化合物、组合物及其在药物制备中的用途.pdf

1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201810982835.X (22)申请日 2018.08.27 (71)申请人 长沙泽达医药科技有限公司 地址 410005 湖南省长沙市开福区湘雅路 110号35栋305室 (72)发明人 陈永恒徐广宇周文强 (74)专利代理机构 北京润川律师事务所 11643 代理人 汪永生 (51)Int.Cl. C07D 235/02(2006.01) C07D 233/86(2006.01) C07D 401/04(2006.01) A61K 31/4184(2006.01) A6

2、1K 31/4166(2006.01) A61K 31/4439(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 化合物、 组合物及其在药物制备中的用途 (57)摘要 本发明涉及一种化合物， 具有式I的结构或 其可药用盐， 其中， R1选自氢、 氟、 氯； R2和R3独立 地选自氢、 烷基、 取代的烷基、 链烯基或取代的链 烯基、 炔基或取代的炔基、 芳基， R2和R3可连接以 形成环， 所述环可为环烷基、 取代的环烷基、 芳香 杂环或非芳香杂环； R4选自氢、 氰基、 烷基、 取代 的烷基、 链烯基或取代的链烯基、 炔基或取代的 炔基、 芳基； R5选自氢、 卤素

3、、 卤代烷基。 本发明还 涉及包含该化合物的药物组合物。 本发明的化合 物和组合物在治疗前列腺癌方面显示出显著活 性。 权利要求书2页 说明书17页 附图3页 CN 108976171 A 2018.12.11 CN 108976171 A 1.一种药用化合物， 具有式I的结构： 或其可药用盐， 其中， R1选自氢、 氟、 氯； R2和R3独立地选自氢、 烷基、 取代的烷基、 链烯基或取代的链烯 基、 炔基或取代的炔基、 芳基， R2和R3可连接以形成环， 所述环可为环烷基、 取代的环烷基、 芳香杂环或非芳香杂环； R4选自氢、 氰基、 烷基、 取代的烷基、 链烯基或取代的链烯基、 炔基 或取

4、代的炔基、 芳基； R5选自氢、 卤素、 卤代烷基。 2.权利要求1所述的化合物， 其中， R1为氢或氟。 3.权利要求1所述的化合物， 其中， R2和R3独立地为C1-C3的烷基， 或者合起来形成一个 C3-C6环烷基。 4.权利要求1所述的化合物， 其中， R4为氰基。 5.权利要求1所述的化合物， 其中， R5为三卤甲烷基， 优选为三氟甲基。 6.药物组合物， 包含治疗有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐， 以及可药用载 体。 7.药物组合物， 包含治疗有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐， 以及可药用稀释 剂。 8.药物组合物， 包含治疗有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐， 以

5、及可药用助 剂。 9.权利要求6-8任一项的药物组合物， 其中所述化合物是下述化合物， 或其可药用盐。 10.权利要求6-8任一项的药物组合物， 其中所述化合物是下述化合物 权利要求书 1/2 页 2 CN 108976171 A 2 或其可药用盐。 11.权利要求6-8任一项的药物组合物， 其中该药物组合物为通过静脉注射给药、 通过 注射到组织给药、 腹膜内给药、 口服给药、 或鼻内给药的形式。 12.权利要求1的化合物或其可药用盐在制造用于治疗前列腺癌的药物组合物中的用 途。 13.权利要求12的用途， 其中该前列腺癌是激素敏感的前列腺癌或激素难治的前列腺 癌。 权利要求书 2/2 页 3

6、 CN 108976171 A 3 化合物、 组合物及其在药物制备中的用途 技术领域 0001 本发明涉及雄激素受体的新型拮抗剂化合物； 涉及在治疗与雄激素受体相关的疾 病， 如前列腺癌， 使用这类化合物的方法； 和涉及包含这些化合物的药物组合药。 背景技术 0002 雄激素受体(androgen receptor， AR)是一个配体依赖性的转录调节蛋白， 属于核 受体超家族成员。 雄激素受体和雄激素， 比如睾硐或者更有效的双氢睾硐(DTH)结合， 导致 构象变化， 引起雄激素受体活化。 活化的雄激素受体以二聚体形式与靶细胞核中特定的DNA 序列-雄激素反应元件(ARE)结合， 调节靶基因的表

