1、(10)授权公告号 CN 101035758 B (45)授权公告日 2010.12.01 CN 101035758 B *CN101035758B* (21)申请号 200580034069.5 (22)申请日 2005.10.04 60/616,024 2004.10.05 US 11/242,318 2005.10.03 US C07C 275/32(2006.01) (73)专利权人 阿得罗公司 地址 美国宾夕法尼亚 (72)发明人 罗兰E多勒 卡琳沃姆 周勤 (74)专利代理机构 中原信达知识产权代理有限 责任公司 11219 代理人 杨青 樊卫民 WO 2004017920 A2,
2、2004.03.04, 全文 . (54) 发明名称 苯基衍生物及其应用方法 (57) 摘要 本发明公开了新型苯基化合物， 包含这些 化合物的药物组合物， 及其药物用途的方法。 在某些实施方案中， 该化合物是大麻样物质 (cannabinoid) 受体的激动剂和 / 或配体， 可用 于， 尤其是， 治疗和 / 或预防疼痛， 胃肠道机能失 调， 泌尿生殖系机能失调， 炎症， 青光眼， 自身免疫 疾病， 缺血性病症， 免疫相关机能失调， 和神经退 行性疾病， 对缺血和再灌注效应提供心肌保护作 用， 诱导恶性细胞凋亡， 以及作为食欲促进剂。 (30)优先权数据 (85)PCT申请进入国家阶段日 20
3、07.04.05 (86)PCT申请的申请数据 PCT/US2005/035677 2005.10.04 (87)PCT申请的公布数据 WO2006/041841 EN 2006.04.20 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 宋蕾 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 8 页 说明书 68 页 CN 101035758 B1/8 页 2 1. 权利要求 1 的化合物， 选自由下列化合物组成的组 ： 1-4 -(1， 1- 二甲基庚基 )-2 - 羟基联苯基 -2- 基 -3- 乙基 - 脲 ； N-4 -(1， 1- 二甲基庚基 )-2 - 羟基联
4、苯基 -2- 基 - 甲基磺酰胺 ； N-4 -(1， 1- 二甲基庚基 )-2 - 羟基联苯基 -3- 基 - 甲基磺酰胺 ； 6-(2- 羟基 -3 - 甲基磺酰氨基联苯基 -4- 基 )-6- 甲基 - 庚酸甲酯 ； 1-4 -(1， 1- 二甲基庚基 )-2 - 羟基联苯基 -3- 基甲基 -3- 乙基 - 脲 ； 1-4 -(1， 1- 二甲基庚基 )-2 - 羟基联苯基 -2- 基甲基 -3- 乙基 - 脲 ； 1-2-4 -(1， 1- 二甲基庚基 )-2 - 羟基联苯基 -2- 基 - 乙基 -3- 乙基 - 脲 ； N-4 -(1， 1- 二甲基庚基 )-2 - 羟基 - 联
5、苯基 -3- 基甲基 甲基磺酰胺 ； N-4 -(1， 1- 二甲基庚基 )-2 - 羟基 - 联苯基 -2- 基甲基 - 甲基磺酰胺 ； N-2-4 -(1， 1- 二甲基庚基 )-2 - 羟基联苯基 -2- 基 - 乙基 - 甲基磺酰胺 ； 1-4 -1， 1- 二甲基 -2-(3- 吗啉 -4- 基 -3- 氧 - 丙氧基 )- 乙基 -2 - 羟基联苯 基 -3- 基甲基 -3- 乙基 - 脲 ； 1-4 -(2- 丁氧基 -1， 1- 二甲基乙基 )-2 - 羟基联苯基 -2- 基甲基 -3- 乙基 - 脲 ； 1-4 -(2- 丁氧基 -1， 1- 二甲基乙基 )-2 - 羟基联苯
