1、(10)授权公告号 CN 101175753 B (45)授权公告日 2011.03.23 CN 101175753 B *CN101175753B* (21)申请号 200680016132.7 (22)申请日 2006.05.10 60/680,684 2005.05.13 US C07D 471/04(2006.01) A61K 31/519(2006.01) A61P 29/00(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (73)专利权人 IRM 责任有限公司 地址 百慕大群岛 （英） 哈密尔顿 (72)发明人 A纳格勒 NS格雷 刘义 任平达 沈台辅 游书力 (74)
2、专利代理机构 北京市中咨律师事务所 11247 代理人 黄革生 张朔 WO 2005016528 A2,2005.02.24, 说明书第 1-88 页 . WO 2005039486 A2,2005.05.06, 说明书第 1-40 页 . (54) 发明名称 作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物 (57) 摘要 本发明提供了一类新的化合物、 包含这类 化合物的药物组合物和使用这类化合物来治疗 或预防与激酶活性异常或失控有关的疾病或紊 乱、 特别是涉及 Abl、 Bcr-Abl、 Bmx、 BTK、 b-RAF、 c-RAF、 CSK、 cSRC、 Fes、 FGFR3、 Flt3、 IKK、
3、IKK、 JNK11、 JNK22、 Lck、 Met、 MKK4、 MKK6、 p70S6K、 PAK2、 PDGFR、 PKA、 PKC、 PKD2、 ROCK-II、 Ros、 Rsk1、 SAPK2、 SAPK2、 SAPK3、 SAPK4、 SGK、 Syk、 Tie2和TrkB激酶异常激活的疾病或紊乱的方法。 (30)优先权数据 (85)PCT申请进入国家阶段日 2007.11.12 (86)PCT申请的申请数据 PCT/US2006/018096 2006.05.10 (87)PCT申请的公布数据 WO2006/124462 EN 2006.11.23 (51)Int.Cl. (
4、56)对比文件 审查员 金英 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 2 页 说明书 30 页 CN 101175753 B1/2 页 2 1. 式 (Ia) 化合物或其可药用盐 ： 其中 ： n 选自 0 和 1 ； Y1选自 N 和 CH ； R2选自氢和 C1-6烷基 ； R3选自氢、 卤代基、 羟基、 C1-6烷基、 C1-6烷氧基、 卤素取代的 C1-6烷基和卤素取代的 C1-6 烷氧基 ； R4选自 -NR5C(O)R6和 -C(O)NR5R6； 其中 R5选自氢和 C1-6烷基 ； 且其中 R6选自 C6-10芳 基 -C0-4烷基、 C5-10杂芳基
5、 -C0-4烷基、 C3-10环烷基 -C0-4烷基和 C3-10杂环烷基 -C0-4烷基 ； 其中 R6的任意芳基、 杂芳基、 环烷基或杂环烷基任选被1-3个基团取代， 所述基团选自卤代基、 羟 基、 -NR5R5、 C1-6烷基、 C1-6烷氧基、 卤素取代的 C1-6烷基、 卤素取代的 C1-6烷氧基 C5-10杂芳基 C0-4烷基、 C3-8杂 - 环 C0-4烷基和 C3-8杂 - 环 C0-4烷氧基 ； 其中 R6的任意杂芳基或杂环烷基 取代基任选被 1-3 个独立地选自 C1-6烷基和羟基 -C1-6烷基的基团取代。 2. 权利要求 1 的化合物， 其中 R2选自氢和甲基 ； 且
6、 R3选自甲基和甲氧基。 3. 权利要求 2 的化合物， 其中 R4选自 -NHC(O)R6和 -C(O)NHR6； 其中 R6选自任选被 1-3 个基团取代的苯基， 所述基团选自三氟甲基、 二甲基 - 氨基、 咪唑基、 吗啉代基、 吗啉代 基 - 甲基、 哌嗪基、 哌嗪基 - 甲基和吡咯烷基 - 甲氧基 ； 其中所述的咪唑基、 哌嗪基、 哌嗪 基 - 甲基任选被选自甲基、 乙基和羟基 - 乙基的基团取代。 4. 权利要求 3 的化合物， 选自 ： N-4-(4- 乙基 - 哌嗪 -1- 基甲基 )-3- 三氟甲基 - 苯 基 -4- 甲基 -3-3- 甲基 -3-(7H- 吡咯并 2， 3-
