新的尿苷肽类抗生素及其作为抗结核病药物的用途.pdf

1、(10)授权公告号 CN 102827247 B (45)授权公告日 2015.01.28 CN 102827247 B (21)申请号 201210172768.8 (22)申请日 2012.05.29 201110158697.1 2011.06.14 CN C07K 5/09(2006.01) C07K 1/113(2006.01) A61K 38/06(2006.01) A61P 31/04(2006.01) A61P 31/06(2006.01) (73)专利权人 中国医学科学院医药生物技术研 究所 地址 100050 北京市崇文区天坛西里 1 号 (72)发明人 陈汝贤 宋丹青 李

2、阳彪 解云英 许鸿章 俞莹 (74)专利代理机构 北京弘权知识产权代理事务 所 ( 普通合伙 ) 11363 代理人 王磊 郭放 CN 101153052 A,2008.04.02, 权利要求 1， 9-10， 实施例 1-3. US 5039663 A,1991.08.13, 全文 . US 6228842 B1,2001.05.08, 全文 . Yang-Biao Li， et al.Synthesis and in vitro antitubercular evaluation of novel sansanmycin derivatives.Bioorganic & Medicinal

3、 Chemistry Letters .2011, 第 21 卷 第 6804-6807 页 . 解云英等 . 尿苷肽类抗生素 sansanmycin D 的分离、 纯化和结构鉴定 .中国抗生素杂 志 .2009, 第 34 卷 ( 第 1 期 ), 第 12-14， 44 页 . 解云英等 . 尿苷肽类抗生素 sansanmycin E 的分离、 纯化和结构鉴定 .中国抗生素杂 志 .2009, 第 34 卷 ( 第 6 期 ), 第 326-328 页 . (54) 发明名称 新的尿苷肽类抗生素及其作为抗结核病药物 的用途 (57) 摘要 本发明涉及一类新的尿苷肽类抗生素及其作 为抗结核病

4、药物的用途。该尿苷肽类抗生素为式 I 化合物或其药学可接受的盐或溶剂合物， 其中 各符号如说明书所述。本发明还公开了式 I 化合 物的制备方法， 包含它们的药物组合物， 以及它们 作为抗感染性疾病的药物的用途。本发明化合物 具有有效的抗菌效果特别是抗结核分支杆菌感染 的效果。 (66)本国优先权数据 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 李子东 权利要求书 3 页 说明书 18 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书3页 说明书18页 (10)授权公告号 CN 102827247 B CN 102827247 B 1/3 页 2 1. 选自下列的化合

5、物 ： 权 利 要 求 书 CN 102827247 B 2 2/3 页 3 或其药学可接受的盐。 2. 一种药物组合物， 其包含权利要求 1 所述化合物， 以及任选的一种或多种药学可接 受的载体或赋形剂。 权 利 要 求 书 CN 102827247 B 3 3/3 页 4 3.权利要求1所述化合物在制备用于治疗和/或预防哺乳动物感染性疾病的药物中的 用途。 权 利 要 求 书 CN 102827247 B 4 1/18 页 5 新的尿苷肽类抗生素及其作为抗结核病药物的用途 技术领域 0001 本发明属于医药化学领域， 具体涉及一类新的可作为细菌抑制剂的化合物， 特别 涉及一类具有抗菌活性的

6、尿苷肽类抗生素及其制备方法， 以及此类化合物在作为药物特别 是作为抗菌药物例如抗结核病药物方面的应用。 背景技术 0002 结核病 (TB) 是由结核分枝杆菌引起的传染性疾病， 近年来其流行重新加重。我国 是全球 22 个 TB 高负担国家之一， 患病率高， 耐药率也高。据世界卫生组织 (WHO) 统计， 我 国约5.5亿人感染了结核菌， 其中耐药患者超过40万， 是世界上新增结核病例最多、 多药耐 药结核病发生率最高的国家之一。因此， TB 重新成为全球、 特别是我国十分关注的公共卫 生和社会问题。目前， 临床广泛使用的抗 TB 药物仍然是上世纪 70 年代前研发的药物， 如异 烟肼 (IN

7、H)、 利福平 (RFP)、 吡嗪酰胺和乙胺丁醇等， 因其有效的抗 TB 作用一直是临床 TB 治 疗的一线用药。然而， 由于此类药物的长期使用以及 TB 患者的用药疗程长等缘故， 已不可 避免地产生了日趋严重的耐药问题 ； 同时这些药物还存在肝肾功能损伤、 胃肠道反应等毒 副作用， 部分限制了此类药物的临床使用。尤其我国是一个 TB 高发国家， 面临的问题更加 严峻。 自上个世纪七十年代中期， RNA聚合酶抑制剂利福平成功用于临床以来， 近40年 来没有一种专门用于TB治疗的药物开发成功 ； 也未见新结构骨架的抗结核候选物出现。 因 此， 研究新靶点、 新作用机制或新化学实体的抗 TB 新药

