一种含噻唑硫酮或噁唑烷酮的N取代乙酰氧吡唑类化合物、制备方法及用途.pdf

1、10申请公布号CN102093344A43申请公布日20110615CN102093344ACN102093344A21申请号201110063707322申请日20110317C07D417/12200601C07D413/12200601A01N43/78200601A01N43/76200601A01P3/0020060171申请人南京工业大学地址210009江苏省南京市鼓楼区新模范马路5号72发明人朱红军刘媛媛李玉峰何广科宋广亮陈凯倪珏萍54发明名称一种含噻唑硫酮或噁唑烷酮的N取代乙酰氧吡唑类化合物、制备方法及用途57摘要本发明公开了一种含噻唑硫酮或噁唑烷酮的N取代乙酰氧吡唑类化合物、

2、制备方法及用途。本发明以取代1，5二芳基3氧乙酸基吡唑为原料，DCC为脱水剂，DMAP为催化剂，与噻唑硫酮或噁唑烷酮发生缩合反应，得到系列含噻唑硫酮或噁唑烷酮的N取代乙酰氧吡唑类化合物。本发明还公开了该类化合物在制备杀菌剂方面的应用。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书12页CN102093351A1/1页21一种含噻唑硫酮或噁唑烷酮的N取代乙酰氧吡唑类化合物，如通式I所示其中XN或YN中N15取代，XN或YN分别选自氢、卤素、氰基、硝基、C1C6烷基、C2C6烯基、C2C6炔基、C1C6卤代烷基、C1C6烷氧基、C1C6卤代烷氧基、C1C6烷硫基

3、、C1C6烷基羰基、C1C6烷氧基羰基、C1C6烷基氨基，其中所述的卤代基中的卤素选自氟、氯、溴或碘中的一种或几种；R选自以下基团之一2一种如权利要求1中任意一项所述的化合物I的合成方法，其特征在于在2010，将1倍量的1，5二芳基3氧乙酸基吡唑物质的量为单位，下同和12倍量的DCC即N，N二环己基碳二亚胺溶于有机溶剂中，先搅拌反应05H3H，然后往其中加入12倍量的噻唑硫酮或噁唑烷酮和00505倍量的催化剂DMAP即4二甲氨基吡啶，在025下，继续搅拌反应05H24H，最后经分离提纯得到通式I的化合物。3一种如权利要求2所述的合成方法，其特征在于选用的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、

4、乙酸乙酯、四氢呋喃或N，N二甲基甲酰胺。4一种如权利要求1中任一所述的化合物在制备杀菌剂方面的应用。5一种如权利要求4所述的用途，其中所述的菌为油菜菌核病敏感菌株、蔬菜灰霉病敏感菌株、赤霉病敏感菌株、小麦纹枯病敏感菌株或稻瘟病菌。权利要求书CN102093344ACN102093351A1/12页3一种含噻唑硫酮或噁唑烷酮的N取代乙酰氧吡唑类化合物、制备方法及用途技术领域0001本发明属于农用杀菌剂领域。具体涉及一种含噻唑硫酮或噁唑烷酮的N取代乙酰氧吡唑类化合物、制备方法，以及这类化合物在杀菌剂方面的应用。技术背景0002自上个世纪90年代巴斯夫公司研究并开发出具有新型作用机制的甲氧基丙烯酸酯

5、类杀菌剂唑菌胺酯PYRACLOSTROBIN以来专利US5869517、US6054952、CN1154692、CN1308065等公开了该类化合物的结构及广谱的生物活性，其结构中的芳基取代的羟基吡唑被证实是优秀的具有生物活性的合成片段，该片段具有杀虫、杀螨、杀菌，除草等活性，由于其高效、低毒以及吡唑环上取代基的多方位变换在新农药的研发中扮演着越来越重要的角色。同样，芳氧乙酸类化合物也具有强烈的生理活性和抗菌活性，长期以来一直是重要的植物生长调节剂，还可作为禾本科谷物中阔叶杂草的除草剂，其金属配合物可成为低毒、高效的农药和肥料ACCCHEMRES2001，34，239。根据芳基取代的羟基吡唑广