7、d 嘧啶 -4- 基 )- 脲基 - 苯甲酰胺 ； 4- 甲基 -3-3- 甲基 -3-(7H- 吡咯并 2， 3-d 嘧啶 -4- 基 )- 脲基 -N-(4- 哌嗪 -1- 基甲 基 -3- 三氟甲基 - 苯基 )- 苯甲酰胺 ； 3-(4- 甲基 - 咪唑 -1- 基 )-N-4- 甲基 -3-3- 甲 基-3-(7H-吡咯并2， 3-d嘧啶-4-基)-脲基-苯基-5-三氟甲基-苯甲酰胺 ； N-4-甲 基 -3-(2-7H- 吡咯并 2， 3-d 嘧啶 -4- 基 - 乙酰氨基 )- 苯基 -3- 三氟甲基 - 苯甲酰胺 ； N-(3- 咪唑 -1- 基 -5- 三氟甲基 - 苯基 )
8、-4- 甲基 -3-3- 甲基 -3-(7H- 吡咯并 2， 3-d 嘧啶 -4- 基 )- 脲基 - 苯甲酰胺 ； N-4- 甲基 -3-3- 甲基 -3-(7H- 吡咯并 2， 3-d 嘧 啶 -4- 基 )- 脲基 - 苯基 -3- 三氟甲基 - 苯甲酰胺 ； 4-(2- 甲基 - 咪唑 -1- 基 )-N-4- 甲 基 -3-3- 甲基 -3-(7H- 吡咯并 2， 3-d 嘧啶 -4- 基 )- 脲基 - 苯基 -3- 三氟甲基 - 苯甲 酰胺 ； N-4- 甲基 -3-3- 甲基 -3-(7H- 吡咯并 2， 3-d 嘧啶 -4- 基 )- 脲基 - 苯基 -4- 吗 啉 -4-
9、基 -3- 三氟甲基 - 苯甲酰胺 ； N-4- 甲基 -3-3- 甲基 -3-(7H- 吡咯并 2， 3-d 嘧 啶 -4- 基 )- 脲基 - 苯基 -4-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基甲基 )-3- 三氟甲基 - 苯甲酰胺 ； N-4- 甲基 -3-3- 甲基 -3-(7H- 吡咯并 2， 3-d 嘧啶 -4- 基 )- 脲基 - 苯基 -4- 吗 权 利 要 求 书 CN 101175753 B2/2 页 3 啉 -4- 基甲基 -3- 三氟甲基 - 苯甲酰胺 ； N-4- 甲基 -3-3- 甲基 -3-(7H- 吡咯并 2， 3-d 嘧啶 -4- 基 )- 脲基 - 苯基 -3-
10、 吗啉 -4- 基 -5- 三氟甲基 - 苯甲酰胺 ； N-4- 甲 基 -3-3- 甲基 -3-(7H- 吡咯并 2， 3-d 嘧啶 -4- 基 )- 脲基 - 苯基 -4-(4- 甲基 - 哌 嗪 -1- 基 )-3- 三氟甲基 - 苯甲酰胺 ； 4-(4- 乙基 - 哌嗪 -1- 基 )-N-4- 甲基 -3-3- 甲 基-3-(7H-吡咯并2， 3-d嘧啶-4-基)-脲基-苯基-3-三氟甲基-苯甲酰胺 ； N-4-甲 基 -3-3- 甲基 -3-(7H- 吡咯并 2， 3-d 嘧啶 -4- 基 )- 脲基 - 苯基 -3-(4- 甲基 - 哌 嗪 -1- 基 )-5- 三氟甲基 - 苯
11、甲酰胺 ； 3- 二甲基氨基 -N-4- 甲基 -3-3- 甲基 -3-(7H- 吡咯 并2， 3-d嘧啶-4-基)-脲基-苯基-5-三氟甲基-苯甲酰胺 ； 4-(4-乙基-哌嗪-1-基 甲基)-N-4-甲基-3-3-甲基-3-(7H-吡咯并2， 3-d嘧啶-4-基)-脲基-苯基-3-三 氟甲基-苯甲酰胺 ； 3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-N-4-甲基-3-3-甲基-3-(7H-吡咯并2， 3-d 嘧啶 -4- 基 )- 脲基 - 苯基 -5- 三氟甲基 - 苯甲酰胺 ； 4- 甲基 -N-3-(4- 甲基 - 咪 唑 -1- 基 )-5- 三氟甲基 - 苯基 -3-3- 甲基 -3-(7H
12、- 吡咯并 2， 3-d 嘧啶 -4- 基 )- 脲 基 - 苯甲酰胺 ； 3-4-(2- 羟基 - 乙基 )- 哌嗪 -1- 基 -N-4- 甲基 -3-3- 甲基 -3-(7H- 吡 咯并 2， 3-d 嘧啶 -4- 基 )- 脲基 - 苯基 -5- 三氟甲基 - 苯甲酰胺 ； N-4- 甲基 -3-3- 甲 基-3-(7H-吡咯并2， 3-d嘧啶-4-基)-脲基-苯基-3-哌嗪-1-基-5-三氟甲基-苯甲 酰胺 ； N-4-甲基-3-3-甲基-3-(7H-吡咯并2， 3-d嘧啶-4-基)-脲基-苯基-3-(吡 咯烷 -2- 基甲氧基 )-5- 三氟甲基 - 苯甲酰胺 ； N-3- 甲氧基