7、达， 对细胞的增殖、 生存和分化产生相应 的生物效应。 雄性激素受体在许多男性荷尔蒙相关的疾病中扮演重要角色， 例如前列腺癌 等。 前列腺癌对雄激素有较高的敏感性， 前列腺癌细胞有雄激素受体高表达的特征。 0003 前列腺癌是男性生殖系统最常见的恶性肿瘤， 许多年纪大的男性最终均出现显微 症状的前列腺癌。 与其它恶性肿瘤相比较， 前列腺癌的生长相当缓慢， 90的前列腺癌患者 几十年保持潜伏状态， 无明显临床症状。 象许多其它癌症一样， 初期如不进行治疗， 不断发 展， 最后会经血液或淋巴液传输到其它组织。 0004 目前， 雄激素受体拮抗剂(AR Antagonist)是治疗前列腺癌的主要化学

8、药物， 已被 批准临床使用的雄激素受体拮抗剂(AR Antagonist) (如比卡鲁胺、 恩杂鲁胺、 apalutamide)在临床治疗应用上可以减慢前列腺癌的发展， 其作用为直接阻止睾硐或双氢 睾酮(DHT)与雄激素受体结合， 从而阻断雄激素的生理作用。 不过， 上述这几个药物直接杀 死前列腺癌细胞的能力不显著， 细胞生物学实验中， 其IC50在10uM以上。 0005 因此， 本领域仍需要继续寻找出对高表达雄激素受体的前列腺癌细胞具有选择性 杀死能力的化合物， 来攻克激素难治的前列腺癌， 避免或者减缓激素敏感的前列腺癌的发 展。 发明内容 0006 根据本发明， 提出一种调节核激素受体，

9、 尤其雄激素受体的功能的化合物。 这些化 合物可导致前列腺癌纽胞和肿瘤的消失。 0007 本发明的化合物具有式I的结构： 0008 0009 其中， R1选自氢、 氟、 氯； R2和R3独立地选自氢、 烷基、 取代的烷基、 链烯基或取代的 链烯基、 炔基或取代的炔基、 芳基， R2和R3可连接以形成环， 所述环可为环烷基、 取代的环烷 说明书 1/17 页 4 CN 108976171 A 4 基、 芳香杂环或非芳香杂环； R4选自氢、 氰基、 烷基、 取代的烷基、 链烯基或取代的链烯基、 炔 基或取代的炔基、 芳基； R5选自氢、 卤素、 卤代烷基。 0010 在一种具体实施方式中， R1为

10、氢或氟。 0011 在一种具体实施方式中， R2和R3独立地为C1-C3的烷基， 或者合起来形成一个C3- C6环烷基。 0012 在一种具体实施方式中， R4为氰基。 0013 在一种具体实施方式中， R5为三卤甲烷基， 更优选为三氟甲基。 0014 在本发明的合成实施例中， 合成了下述化合物： 0015 4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5， 5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)- 2-氟-N-羟基苯甲酰胺 0016 0017 4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5， 5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1- 基)-2-氟-N-羟基苯甲酰胺 001

11、8 0019 4-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-5， 5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-氟-N-羟 基苯甲酰胺 0020 0021 4-(7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5， 7-二氮杂螺3.4辛烷-5- 基)-2-氟-N-羟基苯甲酰胺 说明书 2/17 页 5 CN 108976171 A 5 0022 0023 4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5， 7-二氮杂螺3.4辛 烷-5-基)-2-氟-N-羟基苯甲酰胺 0024 0025 在实施方案中， 药物组化合物包括治疗有效剂量的式I的化合物或其可药用盐，

12、 和 可药用载体、 稀释剂或助剂。 0026 药物组合物可包括二甲亚砜、 羧甲纤维素、 聚山梨酯和水的溶液。 药物组合物可包 括二甲亚砜、 羧甲纤维素、 聚山梨酯和水。 0027 方法的实施方案包括预防或治疗过度增生病症如激素敏感的前列腺癌或激素难 治的前列腺癌的方法， 可包括向有此需要的给药根据式I的化合物或其可药用盐， 从而预防 或治疗过度增生病症。 化合物可以通过紧密注射给药、 通过注射入组织给药、 腹膜内给药、 口服给药。 0028 在实施方案中， 式I化合物与雄激素受体(androgen receptor， AR)有强的亲和力， 可抑制AR通路下游蛋白的表达。 式I化合物有明显组蛋白

13、脱乙酰基酶抑制活性。 对雄激素受 体高表达的肿瘤细胞增殖有明显抑制作用。 附图说明 0029 图1： 药物与AR-LBD结合的IC50结果图示 0030 图2： 药物的荧光素酶报告基因实验结果的曲线图。 0031 图3： 药物在VCaP细胞中对AR激活的下游蛋白的表达结果。 0032 图4： 药物对tubulin蛋白乙酰化的影响。 0033 图5： 药物对组蛋白H3乙酰化的影响。 0034 图6： 药物对VCaP细胞的增殖抑制作用。 0035 图7： 处理4天后Zeta55对三种细胞的增殖抑制的选择性。 具体实施方式 说明书 3/17 页 6 CN 108976171 A 6 0036 本发明