6、泛的生物活性及芳氧乙酸类化合物的杀菌、植物生长调节和除草活性，利用它们之间的协同关系，我们设计合成了一系列具有杀菌活性的吡唑氧乙酸类化合物专利CN101284815和文献JHETEROCYCLICCHEM2010，47，897。0003近年来，国外的一些药物公司相继成功地开发了多个噻唑类和噁唑类农药新品种，如噻氟菌胺PROCBRIGHTONCROPPROTCONFPESTSDIS1992，1，427、噻唑菌胺PESTMANAGSCI2004，60，1007、噻虫嗪PESTMANAGSCI2001，57，906、噁唑菌酮PESTMANAGSCI2002，58，859。噻唑硫酮和噁唑烷酮是重要的噻

7、唑类和噁唑类衍生物，它们也被证实是具有优秀生物活性的合成片段，在医药、农药领域同样有很广泛的应用BIOORGMEDCHEMLETT2010，20，6297；BIOORGMEDCHEMLETT2007，17，879；BIOORGMEDCHEMLETT2002，12，3275。0004以吡唑氧乙酸类化合物的杀菌活性、噻唑硫酮和噁唑烷酮优秀的生物活性为基础，利用它们之间的协同作用，从新农药的发展方向出发，按照生物分子电子等排原理和活性官能团拼接设计思想，设计并合成了一种含噻唑硫酮或噁唑烷酮的N取代乙酰氧吡唑类化合物。通过对该类化合物进行杀菌活性测试，发现该类化合物具有较好的杀菌活性，有望开发成为新农

8、药品种。发明内容0005本发明的目的在于提供一种在很小的剂量下就具有杀菌活性的新型含噻唑硫酮或噁唑烷酮的N取代乙酰氧吡唑类化合物，并提供一种该化合物的制备方法。0006本发明的技术方案如下0007本发明提供一种含噻唑硫酮或噁唑烷酮的N取代乙酰氧吡唑类化合物，如通式I所示说明书CN102093344ACN102093351A2/12页400080009其中，XN或YN中N15取代，XN或YN分别选自氢、卤素、氰基、硝基、C1C6烷基、C2C6烯基、C2C6炔基、C1C6卤代烷基、C1C6烷氧基、C1C6卤代烷氧基、C1C6烷硫基、C1C6烷基羰基、C1C6烷氧基羰基、C1C6烷基氨基，其中所述的

9、卤代基中的卤素选自氟、氯、溴或碘中的一种或几种；R选自以下基团之一00100011可以用下面表1中列出的化合物来说明本发明，但并不限定本发明。0012表100130014编号XNYNR1HHR124OCH3HR134CH3HR144CLHR153CLHR163FHR174BR4FR1说明书CN102093344ACN102093351A3/12页583，4OCH32，4NO2R194CL4FR1104CF3HR2112，4CL4CHCH32R2123CF34FR2133，4，5OCH324CLR2144CF34CLR2152，4CL4FR2164OCH34CH3R2174CF32，4CLR21

10、84F4FR20015本发明中，含噻唑硫酮或噁唑烷酮的N取代乙酰氧吡唑类化合物的合成方法如下在2010，将1倍量的1，5二芳基3氧乙酸基吡唑II物质的量为单位，下同和12倍量的DCC即N，N二环己基碳二亚胺溶于有机溶剂中，先搅拌反应05H3H，然后往其中加入12倍量的噻唑硫酮或噁唑烷酮III和00505倍量的催化剂DMAP即4二甲氨基吡啶，在025下，继续搅拌反应05H24H，最后经分离提纯得到通式I的化合物00160017通式II所示吡唑氧乙酸类化合物由已知方法制得，可参照专利CN101284815和文献JHETEROCYCLICCHEM2010，47，897等。0018通式III所示的化合