13、 -5-3- 甲基 -3-(7H- 吡咯并 2， 3-d 嘧啶 -4- 基 )- 脲基 - 苯基 -3- 吗啉 -4- 基 -5- 三氟甲基 - 苯甲酰胺 ； N-3- 甲 氧基 -5-3- 甲基 -3-(7H- 吡咯并 2， 3-d 嘧啶 -4- 基 )- 脲基 - 苯基 -3-(4- 甲基 - 咪 唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺 ； 4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-N-3-甲氧基-5-3-甲 基-3-(7H-吡咯并2， 3-d嘧啶-4-基)-脲基-苯基-3-三氟甲基-苯甲酰胺 ； N-3-甲 氧基 -5-3- 甲基 -3-(7H- 吡咯并 2， 3-d 嘧啶 -4- 基 )- 脲
14、基 - 苯基 -4-(4- 甲基 - 哌 嗪 -1- 基甲基 )-3- 三氟甲基 - 苯甲酰胺 ； 和 N-3- 甲氧基 -5-3- 甲基 -3-(7H- 吡咯并 2， 3-d 嘧啶 -4- 基 )- 脲基 - 苯基 -4-(2- 甲基 - 咪唑 -1- 基 )-3- 三氟甲基 - 苯甲酰胺。 5. 药物组合物， 包含治疗有效量的权利要求 1 的化合物和可药用的赋形剂。 6. 权利要求 1 的化合物在制备用于治疗动物的其中抑制激酶活性可预防、 抑制或改善 该疾病的病理学和 / 或症候学的疾病的药物中的用途。 7. 权利要求 6 的用途， 其中的激酶选自 Abl、 Bcr-Abl、 Bmx、 B
15、TK、 b-RAF、 c-RAF、 CSK、 cSRC、 Fes、 FGFR3、 Flt3、 IKK、 IKK、 JNK11、 JNK22、 Lck、 Met、 MKK4、 MKK6、 p70S6K、 PAK2、 PDGFR、 PKA、 PKC、 PKD2、 ROCK-II、 Ros、 Rsk1、 SAPK2、 SAPK2、 SAPK3、 SAPK4、 SGK、 Syk、 Tie2 和 TrkB。 8. 权利要求 1 的化合物在制备药物中的用途， 所述的药物用于在动物中治疗其中激酶 Abl、 Bcr-Abl、 Bmx、 BTK、 b-RAF、 c-RAF、 CSK、 cSRC、 Fes、 FG
16、FR3、 Flt3、 IKK、 IKK、 JNK11、 JNK22、 Lck、 Met、 MKK4、 MKK6、 p70S6K、 PAK2、 PDGFR、 PKA、 PKC、 PKD2、 ROCK-II、 Ros、 Rsk1、 SAPK2、 SAPK2、 SAPK3、 SAPK4、 SGK、 Syk、 Tie2 和 TrkB 的活性对该疾病的病理学和 / 或症候学有作用的疾病。 权 利 要 求 书 CN 101175753 B1/30 页 4 作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物 0001 发明背景 发明领域 0002 本发明提供了一类新的化合物、 包含这类化合物的药物组合物和使用这类化合物 来
17、治疗或预防与激酶活性异常或失控有关的疾病或紊乱、 特别是涉及 Abl、 Bcr-Abl、 Bmx、 BTK、 b-RAF、 c-RAF、 CSK、 cSRC、 Fes、 FGFR3、 Flt3、 IKK、 IKK、 JNK11、 JNK22、 Lck、 Met、 MKK4、 MKK6、 p70S6K、 PAK2、 PDGFR、 PKA、 PKC、 PKD2、 ROCK-II、 Ros、 Rsk1、 SAPK2、 SAPK2、 SAPK3、 SAPK4、 SGK、 Syk、 Tie2 和 TrkB 激酶异常激活的疾病或紊乱的方法。 背景技术 0003 蛋白激酶代表一大家族蛋白质， 其在调节广泛多
18、样的细胞过程和维持对细胞功能 的控制方面起关键作用。 这些激酶非限定性的部分列表包括 ： 受体酪氨酸激酶， 例如血小板 衍生生长因子受体激酶 (PDGF-R)、 神经生长因子受体 trkB、 Met 和成纤维细胞生长因子受 体 FGFR3 ； 非受体酪氨酸激酶如 Abl 和融合激酶 BCR-Abl、 Lck、 Csk、 Fes、 Bmx 和 c-src ； 以及 丝氨酸 / 苏氨酸激酶， 例如 c-RAF、 sgk、 MAP 激酶 ( 如 MKK4、 MKK6 等 ) 和 SAPK2、 SAPK2 和SAPK3。 在许多疾病状态中已经观察到异常的激酶活性， 包括良性和恶性增殖性紊乱以及 免疫和
