线粒体靶向的二羰基螯合化合物.pdf

1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201480063625.0 (22)申请日 2014.11.21 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 105873936 A (43)申请公布日 2016.08.17 (30)优先权数据 1320636.2 2013.11.22 GB (85)PCT国际申请进入国家阶段日 2016.05.20 (86)PCT国际申请的申请数据 PCT/EP2014/075323 2014.11.21 (87)PCT国际申请的公布数据 WO2015/075200 EN 2015.05

2、.28 (73)专利权人 医药研究委员会 地址 英国威尔特郡 (72)发明人 迈克尔帕特里克墨菲 罗宾安德鲁詹姆斯史密斯 (续) (74)专利代理机构 中科专利商标代理有限责任 公司 11021 代理人 牛海军 (51)Int.Cl. C07F 9/54(2006.01)(续) (56)对比文件 US 6419711 B1,2002.07.16, US 2010063277 A1,2010.03.11, GB 926998 A,1963.05.22, CN 102617467 A,2012.08.01, Robin A.J. Smith et al.Pathological Significa

3、nce ofMitochondrial Glycation. Trends in Pharmacological Sciences .2012, Kun Zhang et al.Novel aromatic polyimides with pendent triphenylamine units: Synthesis,photophysical, electrochromic properties. Journal of Electroanalytical Chemistry .2012,(续) 审查员 王建芳 (54)发明名称 线粒体靶向的二羰基螯合化合物 (57)摘要 本发明涉及具有式(1

4、)的化合物： A-L-B， 或 其药用盐， 其中： A是二羰基螯合部分， 所述二羰 基螯合部分包含取代的芳基或取代的杂芳基； L 是任选的接头部分； 并且B是线粒体靶向部分。 本 发明还涉及含有这样的化合物和盐的药物组合 物， 并且涉及这样的化合物和盐用于治疗糖尿 病、 优选高血糖糖尿病的用途。 还描述了质谱法 探针和标记用于质谱法检测的生物分子的方法。 转续页 权利要求书3页 说明书46页 附图19页 CN 105873936 B 2018.09.14 CN 105873936 B (72)发明人 理查德查理哈特利 (51)Int.Cl. A61K 31/66(2006.01) A61P 3

5、/10(2006.01) (56)对比文件 Pamela Boon Li Pun et al.Pathological Significance ofMitochondrial Glycation. International Journal of Cell Biology .2012, Pamela Boon Li Pun et al.A mitochondria-targeted mass spectrometry probe to detect glyoxals:implications for diabetes. Free Radical Biology&Medicine .2013,

6、 Kristine M. Robinson et al.Selective fluorescent imaging of superoxide in vivo using ethidium-based probes. Proceedings of Hte National Academy of Sciences .2006, 2/2 页 2 接上页 CN 105873936 B 1.一种式1的化合物或其药用盐： A-L-B 式1 其中： A是二羰基螯合部分， 其中A是式3的取代的芳基： 其中R7-R11中的两个以上独立地选自-NH2、 -NHR1、 -NR1R1、 -C1-6亚烷基-NH2、

7、-C1-6亚烷基- NHR1、 -O-NH2、 -O-NHR1、 -C1-6亚烷基-O-NH2、 -C1-6亚烷基-O-NHR1、 -NHCOR1、 -NR -NHR 和-C1-6 亚烷基-NR -NHR ； 并且 其余R7-R11基团独立地选自-H、 -C1-6烷基、 -C2-6烯基、 -C2-6炔基、 -卤素、 -C1-6亚烷基- OH、 -C1-6亚烷基-O-R1、 -CO2H、 -C1-6亚烷基-CO2H、 -CO2R1、 -C1-6亚烷基-CO2R1、 -C1-6亚烷基-O-C (O)-R1、 -CH(OH)-C(O)-R1、 -C1-6亚烷基-CH(OH)-C(O)-R1、 -CH

8、O、 -C(O)-R1、 -C(O)NH2、 -C(O) NHR1、 -SO2NH2和-SO2NHR1； 每个R1独立地选自-C1-6烷基、 -C2-6烯基、 -C2-6炔基； 并且 每个R 独立地选自-H和-C1-6烷基； L是式6的接头部分： -(Z1)m-X1-(Z2)t- 式6 其中Z1和Z2独立地选自O、 NR12、 NR12-C(O)、 C(O)NR12、 O-C(O)、 C(O)-O和S； R12选自-H和-C1-C6烷基； X1选自C1-C30亚烷基、 C2-C30亚烯基、 C2-C30亚炔基和C3-C30亚环烷基； m和t中的每一个独立地选自0或1； 并且 B是式10的线粒体

