一种3甲基1苯基2吡唑啉5酮衍生物及其制备方法和用途.pdf

1、10申请公布号CN102321121A43申请公布日20120118CN102321121ACN102321121A21申请号201110198023422申请日20110715C07F9/650320060171申请人辽宁中海康生物药业有限公司地址117004辽宁省本溪市溪湖区石桥子华佗大街55号72发明人孙欣黄海秦玉霞郑建华王娟张占军马红萍54发明名称一种3甲基1苯基2吡唑啉5酮衍生物及其制备方法和用途57摘要一种式表示的3甲基1苯基2吡唑啉5酮衍生物，其中，式中的X、Y分别是O或S，并且X和Y可以相同或不同；V、Z为H、NA、K、CS、LI、NH4、CA或MG，并且V、Z可以相同或不同。

2、式化合物的制备方法为3甲基1苯基2吡唑啉5酮与溴氯甲烷在氢氧化钠的存在下反应得到中间体1然后中间体1与磷酸或其衍生物或者硫代磷酸或其衍生物反应，得到水溶性3甲基1苯基2吡唑啉5酮衍生物。与3甲基1苯基2吡唑啉5酮相比，本发明所得3甲基1苯基2吡唑啉5酮衍生物即式化合物在水中的溶解度显著增加。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书6页CN102321126A1/2页21一种式表示的依达拉奉衍生物，其中X、Y分别是O或S，并且X和Y可以相同或不同；V、Z分别是H、NA、K、CS、LI、NH4、CA或MG，并且V、Z可以相同或不同。2根据权利要求1所述的依

3、达拉奉衍生物，其特征在于，式中的V、Z优选为H、NA、K，并且V、Z可以相同或不同。3根据权利要求2所述的依达拉奉衍生物，其特征在于，式中的V和Z都是NA或K。4一种制备权利要求1或2的依达拉奉衍生物的方法，其特征在于，在0100反应温度下，3甲基1苯基2吡唑啉5酮与溴氯甲烷在碱的存在下于水、有机溶剂或其组合中反应得到中间体1，然后中间体1与磷酸或其衍生物、或者硫代磷酸或其衍生物反应，得到式化合物。5根据权利要求4所述的依达拉奉衍生物的制备方法，其特征在于，所述中间体1优选与磷酸反应得到式化合物。6根据权利要求4所述的依达拉奉衍生物的制备方法，其特征在于，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂，

4、优选为氢氧化钠。7根据权利要求4所述的依达拉奉衍生物的制备方法，其特征在于，所述磷酸衍生物选自磷酸钠、磷酸氢钠、磷酸二氢钠、磷酸钾、磷酸氢钾、磷酸二氢钾、磷酸铯、磷酸锂、磷酸氢锂、磷酸二氢锂、磷酸铵、磷酸钙、磷酸氢钙、磷酸二氢钙、磷酸镁、磷酸氢镁或磷酸二氢镁；硫代磷酸衍生物选自硫代磷酸钠、硫代磷酸氢钠、硫代磷酸二氢钠、硫代磷酸钾、硫代磷酸氢钾、硫代磷酸二氢钾、硫代磷酸铯、硫代磷酸锂、硫代磷酸氢锂、硫代磷酸二氢锂、硫代磷酸铵、硫代磷酸钙、硫代磷酸氢钙、硫代磷酸二氢钙、硫代磷酸镁、硫代磷酸氢镁或硫代磷酸二氢镁；所述磷酸衍生物优选为磷酸钠、磷酸氢钠、磷酸二氢钠、磷酸钾、磷酸氢钾或磷酸二氢钾；所述硫代

5、磷酸衍生物优选为硫代磷酸钠。8根据权利要求4所述的依达拉奉衍生物的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选权利要求书CN102321121ACN102321126A2/2页3自二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、乙醇、乙醚、四氢呋喃、乙腈、甲苯或组合，优选为四氢呋喃、乙腈。9根据权利要求4所述的依达拉奉衍生物的制备方法，其特征在于，所述反应温度为0100，优选为室温，即2030；所述反应时间为0524小时，优选为512小时。10根据权利要求4所述的依达拉奉衍生物的制备方法，其特征在于，3甲基1苯基2吡唑啉5酮与溴氯甲烷的摩尔比为10520。中间体1与磷酸或其衍生物或者硫代磷酸或其衍生物的摩尔比为1