14、的化合物具有式I的结构： 0037 0038 其中， R1选自氢、 氟、 氯； R2和R3独立地选自氢、 烷基、 取代的烷基、 链烯基或取代的 链烯基、 炔基或取代的炔基、 芳基， R2和R3可连接以形成环， 所述环可为环烷基、 取代的环烷 基、 芳香杂环或非芳香杂环； R4选自氢、 氰基、 烷基、 取代的烷基、 链烯基或取代的链烯基、 炔 基或取代的炔基、 芳基； R5选自氢、 卤素、 卤代烷基。 0039 本文所用的术语 “烷基” 表示支链或直链的烃链， 优选具有约1至约5个碳， 如甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 仲丁基、 异丁基、 叔丁基、 2-甲基戊基、 戊基等。“取代的

15、烷基” 是指前述烷基被一个或多个官能团如羟基、 溴、 氟、 氯、 碘、 巯基或硫代、 氰基、 烷基硫代、 杂 环基、 芳基、 杂芳基、 羧基、 烷氧羰基(carbalkoyl)、 烷基、 链烯基、 硝基、 氨基、 烷氧基、 酰氨 基等任选取代以形成如三氟甲基、 3-羟基己基、 2-羧基丙基、 2-氟乙基、 羧甲基、 氰基丁基等 的烷基。 0040 除非特别说明， 本文单独或作为另一基团的部分所使用的术语 “环烷基” 包括包含 1至2个环的饱和或部分不饱和(包含1或多个双键)环状烃基团， 优选包括3至10个碳， 例如 环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基、 环庚基、 环辛基和环癸基。“取代的环烷

16、基” 包括环烷基， 其 被一个或多个取代基如卤素、 烷基、 烷氧基、 羟基、 芳基、 芳氧基、 芳基烷基、 环烷基、 烷基酰 氨基、 烷酰基氨基、 氧代、 酰基、 芳基羰基氨基、 氨基、 硝基、 氰基、 硫醇和/或烷基硫代和/或 包括在 “取代的烷基” 定义中的任何取代基任选取代。 0041 除非特别说明， 本文单独或作为另一基团的部分所使用的术语 “链烯基” 是指在主 链(normal chain)中有2至10个碳、 优选2至8个碳和更优选2至5个碳的在主链中包括一个 或多个双键的直链或支链基团， 如乙烯基、 2-丙烯基、 3-丁烯基、 2-丁烯基、 4-戊烯基、 3-戊 烯基、 2-己烯基

17、、 3-己烯基、 2-庚烯基、 3-庚烯基、 4-庚烯基、 3-辛烯基、 3-壬烯基、 4-癸烯基。 “取代的链烯基” 包括链烯基， 其用一个或多个取代基如以上在定义 “取代的烷基” 和 “取代 的环烷基” 中所包括的取代基任选取代。 0042 除非特别说明， 本文单独或作为另一基团的部分所使用的术语 “炔基” 是指在主链 中有2至8个碳且在主链中包括一个或多个三键的直链或支链基团， 如2-丙炔基、 3-丁炔基、 2-丁炔基、 4-戊炔基、 3-戊炔基、 2-己炔基、 3-己炔基、 2-庚炔基、 3-庚炔基、 4-庚炔基、 3-辛 炔基。“取代的炔基” 包括炔基， 其用一个或多个取代基如以上在

18、定义 “取代的烷基” 和 “取代 的环烷基” 中所包括的取代基任选取代。 0043 除非特别说明， 本文中单独或作为另一基团的部分使用的术语 “芳基” 或 “Ar” 是指 在环部分中包含6至10个碳的单环和多环芳香基团(如苯基或萘基， 包括1-萘基和2-萘基) 和可任选地包括稠合至碳环或杂环(如芳基、 环烷基、 杂芳基或环杂烷基环)上的一个至三 个额外的环。 说明书 4/17 页 7 CN 108976171 A 7 0044 “取代的芳基” 包括用一个或多个官能团任选取代的上述芳基， 该官能团如卤代、 烷基、 卤代烷基、 烷氧基、 卤代烷氧基、 链烯基、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 炔基、 环