9、靶向部分， 其包含： 其中： D是磷或砷； 并且 R15、 R16和R17中的每一个独立地选自取代的或未取代的烷基、 苄基、 芳基和杂芳基。 2.根据权利要求1所述的式1的化合物或其药用盐， 其中A是二羰基螯合部分， 所述二羰 基螯合部分包含取代的芳基， 所述取代的芳基选自取代的苯基， 其中R7-R11中的两个以上独 权利要求书 1/3 页 2 CN 105873936 B 3 立地选自-NH2、 -NH(C1-6烷基)、 -C1-6亚烷基-NH2和-C1-6亚烷基-NH(C1-6烷基)； 并且其余R7-R11 基团独立地选自-H、 -C1-6烷基、 -C1-6亚烷基-OH和-C1-6亚烷基-

10、OC1-6烷基。 3.根据权利要求1或2所述的式1的化合物或其药用盐， 其中所述二羰基螯合部分A是式 3的取代的芳基： 其中R7-H， R10-H， R11-H， 并且R8和R9独立地选自-NH2、 -NH(C1-6烷基)、 -Y1-NH2和- Y1-NH(C1-6烷基)。 4.根据权利要求1或2所述的式1的化合物或其药用盐， 其中-L-是式7的接头部分： -(Z1)m-(C1-C30)亚烷基- 式7。 5.根据权利要求4所述的式1的化合物或其药用盐， 其中-L-是式7的接头部分， m是1， Z1 选自O和C(O)NR12； 并且C1-C30亚烷基是C3-C6亚烷基。 6.根据权利要求1或2所

11、述的式1的化合物或其药用盐， 其中B是三苯基磷阳离子。 7.根据权利要求1或2所述的式1的化合物或其药用盐， 其中所述化合物是： (a) 权利要求书 2/3 页 3 CN 105873936 B 4 其中An-表示任选的药用阴离子。 8.一种药物组合物， 所述药物组合物包含： 根据权利要求1至7中任一项所述的式1的化 合物或其药用盐， 以及药用赋形剂、 载体或稀释剂。 9.根据权利要求1至7中任一项所述的式1的化合物或其药用盐， 所述式1的化合物或其 药用盐用作药物。 10.根据权利要求1至7中任一项所述的式1的化合物或其药用盐在制备用于治疗疾病 或病况的药物中的用途， 其中所述疾病或病况是糖

12、尿病。 11.根据权利要求1至7中任一项所述的式1的化合物或其药用盐在制备用于治疗疾病 或病况的药物中的用途， 其中所述疾病或病况是高血糖糖尿病。 12.根据权利要求1至7中任一项所述的式1的化合物或其药用盐在制备用于外科手术 移植物用器官和组织的保存， 或者用于血液的储存的试剂中的用途。 13.根据权利要求1至7中任一项所述的如以上所定义的式1的化合物或其药用盐在制 备用于高血糖症的预防或治疗的药物中的用途。 14.根据权利要求1至7中任一项所述的式1的化合物或其药用盐在制备质谱法探针中 的用途。 15.一种标记用于质谱法检测的生物分子的方法， 所述方法包括使所述分子与根据权 利要求1至7中

13、任一项所述的化合物接触。 16.根据权利要求15所述的方法， 其中所述生物分子包含二羰基。 权利要求书 3/3 页 4 CN 105873936 B 5 线粒体靶向的二羰基螯合化合物 发明领域 0001 本发明涉及化合物及其药用盐， 其包含： 二羰基螯合部分； 任选的接头部分； 和线 粒体靶向部分。 本发明还涉及含有这样的化合物和盐的药物组合物， 并且涉及这样的化合 物和盐用于治疗糖尿病、 优选高血糖糖尿病的用途。 本发明还涉及提供质谱法探针和标记 用于质谱法检测的生物分子的方法。 0002 背景 0003 高血糖症是损伤性的医学病况。 高血糖症通过细胞内分子的不适当糖化造成影 响。 这种糖化

14、在反应性1， 2-二羰基化合物如乙二醛和甲基乙二醛生成后发生。 这些反应性 物种修饰细胞中的分子并且导致阴性病理。 0004 糖化， 即糖-蛋白质和糖-核苷酸加合物的非酶法形成， 在一系列病理状态如糖尿 病、 老化和神经变性中， 在干扰细胞功能和导致组织损伤方面起主要作用1-3。 糖化响应 于未受调节的糖尿病中出现的葡萄糖升高而增加， 并且是糖尿病并发症的主要原因4， 5。 在细胞中， 过量的葡萄糖可能会通过来自糖酵解的磷酸丙糖中间体1， 6或者来自酮症期 间生成的丙酮的代谢7的1， 2-二羰基化合物如甲基乙二醛的形成而导致分子损伤。 这些 反应性1， 2-二羰基化合物通常以包括可逆半缩醛、