6、基 -2- 基甲基 -3- 丙基 - 脲 ； 1-4 -(2- 丁氧基 -1， 1- 二甲基乙基 )-2 - 羟基联苯基 -3- 基甲基 -3- 乙基 - 脲 ； 1-4 -(2- 丁氧基 -1， 1- 二甲基乙基 )-2 - 羟基联苯基 -3- 基甲基 -3- 丙基 - 脲 ； 1-乙基-3-2-羟基-4-2-(2-甲氧基乙氧基)-1， 1-二甲基乙基-联苯基-2-基 甲基 - 脲 ； 1-乙基-3-2-羟基-4-2-(2-甲氧基乙氧基)-1， 1-二甲基乙基-联苯基-3-基 甲基 - 脲 ； 1-4 -(1， 1- 二甲基 -6- 吗啉 -4- 基 -6- 氧 - 己基 )-2 - 羟基联
7、苯基 -2- 基甲 基 -3- 乙基 - 脲 ； 1-4 -(1， 1- 二 甲 基 -6- 吗 啉 -4- 基 -6- 氧 - 己 -4- 烯 基 )-2 - 羟 基 联 苯 基 -2- 基 - 甲基 -3- 乙基 - 脲 ； 1-4 -(1， 1- 二甲基 -6- 吗啉 -4- 基 -6- 氧 - 己基 )-2 - 羟基联苯基 -3- 基 - 甲 基 -3- 乙基 - 脲 ； 1-4 -(1， 1- 二甲基 -6- 吗啉 -4- 基 -6- 氧 - 己基 )-2 - 羟基联苯基 -2- 基 - 甲 基 -3- 甲基 - 脲 ； 1-4 -(1， 1- 二甲基 -6- 吗啉 -4- 基 -6
8、- 氧 - 己基 )-2 - 羟基联苯基 -2- 基 - 甲 基 -3- 异丙基 - 脲 ； 1-4 -(1， 1- 二甲基 -6- 吗啉 -4- 基 -6- 氧 - 己基 )-2 - 羟基联苯基 -2- 基 - 甲 基 -3-(4- 甲氧基苯基 )- 脲 ； 3-4 -(1， 1- 二甲基 -6- 吗啉 -4- 基 -6- 氧 - 己基 )-2 - 羟基联苯基 -2- 基甲 基 - 脲基 - 乙酸乙酯 ； 1-(4-二甲基氨基苯基)-3-4-(1， 1-二甲基-6-吗啉-4-基-6-氧-己基)-2-羟 基联苯基 -2- 基甲基 - 脲 ； 1-(3- 氰基苯基 )-3-4 -(1， 1- 二
9、甲基 -6- 吗啉 -4- 基 -6- 氧 - 己基 )-2 - 羟基联 苯基 -2- 基甲基 - 脲 ； 权 利 要 求 书 CN 101035758 B2/8 页 3 1-4 -(1， 1- 二甲基 -6- 吗啉 -4- 基 -6- 氧 - 己基 )-2 - 羟基联苯基 -2- 基甲 基 -3-(3- 甲氧基苯基 )- 脲 ； 1-4 -(1， 1- 二甲基 -6- 吗啉 -4- 基 -6- 氧 - 己基 )-2 - 羟基联苯基 -3- 基甲 基 -3- 甲基 - 脲 ； 1-4 -(1， 1- 二甲基 -6- 吗啉 -4- 基 -6- 氧 - 己基 )-2 - 羟基联苯基 -3- 基甲
10、基 -3- 异丙基 - 脲 ； 1-4 -(1， 1- 二甲基 -6- 吗啉 -4- 基 -6- 氧 - 己基 )-2 - 羟基联苯基 -3- 基甲 基 -3-(4- 甲氧基苯基 )- 脲 ； 3-4 -(1， 1- 二甲基 -6- 吗啉 -4- 基 -6- 氧 - 己基 )-2 - 羟基联苯基 -3- 基甲 基 - 脲基 - 乙酸乙酯 ； 1-(4-二甲基氨基苯基)-3-4-(1， 1-二甲基-6-吗啉-4-基-6-氧-己基)-2-羟 基联苯基 -3- 基甲基 - 脲 ； 1-(3- 氰基苯基 )-3-4 -(1， 1- 二甲基 -6- 吗啉 -4- 基 -6- 氧 - 己基 )-2 - 羟