19、烷基、 环烷基 烷基、 羟基、 硝基、 氰基、 氨基(其中氨基包括1或2个烷基取代的氨基)。 0045 除非另有所指， 本文所用的术语 “杂环” 或 “杂环” 表示未取代的或取代的稳定5-至 10-元单环体系， 其可为饱和或不饱和的， 由碳原子和选自N、 O或S的1至4个杂原子组成， 且 其中氮和硫杂原子可任选地被氧化， 且氮杂原子可任选地被季铵化。 这种杂环基团的例子 包括， 哌啶基、 哌嗪基、 氧哌嗪基、 吡咯基、 吡咯烷基、 呋喃基、 噻吩基、 吡唑基、 吡唑烷基、 咪 唑基。 0046 式I的化合物可作为可药用盐存在， 这也在本发明的范围内。 如果式I化合物具有 例如至少一个碱性中心，

20、 它们可形成酸加成盐。 这些例如使用强无机酸、 强有机羧酸或有机 磺酸形成， 该强无机酸如矿物酸例如硫酸、 磷酸或氢卤酸， 该强有机羧酸如未取代的或取代 (例如被卤素取代)的1至4个碳原子的烷烃羧酸例如乙酸、 如饱和或不饱和二羧酸例如草 酸、 丙二酸、 琥珀酸、 马来酸、 富马酸、 邻苯二甲酸或对苯二甲酸、 如羟基羧酸例如抗坏血酸、 乙醇酸、 乳酸、 苹果酸、 酒石酸或柠檬酸、 如氨基酸(例如天冬氨酸或谷氨酸或赖氨酸或精氨 酸)、 或苯甲酸， 该有机磺酸如未取代的或取代(例如被卤素取代)的(C1-C4)烷基或芳基磺 酸例如甲基或对甲苯-磺酸而形成。 如果需要， 也可额外衍生一个碱性中心以形成相

21、应的酸 加成盐。 0047 本发明化合物可以药物组合物的形式使用， 其中包含治疗有效量的本文所限定的 本发明化合物和可药用载体或稀释剂。 0048 可以调节根据本发明的药物组合物的形式， 以适于用多种给药途径向需要治疗的 患者例如哺乳动物如人患者给药， 例如口服给药、 鼻内给药、 腹膜内给药、 或非消化道给药、 通过静脉内、 肌内、 局部或皮下路径给药、 或通过注射入组织给药。 这种组合物和制剂应该 包含至少0.01的一种或多种本发明化合物。 组合物和制剂的百分数当然可以变化和可以 例如是给定单元剂型的约0.05至约2重量。 化合物在这种治疗有用的组合物中的量使 得获得有效的剂量水平。 004

22、9 本发明化合物可全身给药， 如口服、 与可药用载体如惰性稀释剂或可同化的食用 载体组合、 或通过吸入或吹入。 它们可被包封在硬或软壳胶囊中、 可被压成片剂、 或可与病 人食用的食品直接混合。 对于口服治疗给药， 本发明化合物可与一种或多种赋形剂组合和 以可摄取的片剂、 口含片剂、 锭剂、 胶囊、 酏剂、 悬浮液、 糖浆、 干胶片(wafer)等的形式使 用。 该化合物可与细的惰性粉状载体组合和由患者吸入或吹入。 这种组合物和制剂应该包 含至少0.1的一种或多种本发明化合物。 0050 片剂、 锭剂、 丸剂、 胶囊等也可包含： 粘合剂如西黄蓍胶、 阿拉伯胶、 玉米淀粉或明 胶； 赋形剂如磷酸二

23、钙； 崩解剂如玉米淀粉、 马铃薯淀粉、 藻酸等； 润滑剂如硬脂酸镁； 和甜 味剂如蔗糖、 果糖、 乳糖或阿司帕坦， 或可加入芳香剂如薄荷、 冬青油或樱桃调味剂。 当单元 剂型是胶囊时， 除了以上类型的材料， 它还可包含液体载体如植物油或聚乙二醇。 各种其它 材料可存在作为涂层或以其它方式改变固体单元剂型的外形(physical form)。 例如， 片 剂、 丸剂或胶囊可涂有明胶、 蜡、 虫胶、 糖等。 糖浆或酏剂可包含活性化合物、 作为甜味剂的 蔗糖或果糖、 作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、 染料、 和调味剂如樱桃 或橙子调味剂。 当然， 用于制备任何单元剂型的任何材料在用量

24、上应该是可药用的和实质 说明书 5/17 页 8 CN 108976171 A 8 上无毒的。 另外， 本发明化合物可引入持续释放制剂和设备。 例如， 化合物可引入延时释放 (time release)胶囊、 延时释放片剂和延时释放丸剂。 0051 本发明化合物也可通过输注或注射而静脉内或腹膜内给药。 化合物的溶液可在水 中制备， 任选地与非毒性表面活性剂混合。 适用于注射或输注的药物剂型可包括无菌水溶 液或分散体或无菌粉末。 液体载体可以是溶剂或液体介质， 包括例如水、 乙醇、 多元醇(例如 甘油、 丙二醇、 液体聚乙二醇等)、 植物油、 非毒性甘油酯、 和其合适的混合物。 0052 对于局