15、半硫缩醛和半胺缩醛在内的修饰化学形 式与小生物分子并且与蛋白质和核酸上的反应性部分原位存在8， 9。 此外， 它们可以直接 与蛋白质和核酸上的游离胺官能团反应， 从而生成大量永久性修饰， 如蛋白质上的源自精 氨酸的氢咪唑酮和赖氨酸交联10， 以及DNA上的源自鸟嘌呤的咪唑并嘌呤酮11。 这样的 修饰被认为通过改变蛋白质结构和活性并且通过诱发基因组突变而引起了生化功能障碍 2。 这些糖化损伤的标记在许多来自糖尿病患者的临床样品中以及在糖尿病和老化的动 物模型升高2， 4， 9， 12， 13， 这与这些反应对于细胞损伤和病理状态的促成相一致。 甲基乙 二醛和乙二醛在病理学中的重要作用受特异性降解

16、这两种二羰基化合物的乙二醛酶体系 进一步支持14。 乙二醛酶降解通路的丧失使得生物体对糖化和随后的损伤更敏感， 而其 过度表达增加了秀丽隐杆线虫(Caenorhabditis elegans)的寿命15。 因此蛋白质和核酸 的二羰基相关的糖化是一系列病理状态、 尤其是与糖尿病或老化相关的那些的明显促成因 素。 0005 在高血糖症中， 存在关于线粒体损伤和促成病理状态的提高氧化应激的大量证 据， 并且这已经部分归因于由甲基乙二醛和乙二醛导致的线粒体糖化16-21。 此外， 这些 反应性二羰基化合物在体外干扰线粒体功能22-24。 因此， 对于分析和理解与高血糖症相 关的病理状态来说， 由反应性

17、二羰基化合物导致的糖化损伤对于线粒体功能障碍的促成的 理解是重要的。 然而， 机理的细节是不确定的， 并且已经证实难以具体评价这些方法的重要 性。 这部分归因于与甲基乙二醛和乙二醛在胞质溶胶和线粒体之间的分布相关的不确定 性。 在用于消除高血糖症的影响的已知方法中， 已经尝试了使用反应性胍基。 这构成了广义 的 “擦除(mopping)” 方法。 胍基与乙二醛/甲基乙二醛基团反应。 然而， 这种胍方法是完全非 靶向的。 这是本领域中的缺点。 0006 概述 说明书 1/46 页 5 CN 105873936 B 6 0007 在解决与现有技术相关的一个或多个问题的过程中， 发明人提供的方案包括

18、本发 明的化合物， 其特异性地靶向能够螯合在高血糖症条件下的线粒体中发现的二羰基化合物 的分子基团。 0008 这些化合物将靶向部分与螯合部分偶联， 以使化合物优先积聚在线粒体中， 在那 里它们最高效地降低和/或预防由反应性二羰基化合物导致的损伤。 任选地， 螯合部分可以 通过接头部分连接至靶向部分。 应该指出的是， 在线粒体内螯合反应性基团的方法是新型 的。 未在任何已知治疗中设想了这种方法。 应该指出的是， 在线粒体内螯合反应性基团的本 发明下的方法本身是与已知技术的背离。 以下解释源于本发明的这些和其他益处。 0009 因此， 在宽泛的方面中， 本发明涉及式1的化合物或其药用盐： 001

19、0 A-L-B 0011 式1 0012 其中： 0013 A是二羰基螯合部分， 所述二羰基螯合部分包含取代的芳基或取代的杂芳基； 0014 L是接头部分； 并且 0015 B是线粒体靶向部分； 0016 其中所述取代的芳基或所述取代的杂芳基包含两个以上独立地选自下列各项的 取代基： -OH、 -OR1、 -NH2、 -NHR1、 -NR1R1、 -1X-NH2、 -1X-NHR1、 -O-NH2、 -O-NHR1、 -1X-O-NH2、 -1X-O- NHR1、 -NR -NHR 、 -1X-NR -NHR 、 -NHCOR1和-O-C(O)-R1； 并且 0017 其中所述取代的芳基或所述

20、取代的杂芳基可以任选包含一个以上选自下列各项 的任选的取代基： -C1-6烷基、 -C2-6烯基、 -C2-6炔基、 -卤素、 -1X-OH、 -1X-O-R1、 -CO2H、 -1X- CO2H、 -CO2R1、 -1X-CO2R1、 -1X-O-C(O)-R1、 -CH(OH)-C(O)-R1、 -1X-NR1R1、 -1X-CH(OH)-C(O)-R1、 - CHO、 -C(O)-R1、 -C(O)NH2、 -C(O)NHR1、 -SO2NH2和-SO2NHR1； 并且 0018 其中 0019 每个R1独立地选自-C1-6烷基、 -C2-6烯基、 -C2-6炔基和式2： 0020 00