11、基联 苯基 -3- 基甲基 - 脲 ； 1-4 -(1， 1- 二甲基 -6- 吗啉 -4- 基 -6- 氧 - 己基 )-2 - 羟基联苯基 -3- 基甲 基 -3-(3- 甲氧基苯基 )- 脲 ； N-(4-3 -(3- 乙基脲基 )- 甲基 -2- 羟基联苯基 -4- 基 -4- 甲基戊基 )-2， 2- 二 甲基丙酰胺 ； 1-(4-2 -(3- 乙基脲基 )- 甲基 -2- 羟基联苯基 -4- 基 -4- 甲基戊基 )-3- 异丙 基脲 ； 1-(4-3 -(3- 乙基脲基 )- 甲基 -2- 羟基联苯基 -4- 基 -4- 甲基戊基 )-3- 异丙 基脲 ； 乙基氨基甲酸 4-3
12、-(3- 乙基脲基 )- 甲基 -2- 羟基联苯基 -4- 基 -4- 甲基戊酯 ； 乙基氨基甲酸 4-2 -(3- 乙基脲基 )- 甲基 -2- 羟基联苯基 -4- 基 -4- 甲基戊酯 ； 吗啉 -4- 羧酸 (4-3 -(3- 乙基脲基 )- 甲基 -2- 羟基联苯基 -4- 基 -4- 甲基戊 基 )- 酰胺 ； 四氢呋喃 -2- 羧酸 4 -(1， 1- 二甲基 -6- 吗啉 -4- 基 -6- 氧 - 己基 )-2 - 羟基联 苯基 -3- 基甲基 - 酰胺 ； 呋喃 -2- 羧酸 4 -(1， 1- 二甲基 -6- 吗啉 -4- 基 -6- 氧 - 己基 )-2 - 羟基联苯 基
13、 -3- 基甲基 - 酰胺 ； 呋喃 -3- 羧酸 4 -(1， 1- 二甲基 -6- 吗啉 -4- 基 -6- 氧 - 己基 )-2 - 羟基联苯 基 -3- 基甲基 - 酰胺 ； 异噁唑 -5- 羧酸 4 -(1， 1- 二甲基 -6- 吗啉 -4- 基 -6- 氧 - 己基 )-2 - 羟基联苯 基 -3- 基甲基 - 酰胺 ； 2， 5-二甲基呋喃-3-羧酸4-(1， 1-二甲基-6-吗啉-4-基-6-氧-己基)-2-羟 基联苯基 -3- 基甲基 - 酰胺 ； N-4 -(1， 1- 二甲基 -6- 吗啉 -4- 基 -6- 氧 - 己基 )-2 - 羟基联苯基 -3- 基甲 基 -
14、烟酰胺 ； 吡嗪 -2- 羧酸 4 -(1， 1- 二甲基 -6- 吗啉 -4- 基 -6- 氧 - 己基 )-2 - 羟基联苯 权 利 要 求 书 CN 101035758 B3/8 页 4 基 -3- 基甲基 - 酰胺 ； 1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸4-(1， 1-二甲基-6-吗啉-4-基-6-氧-己基)-2-羟 基联苯基 -3- 基甲基 - 酰胺 ； 5- 甲基异噁唑 -3- 羧酸 4 -(1， 1- 二甲基 -6- 吗啉 -4- 基 -6- 氧 - 己基 )-2 - 羟 基联苯基 -3- 基甲基 - 酰胺 ； 噻吩 -3- 羧酸 4 -(1， 1- 二甲基 -6- 吗啉 -4- 基
15、 -6- 氧 - 己基 )-2 - 羟基联苯 基 -3- 基甲基 - 酰胺 ； 5-氧-四氢吡咯-2-羧酸4-(1， 1-二甲基-6-吗啉-4-基-6-氧-己基)-2-羟 基联苯基 -3- 基甲基 - 酰胺 ； 1， 2， 3-噻二唑-4-羧酸4-(1， 1-二甲基-6-吗啉-4-基-6-氧-己基)-2-羟 基联苯基 -3- 基甲基 - 酰胺 ； 5- 甲基吡嗪 -2- 羧酸 4 -(1， 1- 二甲基 -6- 吗啉 -4- 基 -6- 氧 - 己基 )-2 - 羟基 联苯基 -3- 基甲基 - 酰胺 ； N-4 -(1， 1- 二甲基 -6- 吗啉 -4- 基 -6- 氧 - 己基 )-2
