色谱法(CH2Cl2/MeOH，98∶2)纯化，得到标题化合物(690mg，1.29mmol)，产率为78％，为白色无定形粉末。
LC/MS：C28H29F3NO4S：m/z 532.2(M-1)
LC/MS：C28H31F3NO4S：m/z 534.2(M+1)
实施例42：
2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]苯基甲氧基}苯氧基)丙酸乙酯
向中间体39(715mg，3mmol)和中间体35(1.05g，3mmol，1当量)在无水甲醇中的溶液加入PBu3(1.11ml，4.5mmol，1.5当量)。将得到的混合物在0℃下搅拌，然后加入TMAD(775mg，4.5mmol，1.5当量)。将该混合物在0℃搅拌1小时，室温下搅拌24小时。将形成的混合物过滤，减压浓缩，用环己烷/乙酸乙酯(85∶15)作为洗脱剂进行快速色谱纯化，得到黄色油状标题化合物(870mg，1.53mmol)，产率51％。
LC/MS：C31H31F3NO4S：m/z 569.99(M+1)
实施例43：
2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基苯基甲氧基}苯氧基)丙酸
向实施例42(740mg，1.3mmol)在THF/乙醇(1∶1)中的溶液逐滴加入0.2N NaOH(6.5mmol，5当量)。将形成的混合物在50℃搅拌4小时，在0℃冷却后加入0.2N HCl(6.5mmol，5当量)。将得到的混合物减压浓缩，残余物置于水中，用乙酸乙酯萃取。将有机相蒸发，残余物用CH2Cl2/乙酸乙酯(80∶20)进行快速色谱法纯化。将残余物用0.2N NaOH激烈处理1小时，然后滴加0.2N HCl，得到白色固体沉淀。过滤后，用少量庚烷洗该白色固体，得到标题化合物(300mg，0.55mmol)，产率43％。
LC/MS：C29H27F3NO4S：m/z 541.94(M+1)/C29H25F3NO4S：m/z 540.03(M-1)
实施例44：
2-甲基-2-(2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基甲氧基]苯氧基)丙烯乙酯
480mg中间体39(2mmol)在50ml丙酮中与1g Cs2CO3一起搅拌15分钟。加入中间体40(651mg，2.2mmol)，将混合物加热回流1小时。过滤和减压浓缩后，残余物用200ml CH2Cl2溶解，用水洗。有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到0.9g预期化合物，为油状物。
1H NMR(CDCl3)：δ1.21(t，3H)，1.5(s，6H)，2.17(s，3H)，2.42(s，3H)，4.2(q，2H)，5.05(s，2H)，6.62(dd，1H)，6.75(m，2H)，7.58(d，2H)，7.58(d，2H)，7.92(d，2H)，
实施例45：
2-甲基-2-(2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基甲氧基]苯氧基)丙酸
900mg实施例44溶于30ml乙醇和10ml 1N NaOH中，将该溶液加热回流1小时。冷却至室温后，将溶液用1N盐酸酸化，减压浓缩。残余物用水研制，过滤和水洗后得到白色粉末，将其用CH3CN重结晶，得到370mg标题化合物，为浅黄色晶体。
mp：154℃
实施例46：
2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]-2-苯基乙氧基}苯氧基)丙酸乙酯
对于中间体36(1g，2.75mmol)和酚中间体39(655mg，2.75mmol)施用对外消旋的实施例2所述的同一Mitsunobu条件，在用C6H12/EtOAc(9∶1)进行快速色谱法纯化后，以21％的产率得到标题化合物(340mg，0.58mmol)，为棕色残余物。
LC/MS C32H33F3NO4S m/z 584.2(M+1)
实施例47：
2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]-2-苯基乙氧基]苯氧基)丙酸
对于实施例46(280mg，0.48mmol)施用对外消旋的实施例3所述的同一皂化条件，经用CH2Cl2/MeOH(95∶5)快速色谱法纯化后，以79％的产率得到标题化合物(210mg，0.37mmol)，为无定形棕色粉末。
LC/MS C30H27F3NO4S m/z 554.3(M-1)
实施例48：
2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙基硫烷基}苯氧基)丙酸乙酯
向中间体16(287mg，1mmol)和ZnI2(160mg，0.5mmol)在10mlCH2Cl2中的悬浮液加入中间体苯硫酚44(305mg，1.2mmol)在10ml CH2Cl2中的溶液。室温下搅拌24小时后反应并未完全，补加当量的ZnI2(319mg，1mmol)。将该混合物在室温下搅拌24小时，用水(10ml)停止反应，加入100ml CH2Cl2，分离出有机相，用Na2SO4干燥，减压浓缩，用快速色谱法(C6H12/EtOAc，90∶10)纯化。得到无色的粘稠油状标题化合物(320mg，0.61mmol)，产率61％。