21、21 其中每个R2-R6基团独立地选自-H、 -C1-6烷基、 -C2-6烯基、 -C2-6炔基、 -卤素、 -OH、 - 1X-OH、 -O-C1-6烷基、 -1X-O-C1-6烷基、 -NR R 、 -1X-NR R 、 -1X-NH-C1-6烷基、 -O-NH2、 -O-NH-C1-6 烷基、 -1X-O-NH2、 -1X-O-NH-C1-6烷基、 -NR -NHR 、 -1X-NR -NHR 、 -NHC(O)-C1-6烷基、 -O-C (O)-C1-6烷基、 -CO2H、 -1X-CO2H、 -CO2C1-6烷基、 -1X-CO2C1-6烷基、 -1X-O-C(O)-C1-6烷基、

22、-CH (OH)-C(O)-C1-6烷基、 -CHO、 -C(O)-C1-6烷基、 -1X-CH(OH)-C(O)-C1-6烷基、 -C(O)NH2、 -C(O)NH C1-6烷基、 -SO2NH2和-SO2NH C1-6烷基； 0022 每个R 独立地选自-H和-C1-6烷基； 并且 0023 每个1X独立地选自C1-6亚烷基、 C2-6亚烯基和C2-6亚炔基。 说明书 2/46 页 6 CN 105873936 B 7 0024 在一个方面中， 本发明提供一种药物组合物， 其包含： 如以上所定义的式1的化合 物或其药用盐， 以及药用赋形剂、 载体或稀释剂。 0025 本发明的另一个方面提供

23、如以上所定义的式1的化合物或其药用盐， 其用作药物。 0026 本发明的另一个方面提供如以上所定义的式1的化合物或其药用盐， 其用于糖尿 病、 优选高血糖糖尿病的治疗。 0027 本发明的另一个方面提供如以上所定义的式1的化合物或其药用盐， 其用于制备 用于治疗糖尿病、 优选高血糖糖尿病的药物。 0028 本发明的另一个方面提供治疗受治者的疾病或病况的方法， 其包括向受治者施用 有效量的如以上所定义的式1的化合物或其药用盐， 其中所述疾病或病况是糖尿病， 优选高 血糖糖尿病。 0029 本发明的另一个方面提供如以上所定义的式1的化合物或其药用盐， 其用于外科 手术移植物用器官和组织的保存。 0

24、030 本发明的另一个方面提供如以上所定义的式1的化合物或其药用盐， 其用于血液 的储存。 0031 本发明的另一个方面提供如以上所定义的式1的化合物或其药用盐， 其用于高血 糖症的预防或治疗。 0032 本发明的另一个方面提供如以上所定义的式1的化合物或其药用盐， 其用作质谱 法探针。 0033 本发明的另一个方面提供标记用于质谱法检测的生物分子的方法， 其包括使所述 分子与式1的化合物或其药用盐接触。 0034 发明详述 0035 当与化学取代基或部分(例如， 烷基)连接使用时，“取代的” 意指取代基或部分的 一个以上氢原子已经被一个以上非氢原子或基团代替， 条件是满足化合价要求并且化学稳

25、 定的化合物由取代而得到。 0036 “烷基” 是指通常具有规定数量的碳原子的直链和支链饱和烃基(例如， C1-3烷基是 指具有1至3个碳原子的烷基， C1-6烷基是指具有1至6个碳原子的烷基， 等等)。 烷基的实例包 括甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 仲丁基、 异丁基、 叔丁基、 戊-1-基、 戊-2-基、 戊-3- 基、 3-甲基丁-1-基、 3-甲基丁-2-基、 2-甲基丁-2-基、 2， 2， 2-三甲基乙-1-基、 正己基等。 0037 “亚烷基” 是指源自可以是直链或支链的烷烃的二价基团， 例如-CH2CH2CH2CH2-。 0038 除非另外说明， 术语 “环烷基”

26、 其本身或与其他术语组合表示 “烷基” 的环状形式。 环烷基的实例包括环戊基、 环己基、 1-环己烯基、 3-环己烯基、 环庚基等。 0039 如在本文中所使用的术语 “烯基” 意指具有至少一个双键的烃基团， 包括但不限于 乙烯基、 丙烯基、 1-丁烯基、 2-丁烯基等。 0040 术语 “亚烯基” 是指源自可以是直链或支链的、 含有一个以上双键的烯基的二价基 团， 例如-CH2CHCH-或-CH2CH(CH3)CHCH-CH2-。 0041 如在本文中所使用的术语 “炔基” 意指具有至少一个三键的烃基团， 包括但不限于 乙炔基、 丙炔基、 1-丁炔基、 2-丁炔基等。 0042 术语 “亚炔

27、基” 是指可以是直链或支链的、 含有一个以上碳-碳三键的二价不饱和 烃基， 例如乙炔-1， 2-二基。 说明书 3/46 页 7 CN 105873936 B 8 0043 单独或与其他术语组合使用的 “芳基” (例如， 芳氧基、 芳基硫氧基、 芳基烷基)是指 完全不饱和的单环芳族烃， 也指具有至少一个芳环的多环烃， 单环和多环芳基二者通常具 有包括它们环成员的规定数量的碳原子(例如， C6-14芳基是指具有6至14个碳原子作为环成 员的芳基)。 芳基可以与母体基团或与底物在任何环原子处连接， 并且可以包含一个以上非 氢取代基， 除非这样的连接或取代将会违背化合价要求。 芳基的实例包括苯基、