8、， 以克服 “TB 治疗药物的耐药” 这一 全球性难题， 近年来已成为全球科学家研究的重点与热点之一。 0003 人 们 已 经 获 得 并 表 征 了 一 种 具 有 抗 结 核 分 支 杆 菌 活 性 的 尿 苷 肽 类 抗 生 素 Sansanmycin，在 本 文 中 可 缩 写 为 SSA。 例 如 文 献 (Yunying Xie,et al.A New Nucleosidyl-peptide Antibiotic,Sansanmycin,The Journal of Antibiotics.2007,60(2):158-161) 中详细公开了 SSA 这种尿苷肽类抗生素的制备、

9、结构 分析、 表征以及对某些细菌 ( 例如结核分支杆菌、 绿脓杆菌、 金黄色葡萄球菌和大肠杆菌 ) 的抗菌活性。Sansanmycin 的化学结构式如下 ： 0004 0005 人们仍然期待有新颖而有效的抗菌药例如抗结核病的药物用于临床。 说 明 书 CN 102827247 B 5 2/18 页 6 发明内容 0006 本发明的目的是寻找具有有效的抗菌新化合物。本发明人令人惊奇的发现， 具有 式 I 结构的取代尿苷肽类抗生素具有令人期待的效果。本发明基于此发现而得以完成。 0007 为此， 本发明第一方面提供了以下式 I 化合物 ： 0008 0009 或其药学可接受的盐或溶剂合物， 其中

10、0010 R1选自 C1-6烷基 -C(O)-、 C1-6烷基 -O-C(O)-、 C1-6烷基 -S(O)2-、 芳基 -S(O)2-、 芳 基-C(O)-、 C1-6烷基-、 芳基-C1-6烷基-， 其中所述烷基和芳基各自独立地任选被1-3个(例 如 1-2 个， 例如 1 个或 2 个 ) 选自下列的取代基取代 ： 卤素、 C1-6烷基 -、 C1-6烷基 -O- ； 0011 R2选自 ： 氢、 C1-6烷基 -C(O)- ； 0012 R3选自 ： 氢、 C1-6烷基 -C(O)- ； 0013 R4选自 ： 氢、 C1-6烷基。 0014 根据本发明第一方面的化合物， 其中所述的芳

11、基是苯基。 0015 根据本发明第一方面的化合物， 其中所述的烷基是直链或支链的烷基。 0016 根据本发明第一方面的化合物， 其中所述的 C1-6烷基是选自下列的烷基 ： C1-6烷 基、 C1-5烷基、 C1-4烷基、 C1-3烷基、 甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 仲丁基、 叔丁基、 正戊 基、 异戊基、 新戊基、 己基。 0017 根据本发明第一方面的化合物， 其中所述的卤素选自 ： 氟、 氯、 溴、 碘。在一个实施 方案中， 所述的卤素选自 ： 氟、 氯、 溴。 0018 根据本发明第一方面的化合物， 其中 R1选自 C1-4烷基 -C(O)-、 C1-4烷基 -O-C

12、(O)-、 C1-4烷基 -S(O)2-、 苯基 -S(O)2-、 苯基 -C(O)-、 C1-6烷基 -、 苯基 -C1-4烷基 -， 其中所述烷基和 苯基各自独立地任选被 1-2 个选自下列的取代基取代 ： 卤素、 C1-4烷基 -、 C1-4烷基 -O-。 0019 根据本发明第一方面的化合物， 其中 R2选自 ： 氢、 C1-4烷基 -C(O)-。 0020 根据本发明第一方面的化合物， 其中 R3选自 ： 氢、 C1-4烷基 -C(O)-。 0021 根据本发明第一方面的化合物， 其中 R4选自 ： 氢、 C1-4烷基。 0022 根据本发明第一方面的化合物， 其选自 ： 0023

13、说 明 书 CN 102827247 B 6 3/18 页 7 0024 说 明 书 CN 102827247 B 7 4/18 页 8 0025 说 明 书 CN 102827247 B 8 5/18 页 9 0026 或其药学可接受的盐或溶剂合物。 0027 根据本发明第一方面的化合物， 其是如本发明实施例所制备的化合物或其药学可 接受的盐或溶剂合物。 0028 本发明第二方面提供了制备本发明第一方面任一项所述式 I 化合物的方法， 其包 括以下步骤 ： 0029 a) 在溶剂 ( 例如水 ) 中， 在碱 ( 例如氢氧化钠 ) 存在下， 使 SSA 与酸酐 ( 例如乙酸 酐 ) 反应， 得