25、部给药， 本发明化合物可以纯的形式使用。 但是， 通常期望将它们作为组合 物或制剂与可以是固体或液体的皮肤学上可接受载体一起向皮肤给药。 0053 有用的固体载体包括细分散的固体如滑石、 粘土、 微晶纤维素、 硅石、 矾土等。 其它 固体载体包括非毒性聚合物纳米颗粒或微颗粒。 有用的液体载体包括水、 醇或二醇或水/ 醇/二醇共混物， 其中本发明化合物可在有效的水平下任选地借助于非毒性表面活性剂而 溶解或分散。 可加入助剂如香料和另外的抗微生物剂以针对给定用途而优化性能。 所得液 体组合物可由吸收剂垫施用、 用于浸渍绷带和其它敷料、 或使用泵-型或气溶胶喷雾器喷雾 到受影响的区域上。 0054

26、增稠剂如合成聚合物、 脂肪酸、 脂肪酸盐和酯、 脂肪醇、 改性的纤维素或改性的矿 物材料也可与液体载体一起使用以形成可铺展的糊、 凝胶、 软膏、 皂等， 用于直接施用到使 用者的皮肤上。 0055 化合物在液体组合物如洗剂中的浓度可以是约0.1至约25重量， 或约0.5至约 10重量。 在半固体或固体组合物如凝胶或粉末中的浓度可以是约0.1至约5重量， 或约 0.5至约2.5重量。 0056 本发明化合物用于治疗所需的量不仅随着所选的特定盐变化， 而且随着给药路 径、 正在治疗的病况的性质以及病人的年龄和病况而变化， 且最终由主治医师或临床医师 决定。 0057 本发明试剂给药的有效剂量和路径

27、是常规的。 试剂的精确量(有效剂量)因患者不 同而变化， 取决于例如患者的种类、 年龄、 重量和一般或临床状态、 正在治疗的任何病症的 严重性或机理、 所用的特定试剂或载体、 给药的方法和进度等。 治疗有效剂量可通过本领域 技术人员已知的常规程序经验地确定。 0058 一般来说， 合适的剂量可以是约0.01至约500mg/kg/天， 如约0.1至约500mg/kg体 重/天， 如约0.1至约100mg/千克受者体重/天。 例如， 合适的剂量可以是约1mg/kg、 10mg/kg 或50mg/kg体重/天。 0059 本发明化合物便利地以单元剂型给药； 例如， 每单元剂型包含约0 .0005至约

28、 500mg、 约0.01至约50mg、 约0.05至约10mg、 或约5mg活性成分。 0060 可给药本发明化合物以实现例如约0.5至约75 M、 约1至50 M、 约2至约30 M、 或约5 至约25 M的血浆浓度峰值。 示例性的期望血浆浓度包括至少或不超过0.25、 0.5、 1、 5、 10、 25、 50、 75、 100或200 M。 这可例如通过以下实现： 静脉注射本发明化合物的0.05-5溶液 (任选地在盐水中)， 或以包含约1-1000mg该化合物的大丸剂口服给药。 期望的血液水平可 通过连续输注以提供约0.0005至约25mg/kg体重/小时， 例如至少或不超过0.000

29、5、 0.005、 0.05、 0.5、 5或25mg/kg/小时而保持。 或者， 这种水平可通过包含约0.002至约100mg/kg体 重， 例如至少或不超过0.002、 0.02、 0.2、 2、 20、 50或100mg化合物/kg体重的间歇输注而得 说明书 6/17 页 9 CN 108976171 A 9 到。 0061 本发明化合物可便利地以单剂量供给或作为在合适的间隔给药的分剂量例如作 为2、 3、 4或更多子剂量(sub-dose)/天供给。 子剂量自身可进一步例如分成许多离散的松散 分开的给药； 如从吹入器多次吸入。 0062 合成实施例1 0063 4-(3-(4-氰基-3

30、-(三氟甲基)苯基)-5， 5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)- 2-氟-N-羟基苯甲酰胺(化合物Zeta 32)的合成 0064 0065 (1)4-(2-羧基丙-2-基)氨基)-2-氟苯甲酸15的合成 0066 0067 在150mL双口烧瓶中依次加入化合物2-氟-4-溴苯甲酸(4.00g， 18mmol)、 2-甲基- 2-氨基丙酸(2.78g， 27mmol)、 碳酸钾(6.67g， 48mmol)、 CuI(0.45g， 2.4mmol)、 乙酰丙酮 (1.44g， 14.4mmol)、 30mL DMF、 2mL水和3滴三乙胺， 在氮气保护装置下， 140反应24h，