28、联苯基、 环 丁苯基、 茚基、 萘基、 苯并环庚烯基、 亚联苯基、 芴基、 源自环庚三烯阳离子的基团等。 0044 “亚芳基” 是指源自芳基的二价基团。 0045 如在本文中所使用的术语 “烷氧基” 意指O-烷基， 其中 “烷基” 如上限定的。 0046 术语 “芳烷基” 或 “芳基烷基” 意指芳基-烷基-基团， 其中芳基和烷基是如前所述 的。 优选的芳烷基包括与芳基连接的低级烷基。 适合的芳烷基的非限制性实例包括苯基亚 甲基、 2-苯乙基和萘基甲基。 与母体部分的键是通过烷基的。 0047 “环烷基” 是指通常具有包括一个或多个环的规定数量的碳原子的饱和单环和双 环烃基(例如， C3-8环烷

29、基是指具有3至8个碳原子作为环成员的环烷基)。 双环烃基可以包 括单独的环(两个环不共享碳原子)， 螺环(两个环共享一个碳原子)， 稠合环(两个环共享两 个碳原子以及两个共用碳原子之间的键)， 以及桥环(两个环共享两个碳原子， 但是不共享 公共的键)。 环烷基可以与母体基团或与底物在任何环原子处连接， 除非这样的连接将会违 背化合价要求。 此外， 环烷基可以包括一个以上非氢取代基， 除非这样的取代将会违背化合 价要求。 0048 单环环烷基的实例包括环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基等。 稠合双环环烷基的实 例包括双环2.1.0戊基(即， 双环2.1.0戊-1-基、 双环2.1.0戊-2-基

30、和双环2.1.0 戊-5-基)、 双环3.1.0己基、 双环3.2.0庚基、 双环4.1.0庚基、 双环3.3.0辛基、 双环 4.2.0辛基、 双环4.3.0壬基、 双环4.4.0癸基等。 桥连环烷基的实例包括双环2.1.1 己基、 双环2.2.1庚基、 双环3.1.1庚基、 双环2.2.2辛基、 双环3.2.1辛基、 双环 4.1.1辛基、 双环3.3.1壬基、 双环4.2.1壬基、 双环3.3.2癸基、 双环4.2.2癸基、 双环4.3.1癸基、 双环3.3.3十一烷基、 双环4.3.2十一烷基、 双环4.3.3十二烷基 等。 螺环环烷基的实例包括螺环3.3庚基、 螺环2.4庚基、 螺环

31、3.4辛基、 螺环2.5辛 基、 螺环3.5壬基等。 单独的双环环烷基的实例包括源自二(环丁烷)、 环丁烷环戊烷、 二 (环戊烷)、 环丁烷环己烷、 环戊烷环己烷、 二(环己烷)等的那些。 0049 “药物” 、“药物物质” 、“活性药物成分” 等是指可以用于治疗需要治疗的受治者的 化合物(例如， 式1的化合物和以上具体命名的化合物)。 0050 “赋形剂” 是指可以影响药物的生物利用度但是另一方面是药理学非活性的任何 物质。 0051 “卤代” 、“卤素” 和 “卤素取代(halogeno)” 可以可互换地使用并且是指氟、 氯、 溴和 碘。 此外， 术语如 “氟烷基” 意为包括单氟烷基和多氟

32、烷基。 0052 “杂芳基” 是指不饱和单环芳族基也指具有至少一个芳环的多环基团， 每个基团具 有由碳原子组成的环原子和1至4个独立地选自氮、 氧和硫的杂原子。 单环和多环基团二者 通常具有规定数量的碳原子作为环成员(例如， C1-9杂芳基是指具有1至9个碳原子和1至4个 杂原子作为环成员的杂芳基)并且可以包括其中任何以上列出的单环杂环与苯环稠合的任 何双环基团。 杂芳基可以与母体基团或与底物在任何环原子处连接， 并且可以包含一个以 说明书 4/46 页 8 CN 105873936 B 9 上非氢取代基， 除非这样的连接或取代将会违背化合价要求或者得到化学不稳定化合物。 杂芳基的实例包括单环