14、到式 I 化合物 ； 或者 0030 b) 在溶剂 ( 例如 DMSO) 中， 在碱 ( 例如三乙胺、 碳酸钾 ) 存在下， 使 SSA 与选自下 列的化合物反应 ： C1-6烷基 -C(O)- 卤素、 C1-6烷基 -O-C(O)- 卤素、 C1-6烷基 -S(O)2- 卤素、 芳 基 -S(O)2- 卤素、 芳基 -C(O)- 卤素、 C1-6烷基 - 卤素、 芳基 -C1-6烷基 - 卤素， 得到式 I 化合 物。 0031 根据本发明第二方面的方法， 其中所述烷基和芳基各自独立地任选被 1-3 个 ( 例 如 1-2 个， 例如 1 个或 2 个 ) 选自下列的取代基取代 ： 卤素、

15、C1-6烷基 -、 C1-6烷基 -O-。 0032 根据本发明第二方面的方法， 其中所述芳基是苯基。 0033 根据本发明第二方面的方法， 其中所述的烷基是直链或支链的烷基。 0034 根据本发明第二方面的方法， 其中所述的 C1-6烷基是选自下列的烷基 ： C1-6烷基、 说 明 书 CN 102827247 B 9 6/18 页 10 C1-5烷基、 C1-4烷基、 C1-3烷基、 甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 仲丁基、 叔丁基、 正戊基、 异戊基、 新戊基、 己基。 0035 根据本发明第二方面的方法， 其中所述的卤素选自 ： 氟、 氯、 溴、 碘。在一个实施方 案中，

16、 所述的卤素选自 ： 氟、 氯、 溴。 0036 根据本发明第二方面的方法， 其还包括使所得式 I 化合物进行纯化的步骤。在一 个实施方案中， 所述的是使用制备型液相色谱法纯化的。 例如可以参考文献(例如Yunying Xie,et al.A New Nucleosidyl-peptide Antibiotic,Sansanmycin,The Journal of Antibiotics.2007,60(2):158-161 中详细公开的 ) 方法进行纯化。 0037 根据本发明第二方面的方法， 其中所述的原料 SSA 可以通过文献记载的方法 ( 例 如 Yunying Xie,et al.T

17、he Journal of Antibiotics.2007,60(2):158-161 中记载的方 法 ) 获得， 该文献中记载的 SSA 是由本发明人 / 申请人以保藏号 CGMCC No.1764 保藏的菌 株 Streptomyces sp SS 获得的。 0038 在本发明第二方面的制备方法中， 在必要情况下， 在式 I 化合物制备过程中， 为防 止有些基团(如氨基、 羟基等)发生不希望的反应， 需要对这些基团予以保护， 同时， 在适当 的时候予以去除保护基。这些实施例不胜枚举的， 没有具体提及的保护基的使用和脱保护 的方法也属于本发明的范围之内。 0039 本发明第三方面涉及一种药

18、物组合物， 其包含本发明第一方面任一项所述的式 I 化合物， 以及任选的一种或多种药学可接受的载体或赋形剂。 0040 本发明第四方面涉及本发明第一方面任一项所述的式 I 化合物在制备用于治疗 和 / 或预防哺乳动物 ( 包括人 ) 感染性疾病 ( 例如由细菌感染引起的疾病， 例如由结核杆 菌感染引起的疾病， 例如结核病 ) 的药物中的用途。 0041 本发明第五方面涉及一种在有需要的哺乳动物中治疗和/或预防哺乳动物(包括 人)感染性疾病(例如由细菌感染引起的疾病， 例如由结核杆菌感染引起的疾病， 例如结核 病 ) 的方法， 该方法包括给有需要的哺乳动物施用治疗有效量的本发明第一方面任一项所

19、述的式 I 化合物。 0042 本发明第六方面涉及用于治疗和 / 或预防哺乳动物 ( 包括人 ) 感染性疾病 ( 例如 由细菌感染引起的疾病， 例如由结核杆菌感染引起的疾病， 例如结核病 ) 的药物组合物， 该 药物组合物包含本发明第一方面任一项所述的式 I 化合物， 以及任选的一种或多种药学可 接受的载体或赋形剂。 0043 本发明第七方面还涉及用于治疗和 / 或预防哺乳动物 ( 包括人 ) 感染性疾病 ( 例 如由细菌感染引起的疾病， 例如由结核杆菌感染引起的疾病， 例如结核病 ) 的本发明第一 方面任一项所述的式 I 化合物。 0044 本发明的任一方面的任一实施方案， 可以与其它实施方

20、案进行组合， 只要它们不 会出现矛盾。 此外， 在本发明任一方面的任一实施方案中， 任一技术特征可以适用于其它实 施方案中的该技术特征， 只要它们不会出现矛盾。 0045 下面对本发明作进一步的描述。 0046 本发明所引述的所有文献， 它们的全部内容通过引用并入本文， 并且如果这些文 献所表达的含义与本发明不一致时， 以本发明的表述为准。 此外， 本发明使用的各种术语和 短语具有本领域技术人员公知的一般含义， 即便如此， 本发明仍然希望在此对这些术语和 说 明 书 CN 102827247 B 10 7/18 页 11 短语作更详尽的说明和解释， 提及的术语和短语如有与公知含义不一致的， 以