11、物可以由已知化合物通过环合得到，可参照文献TETRAHEDRON2008，64，5637等。0019本发明的化合物可以制备杀菌剂，可以应用在油菜菌核病敏感菌株SCLEROTINIASCLEROTIORUM、蔬菜灰霉病敏感菌株BOTRYRISCINEREAPERS、赤霉病敏感菌株GIBBRELLAZEAESCHWPETCH、小麦纹枯病敏感菌株RHIZOCTORUASOLANI或稻瘟病菌PYRICULARIAORYZAECAV等菌引起的多种病害。0020本发明的新型含噻唑硫酮或噁唑烷酮的N取代乙酰氧吡唑类杀菌剂可以用作多说明书CN102093344ACN102093351A4/12页6种作物的病害

12、防治，包括人参、西洋参、三七、白术、贝母、砂仁、菊花、枸杞或百合的药用植物；小麦、玉米、水稻、马铃薯、甜菜、花生或棉花的大田植物；白菜、番茄、黄瓜、辣椒或扁豆的蔬菜作物；桃、梨、葡萄或草莓的园艺作物；君子兰或芦荟的花卉。具体实施方式0021以下具体实施例用来进一步说明本发明。0022合成实施例0023实施例11，5二苯基3氧乙酰噻唑硫酮化合物I1的合成00240025在20，往100ML单口烧瓶中加入化合物II129G100MMOL、DCC41G200MMOL和20ML无水二氯甲烷，混合物于20搅拌3H，再加入化合物III124G200MMOL和DMAP06G50MMOL，在0搅拌反应24H。

13、滤去白色沉淀，减压蒸去溶剂得到黄色粘稠物，经柱层析分离提纯硅胶填充，石油醚/乙酸乙酯，得到淡黄色固体I1，产率61，熔点为187188，核磁数据1HNMR，500MHZ，内标TMS，溶剂CDCL3如下PPM730720M，10H，ARH，604S，1H，CH，571S，2H，CH2，460T，J75HZ，2H，CH2，337T，J75HZ，2H，CH2。0026实施例21苯基54甲氧基苯基3氧乙酰噻唑硫酮化合物I2的合成00270028在15，往100ML单口烧瓶中加入化合物II232G100MMOL，DCC41G200MMOL和20ML无水二氯甲烷，混合物于15搅拌25H，再加入化合物III

14、121G180MMOL和DMAP06G50MMOL，在0搅拌反应22H。滤去白色沉淀，减压蒸去溶剂得到黄色粘稠物，经柱层析分离提纯硅胶填充，石油醚/乙酸乙酯，得到淡黄色固体I2，产率60，熔点为162163，核磁数据1HNMR，500MHZ，内标TMS，溶剂CDCL3如下PPM727680M，9H，ARH，598S，1H，CH，570S，2H，CH2，460T，J76HZ，2H，CH2，380S，3H，OCH3，337T，J76HZ，2H，CH2。0029实施例31苯基54甲基苯基3氧乙酰噻唑硫酮化合物I3的合成0030说明书CN102093344ACN102093351A5/12页70031

15、在10，往100ML单口烧瓶中加入化合物II331G100MMOL，DCC37G180MMOL和20ML无水三氯甲烷，混合物于10下搅拌2H，再加入化合物III121G180MMOL和DMAP055G45MMOL，在5搅拌反应20H。滤去白色沉淀，减压蒸去溶剂得到黄色粘稠物，经柱层析分离提纯硅胶填充，石油醚/乙酸乙酯，得到淡黄色固体I3，产率62，熔点为170171，核磁数据1HNMR，500MHZ，内标TMS，溶剂CDCL3如下PPM717682M，9H，ARH，601S，1H，CH，572S，2H，CH2，460T，J76HZ，2H，CH2，338T，J76HZ，2H，CH2，237S，3

16、H，CH3。0032实施例41苯基54氯苯基3氧乙酰噻唑硫酮化合物I4的合成00330034在5，往100ML单口烧瓶中加入化合物II433G100MMOL，DCC33G160MMOL和20ML无水三氯甲烷，混合物于5下搅拌2H，再加入化合物III119G160MMOL和DMAP049G40MMOL，在5搅拌反应18H。滤去白色沉淀，减压蒸去溶剂得到黄色粘稠物，经柱层析分离提纯硅胶填充，石油醚/乙酸乙酯，得到淡黄色固体I4，产率68，熔点为132133，核磁数据1HNMR，500MHZ，内标TMS，溶剂CDCL3如下PPM731691M，9H，ARH，606S，1H，CH，572S，2H，CH