6、0520。权利要求书CN102321121ACN102321126A1/6页4一种3甲基1苯基2吡唑啉5酮衍生物及其制备方法和用途技术领域0001本发明涉及一种3甲基1苯基2吡唑啉5酮衍生物及其制备方法。背景技术00023甲基1苯基2吡唑啉5酮GLYCYRRHETINICACID又名依达拉奉，是一种新型脑保护剂，通过清除自由基、抑制脂质过氧化，从而抑制脑细胞、血管内皮细胞、神经细胞的氧化损伤，发挥脑保护作用，在临床上用于改善急性脑梗塞所致的神经症状、日常生活活动能力和功能障碍，还用于蛛网膜下腔出血急性期治疗。00033甲基1苯基2吡唑啉5酮结构式如下000400053甲基1苯基2吡唑啉5酮水溶

7、性差，且在水溶液中易被氧化，现有技术主要通过在制剂过程中加入抗氧化物质和助溶剂，增加其在水中的溶解度和稳定性，而这些物质的加入有可能给患者带来不必要的副作用或潜在的健康危害。本发明根据其理化性质及化学结构特征，利用其羰基可烯醇互变为羟基，通过结构修饰得到一系列3甲基1苯基2吡唑啉5酮的水溶性衍生物，增大其在水中的溶解度。发明内容0006本发明所要解决的技术问题是提供一种3甲基1苯基2吡唑啉5酮衍生物及其制备方法。0007为了解决上述问题，本发明提供下述技术方案0008本发明的3甲基1苯基2吡唑啉5酮衍生物的结构如式I所示00090010其中X、Y分别是O或S，并且X和Y可以相同或不同；V、Z为

8、H、NA、K、CS、LI、NH4、CA或MG，并且V、Z可以相同或不同。说明书CN102321121ACN102321126A2/6页50011在一个方面中，式中的V、Z优选为H、NA、K，并且V、Z不同。0012在一个实施方案中，式中的V和Z都是NA。0013在另一个实施方案中，式中的V和Z都是K。0014此外，本发明还涉及式I化合物的制备方法，可以按照以下反应式概括的方法进行00150016以下，按照反应式说明本发明的制备方法。在0100反应温度下，3甲基1苯基2吡唑啉5酮与溴氯甲烷在碱的存在下反应得到中间体1，中间体1与磷酸或其衍生物、或者硫代磷酸或其衍生物反应，得到3甲基1苯基2吡唑啉

9、5酮衍生物。与3甲基1苯基2吡唑啉5酮相比，本发明所得3甲基1苯基2吡唑啉5酮衍生物即式化合物在水中溶解度显著增加。0017所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂；优选为氢氧化钠。0018所述中间体1优选与磷酸反应得到式化合物。0019所述磷酸衍生物选自磷酸钠、磷酸氢钠、磷酸二氢钠、磷酸钾、磷酸氢钾、磷酸二氢钾、磷酸铯、磷酸锂、磷酸氢锂、磷酸二氢锂、磷酸铵、磷酸钙、磷酸氢钙、磷酸二氢钙、磷酸镁、磷酸氢镁或磷酸二氢镁；优选磷酸钠、磷酸氢钠、磷酸二氢钠、磷酸钾、磷酸氢钾或磷酸二氢钾。0020所述硫代磷酸衍生物选自硫代磷酸钠、硫代磷酸钾、硫代磷酸铵；优选硫代磷酸钠。0021所述有机溶剂选自二氯甲烷、三

10、氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、乙醚、四氢呋喃、乙腈、甲苯或其组合，优选四氢呋喃、乙腈。0022所述反应温度为0100，优选为室温，即2030。0023所述反应时间为0524小时，优选为512小时。00243甲基1苯基2吡唑啉5酮与溴氯甲烷的摩尔比为10520。0025中间体1与磷酸或其衍生物或者硫代磷酸或其衍生物的摩尔比为10520。0026与3甲基1苯基2吡唑啉5酮相比，本发明所得3甲基1苯基2吡唑啉5酮衍生物在水中的溶解度显著增加；并且本发明反应步骤简单，容易控制。说明书CN102321121ACN102321126A3/6页6具体实施方式0027以下结合实施例更详细地说明本发明，但是本发明并不

11、受这些记载的任何限定。0028实施例100293甲基1苯基2吡唑5氧基甲基磷酸氢钠式00300031在带有氮气入口的四口瓶中加入01MOL依达拉奉，200MLTHF，02MOL固体氢氧化钠和1MOL溴氯甲烷，60反应12小时，反映结束后降温至室温，过滤除去不溶物，回收溶剂，得到油状中间体115G。向500ML四口瓶中加入300ML乙腈，02MOL三乙胺，015MOL磷酸以及上步反应得到的15G油状中间体，加毕，升温至60保温反应5小时，降温减压浓缩至不再出馏，向残留物中加入200ML水，用盐酸调至PH2以下，甲苯提取100ML3次，有机层用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至不再出馏，残留