33、基团如吡咯基(例如， 吡咯-1-基、 吡咯-2-基和吡咯-3-基)、 呋喃基、 苯硫基、 吡唑基、 咪唑基、 异唑基、 唑基、 异噻唑基、 噻唑基、 1， 2， 3-三唑基、 1， 3， 4-三唑 基、 1-氧杂-2， 3-二唑基、 1-氧杂-2， 4-二唑基、 1-氧杂-2， 5-二唑基、 1-氧杂-3， 4-二唑基、 1- 硫代-2， 3-二唑基、 1-硫代-2， 4-二唑基、 1-硫代-2， 5-二唑基、 1-硫代-3， 4-二唑基、 四唑基、 吡啶基、 哒嗪基、 嘧啶基和吡嗪基。 0053 杂芳基的实例还包括双环基团如苯并呋喃基、 异苯并呋喃基、 苯并噻吩基、 苯并 c噻吩基、 吲哚基

34、、 3H-吲哚基、 异吲哚基、 1H-异吲哚基、 吲哚啉基、 异吲哚啉基、 苯并咪唑 基、 吲唑基、 苯并三唑基、 色满基、 2-苯基色满基、 3-苯基色满基、 4-苯基色满基、 色烯-4-酮 基(chromen-4-only)、 2-苯基色烯-4-酮基、 3-苯基色烯-4-酮基、 香豆素基、 3-苯基香豆素 基、 4-苯基香豆素基、 1， 8-双2-色满基-6-苯并7轮烯酮基(annuleonyl)、 1H-吡咯并2， 3-b吡啶基、 1H-吡咯并2， 3-c吡啶基、 1H-吡咯并3， 2-c吡啶基、 1H-吡咯并3， 2-b吡啶 基、 3H-咪唑并4， 5-b吡啶基、 3H-咪唑并4， 5

35、-c吡啶基、 1H-吡唑并4， 3-b吡啶基、 1H-吡 唑并4， 3-c吡啶基、 1H-吡唑并3， 4-c吡啶基、 1H-吡唑并3， 4-b吡啶基、 7H-嘌呤基、 吲 嗪基、 咪唑并1， 2-c吡啶基、 咪唑并1， 5-c吡啶基、 吡唑并1， 5-c吡啶基、 吡咯并1， 2- b哒嗪基、 咪唑并1， 2-c嘧啶基、 喹啉基、 异喹啉基、 噌啉基、 喹唑啉基、 喹喔啉基、 酞嗪、 1， 6-萘啶、 1， 7-萘啶、 1， 8-萘啶、 1， 5-萘啶、 2， 6-萘啶、 2， 7-萘啶、 吡啶并3， 2-c嘧啶基、 吡啶 并4， 3-c嘧啶基、 吡啶并3， 4-c嘧啶基、 吡啶并2， 3-c嘧

36、啶基、 吡啶并2， 3-b吡嗪基、 吡啶并3， 4-b吡嗪基、 嘧啶并5， 4-c嘧啶基、 吡嗪并2， 3-b吡嗪基和嘧啶并4， 5-c嘧 啶基。 0054 “杂环” 和 “杂环基” 可以可互换地使用并且是指具有由碳原子和1至4个独立地选 自氮、 氧和硫的杂原子组成的环原子的饱和或部分不饱和的单环或双环基团。 单环和双环 基团二者通常在其一个或多个环中具有规定数量的碳原子(例如， C2-5杂环基是指具有2至 5个碳原子和1至4个杂原子作为环成员的杂环基)。 与双环环烷基一样， 双环杂环基可以包 括单独的环、 螺环、 稠合环和桥环。 杂环基可以与母体基团或与底物在任何环原子处连接， 并且可以包含

37、一个以上非氢取代基， 除非这样的连接或取代将会违背化合价要求或者得到 化学不稳定化合物。 单环杂环基的实例包括氧杂环丙烷基、 硫杂环丙烷基、 氮丙啶基(例如， 氮丙啶-1-基和氮丙啶-2-基)、 氧杂环丁基、 硫杂环丁基、 氮杂环丁基、 四氢呋喃基、 四氢苯 硫基、 吡咯烷基、 四氢吡喃基、 四氢噻喃基、 哌啶基、 1， 4-二烷基、 1， 4-氧杂硫杂环戊烷基、 吗啉基、 1， 4-二硫杂环戊烷基、 哌嗪基、 1， 4-氮杂硫杂环戊烷基、 氧杂环庚烷基、 硫杂环庚烷 基、 氮杂环庚烷基、 1， 4-二氧杂环庚烷基、 1， 4-氧杂硫杂环庚烷基、 1， 4-氧杂氮杂环庚烷基、 1， 4-二硫杂

38、环庚烷基、 1， 4-硫杂氮杂环庚烷基、 1， 4-二氮杂环庚烷基、 3， 4-二氢-2H-吡喃 基、 5， 6-二氢-2H-吡喃基、 2H-吡喃基、 1， 2， 3， 4-四氢吡啶基和1， 2， 5， 6-四氢吡啶基。 0055 “药用” 物质是指在合理医学判断范围内适用于与受治者的组织接触而没有不适 当的毒性、 刺激、 过敏反应等、 与合理的收益/风险比相称、 并且有效用于其预期用途的那些 物质。 0056 “药物组合物” 是指一种以上药物物质和一种以上赋形剂的组合。 0057 术语 “磺酰基” 是指基团-S(O)2R， 其中R是如在本文中定义的烷基、 取代的烷基、 取 代的环烷基、 取代