17、2，460T，J76HZ，2H，CH2，337T，J76HZ，2H，CH2。0035实施例51苯基53氯苯基3氧乙酰噻唑硫酮化合物I5的合成00360037在5，往100ML单口烧瓶中加入化合物II533G100MMOL，DCC31G150MMOL和20ML无水三氯甲烷，混合物于5下搅拌2H，再加入化合物III118G150MMOL和DMAP043G35MMOL，在10搅拌反应16H。滤去白色沉淀，减压蒸去溶剂得到黄色粘稠物，经柱层析分离提纯硅胶填充，石油醚/乙酸乙酯，得到淡黄色固体I5，产率71，熔点为143144，核磁数据1HNMR，500MHZ，内标TMS，溶剂CDCL3说明书CN102

18、093344ACN102093351A6/12页8如下PPM730705M，9H，ARH，605S，1H，CH，572S，2H，CH2，461T，J75HZ，2H，CH2，338T，J78HZ，2H，CH2。0038实施例61苯基53氟苯基3氧乙酰噻唑硫酮化合物I6的合成00390040在0，往100ML单口烧瓶中加入化合物II631G100MMOL，DCC31G150MMOL和20ML无水二氯甲烷，混合物于0下搅拌15H，再加入化合物III118G150MMOL和DMAP037G30MMOL，在15搅拌反应14H。滤去白色沉淀，减压蒸去溶剂得到黄色粘稠物，经柱层析分离提纯硅胶填充，石油醚/乙

19、酸乙酯，得到淡黄色固体I6，产率70，熔点为121122，核磁数据1HNMR，500MHZ，内标TMS，溶剂CDCL3如下PPM731691M，9H，ARH，606S，1H，CH，572S，2H，CH2，460T，J76HZ，2H，CH2，337T，J76HZ，2H，CH2。0041实施例714氟苯基54溴苯基3氧乙酰噻唑硫酮化合物I7的合成00420043在0，往100ML单口烧瓶中加入化合物II739G100MMOL，DCC29G140MMOL和20ML无水四氯化碳，混合物于0下搅拌15H，再加入化合物III117G140MMOL和DMAP031G25MMOL，在15搅拌反应14H。滤去白

20、色沉淀，减压蒸去溶剂得到黄色粘稠物，经柱层析分离提纯硅胶填充，石油醚/乙酸乙酯，得到淡黄色固体I7，产率46。0044实施例812，4二硝基苯基53，4二甲氧基苯基3氧乙酰噻唑硫酮化合物I8的合成0045说明书CN102093344ACN102093351A7/12页90046在0，往100ML单口烧瓶中加入化合物II844G100MMOL，DCC29G140MMOL和20ML无水二氯甲烷，混合物于0下搅拌15H，再加入化合物III117G140MMOL和DMAP031G25MMOL，在15搅拌反应12H。滤去白色沉淀，减压蒸去溶剂得到黄色粘稠物，经柱层析分离提纯硅胶填充，石油醚/乙酸乙酯，得

21、到淡黄色固体I8，产率65。0047实施例914氟苯基54氯苯基3氧乙酰噻唑硫酮化合物I9的合成00480049在0，往100ML单口烧瓶中加入化合物II935G100MMOL，DCC25G120MMOL和20ML无水四氢呋喃，混合物于0下搅拌15H，再加入化合物III115G130MMOL和DMAP024G20MMOL，在20搅拌反应10H。滤去白色沉淀，减压蒸去溶剂得到黄色粘稠物，经柱层析分离提纯硅胶填充，石油醚/乙酸乙酯，得到淡黄色固体I9，产率62。0050实施例101苯基54三氟甲基苯基3氧乙酰噁唑烷酮化合物I10的合成00510052在0，往100ML单口烧瓶中加入化合物II103