21、本发明所表 述的含义为准。 0047 根据本发明， 式 I 化合物中各原子团的位置标记可参考文献 Yunying Xie,et al.The Journal of Antibiotics.2007,60(2):158-161 中所记载的方式进行。例如， 作为 SSA 衍生物的本发明式 I 化合物， 以 SSA 为例， 其结构式中被取代而成为本发明化合物的各 碳原子的位置分别为 m-Tyr-2、 m-Tyr-3 、 Sugar-2， 具体标记如下 ： 0048 0049 本发明中， 术语 “卤素” 或 “卤代” 是指氟、 氯、 溴、 和碘。 0050 在本发明合成式 I 化合物的方法中， 反应所

22、用的各种原材料是本领域技术人员根 据已有知识可以制备得到的， 或者是可以通过文献公知的方法制得的， 或者是可以通过商 业购得的。以上反应方案中所用的中间体、 原材料、 试剂、 反应条件等均可以根据本领域技 术人员已有知识可以作适当改变的。或者， 本领域技术人员也可以根据本发明第二方面方 法合成本发明未具体列举的其它式 I 化合物。 0051 本发明的式 I 化合物可以与其它活性成分组合使用， 只要它不产生其他不利作 用， 例如过敏反应。 0052 本发明式 I 所示的活性化合物可作为唯一的抗菌药物使用， 或者可以与一种或多 种其他抗菌药物联合使用。联合治疗通过将各个治疗组分同时、 顺序或隔开给

23、药来实现。 0053 本文所用的术语 “组合物” 意指包括包含指定量的各指定成分的产品， 以及直接或 间接从指定量的各指定成分的组合产生的任何产品。 在本发明中， 术语 “组合物” 可以与 “药 物组合物” 互换使用。 0054 本发明的化合物可以以衍生自无机酸或有机酸的药学可接受的盐的形式使用。 词 语 “药学可接受的盐” 指在可靠的医学判断范围内， 适合用于与人类和低等动物的组织接触 而不出现过度的毒性、 刺激、 过敏反应等， 且与合理的效果 / 风险比相称的盐。药学可接受 的盐是本领域公知的。例如， S.M.Berge,et al.,J.Pharmaceutical Sciences,1

24、977,66:1 中对药学可接受的盐进行了详细描述。所述盐可通过使本发明化合物的游离碱官能度与 合适的有机酸反应， 在本发明化合物的最终分离和纯化过程中原位制备或者单独制备。代 表性的酸加成盐包括但不限于乙酸盐、 己二酸盐、 海藻酸盐、 柠檬酸盐、 天冬氨酸盐、 苯甲酸 盐、 苯磺酸盐、 硫酸氢盐、 丁酸盐、 樟脑酸盐、 樟脑磺酸盐、 二葡糖酸盐、 甘油磷酸盐、 半硫酸 盐、 庚酸盐、 己酸盐、 富马酸盐、 盐酸盐、 氢溴酸盐、 氢碘酸盐、 2- 羟基乙磺酸盐 ( 异硫代硫酸 盐， isothionate)、 乳酸盐、 马来酸盐、 甲磺酸盐、 烟酸盐、 2- 萘磺酸盐、 草酸盐、 棕榈酸盐、

25、说 明 书 CN 102827247 B 11 8/18 页 12 果胶酸盐、 过硫酸盐、 3- 苯基丙酸盐、 苦味酸盐、 新戊酸盐、 丙酸盐、 琥珀酸盐、 酒石酸盐、 硫 氰酸盐、 磷酸盐、 谷氨酸盐、 碳酸氢盐、 对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。同样， 碱性含氮基团可 用以下物质季铵化 ： 低级烷基卤化物如甲基、 乙基、 丙基和丁基的氯化物、 溴化物和碘化物 ； 硫酸二烷基酯如硫酸二甲酯、 二乙酯、 二丁酯和二戊酯 ； 长链卤化物如癸基、 十二烷基、 十四 烷基和十八烷基的氯化物、 溴化物和碘化物 ； 芳基烷基卤化物如苄基溴和苯乙基溴及其他。 因此得到可溶于或分散于水或油的产品。 可用来形成药学

26、可接受的酸加成盐的酸实例包括 无机酸如盐酸、 氢溴酸、 硫酸和磷酸， 以及有机酸如草酸、 马来酸、 琥珀酸和柠檬酸。 0055 碱加成盐可通过使本发明化合物的含羧酸部分与合适的碱反应， 在本发明化合物 的最终分离和纯化过程中原位制备， 所述的碱例如药学可接受的金属阳离子的氢氧化物、 碳酸盐和碳酸氢盐， 或者氨或有机伯胺、 仲胺或叔胺。 0056 药学可接受的盐包括但不限于基于碱金属或碱土金属的阳离子如锂、 钠、 钾、 钙、 镁和铝盐等， 以及无毒的季铵和胺阳离子， 包括铵、 四甲基铵、 四乙基铵、 甲基铵、 二甲基铵、 三甲基铵、 三乙基铵、 二乙基铵和乙基铵等。 可用于形成碱加成盐的其他代表