19、神经系统不恰当的激活引致的疾病。 0004 本发明的新化合物抑制一种或多种蛋白激酶的活性， 因此被期望可用于治疗与激 酶相关的疾病。 0005 发明概述 0006 在一个方面， 本发明提供了式I化合物及其N-氧化物衍生物、 前药衍生物、 被保护 的衍生物、 单一异构体及异构体混合物， 以及该化合物可药用的盐和溶剂化物 ( 例如水合 物 )， 0007 0008 其中 ： 0009 n 选自 0、 1 和 2 ； 0010 m 选自 0、 1 和 2 ； 0011 Y1选自 N 和 CR5； 其中 R5选自氢和 C1-6烷基 ； 0012 Y2选自 O 和 S ； 说 明 书 CN 101175
20、753 B2/30 页 5 0013 R1选自氢和 C1-6烷基 ； 0014 R2选自氢和 C1-6烷基 ； 0015 R3选自氢、 卤代基、 羟基、 C1-6烷基、 C1-6烷氧基、 卤素取代的 C1-6烷基和卤素取代的 C1-6烷氧基 ； 0016 R4选自 -NR5C(O)R6和 -C(O)NR5R6； 其中 R5选自氢和 C1-6烷基 ； 其中 R6选自 C6-10芳 基 -C0-4烷基、 C5-10杂芳基 -C0-4烷基、 C3-10环烷基 -C0-4烷基和 C3-10杂环烷基 -C0-4烷基 ； 其中 R6的任意芳基、 杂芳基、 环烷基或杂环烷基任选被1-3个基团取代， 所述基团
21、选自卤代基、 羟 基、 -NR5R5、 C1-6烷基、 C1-6烷氧基、 卤素取代的 C1-6烷基、 卤素取代的 C1-6烷氧基 C5-10杂芳基 C0-4烷基、 C3-8杂 - 环 C0-4烷基和 C3-8杂 - 环 C0-4烷氧基 ； 其中 R6的任意杂芳基或杂环烷基 取代基任选被 1-3 个独立地选自 C1-6烷基和羟基 -C1-6烷基的基团取代 ； 0017 R7选自氢、 卤代基、 羟基、 C1-6烷基、 C1-6烷氧基、 卤素取代的 C1-6烷基、 卤素取代的 C1-6烷氧基、 C6-10芳基 -C0-4烷基、 C5-10杂芳基 -C0-4烷基、 C3-10环烷基 -C0-4烷基和
22、C3-10杂环 烷基 -C0-4烷基。 0018 在第二方面， 本发明提供了含有式 I 化合物或其 N- 氧化物衍生物、 单一异构体及 异构体混合物或者它们的可药用盐以及一种或多种适宜赋形剂的药物组合物。 0019 在第三方面， 本发明提供了治疗动物的其中抑制激酶活性、 特别是抑制 Abl、 Bcr-Abl、 Bmx、 BTK、 b-RAF、 c-RAF、 CSK、 cSRC、 Fes、 FGFR3、 Flt3、 IKK、 IKK、 JNK11、 JNK22、 Lck、 Met、 MKK4、 MKK6、 p70S6K、 PAK2、 PDGFR、 PKA、 PKC、 PKD2、 ROCK-II、
23、 Ros、 Rsk1、 SAPK2、 SAPK2、 SAPK3、 SAPK4、 SGK、 Syk、 Tie2 和 / 或 TrkB 的活性可以预防、 抑制 或改善疾病的病理学和 / 或症候学的疾病的方法， 该方法包括给予动物治疗有效量的式 I 化合物或其 N- 氧化物衍生物、 单一异构体及异构体混合物或者它们的可药用盐。 0020 在第四方面， 本发明提供了式 I 化合物在制备药物中的用途， 所述的药物用于在 动物中治疗其中激酶的活性、 特别是 Abl、 Bcr-Abl、 Bmx、 BTK、 b-RAF、 c-RAF、 CSK、 cSRC、 Fes、 FGFR3、 Flt3、 IKK、 IKK
24、、 JNK11、 JNK22、 Lck、 Met、 MKK4、 MKK6、 p70S6K、 PAK2、 PDGFR、 PKA、 PKC、 PKD2、 ROCK-II、 Ros、 Rsk1、 SAPK2、 SAPK2、 SAPK3、 SAPK4、 SGK、 Syk、 Tie2 和 / 或 TrkB 的活性对该疾病的病理学和 / 或症候学有作用的疾病。 0021 在第五方面， 本发明提供了制备式I化合物及其N-氧化物衍生物、 前药衍生物、 被 保护的衍生物、 单一异构体及异构体混合物以及它们的可药用盐的方法。 0022 发明详述 0023 定义 0024 “烷基” 作为基团和作为其它基团 ( 例如
25、卤素取代的烷基和烷氧基 ) 的结构元件， 可以是直链的或支链的。C1-4烷氧基包括甲氧基、 乙氧基等等。卤素取代的烷基包括三氟甲 基、 五氟乙基等等。 0025 “芳基” 表示含有六至十个环碳原子的单环或稠合双环芳香环系。例如， 芳基可以 是苯基或萘基， 优选苯基。 “亚芳基” 表示衍生自芳基的二价基团。 0026 “杂芳基” 如上文芳基中定义， 其中一个或多个环成员为杂原子。例如杂芳基包括 吡啶基、 吲哚基、 吲唑基、 喹喔啉基、 喹啉基、 苯并呋喃基、 苯并吡喃基、 苯并噻喃基、 苯并 1， 3 二氧杂环戊烯、 咪唑基、 苯并咪唑基、 嘧啶基、 呋喃基、唑基、 异唑基、 三唑基、 四唑 基
