基于快速成型的人工生物活性骨骼的复合制造方法 一、技术领域
本发明属于制造领域的医疗修复工程，特别涉及一种基于快速成型的人工生物活性骨骼的复合制造方法。二、背景技术
疾病、事故和战争等各种原因导致了大量的人体创伤，其中对人体骨骼的损伤使得许多人成为残疾而失去基本生活能力。这给病人的家庭和社会都带来了极大的影响。如何帮助患者修复缺损或缺失的硬组织，更好地恢复人体硬组织功能是医学界一直在探索的问题。从生物相容性角度来看，取患者自身的同种组织作修复损伤组织的材料最为理想，但这不仅增加了感染机会，而且骨源也受限制。采用异体骨(动物骨和人尸骨)，虽骨源问题得以解决，但有抗原性，还有社会问题等，于是人们就开始研制能代替患者自身组织的人工材料，用于人体组织和器官的修复并代行其功能。在医学界，科研工作者用人造材料(塑料、金属、陶瓷)制成了替代骨植入人体，这种方法可以解决大块缺损骨骼的修复。目前医学上使用羟基磷灰石、碳酸钙等陶瓷材料制造人工骨骼，但利用这些材料制造人工骨骼均需制造复杂的模具，或是进行昂贵的后期加工。由于存在着替代骨制造周期长，产品种类少，大小、形状不能完全符合患者的实际情况等多种原因，其修复效果不甚理想。目前国内外飞速发展的快速原型制造技术有望解决这些问题。
快速原型制造技术(Rapid Prototyping & Manufacturing，简称RPM)是采用材料累加成型原理，无需刀具、工装，通过多种途径形成三维实体，它能以最快地速度将设计思想物化为具有一定结构功能的产品原型直接制造零件，从而使产品设计开发可能进行快速评价、测试、改进，以完成设计制造过程，适应市场需求，是一种极富生命力的制造业发展方向，而且快速原型制造技术适宜于单位或小批量生产、制造周期短、不需要复杂的模具就可以达到较高精度的尺寸外形。
目前已开发出的快速成形方法主要有光固化法(Stereolithography)、层叠法(LOM)、烧结法(SLS)、熔焊法(FDM)、3D印刷法(3D-Printer)等。
由于目前用于快速成型制造方法的生物可降解的生物活性材料不经过烧结不具备足够的强度，所以一般的快速成型制备人工骨骼的方法均需烧结。高温烧结，使得骨生长因子细胞不能生存。所以，骨生长因子细胞一般是采用烧结后，把固化后的人工生物活性骨骼在适当浓度的含有骨生长因子细胞的液体中浸泡，一定时间后，骨生长因子细胞将进入人工骨骼内部。但是，由于骨生长因子细胞要进入人工骨骼内部，需要较长时间，而且不宜渗入内部，限制了其使用范围。三、发明内容
本发明的目的在于克服上述现有技术的缺点，提出了一种基于快速成型的人工生物活性骨骼的复合制造方法。
为达到上述目的本发明采用的技术方案是：
(1)人造骨的仿生CAD设计：
a、骨骼外形CAD设计，通过CT特征断面测量或外表面测量，用特征数据点重构骨骼外形的三维CAD，并将其以STL数据格式表达；
b、骨骼内部骨髓腔的三维CAD设计，若基于CT断面数据，可以用重构的方法构造骨髓腔CAD，若基于外表面的测量数据，可以利用外表面形状建立数学模型来构造骨髓腔的CAD；
c、骨骼骨质组织的CAD设计，通过电子显微镜观察骨骼微孔的尺寸以及分布规律，建立骨质组织微结构数学模型，构造骨骼的三维CAD，保证微孔空间完全导通；
d、通过以上三部分的仿生CAD建模设计，将外形CAD与内部CAD复合起来，构造出完整的骨骼CAD；