27、性有机胺包括 乙二胺、 乙醇胺、 二乙醇胺、 哌啶、 哌嗪等。 0057 本发明式 I 化合物还包括其异构体、 消旋体、 对映体、 非对映体、 对映体富集物、 溶 剂合物、 和酯， 本发明式 I 化合物以及它的异构体、 消旋体、 对映体、 非对映体、 对映体富集 物、 溶剂合物、 和酯还可以形成溶剂合物， 例如水合物、 醇合物等。 上述化合物还可以是前药 或可在体内代谢变化后释放出所述活性成分的形式。 选择和制备适当的前药衍生物是本领 域技术人员公知技术。一般来说， 对于本发明的目的， 与药学可接受的溶剂如水、 乙醇等的 溶剂合物形式与非溶剂合物形式相当。 0058 以式I表示的本发明的一些示

28、例性的化合物的结构及其抗结核分支杆菌H37Rv的 活性 (MIC) 列于下面， 其中的抗菌活性测定方法见实施例部分。 0059 0060 说 明 书 CN 102827247 B 12 9/18 页 13 0061 说 明 书 CN 102827247 B 13 10/18 页 14 0062 本发明一些示例化合物对结核分支杆菌的活性 (MIC， g/mL) 列于下面 ： 0063 化合物代号 H37Rv 菌株 2199* SSA 16 32 0064 说 明 书 CN 102827247 B 14 11/18 页 15 SSA-23A 8 8 INH 40 RFP 20 0065 注 * ：

29、 得自中国结核病患者的结核分支杆菌菌株 2199 是利福平和异烟肼耐药株。 0066 可改变本发明药物组合物中各活性成分的实际剂量水平， 以便所得的活性化合物 量能有效针对具体患者、 组合物和给药方式得到所需的治疗反应。剂量水平须根据具体化 合物的活性、 给药途径、 所治疗病况的严重程度以及待治疗患者的病况和既往病史来选定。 但是， 本领域的做法是， 化合物的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水平开始， 逐渐 增加剂量， 直到得到所需的效果。 0067 当用于上述治疗和 / 或预防或其他治疗和 / 或预防时， 治疗和 / 或预防有效量的 一种本发明化合物可以以纯形式应用， 或者以药学可接受的

30、酯或前药形式 ( 在存在这些形 式的情况下 ) 应用。或者， 所述化合物可以以含有该目的化合物与一种或多种药物可接受 赋形剂的药物组合物给药。词语 “治疗和 / 或预防有效量” 的本发明化合物指以适用于任 何医学治疗和 / 或预防的合理效果 / 风险比治疗障碍的足够量的化合物。但应认识到， 本 发明化合物和组合物的总日用量须由主诊医师在可靠的医学判断范围内作出决定。 对于任 何具体的患者， 具体的治疗有效剂量水平须根据多种因素而定， 所述因素包括所治疗的障 碍和该障碍的严重程度 ； 所采用的具体化合物的活性 ； 所采用的具体组合物 ； 患者的年龄、 体重、 一般健康状况、 性别和饮食 ； 所采

31、用的具体化合物的给药时间、 给药途径和排泄率 ； 治疗持续时间 ； 与所采用的具体化合物组合使用或同时使用的药物 ； 及医疗领域公知的类 似因素。 例如， 本领域的做法是， 化合物的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水平开 始， 逐渐增加剂量， 直到得到所需的效果。一般说来， 本发明式 I 化合物用于哺乳动物特别 是人的剂量可以介于 0.001 1000mg/kg 体重 / 天， 例如介于 0.01 100mg/kg 体重 / 天， 例如介于 0.01 10mg/kg 体重 / 天。 0068 运用本领域技术人员熟悉的药物载体可以制备成含有效剂量的本发明化合物的 药物组合物。 因此本发明还提

32、供包含与一种或多种无毒药物可接受载体配制在一起的本发 明化合物的药物组合物。所述药物组合物可特别专门配制成以固体或液体形式供口服给 药、 供胃肠外注射或供直肠给药。 0069 所述的药物组合物可配制成许多剂型， 便于给药， 例如， 口服制剂 ( 如片剂、 胶囊 剂、 溶液或混悬液 ) ； 可注射的制剂 ( 如可注射的溶液或混悬液， 或者是可注射的干燥粉末， 在注射前加入注射水可立即使用 )。所述的药物组合物中载体包括 ： 口服制剂使用的粘合 剂 ( 如淀粉， 通常是玉米、 小麦或米淀粉、 明胶、 甲基纤维素、 羧甲基纤维素钠和 / 或聚乙烯 吡咯烷酮 )， 稀释剂 ( 如乳糖、 右旋糖、 蔗糖