16、- 羟基联苯基 -3- 基甲 基 -1- 羟基异烟酰胺 N- 氧化物 ； 1， 5- 二甲基 -1H- 吡唑 -3- 羧酸 4 -(1， 1- 二甲基 -6- 吗啉 -4- 基 -6- 氧 - 己 基 )-2 - 羟基联苯基 -3- 基甲基 - 酰胺 ； 四氢呋喃 -2- 羧酸 4 -(1， 1- 二甲基 -6- 吗啉 -4- 基 -6- 氧 - 己基 )-2 - 羟基联 苯基 -2- 基甲基 - 酰胺 ； 呋喃 -2- 羧酸 4 -(1， 1- 二甲基 -6- 吗啉 -4- 基 -6- 氧 - 己基 )-2 - 羟基联苯 基 -2- 基甲基 - 酰胺 ； 呋喃 -3- 羧酸 4 -(1， 1
17、- 二甲基 -6- 吗啉 -4- 基 -6- 氧 - 己基 )-2 - 羟基联苯 基 -2- 基甲基 - 酰胺 ； 异噁唑 -5- 羧酸 4 -(1， 1- 二甲基 -6- 吗啉 -4- 基 -6- 氧 - 己基 )-2 - 羟基联苯 基 -2- 基甲基 - 酰胺 ； 2， 5-二甲基呋喃-3-羧酸4-(1， 1-二甲基-6-吗啉-4-基-6-氧-己基)-2-羟 基联苯基 -2- 基甲基 - 酰胺 ； N-4 -(1， 1- 二甲基 -6- 吗啉 -4- 基 -6- 氧 - 己基 )-2 - 羟基联苯基 -2- 基甲 基 - 烟酰胺 ； 吡嗪 -2- 羧酸 4 -(1， 1- 二甲基 -6-
18、吗啉 -4- 基 -6- 氧 - 己基 )-2 - 羟基联苯 基 -2- 基甲基 - 酰胺 ； 1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸4-(1， 1-二甲基-6-吗啉-4-基-6-氧-己基)-2-羟 基联苯基 -2- 基甲基 - 酰胺 ； 5- 甲基异噁唑 -3- 羧酸 4 -(1， 1- 二甲基 -6- 吗啉 -4- 基 -6- 氧 - 己基 )-2 - 羟 基联苯基 -2- 基甲基 - 酰胺 ； 噻吩 -3- 羧酸 4 -(1， 1- 二甲基 -6- 吗啉 -4- 基 -6- 氧 - 己基 )-2 - 羟基联苯 基 -2- 基甲基 - 酰胺 ； 5-氧代四氢吡咯-2-羧酸4-(1， 1-二甲基-6
19、-吗啉-4-基-6-氧-己基)-2-羟 基联苯基 -2- 基甲基 - 酰胺 ； 权 利 要 求 书 CN 101035758 B4/8 页 5 1， 2， 3-噻二唑-4-羧酸4-(1， 1-二甲基-6-吗啉-4-基-6-氧-己基)-2-羟 基联苯基 -2- 基甲基 - 酰胺 ； 5- 甲基吡嗪 -2- 羧酸 4 -(1， 1- 二甲基 -6- 吗啉 -4- 基 -6- 氧 - 己基 )-2 - 羟基 联苯基 -2- 基甲基 - 酰胺 ； 四氢呋喃 -2- 羧酸 4 -(1， 1- 二甲基 -6- 吗啉 -4- 基 -6- 氧 - 己基 )-2 - 羟基联 苯基 -3- 基甲基 - 酰胺 ；
20、呋喃 -2- 羧酸 4 -(1， 1- 二甲基 -6- 吗啉 -4- 基 -6- 氧 - 己基 )-2 - 羟基联苯 基 -3- 基甲基 - 酰胺 ； 4 -(1， 1- 二甲基 -6- 吗啉 -4- 基 -6- 氧 - 己基 )-2 - 羟基联苯基 -3- 基甲基 - 甲 苯磺酰胺 ； 4 -(1， 1- 二甲基 -6- 吗啉 -4- 基 -6- 氧 - 己基 )-2 - 羟基联苯基 -2- 基甲基 - 甲 苯磺酰胺 ； 2- 氨基 -N-(4-(3 -(3- 乙基脲基 ) 甲基 )-2- 羟基联苯基 -4- 基 )-4- 甲基戊 基 )-2- 甲基丙酰胺 ； N-(4-(3 -(3- 乙基