39、的杂环烷基、 取代的芳基或取代的杂芳基。 代表性的实例包括， 但不限于 说明书 5/46 页 9 CN 105873936 B 10 甲基磺酰基、 乙基磺酰基、 丙基磺酰基、 丁基磺酰基等。 0058 术语 “亚磺酰基” 是指基团-S(O)R， 其中R是如在本文中定义的烷基、 取代的烷基、 取代的环烷基、 取代的杂环烷基、 取代的芳基或取代的杂芳基。 代表性的实例包括， 但不限 于， 甲基亚磺酰基、 乙基亚磺酰基、 丙基亚磺酰基、 丁基亚磺酰基等。 0059 如在本文中所使用的术语 “受治者” 是指人或非人哺乳动物。 非人哺乳动物包括的 实例包括家畜动物如绵羊、 马、 奶牛、 猪、 山羊、 兔

40、子、 鹿、 鸵鸟和鸸鹋； 以及伴侣动物如猫、 狗、 啮齿动物和马。 0060 药物的 “治疗有效量” 是指可以用于治疗受治者的药物的量， 并且尤其可以取决于 受治者的重量和年龄以及给药途径。 0061 “治疗(treating)” 是指对这样的术语所应用的病症、 疾病或病况逆转、 缓解、 抑制 发展或预防， 或者对这样的病症、 疾病或病况的一种以上症状逆转、 缓解、 抑制发展或预防。 0062 “治疗(treatment)” 是指正上方所限定的 “治疗(treating)” 的行为。 0063 如在本文中所使用的术语 “包含” 意指 “至少部件由.组成” 。 当解释本说明书 中包括术语 “包含

41、(comprising)” 的每个陈述时， 也可以存在除以该术语开始的那个或那些 外的特征。 相关的术语如 “包含(comprise)” 和 “包含(comprises)” 应以相同方式解释。 0064 二羰基螯合部分 0065 二羰基螯合部分A包含取代的芳基或取代的杂芳基。 二羰基螯合部分是与二羰基 分子， 适宜地与1， 2-二羰基分子形成稳定化合物， 如喹喔啉化合物的部分。 二羰基螯合部分 用于螯合生物系统， 如细胞中发现的稀溶液中的二羰基分子。 为了二羰基螯合部分与二羰 基分子在细胞中发现的条件下形成稳定化合物， 二羰基螯合部分必须足够亲核， 以与二羰 基分子在低浓度下在水中在体温下自发

42、形成加合物。 在生物系统的稀溶液， 如在细胞中发 现的那些中， 用于与二羰基化合物制备稳定化合物的第一步是形成半缩醛、 半胺缩醛或半 硫缩醛， 这是具有有利于起始材料的平衡的可逆反应。 0066 适宜地， 取代的芳基或取代的杂芳基包含两个以上独立地选自下列各项的取代 基： -NH2、 -NHR1、 -NR1R1、 -1X-NH2、 -1X-NHR1、 -O-NH2、 -O-NHR1、 -1X-O-NH2、 -1X-O-NHR1、 -NR - NHR 、 -1X-NR -NHR 和-NHCOR1。 0067 适宜地， 取代的芳基或取代的杂芳基包含二至九个取代基。 更适宜地， 取代的芳基 或取代的

43、杂芳基包含二至八个取代基； 二至七个取代基； 二至六个取代基； 或二至五个取代 基。 0068 适宜地， 取代的芳基或取代的杂芳基包含二至九个独立地选自下列各项的取代 基： -OH、 -OR1、 -NH2、 -NHR1、 -NR1R1、 -1X-NH2、 -1X-NHR1、 -O-NH2、 -O-NHR1、 -1X-O-NH2、 -1X-O- NHR1、 -NR -NHR 、 -1X-NR -NHR 、 -NHCOR1和-O-C(O)-R1。 0069 因此， 取代基可以包括肼衍生物如-NH-NH2、 -NH-NH(C1-6烷基)、 -N(C1-6烷基)-NH2、 - N(C1-6烷基)-NH

44、(C1-6烷基)、 -1X-NH-NH2、 -1X-NH-NH(C1-6烷基)、 -1X-N(C1-6烷基)-NH2和-1X-N (C1-6烷基)-NH(C1-6烷基)。 0070 适宜地， 取代的芳基或取代的杂芳基包含两个以上独立地选自下列各项的取代 基： -OH、 -OR1、 -NH2、 -NHR1、 -NR1R1、 -1X-NH2、 -1X-NHR1、 -NHCOR1和-O-C(O)-R1。 0071 适宜地， 取代的芳基或取代的杂芳基包含两个以上独立地选自下列各项的取代 基： -NH2、 -NHR1、 -NR1R1、 -1X-NH2、 -1X-NHR1和-NHCOR1。 说明书 6/4