33、、 甘露醇、 山梨醇、 纤维素， 和 / 或甘油 )， 润滑剂 (如二氧化硅、 滑石、 硬脂酸或其盐， 通常是硬脂酸镁或硬脂酸钙， 和/或聚乙二醇)， 以及如 果需要， 还含有崩解剂， 如淀粉、 琼脂、 海藻酸或其盐， 通常是藻酸钠， 和 / 或泡腾混合物， 助 溶剂、 稳定剂、 悬浮剂、 无色素、 矫味剂等， 可注射的制剂使用的防腐剂、 加溶剂、 稳定剂等 ； 局部制剂用的基质、 稀释剂、 润滑剂、 防腐剂等。药物制剂可以经口服或胃肠外方式 ( 例如 静脉内、 皮下、 腹膜内或局部 ) 给药， 如果某些药物在胃部条件下是不稳定的， 可以将其配 说 明 书 CN 102827247 B 15

34、12/18 页 16 制成肠衣片剂。 0070 更具体地说， 本发明的药物组合物可通过口服、 直肠、 胃肠外、 池内、 阴道内、 腹膜 内、 局部 ( 如通过散剂、 软膏剂或滴剂 )、 口颊给予人类和其他哺乳动物， 或者作为口腔喷雾 剂或鼻腔喷雾剂给予。本文所用术语 “胃肠外” 指包括静脉内、 肌肉内、 腹膜内、 胸骨内、 皮 下和关节内注射和输液的给药方式。 0071 适合于胃肠外注射的组合物可包括生理上可接受的无菌含水或非水溶液剂、 分散 剂、 混悬剂或乳剂， 及供重构成无菌可注射溶液剂或分散剂的无菌散剂。 合适的含水或非水 载体、 稀释剂、 溶剂或媒介物的实例包括水、 乙醇、 多元醇 (

35、 丙二醇、 聚乙二醇、 甘油等 )、 植 物油 ( 如橄榄油 )、 可注射有机酯如油酸乙酯及它们的合适混合物。 0072 这些组合物也可含有辅料， 如防腐剂、 湿润剂、 乳化剂和分散剂。通过各种抗细菌 剂和抗真菌剂， 例如尼泊金酯类、 三氯叔丁醇、 苯酚、 山梨酸等， 可确保防止微生物的作用。 还期望包括等渗剂， 例如糖类、 氯化钠等。通过使用能延迟吸收的物质， 例如单硬脂酸铝和 明胶， 可达到可注射药物形式的延长吸收。 0073 混悬剂中除活性化合物外还可含有悬浮剂， 例如乙氧基化异十八醇、 聚氧乙烯山 梨醇和聚氧乙烯失水山梨糖醇酯、 微晶纤维素、 偏氢氧化铝、 膨润土、 琼脂和黄蓍胶或者这

36、 些物质的混合物等。 0074 在一些情况下， 为延长药物的作用， 期望减慢皮下或肌内注射药物的吸收。 这可通 过使用水溶性差的晶体或无定形物质的液体混悬剂来实现。这样， 药物的吸收速度取决于 其溶解速度， 而溶解速度又可取决于晶体大小和晶型。 或者， 胃肠外给药的药物形式的延迟 吸收通过将该药物溶解于或悬浮于油媒介物中来实现。 0075 可注射贮库制剂形式可通过在生物可降解聚合物如聚丙交酯 - 聚乙交酯 (polylactide-polyglycolide) 中形成药物的微胶囊基质来制备。可根据药物与聚合物之 比和所采用的具体聚合物的性质， 对药物释放速度加以控制。其他生物可降解聚合物的实

37、例包括聚原酸酯类(poly(orthoesters)和聚酐类(poly(anhydrides)。 可注射贮库制剂 也可通过将药物包埋于能与身体组织相容的脂质体或微乳中来制备。 0076 可注射制剂可例如通过用滤菌器过滤或通过掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂 来灭菌， 所述固体组合物可在临用前溶解或分散于无菌水或其他无菌可注射介质。 0077 本发明化合物或其组合物可用口服方法或非胃肠道给药方式。口服给药可以是 片剂、 胶囊剂、 包衣剂， 肠道外用药制剂有注射剂和栓剂等。这些制剂是按照本领域的技术 人员所熟悉的方法制备的。为了制造片剂、 胶囊剂、 包衣剂所用的辅料是常规用的辅料， 例 如淀粉、 明