26、、 吡唑基、 噻吩基等。 说 明 书 CN 101175753 B3/30 页 6 0027 “环烷基” 表示含有指定数目环原子的饱和或部分不饱和的单环、 稠合双环或桥连 多环系。例如， C3-10环烷基包括环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基等。 0028 “杂环烷基” 表示如本申请所定义的环烷基， 条件是一个或多个指定的环原子被选 自 -O-、 -N 、 -NR-、 -C(O)-、 -S-、 -S(O)- 或 -S(O)2- 的基团代替， 其中 R 是氢、 C1-4烷基或氮 保护基。 例如， 被用于本申请来描述本发明化合物的C3-8杂环烷基包括吗啉代基、 吡咯烷基、 吡咯烷基 -2- 酮、
27、 哌嗪基、 哌啶基、 哌啶酮基 (piperidinylone)、 1， 4- 二氧杂 -8- 氮杂 - 螺 4.5 癸 -8- 基等。 0029 “卤素” ( 或卤代基 ) 优选代表氯或氟， 但也可以是溴或碘。 0030 “激酶名单” 是包括如下激酶的激酶名单 ： Abl( 人 )、 Abl(T315I)、 JAK2、 JAK3、 ALK、 JNK11、 ALK4、 KDR、 Aurora-A、 Lck、 Blk、 MAPK1、 Bmx、 MAPKAP-K2、 BRK、 MEK1、 CaMKII( 大 鼠 )、 Met、 CDK1/ 细胞周期蛋白 B、 p70S6K、 CHK2、 PAK2、
28、 CK1、 PDGFR、 CK2、 PDK1、 c-kit、 Pim-2、 c-RAF、 PKA(h)、 CSK、 PKB、 cSrc、 PKC、 DYRK2、 Plk3、 EGFR、 ROCK-I、 Fes、 Ron、 FGFR3、 Ros、 Flt3、 SAPK2、 Fms、 SGK、 Fyn、 SIK、 GSK3、 Syk、 IGF-1R、 Tie-2、 IKK、 TrKB、 IR、 WNK3、 IRAK4、 ZAP-70、 ITK、 AMPK( 大鼠 )、 LIMK1、 RsK2、 Axl、 LKB1、 SAPK2、 BrSK2、 Lyn(h)、 SAPK3、 BTK、 MAPKAP-
29、K3、 SAPK4、 CaMKIV、 MARK1、 Snk、 CDK2/ 细胞周期蛋白 A、 MINK、 SRPK1、 CDK3/ 细胞周期蛋白 E、 MKK4(m)、 TAK1、 CDK5/p25、 MKK6(h)、 TBK1、 CDK6/ 细胞周期蛋白 D3、 MLCK、 TrkA、 CDK7/ 细胞周期蛋白 H/MAT1、 MRCK、 TSSK1、 CHK1、 MSK1、 Yes、 CK1d、 MST2、 ZIPK、 c-Kit(D816V)、 MuSK、 DAPK2、 NEK2、 DDR2、 NEK6、 DMPK、 PAK4、 DRAK1、 PAR-1B、 EphA1、 PDGFR、
30、EphA2、 Pim-1、 EphA5、 PKB、 EphB2、 PKCI、 EphB4、 PKC、 FGFR1、 PKC、 FGFR2、 PKC、 FGFR4、 PKD2、 Fgr、 PKG1、 Flt1、 PRK2、 Hck、 PYK2、 HIPK2、 Ret、 IKK、 RIPK2、 IRR、 ROCK-II( 人 )、 JNK22、 Rse、 JNK3、 Rsk1(h)、 PI3K、 PI3K 和 PI3-K。根据该激酶名单 ( 野生型和 / 或其突变体 ) 筛选出本发明化合物， 其抑制至少一种所述名单成员的活性。 0031 “BCR-Abl突变体形式” 表示野生型序列的单一或多个氨基
31、酸改变。 BCR-ABL的突变 通过破坏蛋白质与抑制剂 ( 例如 Gleevec 等 ) 之间的关键接触点而发挥作用， 更经常地通 过诱导从无活性状态向活性状态、 也就是 BCR-ABL 与 Gleevec 不能结合的构型的转变而发 挥作用。根据临床样品的分析， 被发现与抗性表型有关的突变的总数已经随时间的推移缓 慢但不可抗拒地增加。突变似乎聚集在四个主要的区域。一组突变 (G250E、 Q252R、 Y253F/ H、 E255K/V) 包括构成 ATP 的磷酸 - 结合袢 ( 也称为 P- 袢 ) 的氨基酸。第二组 (V289A、 F311L、 T315I、 F317L) 可在 Gleev