22、6G100MMOL，DCC25G120MMOL和20ML无水四氢呋喃，混合物于0下搅拌15H，再加入化合物III211G130MMOL和DMAP024G20MMOL，在20搅拌反应10H。滤去白色沉淀，减压蒸去溶剂得到黄色粘稠物，经柱层析分离提纯硅胶填充，石油醚/二氯甲烷，得到淡黄色固体I10，产率58。0053实施例1114异丙基苯基52，4二氯苯基3氧乙酰噁唑烷酮化合物说明书CN102093344ACN102093351A8/12页10I11的合成00540055在0，往100ML单口烧瓶中加入化合物II1140G100MMOL，DCC23G110MMOL和20ML无水四氢呋喃，混合物于0

23、下搅拌15H，再加入化合物III210G120MMOL和DMAP018G15MMOL，在25搅拌反应8H。滤去白色沉淀，减压蒸去溶剂得到黄色粘稠物，经柱层析分离提纯硅胶填充，石油醚/二氯甲烷，得到淡黄色固体I11，产率61。0056实施例1214氟苯基53三氟甲基苯基3氧乙酰噁唑烷酮化合物I12的合成00570058在5，往100ML单口烧瓶中加入化合物II1238G100MMOL，DCC23G110MMOL和20ML无水N，N二甲基甲酰胺，混合物于5下搅拌10H，再加入化合物III210G120MMOL和DMAP012G10MMOL，在25搅拌反应8H。滤去白色沉淀，减压蒸去溶剂得到黄色粘稠

24、物，经柱层析分离提纯硅胶填充，石油醚/二氯甲烷，得到淡黄色固体I12，产率50。0059实施例1312，4二氯苯基53，4，5三甲氧基苯基3氧乙酰噁唑烷酮化合物I13的合成00600061在10，往100ML单口烧瓶中加入化合物II1345G100MMOL，DCC23G105MMOL和20ML无水N，N二甲基甲酰胺，混合物于10下搅拌05H，再加入说明书CN102093344ACN102093351A9/12页11化合物III2096G110MMOL和DMAP006G05MMOL，在25搅拌反应8H。滤去白色沉淀，减压蒸去溶剂得到黄色粘稠物，经柱层析分离提纯硅胶填充，石油醚/二氯甲烷，得到淡黄

25、色固体I13，产率40。0062实施例1414氯苯基54三氟甲基苯基3氧乙酰噁唑烷酮化合物I14的合成00630064在0，往100ML单口烧瓶中加入化合物II1440G100MMOL，DCC23G105MMOL和20ML无水乙酸乙酯，混合物于0下搅拌05H，再加入化合物III2091G105MMOL和DMAP006G05MMOL，在25搅拌反应6H。滤去白色沉淀，减压蒸去溶剂得到黄色粘稠物，经柱层析分离提纯硅胶填充，石油醚/二氯甲烷，得到淡黄色固体I14，产率49。0065实施例1514氟苯基52，4二氯苯基3氧乙酰噁唑烷酮化合物I15的合成00660067在0，往100ML单口烧瓶中加入化

26、合物II1538G100MMOL，DCC21G100MMOL和20ML无水二氯甲烷，混合物于0下搅拌10H，再加入化合物III2087G100MMOL和DMAP006G05MMOL，在25搅拌反应4H。滤去白色沉淀，减压蒸去溶剂得到黄色粘稠物，经柱层析分离提纯硅胶填充，石油醚/二氯甲烷，得到淡黄色固体I15，产率43。0068实施例1614甲基苯基54甲氧基苯基3氧乙酰噁唑烷酮化合物I16的合成00690070在0，往100ML单口烧瓶中加入化合物II1634G100MMOL，说明书CN102093344ACN102093351A10/12页12DCC21G100MMOL和20ML无水三氯甲烷

