1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201611031587.8 (22)申请日 2016.11.22 (71)申请人 斯芬克司药物研发 （天津） 股份有限 公司 地址 300000 天津市滨海新区开发区海云 街80号17号厂房A6-8 (72)发明人 姚庆佳武思民徐杨军 (74)专利代理机构 天津市三利专利商标代理有 限公司 12107 代理人 李蕊 (51)Int.Cl. C07D 409/06(2006.01) A61P 19/02(2006.01) A61P 17/06(2006.01) (54)发明名称
2、一种烟酸脂类化合物及其制备方法与应用 (57)摘要 本发明涉及一种烟酸脂类化合物及其制备 方法与应用， 该化合物为2-羟基-3-(癸酸脂基)- 6-(4,4 -二甲基-二氢苯并噻喃基-6-乙炔基)烟 酸脂， 以2-羟基-3-(癸酸脂基)-6-(4,4 -二甲 基-二氢苯并噻喃基-6-乙炔基)烟酸应用二环己 基碳二亚胺(DCC)与2-羟基-3-(癸酸脂基)醇进 行缩合反应得到； 是制备选择性结合二种维A酸 受体(RAR-； RAR-)， 但不与维A酸X受体(RXR) 结合的药物的重要中间体， 是预防和治疗银屑病 性关节炎,关节病性银屑病,银屑病关节炎药物 的关键组成部分； 其制备方法原料便宜易得
3、， 合 成方法简单， 是一种合成烟酸脂类化合物的全新 方法， 适合规模化工业生产的需要。 权利要求书1页 说明书3页 附图1页 CN 106749210 A 2017.05.31 CN 106749210 A 1.一种烟酸脂类化合物， 其特征在于： 为2-羟基-3-(癸酸脂基)-6-(4,4 -二甲基-二氢 苯并噻喃基-6-乙炔基)烟酸脂， 其结构式为( )所示， 2.根据权利要求1所述的烟酸脂类化合物， 其特征在于： 2-羟基-3-(癸酸脂基)-6-(4,4 -二甲基-二氢苯并噻喃基-6-乙炔基)烟酸脂的核磁共振氢谱数据为0.799(s,3H),1.126- 1.183(b， 20H)， 1
4、.574-1.539(t,2H),1.897-1.867(t,2H),2.283(t,2H),2.977-2.962(d, 2H),4.191(s,3H),4.382(s,2H)， 7.017-6.997(d,1H),7.198-7.174(d,1H),7.502-7.481 (d,1H),7.549(s,1H),8.203-8.178(dd,1H),9.117(s,1H)。 3.权利要求1所述烟酸脂类化合物的制备方法， 其特征在于： 以2-羟基-3-(癸酸脂基)- 6-(4,4 -二甲基-二氢苯并噻喃基-6-乙炔基)烟酸为起始原料， 通过1步反应得到目标化合 物， 具体步骤如下： 2-羟基-
5、3-(癸酸脂基)-6-(4,4 -二甲基-二氢苯并噻喃基-6-乙炔基)烟 酸应用二环己基碳二亚胺(DCC)与2-羟基-3-(癸酸脂基)醇进行缩合反应得到2-羟基-3- (癸酸脂基)-6-(4,4 -二甲基-二氢苯并噻喃基-6-乙炔基)烟酸脂。 4.权利要求1所述烟酸脂类化合物在制备预防和治疗银屑病性关节炎的药物方面的应 用。 权利要求书 1/1 页 2 CN 106749210 A 2 一种烟酸脂类化合物及其制备方法与应用 技术领域 0001 本发明涉及化合物生产领域， 尤其是一种烟酸脂类化合物及其制备方法与应用。 背景技术 0002 烟酸脂类化合物现阶段主要有甘露醇烟酸酯和肌醇烟酸酯。 00
6、03 甘露醇烟酸酯主要具有扩张血管与降低血脂作用， 对降低舒张压效果明显。 肌醇 烟酸酯具有降低胆固醇及扩张末梢血管作用， 用于高胆固醇血症及动脉粥样硬化症。 发明内容 0004 本发明所要解决的技术问题在于提供一种烟酸脂类化合物。 0005 本发明所要解决的另一技术问题在于提供上述烟酸脂类化合物的制备方法。 0006 本发明所要解决的另一技术问题在于提供上述烟酸脂类化合物的应用。 0007 为解决上述技术问题， 本发明的技术方案是： 0008 一种烟酸脂类化合物， 2-羟基-3-(癸酸脂基)-6-(4,4 -二甲基-二氢苯并噻喃基- 6-乙炔基)烟酸脂， 其结构式为( )所示， 0009 0
7、010 优选的， 上述烟酸脂类化合物， 2-羟基-3-(癸酸脂基)-6-(4,4 -二甲基-二氢苯并 噻喃基-6-乙炔基)烟酸脂的核磁共振氢谱数据为0.799(s,3H) ,1.126-1.183(b， 20H)， 1.574-1.539(t,2H),1.897-1.867(t,2H),2.283(t,2H),2.977-2.962(d,2H),4.191(s, 3H),4.382(s,2H)， 7.017-6.997(d,1H),7.198-7.174(d,1H),7.502-7.481(d,1H),7.549 (s,1H),8.203-8.178(dd,1H),9.117(s,1H)。 0