32、ec 结合位点处发现， 经由氢键或范德华力直接与抑制剂相 互作用。第三组突变 (M351T、 E355G) 聚集在催化结构域附近。第四组突变 (H396R/P) 位于 活化袢中， 它的构型是控制激酶活化 / 失活的分子开关。在 CML 和 ALL 患者中检测到的与 Gleevec 有关的 BCR-ABL 点突变包括 ： M224V、 L248V、 G250E、 G250R、 Q252R、 Q252H、 Y253H、 Y253F、 E255K、 E255V、 D276G、 T277A、 V289A、 F311L、 T315I、 T315N、 F317L、 M343T、 M315T、 E355G、
33、 F359V、 F359A、 V379I、 F382L、 L387M、 L387F、 H396P、 H396R、 A397P、 S417Y、 E459K 和 F486S( 单个字母代码所示的氨基酸位置是用于 GenBank 序列的那些， 登录号 AAB60394， 相 应于 ABL 型 1a ； Martinelli 等， Haematologica/The Hematology Journal， 2005 年 4 月 ； 90-4)。除非本发明另有规定， Bcr-Abl 表示该酶的野生型和突变体形式。 0032 “治疗” 涉及减轻或缓解疾病和 / 或其伴随症状的方法。 0033 优选实施方案
34、的描述 说 明 书 CN 101175753 B4/30 页 7 0034 融合蛋白 BCR-Abl 是融合 Abl 原 - 致癌基因与 Bcr 基因的相互易位的结果。 BCR-Abl然后能够通过促有丝分裂活性的增加转化B-细胞。 这种增加导致对细胞凋亡的敏 感性减少， 以及改变 CML 祖细胞的粘连和归巢。 0035 本发明提供了用于治疗与激酶相关的疾病、 特别是与 Abl、 Bcr-Abl、 Bmx、 BTK、 b-RAF、 c-RAF、 CSK、 cSRC、 Fes、 FGFR3、 Flt3、 IKK、 IKK、 JNK11、 JNK22、 Lck、 Met、 MKK4、 MKK6、 p
35、70S6K、 PAK2、 PDGFR、 PKA、 PKC、 PKD2、 ROCK-II、 Ros、 Rsk1、 SAPK2、 SAPK2、 SAPK3、 SAPK4、 SGK、 Syk、 Tie2 和 TrkB 激酶相关的疾病的化合物、 组合物和方法。例如， 可以 通过抑制 Bcr-Abl 的野生型和突变型来治疗涉及 BCR-Abl 的白血病和其它增殖性紊乱。 0036 在一项实施方案中， 对式 I 化合物的提及是式 Ia 化合物 ： 0037 0038 其中 ： 0039 n 选自 0 和 1 ； 0040 Y1选自 N 和 CH ； 0041 Y2选自 O 和 S ； 0042 R1选自氢
36、和 C1-6烷基 ； 0043 R2选自氢和 C1-6烷基 ； 0044 R3选自氢、 卤代基、 羟基、 C1-6烷基、 C1-6烷氧基、 卤素取代的 C1-6烷基和卤素取代的 C1-6烷氧基 ； 0045 R4选自 -NR5C(O)R6和 -C(O)NR5R6； 其中 R5选自氢和 C1-6烷基 ； 且其中 R6选自 C6-10 芳基 -C0-4烷基、 C5-10杂芳基 -C0-4烷基、 C3-10环烷基 -C0-4烷基和 C3-10杂环烷基 -C0-4烷基 ； 其中 R6的任意芳基、 杂芳基、 环烷基或杂环烷基任选被 1-3 个基团取代， 所述基团选自卤代 基、 羟基、 -NR5R5、 C
37、1-6烷基、 C1-6烷氧基、 卤素取代的 C1-6烷基、 卤素取代的 C1-6烷氧基 C5-10杂 芳基 C0-4烷基、 C3-8杂 - 环 C0-4烷基和 C3-8杂 - 环 C0-4烷氧基 ； 其中 R6的任意杂芳基或杂环 烷基取代基任选被 1-3 个独立地选自 C1-6烷基和羟基 -C1-6烷基的基团取代。 0046 在另一项实施方案中， R2选自氢和甲基 ； 且 R3选自甲基和甲氧基。 0047 在另一项实施方案中， R4选自 -NHC(O)R6和 -C(O)NHR6； 其中 R6选自任选被 1-3 个 基团取代的苯基， 所述基团选自三氟甲基、 二甲基 - 氨基、 咪唑基、 吗啉代基
38、、 吗啉代基 - 甲 基、 哌嗪基、 哌嗪基 - 甲基和吡咯烷基 - 甲氧基 ； 其中所述的咪唑基、 哌嗪基、 哌嗪基 - 甲基 任选被选自甲基、 乙基和羟基 - 乙基的基团取代。 0048 优选的本发明化合物选自 ： N-4-(4- 乙基 - 哌嗪 -1- 基甲基 )-3- 三氟甲基 - 苯 基 -4- 甲基 -3-3- 甲基 -3-(7H- 吡咯并 2， 3-d 嘧啶 -4- 基 )- 脲基 - 苯甲酰胺 ； 4- 甲基 -3-3- 甲基 -3-(7H- 吡咯并 2， 3-d 嘧啶 -4- 基 )- 脲基 -N-(4- 哌嗪 -1- 基甲 说 明 书 CN 101175753 B5/30