31、TLC 监控反应(乙酸乙酯:石油醚1:1)， 反应完毕后加入20mL水， 加浓盐酸调节Ph至4， 用乙酸 乙酯(303mL)萃取， 无水硫酸钠干燥， 减压抽除溶剂， 残余物加入20mL异丙醇加热溶解， 冷 却结晶， 过滤得到化合物15， 3.47g， 棕色固体， 收率80.1。 . 0068 (2)2-氟-4-(1-甲氧基-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氨基)苯甲酸甲酯16的合成 0069 0070 在150mL双口烧瓶中加入化合物15(5.00g， 20.7mmol)和40mL甲醇， 冰浴下滴入 4.2mL(58mmol)氯化亚砜， 随后升温至80回流搅拌， 反应2小时， 反应液冷却至室温，

32、 加入 20碳酸钠溶液调节溶液pH至8， 乙酸乙酯(303mL)萃取， 饱和氯化钠溶液洗涤， 无水硫酸 钠干燥， 减压抽除溶剂得化合物16， 4.97g， 棕色固体， 收率95.6。 0071 (3)4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1- 基)-2-氟苯甲酸甲酯17的合成 说明书 7/17 页 10 CN 108976171 A 10 0072 0073 在50mL双口烧瓶中依次加入化合物16(1.00g， 4.0mmol)、 4-异硫氰基-2-三氟甲基 苯甲腈(1g， 57.6mmol)、 1mLDMSO和10mL乙酸乙脂， 85反应18

33、h， TLC监控反应(石油醚:乙酸 乙酯3:1)， 反应完毕后加入10mL水， 乙酸乙酯(203mL)萃取， 饱和氯化钠溶液洗涤， 无水 硫酸钠干燥， 减压抽除溶剂， 残余物加入10mL异丙醇加热溶解， 冷却结晶， 过滤得到化合物 17， 1.1g， 淡黄色固体， 收率60.1。 0074 (4)4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1- 基)-2-氟苯甲酸19的合成 0075 0076 在150mL双口烧瓶中加入化合物17(3g， 6.45mmol)、 25mL甲醇和25mL1mol/L氢氧化 钠溶液， 20搅拌4h， 反应完毕加入2mol/

34、L稀盐酸调节至pH为4， 用乙酸乙酯(503mL)萃 取， 无水硫酸钠干燥， 减压抽除溶剂， 得到化合物11， 淡黄色固体， 2.86g， 收率98.2。 0077 (5)4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1- 基)-2-氟-N-羟基苯甲酰胺20的合成 0078 0079 在25mL双口烧瓶中加入化合物19(0.5g， 1.1mmol)、 8mL THF和CDI(0.357g， 2.2mmol)， 30搅拌10h后加入盐酸羟胺(0.230g， 3.3mmol)在室温下反应10h， TLC监控反应 (乙酸乙酯:石油醚:甲醇20:5:2)， 反

35、应完毕加8mL水， 乙酸乙酯(103mL)萃取， 无水硫酸 钠干燥， 减压抽除溶剂， 残余物经硅胶柱层析色谱纯化， 得到化合物Zeta 32， 0.144g， 淡黄 色固体， 收率28.1。 0080 M.W.:466.41； 1H NMR(500MHz,DMSO-d6): 11.16(s,1H),9.34(s,1H),8.41(d,J 10.0Hz,1H) ,8.30(s,1H) ,8.09(d,J5.0Hz,1H) ,7.75(t,J5.0Hz,1H) ,7.43(d,J 5.0Hz,1H),7.35(s,1H),2.51(s,6H)； 13C NMR(125MHz,DMSO-d6): 1

36、80.55,175.18,160.98, 160.40,158.41,138.94,138.40,136.74,134.42,131.31,128.48,126.67,123.96,118.61, 118.42,115.47,109.21,67.08,23.42. 0081 合成实施例2 0082 4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5， 5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1- 基)-2-氟-N-羟基苯甲酰胺(化合物Zeta 33)的合成 说明书 8/17 页 11 CN 108976171 A 11 0083 0084 (1)4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-