38、胶、 阿拉伯胶， 硅石， 聚乙二醇， 液体剂型所用的溶剂如水、 乙醇、 丙二醇、 植物油 ( 如玉米油、 花生油、 橄榄油等 )。含有本发明化合物的制剂中还有其它辅料， 例如表面活性 剂， 润滑剂， 崩解剂， 防腐剂， 矫味剂和色素等。在片剂、 胶囊剂、 包衣剂、 注射剂和栓剂中含 有本发明式 I 化合物的剂量是以单元剂型中存在的化合物量计算的。在单元剂型中本发 明式 I 化合物一般含量为 0.01-5000mg， 优选的单元剂型含有 0.1-500mg， 更优选的单元剂 型含有 1-300mg。具体地说， 本发明可以提供的供口服给药的固体剂型包括胶囊剂、 片剂、 丸剂、 散剂和颗粒剂。在此类

39、固体剂型中， 活性化合物可与至少一种惰性的药物可接受赋 形剂或载体如柠檬酸钠或磷酸二钙和 / 或以下物质混合 ： a) 填充剂或增量剂如淀粉、 乳糖、 蔗糖、 葡萄糖、 甘露糖醇和硅酸 ； b) 粘合剂如羧甲基纤维素、 海藻酸盐、 明胶、 聚乙烯吡咯烷 说 明 书 CN 102827247 B 16 13/18 页 17 酮、 蔗糖和阿拉伯树胶 ； c) 保湿剂如甘油 ； d) 崩解剂如琼脂、 碳酸钙、 马铃薯或木薯淀粉、 海 藻酸、 某些硅酸盐和碳酸钠 ； e) 溶液阻滞剂如石蜡 ； f) 吸收加速剂如季铵化合物 ； g) 湿润 剂如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯 ； h) 吸附剂如高岭土和膨润土以

40、及 i) 润滑剂如滑石粉、 硬脂 酸钙、 硬脂酸镁、 固体聚乙二醇、 十二烷基硫酸钠和它们的混合物。 在胶囊剂、 片剂和丸剂的 情况下， 所述剂型中也可包含缓冲剂。 0078 相似类型的固体组合物使用赋形剂例如乳糖及高分子量聚乙二醇等， 也可用作软 胶囊和硬胶囊中的填充物。 0079 片剂、 糖衣丸剂 (dragees)、 胶囊剂、 丸剂和颗粒剂的固体剂型可与包衣和壳料如 肠溶衣材和医药制剂领域公知的其他衣材一起制备。这些固体剂型可任选含有遮光剂， 且 其组成还可使其只是或优先地在肠道的某个部位任选以延迟方式释放活性成分。 可以使用 的包埋组合物的实例包括高分子物质和蜡类。如果适合， 活性化合

41、物也可与一种或多种上 述赋形剂配成微囊形式。 0080 供口服给药的液体剂型包括药学可接受的乳剂、 溶液剂、 混悬剂、 糖浆剂和酏剂。 液体剂型除含有活性化合物外还可含有本领域常用的惰性稀释剂， 例如水或其他溶剂， 增 溶剂和乳化剂例如乙醇、 异丙醇、 碳酸乙酯、 乙酸乙酯、 苄醇、 苯甲酸苄酯、 丙二醇、 1,3- 丁 二醇、 二甲基甲酰胺、 油类 ( 特别是棉籽油、 花生油、 玉米油、 胚芽油、 橄榄油、 蓖麻油和芝麻 油 )、 甘油、 四氢糠醇 (tetrahydrofurfuryl alcohol)、 聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸 酯及它们的混合物。 口服组合物除包含惰性稀释剂外还可

42、包含辅料， 例如湿润剂、 乳化剂和 悬浮剂、 甜味剂、 矫味剂和香味剂。 0081 供直肠或阴道给药的组合物优选是栓剂。 栓剂可通过将本发明化合物与合适的非 刺激性赋形剂或载体例如可可脂、 聚乙二醇或栓剂蜡混合来制备， 它们在室温下为固体， 但 在体温下则为液体， 因此可在直肠腔或阴道腔内熔化而释放出活性化合物。 0082 本发明的化合物及其组合物还考虑用于局部给药。 供局部给予本发明化合物的剂 量形式包括散剂、 喷雾剂、 软膏剂和吸入剂。 在无菌条件下将活性化合物与药学可接受的载 体和任何所需的防腐剂、 缓冲剂或推进剂混合。眼用制剂、 眼软膏剂、 散剂和溶液剂也被考 虑在本发明范围内。 00

43、83 本发明化合物也可以脂质体形式给药。如本领域所公知， 脂质体通常用磷脂或其 他脂类物质制得。脂质体由分散于含水介质中的单层或多层水化液晶所形成。任何能够形 成脂质体的无毒、 生理上可接受和可代谢的脂质均可使用。脂质体形式的本发明组合物除 含有本发明化合物外， 还可含有稳定剂、 防腐剂、 赋形剂等。优选的脂类是天然和合成的磷 脂和磷脂酰胆碱 ( 卵磷脂 )， 它们可单独或者一起使用。形成脂质体的方法是本领域公知 的。 参见例如Prescott,Ed.,Methods in Cell Biology,Volume XIV,Academic Press,New York,N.Y.(1976),p