8、011 上述烟酸脂类化合物的制备方法， 以2-羟基-3-(癸酸脂基)-6-(4,4 -二甲基-二 氢苯并噻喃基-6-乙炔基)烟酸为起始原料， 通过1步反应得到目标化合物， 具体步骤如下： 2-羟基-3-(癸酸脂基)-6-(4,4 -二甲基-二氢苯并噻喃基-6-乙炔基)烟酸应用二环己基碳 二亚胺(DCC)与2-羟基-3-(癸酸脂基)醇进行缩合反应得到2-羟基-3-(癸酸脂基)-6-(4,4 -二甲基-二氢苯并噻喃基-6-乙炔基)烟酸脂。 0012 上述烟酸脂类化合物的制备方法的具体反应方程式如下： 说明书 1/3 页 3 CN 106749210 A 3 0013 0014 上述烟酸脂类化合物在
9、制备预防和治疗银屑病性关节炎的药物方面的应用。 0015 本发明的有益效果是： 0016 上述烟酸脂类化合物2-羟基-3-(癸酸脂基)-6-(4,4 -二甲基-二氢苯并噻喃基- 6-乙炔基)烟酸脂是制备选择性结合二种维A酸受体(RAR-； RAR-)， 但不与维A酸X受体 (RXR)结合的药物的重要中间体， 是预防和治疗银屑病性关节炎,关节病性银屑病,银屑病 关节炎药物的关键组成部分； 其制备方法原料便宜易得， 合成方法简单， 是一种合成烟酸脂 类化合物的全新方法， 适合规模化工业生产的需要。 附图说明 0017 图1为2-羟基-3-(癸酸脂基)-6-(4,4 -二甲基-二氢苯并噻喃基-6-乙
10、炔基)烟酸 脂的HNMR谱图。 其氢谱数据为： 0.799(s,3H),1.126-1.183(b， 20H)， 1.574-1.539(t,2H), 1.897-1.867(t,2H) ,2.283(t,2H) ,2.977-2.962(d,2H) ,4.191(s,3H) ,4.382(s,2H)， 7.017-6.997(d,1H),7.198-7.174(d,1H),7.502-7.481(d,1H),7.549(s,1H),8.203-8.178 (dd,1H),9.117(s,1H)。 具体实施方式 0018 为了使本领域的技术人员更好的理解本发明的技术方案， 下面结合具体实施方式
11、 对本发明所述技术方案作进一步的详细说明。 0019 实施例1 0020 2-羟基-3-(癸酸脂基)-6-(4,4 -二甲基-二氢苯并噻喃基-6-乙炔基)烟酸脂的制 备方法， 具体步骤如下： 0021 将化合物1， 100mg， 化合物2， 76mg， 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐 (EDCI)120mg， 1-羟基苯并三氮唑(HOBt)42mg溶解于2mlTHF， 反应物混合并置换三次氮气， 后室温搅拌1小时。 TLC检测(DCM:MeOH5:1)， 原料有剩余， 将体系直接浓缩干并刮大板 (DCM:MeOH10:1)得到51mg淡黄色油状物。 如图1所示， 2-羟基-3-
12、(癸酸脂基)-6-(4,4 -二 甲基-二氢苯并噻喃基-6-乙炔基)烟酸脂的HNMR谱图(CDCl3)， 其氢谱数据为： 0.799(s, 3H),1.126-1.183(b， 20H)， 1.574-1.539(t,2H),1.897-1.867(t,2H),2.283(t,2H),2.977- 2.962(d,2H) ,4.191(s,3H) ,4.382(s,2H)， 7.017-6.997(d,1H) ,7.198-7.174(d,1H) , 7.502-7.481(d,1H),7.549(s,1H),8.203-8.178(dd,1H),9.117(s,1H)。 0022 上述具体反
13、应方程式如下： 说明书 2/3 页 4 CN 106749210 A 4 0023 0024 应用试验例 0025 参考Zenz R,Eferl R,Kenner L,et al.Psoriasis2like skindisease and arthritis caused by inducible epidermal deletion of Jun proteinsJ.Nat.2005, 437:369375方法建立小鼠银屑病动物模型。 选择位于PSORS6的JunB基因,通过基因敲除并 联合药物干扰制备银屑病动物模型， 联合敲除JunB和c2Jun基因后再给予他莫昔芬处理, 18d后受试小
14、鼠全身均出现特征性皮肤改变,在毛发稀疏的部位(耳朵、 脚掌、 尾巴)症状尤 其明显,且该模型可见明显足部畸形、 掌趾关节处炎性细胞浸润、 骨组织破坏等银屑病样关 节炎改变,与人类银屑病颇为相似。 0026 将实施例1中目标化合物以0.2mg/kg剂量对20只模型小鼠肌肉注射3天， 采用 PsARC标准进行初次评价； 而后0.4mg/kg剂量继续肌肉注射3天， 采用ARC20标准进行二次评 价。 结果显示： PsARC有效率为60， ARC20有效率为40。 0027 上述参照具体实施方式对该一种烟酸脂类化合物及其制备方法与应用进行的详 细描述， 是说明性的而不是限定性的， 可按照所限定范围列举出若干个实施例， 因此在不脱 离本发明总体构思下的变化和修改， 应属本发明的保护范围之内。 说明书 3/3 页 5 CN 106749210 A 5 图1 说明书附图 1/1 页 6 CN 106749210 A 6
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