(2)成型系统：
a、以乳化糖作成型材料用熔融沉积的方法制造人工骨的反形(负型)；
b、对三维CAD数据进行分层处理，用分层制造的方法快速成型出骨骼外形和内部微结构的负型(反形)；
c、制作一个带有可控加热系统的加压容器，容器底部开一个0.2mm的材料压出孔，孔由电控开关控制开闭；
d、将整个系统安装在X-Y工作台上，有一个可以在Z方向运动的成型平台，组成一个分层成型系统，将乳化糖装入加压容器实现分层制造；
(3)成型工艺：
将乳化糖装入加压容器中，将加压容器的温度控制在80-120℃、压力控制在0.8Pa-1Pa来控制乳化糖的流动性和塑性，乳化糖在加热后达到融化状态后由材料压出孔压出，研究乳化糖压出速度和X-Y运动速度与乳化糖成丝直径的关系，以便通过速度来控制不同导管的直径，骨外形和骨髓腔通过常规的逐层制造方法实现；
(4)骨生长因子和成骨细胞的复合：
将骨生长因子制成悬液，加入成骨细胞，制成生物活性剂，在无菌条件下将生物活性剂温度准确地控制在36℃～38℃，以保证成骨细胞的活性，将生物活性剂倒入成型好的骨型腔中培养，以便于骨生长因子和成骨细胞能够吸附到导管架上，然后，再将生物活性剂倒出来，使骨生长因子能保留在导管架上，成为植入人工骨的活性物质；
(5)复合成骨制造工艺：
为提高骨的强度，先在骨骼中插入钛纤维，作为加强筋复合在骨中间，以提高替代骨的整体强度，用自凝固羟基磷酸钙均匀后倒入经生物复合后的乳化糖骨负型腔中，逐步填实，待凝固后，用36℃～38℃的蒸馏水溶解掉外部的乳化糖成型材料，使羟基磷酸钙人工骨呈现出来。
本发明的另一特点是：熔融沉积的方法制造人工骨的反形(负型)，是将骨外形实体封闭，内部由骨髓体和微孔及其通管构成的实体网架，形成网状的空腔结构。
本发明针对人体骨骼的内径结构，利用医用CT机获取的骨骼断层数据。经过人工骨的仿生CAD建模技术的加工和处理，建立内孔模型，经过分层、加支撑等数据处理，在快速成型机上采用特制的生物可降解材料制造出骨骼外形模具、内腔(骨髓腔)模具和人工骨骼内孔三维构架，同时，在成型过程中，植入骨生长因子等生物活性物质。在空隙出添入常温可成型生物可降解基体材料，制造出人工生物活性骨骼。这种方法达到了材料、成型、生物活性的统一。四、具体实施方式实施例1，
1、人造骨的仿生CAD设计：骨骼外形CAD设计，通过CT特征断面测量或外表面测量，用特征数据点重构骨骼外形的三维CAD，并将其以STL数据格式表达；骨骼内部骨髓腔的三维CAD设计，若基于CT断面数据，可以用重构的方法构造骨髓腔CAD，若基于外表面的测量数据，可以利用外表面形状建立数学模型来构造骨髓腔的CAD；骨骼骨质组织的CAD设计，通过电子显微镜观察骨骼微孔的尺寸以及分布规律，建立骨质组织微结构数学模型，构造骨骼的三维CAD，保证微孔空间完全导通；通过以上三部分的仿生CAD建模设计，将外形CAD与内部CAD复合起来，构造出完整的骨骼CAD；
2、成型系统：以乳化糖作成型材料用熔融沉积的方法制造人工骨的反形(负型)，熔融沉积的方法是将骨外形实体封闭，内部由骨髓体和微孔及其通管构成的实体网架，形成网状的空腔结构；对三维CAD数据进行分层处理，用分层制造的方法快速成型出骨骼外形和内部微结构的负型(反形)；制作一个带有可控加热系统的加压容器，容器底部开一个0.2mm的材料压出孔，孔由电控开关控制开闭；将整个系统安装在X-Y工作台上，有一个可以在Z方向运动的成型平台，组成一个分层成型系统，将乳化糖装入加压容器实现分层制造；