21、脲基 )- 甲基 )-2- 羟基联苯基 -4- 基 )-4- 甲基戊基 )- 烟酰胺 ； 1- 乙基 -3-(2 - 甲氧基 -4 -(2- 甲基 -7- 吗啉代 -7- 氧代庚 -2- 基 )- 联苯 基 -3- 基 ) 甲基 ) 脲 ； N-(4-(3 -(3- 乙基脲基 )- 甲基 )-2- 甲氧基联苯基 -4- 基 )-4- 甲基戊基 )- 新戊 酰胺 ； 1- 乙基 -3-(2 - 羟基 -4 -(2- 甲基 -7- 吗啉代庚 -2- 基 )- 联苯基 -3- 基 ) 甲 基 )- 脲 ； 1- 乙 基 -3-(2 - 羟 基 -4 -(2- 甲 基 -5-( 新 戊 基 氨 基 )
22、- 戊 -2- 基 ) 联 苯 基 -3- 基 )- 甲基 ) 脲 ； 或其药用盐。 2. 根据权利要求 1 的化合物， 选自由下列化合物组成的组 ： 1-4 -1， 1- 二甲基 -2-(3- 吗啉 -4- 基 -3- 氧 - 丙氧基 )- 乙基 -2 - 羟基 - 联苯 基 -3- 基 - 甲基 -3- 乙基 - 脲 ； N-(4-3 -(3- 乙基 - 脲基 )- 甲基 -2- 羟基 - 联苯基 -4- 基 -4- 甲基 - 戊基 )-2， 2- 二甲基 - 丙酰胺 ； 吗啉 -4- 羧酸 (4-3 -(3- 乙基 - 脲基 )- 甲基 -2- 羟基 - 联苯基 -4- 基 -4- 甲
23、基 - 戊基 )- 酰胺 ； 1-4 -(1， 1- 二甲基 -6- 吗啉 -4- 基 -6- 氧 - 己基 )-2 - 羟基 - 联苯基 -3- 基甲 基 -3- 甲基 - 脲 ； 1-4 -(1， 1- 二甲基 -6- 吗啉 -4- 基 -6- 氧 - 己基 )-2 - 羟基 - 联苯基 -3- 基甲 基 -3- 乙基 - 脲 ； 1-4 -(1， 1- 二甲基 -6- 吗啉 -4- 基 -6- 氧 - 己基 )-2 - 羟基 - 联苯基 -3- 基 - 甲 基 -3- 异丙基 - 脲 ； 1-(4-3-(3-乙基-脲基)-甲基-2-羟基-联苯基-4-基-4-甲基-戊基)-3-异 丙基 -
24、 脲 ； 权 利 要 求 书 CN 101035758 B5/8 页 6 1-4 -(1， 1- 二甲基 -6- 吗啉 -4- 基 -6- 氧 - 己基 )-2 - 羟基 - 联苯基 -2- 基 - 甲 基 -3- 甲基 - 脲 ； 1-4 -(1， 1- 二甲基 -6- 吗啉 -4- 基 -6- 氧 - 己基 )-2 - 羟基 - 联苯基 -2- 基甲 基 -3- 乙基 - 脲 ； 1-4 -(1， 1- 二 甲 基 -6- 吗 啉 -4- 基 -6- 氧 - 己 -4- 烯 基 )-2 - 羟 基 - 联 苯 基 -2- 基 - 甲基 -3- 乙基 - 脲 ； 1-4 -(1， 1- 二甲
25、基 -6- 吗啉 -4- 基 -6- 氧 - 己基 )-2 - 羟基 - 联苯基 -2- 基 - 甲 基 -3- 异丙基 - 脲 ； 四氢 - 呋喃 -2- 羧酸 4 -(1， 1- 二甲基 -6- 吗啉 -4- 基 -6- 氧 - 己基 )-2 - 羟 基 - 联苯基 -3- 基 - 甲基 - 酰胺 ； N-4 -(1， 1- 二甲基 -6- 吗啉 -4- 基 -6- 氧 - 己基 )-2 - 羟基 - 联苯基 -3- 基甲 基 - 甲基磺酰胺 ； 1-4 -(2- 丁氧基 -1， 1- 二甲基 - 乙基 )-2 - 羟基 - 联苯基 -2- 基甲基 -3- 乙 基 - 脲 ； 1-4 -(