39、页 8 基 -3- 三氟甲基 - 苯基 )- 苯甲酰胺 ； 3-(4- 甲基 - 咪唑 -1- 基 )-N-4- 甲基 -3-3- 甲 基-3-(7H-吡咯并2， 3-d嘧啶-4-基)-脲基-苯基-5-三氟甲基-苯甲酰胺 ； N-4-甲 基 -3-(2-7H- 吡咯并 2， 3-d 嘧啶 -4- 基 - 乙酰氨基 )- 苯基 -3- 三氟甲基 - 苯甲酰胺 ； N-(3- 咪唑 -1- 基 -5- 三氟甲基 - 苯基 )-4- 甲基 -3-3- 甲基 -3-(7H- 吡咯并 2， 3-d 嘧啶 -4- 基 )- 脲基 - 苯甲酰胺 ； N-4- 甲基 -3-3- 甲基 -3-(7H- 吡咯并
40、2， 3-d 嘧 啶 -4- 基 )- 脲基 - 苯基 -3- 三氟甲基 - 苯甲酰胺 ； 4-(2- 甲基 - 咪唑 -1- 基 )-N-4- 甲 基 -3-3- 甲基 -3-(7H- 吡咯并 2， 3-d 嘧啶 -4- 基 )- 脲基 - 苯基 -3- 三氟甲基 - 苯甲 酰胺 ； N-4- 甲基 -3-3- 甲基 -3-(7H- 吡咯并 2， 3-d 嘧啶 -4- 基 )- 脲基 - 苯基-4- 吗 啉 -4- 基 -3- 三氟甲基 - 苯甲酰胺 ； N-4- 甲基 -3-3- 甲基 -3-(7H- 吡咯并 2， 3-d 嘧 啶 -4- 基 )- 脲基 - 苯基 -4-(4- 甲基 -
41、哌嗪 -1- 基甲基 )-3- 三氟甲基 - 苯甲酰胺 ； N-4- 甲基 -3-3- 甲基 -3-(7H- 吡咯并 2， 3-d 嘧啶 -4- 基 )- 脲基 - 苯基 -4- 吗 啉 -4- 基甲基 -3- 三氟甲基 - 苯甲酰胺 ； N-4- 甲基 -3-3- 甲基 -3-(7H- 吡咯并 2， 3-d 嘧啶 -4- 基 )- 脲基 - 苯基 -3- 吗啉 -4- 基 -5- 三氟甲基 - 苯甲酰胺 ； N-4- 甲 基 -3-3- 甲基 -3-(7H- 吡咯并 2， 3-d 嘧啶 -4- 基 )- 脲基 - 苯基 -4-(4- 甲基 - 哌 嗪 -1- 基 )-3- 三氟甲基 - 苯甲
42、酰胺 ； 4-(4- 乙基 - 哌嗪 -1- 基 )-N-4- 甲基 -3-3- 甲 基-3-(7H-吡咯并2， 3-d嘧啶-4-基)-脲基-苯基-3-三氟甲基-苯甲酰胺 ； N-4-甲 基 -3-3- 甲基 -3-(7H- 吡咯并 2， 3-d 嘧啶 -4- 基 )- 脲基 - 苯基 -3-(4- 甲基 - 哌 嗪 -1- 基 )-5- 三氟甲基 - 苯甲酰胺 ； 3- 二甲基氨基 -N-4- 甲基 -3-3- 甲基 -3-(7H- 吡咯 并2， 3-d嘧啶-4-基)-脲基-苯基-5-三氟甲基-苯甲酰胺 ； 4-(4-乙基-哌嗪-1-基 甲基)-N-4-甲基-3-3-甲基-3-(7H-吡咯并
43、2， 3-d嘧啶-4-基)-脲基-苯基-3-三 氟甲基-苯甲酰胺 ； 3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-N-4-甲基-3-3-甲基-3-(7H-吡咯并2， 3-d 嘧啶 -4- 基 )- 脲基 - 苯基 -5- 三氟甲基 - 苯甲酰胺 ； 4- 甲基 -N-3-(4- 甲基 - 咪 唑 -1- 基 )-5- 三氟甲基 - 苯基 -3-3- 甲基 -3-(7H- 吡咯并 2， 3-d 嘧啶 -4- 基 )- 脲 基 - 苯甲酰胺 ； 3-4-(2- 羟基 - 乙基 )- 哌嗪 -1- 基 -N-4- 甲基 -3-3- 甲基 -3-(7H- 吡 咯并 2， 3-d 嘧啶 -4- 基 )- 脲基 -
44、苯基 -5- 三氟甲基 - 苯甲酰胺 ； N-4- 甲基 -3-3- 甲 基-3-(7H-吡咯并2， 3-d嘧啶-4-基)-脲基-苯基-3-哌嗪-1-基-5-三氟甲基-苯甲 酰胺 ； N-4-甲基-3-3-甲基-3-(7H-吡咯并2， 3-d嘧啶-4-基)-脲基-苯基-3-(吡 咯烷 -2- 基甲氧基 )-5- 三氟甲基 - 苯甲酰胺 ； N-3- 甲氧基 -5-3- 甲基 -3-(7H- 吡咯并 2， 3-d 嘧啶 -4- 基 )- 脲基 - 苯基 -3- 吗啉 -4- 基 -5- 三氟甲基 - 苯甲酰胺 ； N-3- 甲 氧基 -5-3- 甲基 -3-(7H- 吡咯并 2， 3-d 嘧啶