44、.33。 0084 本发明人惊奇地发现， 结构式 I 所示的 13- 取代尿苷肽类抗生素对结核分支杆菌 ( 例如 H37Rv) 有抑制作用。因此， 本发明的化合物可用于治疗和 / 或预防哺乳动物 ( 包括 人)感染性疾病(例如由细菌感染引起的疾病， 例如由结核杆菌感染引起的疾病， 例如结核 病 )。 具体实施方式 说 明 书 CN 102827247 B 17 14/18 页 18 0085 下面通过具体的制备实施例和生物学试验例进一步说明本发明， 但是， 应当理解 为， 这些实施例和试验例仅仅是用于更详细具体地说明之用， 而不应理解为用于以任何形 式限制本发明。 0086 本发明对试验中所使

45、用到的材料以及试验方法进行一般性和 / 或具体的描述。虽 然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的， 但是本发明仍然在此 作尽可能详细描述。本领域技术人员清楚， 在下文中， 如果未特别说明， 本发明所用材料和 操作方法是本领域公知的。 0087 A、 实施例部分 0088 实施例 1 ： SSA-1A 的合成 0089 取 50%SSA 90mg（0.104mmol）溶于 2ml 蒸馏水， 加 20l 乙酸酐 （0.208mmol） ， 加 1mol/L NaOH 溶液调 PH 至约 6， 室温搅拌 3 小时。制备液相色谱法纯化， 得白色粉末 11.2mg， 收率 23.73

46、%， ESI(-) 为 946.4， 1H NMR(600M HZ,DMSO-d 6):1.72(3H,S,HN-CO-CH3)， 2.24(3H,S,HAr-O-CO-CH3)， 4.73(1H,m,Hm-Tyr-2)， 6.92（1H， S， Hm-Tyr-2） ， 6.94（1H， d， J=7.2HZ， Hm-Tyr-4） ， 6.95（1H， d， J=7.2HZ， Hm-Tyr-6） ， 7.01（1H， t， J=7.2HZ， Hm-Tyr-5） 。其余信号与 文献 (Yunying Xie,et al.The Journal of Antibiotics.2007,60(2):

47、158-161) 报道的 Sansanmycin 的数值相同。Hm-Tyr-2的化学位移由 3.90 向低场位移至 4.73， 说明游离氨 基被酰化 ； m-Tyr 上的 H-2 ， 4 ， 6 均向低场位移， 而 5 向高场位移， 说明 m-Tyr 上 3 位酚 羟基被酰化。 0090 实施例 2 ： SSA-1B 的合成 0091 取 50% SSA 90mg（0.104mmol） 溶于 2ml 蒸馏水， 加 40l 乙酸酐 （0.417mmol） ， 加 1mol/L NaOH 溶液调 PH 至约 6， 室温搅拌 5 小时。制备液相色谱法纯化， 得白色粉末 3.5mg， 收率7.09%，

48、 ESI(-)为988.4， 1H NMR(600M HZ,DMSO-d 6):1.72(3H,S,HN-CO-CH3)， 1.98 （3H,S,HR-O-CO-CH3） ， 2.24(3H,S,HAr-O-CO-CH3)， 4.73(1H,m,Hm-Tyr-2)， 5.37 （1H,m,Hsugar-2） ， 6.95 （1H， S， Hm-Tyr-2） ， 6.96（1H， d， J=7.2HZ， Hm-Tyr-4） ， 6.97（1H， d， J=7.2HZ， Hm-Tyr-6） ， 7.03（1H， t， J=7.2HZ， Hm-Tyr-5） 。其余信号与 Sansanmycin 相同

49、。与 SSA-1A 一样， 由 m-Tyr 信号的改变 可以判断游离氨基和 m-Tyr 上 3 位酚羟基被酰化 ； Hsugar-2向低场位移， 说明 sugar-2 上的 羟基被酰化。 0092 实施例 3 ： SSA-2 的合成 0093 取 50% SSA 90mg（0.104mmol）溶于 2ml DMSO， 加 45ul 三乙胺 （0.312mmol） ， 加 18ul 溴乙酰溴 （0.208mmol） ， 室温搅拌 2 小时。制备液相色谱法纯化， 得白色粉末 5.7mg， 收 率 11.11%， ESI(-) 为 982.3， 984.3， 1H NMR(500M HZ,DMSO-d6):4.32(2H,S,H-Br-CH2)， 4.70(1H,m,Hm-Tyr-2)。其余信号与 Sansanmycin 相同。Hm-Tyr-2 的化学位移向低场位移 至 4.70， 说明游离氨基被酰化。 0094 实施例 4 ： SSA-3 的合成 0095 取 50%SSA 90mg（0.104mmol）溶 于 2ml DMSO， 加 60l 三 乙 胺 （0.417mm