37、3-基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑 烷-1-基)-2-氟苯甲酸甲酯25的合成 0085 0086 在25mL双口烧瓶中加入化合物21(0.60g， 2.5mmol)、 3-氯-4-氰基苯胺(0.561g， 3mmol)、 8mL N,N-二甲基乙酰胺和硫光气(0.35ml， 3.8mmol)， 升温至70反应24h， 冷却至 室温后加入4mL甲醇、 1mL浓盐酸和2mL水， 回流搅拌2h， 冷却至室温后， 乙酸乙酯(203mL) 萃取， 无水硫酸钠干燥， 减压抽除溶剂， 残余物经柱层析纯化得到化合物25， 0.355g， 黄色固 体， 收率30.5。 0087 (2)4-(3-(

38、6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑 烷-1-基)-2-氟苯甲酸26的合成 0088 0089 在25mL双口烧瓶中将化合物25(0.230g， 0.5mmol)溶于2mL甲醇， 往此混合物中加 入2mL1mol/L氢氧化钠， 20搅拌4h， 反应完毕后加入2mol/L稀盐酸调节至pH为4)， 用乙酸 乙酯(20mL3mL)萃取， 无水硫酸钠干燥， 减压抽除溶剂， 得到化合物26， 0.220g， 淡黄色固 体， 收率98.1。 0090 (3)4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑 烷-1-基)

39、-2-氟-N-羟基苯甲酰胺27的合成 0091 0092 往25mL双口烧瓶中依次加入化合物26(0 .200g， 0 .44mmol)、 4mL THF和CDI (0.143g， 0.88mmol)于30搅拌10h随后加入盐酸羟胺(0.092g， 1.32mmol)， 在室温下反应 10h， TLC监控反应(乙酸乙酯:石油醚:甲醇20:5:2)反应完毕加4mL水， 乙酸乙酯(10 说明书 9/17 页 12 CN 108976171 A 12 3mL)萃取， 无水硫酸钠干燥， 减压抽除溶剂， 残余物经硅胶柱层析色谱纯化， 得化合物A8， 0.064g， 淡黄色固体， 收率31.6。 0093

40、 M.W.:467.40； 1H NMR(500MHz,CDCl3): 8.95(d,J1.0Hz,1H),8.46(d,J2.0Hz, 1H),7.85(t,J9.0Hz,1H),7.38(t,J9.5Hz 2H),1.61(s,1H)； 13C NMR(125MHz,CD3OD): 180.63,175.26,162.16,158.77,151.31,139.59,135.87,130.85,126.25,123.76,112.21, 122.09,118.34,118.15,66.78,22.34. 0094 合成实施例3 0095 4-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-5， 5-二甲基-

41、4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-氟-N-羟 基苯甲酰胺(Zeta 34)的合成 0096 0097 (1)4-(2-氰基丙-2-基)氨基)-2-氟苯甲酸甲酯21的合成 0098 0099 在150mL双口烧瓶中于室温下依次加入2-氟-4-氨基苯甲酸脂2(4.5g， 26.6mmol)、 丙酮(2.99g， 42.7mmol)、 氰化钾(2.6g， 40mmol)和46mL醋酸， 将此混合液升温至75反应 24h， TLC监控反应(石油醚:乙酸乙酯20:3)， 反应完毕后往反应液中加入20mL水， 乙酸乙 酯萃取(403mL)， 减压抽除溶剂， 残余物加入6mL乙醇和5mL水的混合溶剂加

42、热溶解， 冷却 结晶， 过滤得化合物21， 3.13g， 黄色固体， 收率50.2。 0100 (2)将4-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-氟 苯甲酸甲酯22的合成 0101 0102 在25mL双口烧瓶中加入化合物21(0.500g， 2.1mmol)、 3-氯-4-氰基苯胺(0.38g， 2.5mmol)和8mL N,N-二甲基乙酰胺， 往此混合液中滴入硫光气(0.25ml， 3.89mmol)， 升温至 95反应24h， 冷却至室温后加入2mL甲醇、 0.5mL浓盐酸和2mL水， 回流搅拌2h， 冷却至室温 后， 乙酸乙酯(103m

43、L)萃取， 无水硫酸钠干燥， 减压抽除溶剂， 残余物经柱层析纯化得到化 说明书 10/17 页 13 CN 108976171 A 13 合物22， 0.257g黄色固体， 收率28.8。 0103 (3)将4-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-氟 苯甲酸23的合成 0104 0105 在25mL双口烧瓶中加入化合物22(0.120g， 0.28mmol)、 1mL甲醇和1mL1mol/L氢氧 化钠溶液， 20搅拌4h， 反应完毕加入2mol/L稀盐酸调节至pH至4， 用乙酸乙酯(103mL)萃 取， 无水硫酸钠干燥， 减压抽除溶剂， 得到