LC/MS：C26H29F3NO3S2 m/z 523.98(M+1)
实施例49：
2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙基硫烷基}苯氧基)丙酸
对于实施例48(290mg，0.56mmol)施用对外消旋的实施例3所述的同一皂化条件，以47％的产率得到白色粉状标题化合物(130mg，0.262mmol)。
1H NMR(CDCl3)：δ1.59(s，6H)，1.68(d，3H)，1.99(s，3H)，2.14(s，3H)，4.41(q，1H)，6.61(dd，1H)，6.95(dd，1H)，7.04(brs，1H)，7.15(d，1H)，7.66(d，2H)，7.94(d，2H)
实施例50：
2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙基硫烷基}苯氧基)丙酸乙酯
对于中间体17(350mg，1.3mmol)和苯硫酚中间体44(358mg，1.3mmol)施用对实施例2所述的同一Mitsunobu条件，经快速色谱法(CH2Cl2)纯化后，以80％的产率得到油状的标题化合物(520mg，1.02mmol)。
1H NMR(CDCl3)δ：1.24(t，3H)，1.62(s，6H)，1.74(d，3H)，2.20(s，3H)，4.24(q，2H)，4.50(q，1H)，6.56(d，1H)，7.07(dd，1H)，7.20(d，1H)，7.71(d，2H)，8.03(d，2H)
实施例51：
2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙基硫烷基}苯氧基)丙酸
对于实施例50(520mg，1.02mmol)施用对外消旋的实施例3所述的同一皂化条件，以定量产率得到灰白色粉状标题化合物。
LC/MS：C23H23F3NO3S2 m/z 481.93(M+1)
LC/MS：C23H21F3NO3S2：m/z 480.00(M-1)
实施例52：
2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-甲基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙基硫烷基}苯氧基)丙酸乙酯
对于中间体24(350mg，1.16mmol)和苯硫酚中间体44(354mg，1.3mmol)施用对实施例48所述的同一偶合条件，在用快速色谱法(C6H12/EtOAc，80∶20)纯化后，得到无色油状标题化合物(140mg，0.26mmol)，产率22％。
LC/MS C27H31F3NO3S2 m/z 538(M+1)
实施例53：
2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-甲基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙基硫烷基}苯氧基)丙酸
对于实施例52(140mg，0.26mmol)施用对外消旋的实施例3所述的同一皂化条件，得到无色油状标题化合物(70mg，0.13mmol)，产率52％。
LC/MS：C25H27F3NO3S2 m/z 510.1(M+1)
LC/MS：C25H25F3NO3S2：m/z 508.2(M-1)
实施例54：
2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-甲基-1-[2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙基硫烷基}苯氧基)丙酸乙酯
对于中间体25(350mg，1.22mmol)和苯硫酚中间体44(371mg，1.4mmol)施用对实施例44所述的同一偶合条件，经快速色谱法(CH2Cl2)纯化后，以46％的产率得到标题化合物(300mg，0.57mmol)。
1H NMR(CDCl3)δ：1.1(t，3H)，1.46(s，6H)，1.63(s，6H)，2.05(s，3H)，4.1(q，2H)，6.4(d，1H)，6.85(dd，1H)，6.98(d，1H)，7.62(d，2H)，7.95(d，2H)
实施例55：
2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-甲基-[2[2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙基硫烷基}苯氧基)丙酸
对于实施例54(300mg，0.54mmol)施用对外消旋实施例3所述的同一皂化条件，得到胶状固体标题化合物(130mg，0.262mmol)。
LC/MS C24H25F3NO3S2 m/z 496.0(M+1)
实施例56：
2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丙基硫烷基}苯氧基)丙酸乙酯
对于中间体26(800mg，2.6mmol)和苯硫酚中间体44(660mg，2.6mmol)施用对实施例4 8所述的同一偶合条件，经快速色谱法(C6H12/EtOAc，95∶5)纯化后以71％产率得到浅黄色油状标题化合物(1000mg，1.86mmol)。
LC/MS C27H31F3NO3S2 m/z 538.01(M+1)
实施例57：