26、2- 丁氧基 -1， 1- 二甲基 - 乙基 )-2 - 羟基 - 联苯基 -2- 基甲基 -3- 丙 基 - 脲 ； 1-4 -(2- 丁氧基 -1， 1- 二甲基 - 乙基 )-2 - 羟基 - 联苯基 -3- 基甲基 -3- 乙 基 - 脲 ； 1-4 -(2- 丁氧基 -1， 1- 二甲基 - 乙基 )-2 - 羟基 - 联苯基 -3- 基甲基 -3- 丙 基 - 脲 ； 1- 乙基 -32 - 羟基 -4 -2-(2- 甲氧基 - 乙氧基 )-1， 1- 二甲基 - 乙基 - 联苯 基 -2- 基甲基 - 脲 ； 1- 乙基 -32 - 羟基 -4 -2-(2- 甲氧基 - 乙氧基
27、)-1， 1- 二甲基 - 乙基 - 联苯 基 -3- 基甲基 - 脲 ； 1-4 -(1， 1- 二甲基 - 庚基 )-2 - 羟基 - 联苯基 -3- 基 - 甲基 -3- 乙基 - 脲 ； 1-(4-2-(3-乙基-脲基)-甲基-2-羟基-联苯基-4-基-4-甲基-戊基)-3-异 丙基 - 脲 ； 乙基 - 氨基甲酸 4-3 -(3- 乙基 - 脲基 )- 甲基 -2- 羟基 - 联苯基 -4- 基 -4- 甲 基 - 戊酯 ； 乙基 - 氨基甲酸 4-2 -(3- 乙基 - 脲基 )- 甲基 -2- 羟基 - 联苯基 -4- 基 -4- 甲 基 - 戊酯 ； 1-4 -(1， 1- 二
28、甲基 -6- 吗啉 -4- 基 -6- 氧 - 己基 )-2 - 羟基 - 联苯基 -2- 基 - 甲 基 -3-(4- 甲氧基 - 苯基 )- 脲 ； 3-4-(1， 1-二甲基-6-吗啉-4-基-6-氧-己基)-2-羟基-联苯基-2-基-甲 基 - 脲基 - 乙酸乙酯 ； 1-(4- 二 甲 基 氨 基 - 苯 基 )-3-4 -(1， 1- 二 甲 基 -6- 吗 啉 -4- 基 -6- 氧 - 己 基 )-2 - 羟基 - 联苯基 -2- 基 - 甲基 - 脲 ； 1-(3- 氰基 - 苯基 )-3-4 -(1， 1- 二甲基 -6- 吗啉 -4- 基 -6- 氧 - 己基 )-2 -
29、 羟 基 - 联苯基 -2- 基 - 甲基 - 脲 ； 权 利 要 求 书 CN 101035758 B6/8 页 7 1-4 -(1， 1- 二甲基 -6- 吗啉 -4- 基 -6- 氧 - 己基 )-2 - 羟基 - 联苯基 -2- 基 - 甲 基 -3-(3- 甲氧基 - 苯基 )- 脲 ； 1-4 -(1， 1- 二甲基 -6- 吗啉 -4- 基 -6- 氧 - 己基 )-2 - 羟基 - 联苯基 -3- 基 - 甲 基 -3-(4- 甲氧基 - 苯基 )- 脲 ； 3-4-(1， 1-二甲基-6-吗啉-4-基-6-氧-己基)-2-羟基-联苯基-3-基-甲 基 - 脲基 - 乙酸乙酯
30、； 1-(4- 二 甲 基 氨 基 - 苯 基 )-3-4 -(1， 1- 二 甲 基 -6- 吗 啉 -4- 基 -6- 氧 - 己 基 )-2 - 羟基 - 联苯基 -3- 基 - 甲基 - 脲 ； 1-(3- 氰基 - 苯基 )-3-4 -(1， 1- 二甲基 -6- 吗啉 -4- 基 -6- 氧 - 己基 )-2 - 羟 基 - 联苯基 -3- 基 - 甲基 - 脲 ； 1-4 -(1， 1- 二甲基 -6- 吗啉 -4- 基 -6- 氧 - 己基 )-2 - 羟基 - 联苯基 -3- 基甲 基 -3-(3- 甲氧基 - 苯基 )- 脲 ； 或其药用盐。 3. 根据权利要求 2 的化合