3、成型工艺：将乳化糖装入加压容器中，将加压容器的温度控制在80℃、压力控制在0.8Pa来控制乳化糖的流动性和塑性，乳化糖在加热后达到融化状态后由材料压出孔压出，研究乳化糖压出速度和X-Y运动速度与乳化糖成丝直径的关系，以便通过速度来控制不同导管的直径，骨外形和骨髓腔通过常规的逐层制造方法实现；
4、骨生长因子和成骨细胞的复合：将骨生长因子制成悬液，加入成骨细胞，制成生物活性剂，在无菌条件下将生物活性剂温度准确地控制在36℃，以保证成骨细胞的活性，将生物活性剂倒入成型好的骨型腔中培养，以便于骨生长因子和成骨细胞能够吸附到导管架上，然后，再将生物活性剂倒出来，使骨生长因子能保留在导管架上，成为植入人工骨的活性物质；
5、复合成骨制造工艺：为提高骨的强度，先在骨骼中插入钛纤维，作为加强筋复合在骨中间，以提高替代骨的整体强度，用自凝固羟基磷酸钙均匀后倒入经生物复合后的乳化糖骨负型腔中，逐步填实，待凝固后，用38℃的蒸馏水溶解掉外部的乳化糖成型材料，使羟基磷酸钙人工骨呈现出来。
实施例2，
1、人造骨的仿生CAD设计：骨骼外形CAD设计，通过CT特征断面测量或外表面测量，用特征数据点重构骨骼外形的三维CAD，并将其以STL数据格式表达；骨骼内部骨髓腔的三维CAD设计，若基于CT断面数据，可以用重构的方法构造骨髓腔CAD，若基于外表面的测量数据，可以利用外表面形状建立数学模型来构造骨髓腔的CAD；骨骼骨质组织的CAD设计，通过电子显微镜观察骨骼微孔的尺寸以及分布规律，建立骨质组织微结构数学模型，构造骨骼的三维CAD，保证微孔空间完全导通；通过以上三部分的仿生CAD建模设计，将外形CAD与内部CAD复合起来，构造出完整的骨骼CAD；
2、成型系统：以乳化糖作成型材料用熔融沉积的方法制造人工骨的反形(负型)，熔融沉积的方法是将骨外形实体封闭，内部由骨髓体和微孔及其通管构成的实体网架，形成网状的空腔结构；对三维CAD数据进行分层处理，用分层制造的方法快速成型出骨骼外形和内部微结构的负型(反形)；制作一个带有可控加热系统的加压容器，容器底部开一个0.2mm的材料压出孔，孔由电控开关控制开闭；将整个系统安装在X-Y工作台上，有一个可以在Z方向运动的成型平台，组成一个分层成型系统，将乳化糖装入加压容器实现分层制造；
3、成型工艺：将乳化糖装入加压容器中，将加压容器的温度控制在120℃、压力控制在1Pa来控制乳化糖的流动性和塑性，乳化糖在加热后达到融化状态后由材料压出孔压出，研究乳化糖压出速度和X-Y运动速度与乳化糖成丝直径的关系，以便通过速度来控制不同导管的直径，骨外形和骨髓腔通过常规的逐层制造方法实现；
4、骨生长因子和成骨细胞的复合：将骨生长因子制成悬液，加入成骨细胞，制成生物活性剂，在无菌条件下将生物活性剂温度准确地控制在38℃，以保证成骨细胞的活性，将生物活性剂倒入成型好的骨型腔中培养，以便于骨生长因子和成骨细胞能够吸附到导管架上，然后，再将生物活性剂倒出来，使骨生长因子能保留在导管架上，成为植入人工骨的活性物质；