12、物加入100ML水，NAOH调PH至8086之间，减压浓缩至原体积的1/3，加入180ML乙醇，加热至全溶，降温过滤，真空干燥，得产物，收率85。0032实施例20033O3甲基1苯基2吡唑5氧基甲基硫代磷酸钠式00340035在三口瓶中加入01MOL硫代磷酸钠，01MOL中间体1制备方法同实施例1和200ML水，冰水浴下滴加二甲亚砜100ML，控制反应温度低于10，加完，搅拌反应5小时，加入100ML乙醇，静置过夜，过滤干燥，得产物，收率87。0036实施例30037O3甲基1苯基2吡唑5氧基甲基硫代磷酸钾式0038说明书CN102321121ACN102321126A4/6页70039在三

13、口瓶中加入01MOL硫代磷酸钾，01MOL中间体1制备方法同实施例1和200ML水，冰水浴下滴加二甲亚砜100ML，控制反应温度低于10，加完，搅拌反应5小时，加入100ML乙醇，静置过夜，过滤干燥，得产物，收率90。0040实施例400413甲基1苯基2吡唑5氧基甲基磷酸钠式00420043在三口瓶中加入01MOL磷酸钠，01MOL中间体1制备方法同实施例1和200ML水，冰水浴下滴加二甲亚砜100ML，控制反应温度低于10，加完，搅拌反应5小时，加入100ML乙醇，静置过夜，过滤干燥，得产物，收率95。0044实施例500453甲基1苯基2吡唑5氧基甲基磷酸钾式00460047在三口瓶中加

14、入01MOL磷酸钾，01MOL中间体1制备方法同实施例1和200ML水，冰水浴下滴加二甲亚砜100ML，控制反应温度低于10，加完，搅拌反应5小时，加入100ML乙醇，静置过夜，过滤干燥，得产物，收率87。0048实施例600493甲基1苯基2吡唑5氧基甲基磷酸氢钠式0050说明书CN102321121ACN102321126A5/6页80051在三口瓶中加入01MOL磷酸一氢钠，01MOL中间体1制备方法同实施例1和200ML水，冰水浴下滴加二甲亚砜100ML，控制反应温度低于10，加完，氢氧化钠调PH至86，搅拌反应5小时，加入100ML乙醇，静置过夜，过滤干燥，得产物，收率94。0052

15、实施例700533甲基1苯基2吡唑5氧基甲基磷酸氢钠式0054在三口瓶中加入01MOL磷酸二氢钠，01MOL中间体1制备方法同实施例1和200ML水，冰水浴下滴加二甲亚砜100ML，控制反应温度低于10，加完，氢氧化钠调PH至86，搅拌反应5小时，加入100ML乙醇，静置过夜，过滤干燥，得产物，收率88。0055实施例800563甲基1苯基2吡唑5氧基甲基磷酸钾式00570058在三口瓶中加入01MOL磷酸一氢钾，01MOL中间体1制备方法同实施例1和200ML水，冰水浴下滴加二甲亚砜100ML，控制反应温度低于10，加完，氢氧化钾调PH至9以上，搅拌反应5小时，加入100ML乙醇，静置过夜，

16、过滤干燥，得产物，收率91。0059实施例900603甲基1苯基2吡唑5氧基甲基磷酸钾式0061在三口瓶中加入01MOL磷酸二氢钾，01MOL中间体1制备方法同实施例1和200ML水，冰水浴下滴加二甲亚砜100ML，控制反应温度低于10，加完，氢氧化钾调PH至9以上，搅拌反应5小时，加入100ML乙醇，静置过夜，过滤干燥，得产物，收率89。0062对比实施例0063溶解性实验0064在25下，取蒸馏水100ML置于烧杯中，搅拌下分批加入依达拉奉、3甲基1苯基2吡唑5氧基甲基磷酸氢钠式、O3甲基1苯基2吡唑5氧基甲基硫代磷酸钠式、3甲基1苯基2吡唑5氧基甲基磷酸钠式。每批50毫克，每次加完后搅拌30分钟，静置5分钟后观察是否有固体不溶。依达拉奉加至300毫克时有固体不溶；3甲基1苯基2吡唑5氧基甲基磷酸氢钠式加至600毫克时说明书CN102321121ACN102321126A6/6页9有固体不溶；O3甲基1苯基2吡唑5氧基甲基硫代磷酸钠式加至850毫克时有固体不溶；3甲基1苯基2吡唑5氧基甲基磷酸钠式加至950毫克时有固体不溶。说明书CN102321121A