31、物， 选自由下列化合物组成的组 ： 1-4 -1， 1- 二甲基 -2-(3- 吗啉 -4- 基 -3- 氧 - 丙氧基 )- 乙基 -2 - 羟基 - 联苯 基 -3- 基 - 甲基 -3- 乙基 - 脲 ； N-(4-3 -(3- 乙基 - 脲基 )- 甲基 -2- 羟基 - 联苯基 -4- 基 -4- 甲基 - 戊基 )-2， 2- 二甲基 - 丙酰胺 ； 吗啉 -4- 羧酸 (4-3 -(3- 乙基 - 脲基 )- 甲基 -2- 羟基 - 联苯基 -4- 基 -4- 甲 基 - 戊基 )- 酰胺 ； 1-4 -(1， 1- 二甲基 -6- 吗啉 -4- 基 -6- 氧 - 己基 )-2
32、 - 羟基 - 联苯基 -3- 基甲 基 -3- 甲基 - 脲 ； 1-4 -(1， 1- 二甲基 -6- 吗啉 -4- 基 -6- 氧 - 己基 )-2 - 羟基 - 联苯基 -3- 基 - 甲 基 -3- 乙基 - 脲 ； 1-4 -(1， 1- 二甲基 -6- 吗啉 -4- 基 -6- 氧 - 己基 )-2 - 羟基 - 联苯基 -3- 基甲 基 -3- 异丙基 - 脲 ； 1-(4-3-(3-乙基-脲基)-甲基-2-羟基-联苯基-4-基-4-甲基-戊基)-3-异 丙基 - 脲 ； 1-4 -(1， 1- 二甲基 -6- 吗啉 -4- 基 -6- 氧 - 己基 )-2 - 羟基 - 联苯
33、基 -2- 基 - 甲 基 -3- 甲基 - 脲 ； 1-4 -(1， 1- 二甲基 -6- 吗啉 -4- 基 -6- 氧 - 己基 )-2 - 羟基 - 联苯基 -2- 基甲 基 -3- 乙基 - 脲 ； 1-4 -(1， 1- 二 甲 基 -6- 吗 啉 -4- 基 -6- 氧 - 己 -4- 烯 基 )-2 - 羟 基 - 联 苯 基 -2- 基 - 甲基 -3- 乙基 - 脲 ； 1-4 -(1， 1- 二甲基 -6- 吗啉 -4- 基 -6- 氧 - 己基 )-2 - 羟基 - 联苯基 -2- 基 - 甲 基 -3- 异丙基 - 脲 ； 四氢呋喃 -2- 羧酸 4 -(1， 1- 二
34、甲基 -6- 吗啉 -4- 基 -6- 氧 - 己基 )-2 - 羟基 - 联 苯基 -3- 基 - 甲基 - 酰胺 ； N-4 -(1， 1- 二甲基 -6- 吗啉 -4- 基 -6- 氧 - 己基 )-2 - 羟基 - 联苯基 -3- 基甲 权 利 要 求 书 CN 101035758 B7/8 页 8 基 - 甲基磺酰胺 ； 1-4 -(2- 丁氧基 -1， 1- 二甲基 - 乙基 )-2 - 羟基 - 联苯基 -2- 基甲基 -3- 乙 基 - 脲 ； 1-4 -(2- 丁氧基 -1， 1- 二甲基 - 乙基 )-2 - 羟基 - 联苯基 -2- 基甲基 -3- 丙 基 - 脲 ； 1
35、-4 -(2- 丁氧基 -1， 1- 二甲基 - 乙基 )-2 - 羟基 - 联苯基 -3- 基甲基 -3- 乙 基 - 脲 ； 1-4 -(2- 丁氧基 -1， 1- 二甲基 - 乙基 )-2 - 羟基 - 联苯基 -3- 基甲基 -3- 丙 基 - 脲 ； 1- 乙基 -3-2 - 羟基 -4 -2-(2- 甲氧基 - 乙氧基 )-1， 1- 二甲基 - 乙基 - 联苯 基 -2- 基甲基 - 脲 ； 1- 乙基 -3-2 - 羟基 -4 -2-(2- 甲氧基 - 乙氧基 )-1， 1- 二甲基 - 乙基 - 联苯 基 -3- 基甲基 - 脲 ； 或其药用盐。 4. 根据权利要求 3 的化
36、合物， 选自由下列化合物组成的组 ： 1-4 -1， 1- 二甲基 -2-(3- 吗啉 -4- 基 -3-氧 - 丙氧基 )- 乙基 -2 - 羟基 - 联苯 基 -3- 基 - 甲基 -3- 乙基 - 脲 ； N-(4-3 -(3- 乙基 - 脲基 )- 甲基 -2- 羟基 - 联苯基 -4- 基 -4- 甲基 - 戊基 )-2， 2- 二甲基 - 丙酰胺 ； 吗啉 -4- 羧酸 (4-3 -(3- 乙基 - 脲基 )- 甲基 -2- 羟基 - 联苯基 -4- 基 -4- 甲 基 - 戊基 )- 酰胺 ； 1-4 -(1， 1- 二甲基 -6- 吗啉 -4- 基 -6- 氧 - 己基 )-2