45、6 页 10 CN 105873936 B 11 0072 适宜地， 取代的芳基或取代的杂芳基包含两个以上独立地选自下列各项的取代 基： -OH、 -OR1、 -NH2、 -NHR1、 -NR1R1、 -C1-6亚烷基-NH2、 -C1-6亚烷基-NHR1、 -NHCOR1和-O-C(O)- R1。 0073 更适宜地， 取代的芳基或取代的杂芳基包含两个以上独立地选自下列各项的取代 基： -OH、 -OR1、 -NH2和-C1-6亚烷基-NH2。 0074 更适宜地， 取代的芳基或取代的杂芳基包含两个以上独立地选自下列各项的取代 基： -NH2和-C1-6亚烷基-NH2。 0075 适宜地，

46、取代的芳基或取代的杂芳基包含一至七个任选的取代基； 一至六个任选 的取代基； 一至五个任选的取代基； 一至四个任选的取代基； 一至三个任选的取代基。 0076 适宜地， 取代的芳基或取代的杂芳基包含一个以上选自下列各项的任选的取代 基： -C1-6烷基、 -C2-6烯基、 -C2-6炔基、 -卤素、 -1X-OH、 -1X-O-R1、 -CO2H、 -1X-CO2H、 -CO2R1、 -1X- CO2R1、 -C(O)NH2、 -C(O)NHR1、 -SO2NH2和-SO2NHR1。 0077 适宜地， 取代的芳基或取代的杂芳基包含一个以上选自下列各项的任选的取代 基： -C1-6烷基、 -卤

47、素、 -C1-6亚烷基-OH、 -C1-6亚烷基-O-R1、 -CO2H、 -C1-6亚烷基-CO2H、 -CO2R1、 - C1-6亚烷基-CO2R1、 -C1-6亚烷基-O-C(O)-R1、 -CHO和-C(O)-R1、 -C(O)NH2、 -C(O)NHR1、 -SO2NH2 和-SO2NHR1。 0078 适宜地， 取代的芳基或取代的杂芳基包含一个以上选自下列各项的任选的取代 基： -C1-6烷基、 -卤素、 -C1-6亚烷基-OH、 -C1-6亚烷基-O-R1、 -CO2H、 -CO2R1。 0079 更适宜地， R1是-C1-6烷基。 更适宜地， R1选自甲基、 乙基、 正丙基、

48、异丙基、 正丁基、 仲 丁基、 异丁基和叔丁基。 0080 更适宜地， R1具有式2的结构： 0081 0082 其中每个R2-R6基团独立地选自-H、 -C1-6烷基、 -卤素、 -OH、 -C1-6亚烷基-OH、 -O-C1-6 烷基、 -C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、 -NH2、 -(C1-C6)亚烷基-NH2、 -CO2H和-CO2C1-6烷基。 0083 更适宜地， R2-R6中的两个以上是-H。 0084 更适宜地， R2和R6是-H。 0085 更适宜地， R2和R6是-H并且R3、 R4和R5是-OH。 0086 适宜地， A是二羰基螯合部分， 所述二羰基螯合部分包含取代的

49、芳基， 所述取代的 芳基选自取代的苯基、 联苯基和萘基； 或者所述二羰基螯合部分包含取代的杂芳基， 所述取 代的杂芳基选自取代的吡咯基、 呋喃基、 苯硫基、 吡唑基、 咪唑基、 吡啶基、 哒嗪基、 嘧啶基、 色满基、 2-苯基色满基、 3-苯基色满基、 4-苯基色满基、 色烯-4-酮基、 2-苯基色烯-4-酮基、 3-苯基色烯-4-酮基、 香豆素基、 3-苯基香豆素基、 4-苯基香豆素基和1， 8-双2-色满基-6- 苯并7轮烯酮基。 说明书 7/46 页 11 CN 105873936 B 12 0087 更适宜地， A是二羰基螯合部分， 所述二羰基螯合部分包含取代的芳基， 所述取代 的芳基选自取代的苯基和萘基； 或者所述二羰基螯合部分包含取代的杂芳基， 所述取代的 杂芳基选自取代的吡啶基、 色满基、 2-苯基色满基、 3-苯基色满基、 4-苯基色满基、 色烯-4- 酮基、 2-苯基色烯-4-酮基、 3-苯基色烯-4-酮基、 香豆素基、 3-苯基香豆素基、 4-苯基香豆素 基和1， 8-双2-色满基-6-苯并7轮烯酮基。 0088 更适宜地， A是二羰基螯合部分， 所述二羰基螯合部分包含取代的芳基， 所述取代 的芳基选自取代的苯基和萘基； 或者所述二羰基螯合部分包含取代的杂芳基， 所述取代的 杂芳基选自取代的吡啶基。 008