44、化合物23， 0.140g， 淡黄色固体， 收率98.2。 0106 (4)4-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-氟- N-羟基苯甲酰胺24的合成 0107 0108 在25mL双口烧瓶中加入化合物23(0.120g， 0.29mmol)、 4mL THF和CDI(0.093g， 0.58mmol)， 于30下搅拌10h后加入盐酸羟胺(0.060g， 0.87mmol)， 在室温下反应10h， TLC 监控反应(乙酸乙酯:石油醚:甲醇20:5:2)， 反应完毕加4mL水， 乙酸乙酯(103mL)萃取， 无水硫酸钠干燥， 减压抽除溶剂， 残余

45、物经硅胶柱层析色谱纯化得化合物A7， 0.038g， 淡黄 色固体， 收率30.5。 M.W.,432.85； 1H NMR(500MHz,CD3OD): 7.97(t,J7.5Hz,1H),7.82 (d,J9.0Hz 1H),7.67(s,1H),7.65(dd,J1.5Hz,1H),7.37(t,J10.0Hz,2H),1.60(s, 6H)； 13C NMR(125MHz,CD3OD): 180.46,175.10,162.24,160.76,138.53,136.14,134.12, 130.77,130.39,128.13,126.16,122.47,119.94,118.30,1

46、14.87,113.02,66.57,22.32. 0109 合成实施例4 0110 4-(7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5， 7-二氮杂螺3.4辛烷-5- 基)-2-氟-N-羟基苯甲酰胺(化合物Zeta 55)的合成 0111 0112 (1)2-氟-4-氨基苯甲酸甲酯2的合成 说明书 11/17 页 14 CN 108976171 A 14 0113 0114 在100mL双口烧瓶中加入2-氟-4-氨基苯甲酸1(10.00g， 64.5mmol)和30mL甲醇， 冰 浴下往此溶液中滴入6.7mL(92.0mmol)氯化亚砜， 随后升温至回流， 反应3小时， 反

47、应液冷却 至室温后加入20碳酸钠溶液调节溶液pH至8， 乙酸乙酯(303mL)萃取， 饱和氯化钠溶液 洗涤， 无水硫酸钠干燥， 减压抽除溶剂得化合物2， 10.36g， 棕色固体， 收率95.5。 0115 (2)4-(1-氰基环丁基)氨基)-2-氟苯甲酸甲酯3的合成 0116 0117 在250mL双口烧瓶中加入2-氟-4-氨基苯甲酸甲酯2(3.70g， 21.8mmol)、 环丁酮 (2.44g， 34.8mmol)、 氰化钾(2.12g， 32.6mmol)和37mL醋酸， 升温至80反应12h， TLC监控反 应， (石油醚:乙酸乙酯20:3)， 反应完毕后往反应液中加入20mL水，

48、乙酸乙酯萃取(30 3mL)， 减压抽除溶剂得化合物3， 5.01g， 棕红色固体， 收率92.5。 0118 (3)(7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺3.4辛烷- 5-基)-2-氟苯甲酸甲酯4的合成 0119 0120 在25mL双口烧瓶中加入化合物3(0.485g， 1.95mmol)、 3-三氟甲基-4氰基苯胺 (0.435g， 2.34mmol)和6mL N ,N-二甲基乙酰胺， 待搅拌溶解后滴入硫光气(0.25ml， 2.96mmol)， 升温至70反应24h， 冷却至室温后加入2mL甲醇、 0.5mL浓盐酸和2mL水， 回流搅 拌2h，

49、冷却至室温后， 用乙酸乙酯(103mL)萃取， 无水硫酸钠干燥， 减压抽除溶剂， 残余物 经柱层析纯化得到化合物5， 0.281g， 黄色固体， 收率30.2。 0121 (4)(7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺3.4辛烷- 5-基)-2-氟苯甲酸5的合成 说明书 12/17 页 15 CN 108976171 A 15 0122 0123 在25mL双口烧瓶中加入化合物4(0.30g， 0.62mmol)和2.5mL甲醇， 往此混合物中加 入2.5mL 1mol/L氢氧化钠溶液， 20下搅拌4h， 反应完毕后加入2mol/L稀盐酸调节至pH至 4， 用乙酸乙酯(203mL)萃取， 无水硫酸钠干燥， 减压抽除溶剂， 得到化合物5， 0.281g， 淡黄 色固体， 收率98.2。 0124 (5)4-(7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺3.4辛 烷-5-基)-2-氟-N-羟基苯甲酰胺6的合成 0125 0126 在25mL双口烧瓶中依次加入化合物5(0.181g， 0.4mmol)、 CDI(0.130g， 0.8mmol)和 10mL THF， 在30下搅拌10h后， 加入盐酸羟胺(