5、复合成骨制造工艺：为提高骨的强度，先在骨骼中插入钛纤维，作为加强筋复合在骨中间，以提高替代骨的整体强度，用自凝固羟基磷酸钙均匀后倒入经生物复合后的乳化糖骨负型腔中，逐步填实，待凝固后，用38℃的蒸馏水溶解掉外部的乳化糖成型材料，使羟基磷酸钙人工骨呈现出来。
实施例3
1、人造骨的仿生CAD设计：骨骼外形CAD设计，通过CT特征断面测量或外表面测量，用特征数据点重构骨骼外形的三维CAD，并将其以STL数据格式表达；骨骼内部骨髓腔的三维CAD设计，若基于CT断面数据，可以用重构的方法构造骨髓腔CAD，若基于外表面的测量数据，可以利用外表面形状建立数学模型来构造骨髓腔的CAD；骨骼骨质组织的CAD设计，通过电子显微镜观察骨骼微孔的尺寸以及分布规律，建立骨质组织微结构数学模型，构造骨骼的三维CAD，保证微孔空间完全导通；通过以上三部分的仿生CAD建模设计，将外形CAD与内部CAD复合起来，构造出完整的骨骼CAD；
2、成型系统：以乳化糖作成型材料用熔融沉积的方法制造人工骨的反形(负型)，熔融沉积的方法是将骨外形实体封闭，内部由骨髓体和微孔及其通管构成的实体网架，形成网状的空腔结构；对三维CAD数据进行分层处理，用分层制造的方法快速成型出骨骼外形和内部微结构的负型(反形)；制作一个带有可控加热系统的加压容器，容器底部开一个0.2mm的材料压出孔，孔由电控开关控制开闭；将整个系统安装在X-Y工作台上，有一个可以在Z方向运动的成型平台，组成一个分层成型系统，将乳化糖装入加压容器实现分层制造；
3、成型工艺：将乳化糖装入加压容器中，将加压容器的温度控制在100℃、压力控制在0.9Pa来控制乳化糖的流动性和塑性，乳化糖在加热后达到融化状态后由材料压出孔压出，研究乳化糖压出速度和X-Y运动速度与乳化糖成丝直径的关系，以便通过速度来控制不同导管的直径，骨外形和骨髓腔通过常规的逐层制造方法实现；
4、骨生长因子和成骨细胞的复合：将骨生长因子制成悬液，加入成骨细胞，制成生物活性剂，在无菌条件下将生物活性剂温度准确地控制在37℃，以保证成骨细胞的活性，将生物活性剂倒入成型好的骨型腔中培养，以便于骨生长因子和成骨细胞能够吸附到导管架上，然后，再将生物活性剂倒出来，使骨生长因子能保留在导管架上，成为植入人工骨的活性物质；
5、复合成骨制造工艺：为提高骨的强度，先在骨骼中插入钛纤维，作为加强筋复合在骨中间，以提高替代骨的整体强度，用自凝固羟基磷酸钙均匀后倒入经生物复合后的乳化糖骨负型腔中，逐步填实，待凝固后，用37℃的蒸馏水溶解掉外部的乳化糖成型材料，使羟基磷酸钙人工骨呈现出来。
采用本发明的制备工艺能使人工生物活性骨骼的制造时间大幅度缩短，从数据采集到制出成品仅需几天，甚至几小时，可以实现临床制造；人工骨与被替代骨形状基本一致，有利于保持与原有其它器官的匹配，同时实现个体化制造；骨骼的材料具有极好的生物相容性和生物可降解性，可以逐渐被人体再生骨组织所替代；人工骨内部具有孔隙率可控、孔隙直径可控、导通率100％的三维立体仿生微孔结构，血管和神经容易长入，促进修复过程；人工骨骼内部的微孔的数量、大小、分布及形状可人工影响和控制；在人工骨内部有骨生长因子、骨生长调节蛋白和骨细胞等生物活性物质，而且生物活性物质可分布在任何需要的地方，可使人工骨很快与人体微循环组织连通；还可以在人工骨骼内部加入抗癌或消炎等药物，使材料在填充修复的同时也具有进一步的治疗目的。