45、-4- 基 )- 脲基 - 苯基 -3-(4- 甲基 - 咪 唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺 ； 4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-N-3-甲氧基-5-3-甲 基-3-(7H-吡咯并2， 3-d嘧啶-4-基)-脲基-苯基-3-三氟甲基-苯甲酰胺 ； N-3-甲 氧基 -5-3- 甲基 -3-(7H- 吡咯并 2， 3-d 嘧啶 -4- 基 )- 脲基 - 苯基 -4-(4- 甲基 - 哌 嗪 -1- 基甲基 )-3- 三氟甲基 - 苯甲酰胺 ； 和 N-3- 甲氧基 -5-3- 甲基 -3-(7H- 吡咯并 2， 3-d 嘧啶 -4- 基 )- 脲基 - 苯基 -4-(2- 甲基 -
46、咪唑 -1- 基 )-3- 三氟甲基 - 苯甲酰胺。 0049 其它优选的本发明化合物在下文实施例和表 I 中详述。 0050 药理学和效用 0051 本发明的化合物调节激酶的活性， 本身可用于治疗其中激酶对该疾病病理学和 / 或症候学有作用的疾病或紊乱。 被本文所述的化合物和组合物抑制的以及可通过本文所述 说 明 书 CN 101175753 B6/30 页 9 的方法有对抗用的激酶的实例包括但不限于 Abl 和 Bcr-Abl。 0052 Abelson 酪氨酸激酶 ( 即 Abl， c-Abl) 参与细胞周期的调控、 对基因毒性应激的细 胞应答， 并通过整联蛋白发信号来参与有关细胞环境的
47、信息传递。大体上， Abl 蛋白作为这 样一种细胞模块来起复杂作用 ： 该细胞模块整合多种胞外和胞内来源的信号并影响关于细 胞周期和凋亡的决定。Abelson 酪氨酸激酶包括多种亚型衍生物， 例如具有失控的酪氨酸 激酶活性的嵌合融合体 ( 癌蛋白 )BCR-Abl 或 v-Abl。BCR-Abl 在 95的慢性髓性白血病 (CML)和10的急性淋巴细胞白血病的发病机制中是重要的。 STI-571(Gleevec)是致癌的 BCR-Abl 酪氨酸激酶的抑制剂， 可用于治疗慢性髓性白血病 (CML)。但是， 有些处于 CML 原 始细胞危象期的患者由于 BCR-Abl 激酶中的突变而对 STI-5
48、71 有抗性。迄今为止， 已报道 了超过 22 种的突变体， 最常见的是 G250E、 E255V、 T315I、 F317L 和 M351T。 0053 本发明的化合物抑制 abl 激酶、 尤其是 v-abl 激酶。本发明的化合物还抑制野生 型 BCR-Abl 激酶和 BCR-Abl 激酶的突变体， 因此适于治疗 BCR-Abl 阳性癌症和肿瘤疾病， 例 如白血病 ( 尤其是慢性髓性白血病和急性淋巴细胞白血病， 其中尤其发现有细胞凋亡的作 用机制)， 它们还表现出对白血病干细胞亚群的作用以及在抽取上述细胞(例如抽取骨髓) 后体外纯化这些细胞和清除癌细胞后再移植这些细胞(例如经纯化骨髓细胞的再
49、移植)的 可能性。 0054 Ras-Raf-MEK-ERK 信号通路介导了对生长信号的细胞应答。在约 15的人类癌症 中， Ras 突变为致癌形式。Raf 家族属于丝氨酸 / 苏氨酸蛋白激酶， 它包括三个成员， A-Raf、 B-Raf、 C-Raf( 或 Raf-1)。Raf 作为药物靶点的焦点集中于 Raf 作为 Ras 的下游效应子的 关系上。但是， 近来的数据显示， B-Raf 可能在特定肿瘤的形成中具有重要地位， 而不需要 活化的 Ras 等位基因 (Nature 417， 949-954(2002 年 7 月 1 日 )。特别是已经在很大比例 的恶性黑素瘤中检测出 B-Raf 突变。 0055 对黑素瘤的现有医学治疗效力有限， 尤其是对于晚期黑素瘤而言。本发明的化合 物还抑制涉及 b-Raf 激酶的细胞过程， 提供了治疗人类癌症、 尤其是黑素瘤的新的治疗机 会。 0056 本发明的化合物还抑制涉及c-Raf激酶的细胞过程。 c-Raf由ras癌基因活化， 其 在大量的人类癌症中发生突变。因此， 抑制 c-Raf 激酶活性能提供一条途径来防止 ras 介 导的肿瘤生长 Campbell， S.L.， Oncogene， 17， 1395(1998)。 0057 PDGF( 血小板衍生生长因子 ) 是非常常见的生长因子， 它在正常生长和病
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