27、，混合物于0下搅拌10H，再加入化合物III2087G100MMOL和DMAP006G05MMOL，在25搅拌反应2H。滤去白色沉淀，减压蒸去溶剂得到黄色粘稠物，经柱层析分离提纯硅胶填充，石油醚/二氯甲烷，得到淡黄色固体I16，产率25。0071实施例1712，4二氯苯基54三氟甲基苯基3氧乙酰噁唑烷酮化合物I17的合成00720073在0，往100ML单口烧瓶中加入化合物II1743G100MMOL，DCC21G100MMOL和20ML无水四氢呋喃，混合物于0下搅拌10H，再加入化合物III2087G100MMOL和DMAP006G05MMOL，在25搅拌反应1H。滤去白色沉淀，减压蒸去溶剂

28、得到黄色粘稠物，经柱层析分离提纯硅胶填充，石油醚/二氯甲烷，得到淡黄色固体I17，产率22。0074实施例1814氟苯基54氟苯基3氧乙酰噁唑烷酮化合物I18的合成00750076在0，往100ML单口烧瓶中加入化合物II1833G100MMOL，DCC21G100MMOL和20ML无水四氢呋喃，混合物于0下搅拌10H，再加入化合物III2087G100MMOL和DMAP006G05MMOL，在25搅拌反应05H。滤去白色沉淀，减压蒸去溶剂得到黄色粘稠物，经柱层析分离提纯硅胶填充，石油醚/二氯甲烷，得到淡黄色固体I18，产率18。0077生物活性测定0078实施例19杀菌活性测定0079以实施

29、例制得的最终产物进行杀菌效果评定，同时选取多菌灵、唑菌胺酯作为对比。以油菜菌核病敏感菌株SCLEROTINIASCLEROTIORUM、蔬菜灰霉病敏感菌株BOTRYRISCINEREAPERS、赤霉病敏感菌株GIBBRELLAZEAESCHWPETCH、小麦纹枯病敏感菌株RHIZOCTORUASOLANI、稻瘟病菌PYRICULARIAORYZAECAV作为靶标，以盆栽子叶期黄瓜苗为试验作物，处理药剂量离体10UG/ML活体1000UG/ML，以清水对照进行杀菌活性试验。0080L离体试验方法说明书CN102093344ACN102093351A11/12页13008111含毒培养基制备原药用

30、丙酮溶解后配制成1000UG/ML的母液，再逐级稀释至100UG/ML、10UG/ML，根据剂量加入到培养基中，摇匀，制成含药平板；多菌灵利用002MOL/L的稀盐酸溶解配制成母液再根据剂量加入到培养基中，摇匀，制成含药平板。008212毒力测定采用菌落直径法。在含药平板中央接一菌饼，菌丝朝下。25培养至空白对照菌落布满培养皿2/3以上时，测量各处理的菌落直径。每个菌落按十字交叉法测量2次，以其平均数代表菌落的大小。计算药剂对菌体生长的抑制率。008300842活体试验方法008521作物培养黄瓜催芽后，点播于D6CM的塑料盆中，吸足水份，置于网室中培养至子叶期备用。008622施药方法室内通

31、风橱内，用喉头喷雾器均匀施于黄瓜苗全株。008723接种方法预先转接油菜菌核病菌、蔬菜灰霉病菌，长至四分之三皿备用。施药24小时后，用D5MM的打孔器在菌落边缘打菌饼，将菌饼菌丝向下接于叶片正面。008824培养接好菌的黄瓜置于保湿箱中恒温保湿培养，培养温度25，湿度100，光/暗16/8。0089离体试验在菌落长至2/3平皿以上时测量菌落直径；活体试验保湿培养3天后调查结果，具体结果见下表1，表2。0090部分测试结果如下0091表1离体杀菌活性结果表00920093表2活体杀菌活性结果表说明书CN102093344ACN102093351A12/12页1400940095分级标准A级抑制率90；B级90抑制率70；C级70抑制率50；D级50抑制率。0096虽然已经用优选实施例详述了本发明，然而其并非用于限定本发明。任何本领域的技术人员，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，应当可以作出各种修改与变更。因此本发明的保护范围应当视为所附的权力要求书所限定的范围。说明书CN102093344A