2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丙基硫烷基}苯氧基)丙酸
对于实施例56(1g，1.86mmol)施用对外消旋的实施例3所述的同一皂化条件，以88％的产率得到无定形白色粉状标题化合物(840mg，1.65mmol)。
LC/MS C25H27F3NO3S2 m/z 510.0(M+1)
LC/MS C25H25F3NO3S2：m/z 508.1(M-1)
以下的中间体和配位体是为下面说明的结合试验和转染试验制备的：
(1)2-{2-甲基-4-[({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)硫烷基]苯氧基}乙酸
此化合物在下述的转染试验中作为PPAR-δ参照物，按照WO200100603-A1中所述方法制备
(2)2-甲基-2-[4-{[(4-甲基-2-[4-三氟甲基苯基]噻唑-5-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸
此化合物在下述的转染试验中作为PPAR-α参照物，按照WO200140207-A1中所述方法制备。
(3)5-{4-[2-(甲基吡啶-2-基氨基)乙氧基]苄基}噻唑烷-2，4-二酮
此化合物在下述的转染试验中作为PPAR-γ参照物，按照J.Med.Chem.1994，37(23)，3977中所述方法制备。
结合性试验
使用闪烁亲近测定法(SPA)试验各化合物与hPPAR-γ、hPPAR-α或hPPAR-δ结合的能力。PPAR配体结合域(LBD)被表达在大肠杆菌中作为PolyHis标记的融合蛋白标记物并被纯化。然后将LBD用生物素标记并固定在链霉亲和素改性的闪烁亲近珠上。随后将珠子与恒定数量的合适的放射性配体(对于PPAR-γ，用3H-BRL 49653；对于hPPAR-α，用放射标记的2-(4-(2-(2，3-二氚-1-庚基-3-(2，4-二氟苯基)脲基)乙基)苯氧基)-2-甲基丁酸(见WO 00/08002)；对于PPAR-δ，用标记的GW 2433(关于此配体的结构和合成，见Brown，P.J.等，Chem.Biol.，4，909-918(1997))和不同浓度的试验化合物一起培养，平衡后用闪烁计数器测定与珠结合的放射性。由各个数据点减去非特异结合量，该值由含50μm相应的未标记配体的对照孔测得。对于所试验的各化合物，将配体浓度对于结合的放射性配体的CPM作图，在假定是简单的竞争结合的基础上，由数据的非线性最小平方拟合估算出表现KI值。这一方法的细节有另文介绍(见，Blanchard，S.G.等，Development of a ScintillationProximity Assay for Peroxisome Proliferator-Activated Receptorgamma Ligand Binding Domain.Anal.Biochem.，257，112-119(1998))。
转染试验
在CV-1细胞瞬时转染试验中筛选化合物的功能效力，以确定化合物激活PPAR亚型的能力(反式激活试验)。使用事先确定的嵌合受体体系以比较各受体亚型对同一靶因的相对转录活性和防止内源受体激活使结果的解释复杂化。例如见，Lehmann，J.M.；Moore，L.B.，Smith-Oliver，T.A.，Wilkison，W.O.，Willson，T.M.；Kliewer，S.A.，An antidiabetic thiazolidinedione is ahigh affinity ligand forperoxisome proliferator-activated receptor gamma(PPARgamma)，J.Biol.Chem.，270，12953-6(1995)。鼠和人的PPAR-α、PPAR-γ和PPAR-δ的配体结合域均被融合到酵母转录因子GAL 4 DNA结合域中。将CV-1细胞籍助对各PPAR嵌合体的表达载体以及报道基因构建物进行瞬间转染，该构建物含有5个GAL 4 DNA结合位的复制件，它们驱动分泌性胎盘碱性磷酸酶(SPAP)和β-半乳糖苷酶的表达。16小时后，将培养基交换成补充了10％去脂胎半血清的DME培养基和适当浓度的试验化合物。再过24小时后，制备细胞提取物并分析碱性磷酸酶和β-半乳糖苷活性。碱性磷酸酶活性用β-半乳糖苷活性作为内标进行转染效率校正(例如见，Kliewer，S.A.等，Cell，83，813-819(1995))。在hPPAR-γ试验中使用罗格列酮(BRL 49653)作为正对照物。hPPAR-α试验中的正对照物是2-甲基-2-[4-{[(4-甲基-2-[4-三氟甲基苯基]噻唑-5-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸。PPAR-δ试验的正对照物是2-{2-甲基-4-[({4-甲基-2-{三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基)甲基)硫烷基]苯氧基}乙酸。
以上的酸实施例都在10-7M或更低的浓度下相对于正对照物显示出至少50％的hPPAR-δ的激活。
下表列出了最优选的化合物在三种hPPAR亚型中的活性，用纳摩尔表示。
实施例 EC50hPPARα EC50hPPARδ EC50 hPPARγ
1 43 2.5 57
9 16 3 7000
11 10 0.7 300
31 5 1.7 660
29 9 1.5 240