37、 - 羟基 - 联苯基 -3- 基甲 基 -3- 甲基 - 脲 ； 1-4 -(1， 1- 二甲基 -6- 吗啉 -4- 基 -6- 氧 - 己基 )-2 - 羟基 - 联苯基 -3- 基甲 基 -3- 乙基 - 脲 ； 1-4 -(1， 1- 二甲基 -6- 吗啉 -4- 基 -6- 氧 - 己基 )-2 - 羟基 - 联苯基 -3- 基 - 甲 基 -3- 异丙基 - 脲 ； 1-(4-3-(3-乙基-脲基)-甲基-2-羟基-联苯基-4-基-4-甲基-戊基)-3-异 丙基 - 脲 ； 1-4 -(1， 1- 二甲基 -6- 吗啉 -4- 基 -6- 氧 - 己基 )-2 - 羟基 - 联苯
38、基 -2- 基 - 甲 基 -3- 甲基 - 脲 ； 1-4 -(1， 1- 二甲基 -6- 吗啉 -4- 基 -6- 氧 - 己基 )-2 - 羟基 - 联苯基 -2- 基甲 基 -3- 乙基 - 脲 ； 1-4 -(1， 1- 二 甲 基 -6- 吗 啉 -4- 基 -6- 氧 - 己 -4- 烯 基 )-2 - 羟 基 - 联 苯 基 -2- 基 - 甲基 -3- 乙基 - 脲 ； 1-4 -(1， 1- 二甲基 -6- 吗啉 -4- 基 -6- 氧 - 己基 )-2 - 羟基 - 联苯基 -2- 基 - 甲 基 -3- 异丙基 - 脲 ； 四氢 - 呋喃 -2- 羧酸 4 -(1， 1
39、- 二甲基 -6- 吗啉 -4- 基 -6- 氧 - 己基 )-2 - 羟 基 - 联苯基 -3- 基 - 甲基 - 酰胺 ； 权 利 要 求 书 CN 101035758 B8/8 页 9 N-4 -(1， 1- 二甲基 -6- 吗啉 -4- 基 -6- 氧 - 己基 )-2 - 羟基 - 联苯基 -3- 基甲 基 - 甲基磺酰胺 ； 或其药用盐。 5. 根据权利要求 4 的化合物， 选自由下列化合物组成的组 ： 1-4 -1， 1- 二甲基 -2-(3- 吗啉 -4- 基 -3- 氧 - 丙氧基 )- 乙基 -2 - 羟基 - 联苯 基 -3- 基 - 甲基 -3- 乙基 - 脲 ； N-
40、(4-3 -(3- 乙基 - 脲基 )- 甲基 -2- 羟基 - 联苯基 -4- 基 -4- 甲基 - 戊基 )-2， 2- 二甲基 - 丙酰胺 ； 吗啉 -4- 羧酸 (4-3 -(3- 乙基 - 脲基 )- 甲基 -2- 羟基 - 联苯基 -4- 基 -4- 甲 基 - 戊基 )- 酰胺 ； 1-4 -(1， 1- 二甲基 -6- 吗啉 -4- 基 -6- 氧 - 己基 )-2 - 羟基 - 联苯基 -3- 基甲 基 -3- 甲基 - 脲 ； 1-4 -(1， 1- 二甲基 -6- 吗啉 -4- 基 -6- 氧 - 己基 )-2 - 羟基 - 联苯基 -3- 基 - 甲 基 -3- 乙基
41、- 脲 ； 1-4 -(1， 1- 二甲基 -6- 吗啉 -4- 基 -6- 氧 - 己基 )-2 - 羟基 - 联苯基 -3- 基 - 甲 基 -3- 脲 ； 或其药用盐。 6.根据权利要求5的化合物， 其是N-(4-3-(3-乙基-脲基)-甲基-2-羟基-联 苯基 -4- 基 -4- 甲基 - 戊基 )-2， 2- 二甲基 - 丙酰胺或其药用盐。 7. 药物组合物， 包括权利要求 1 的化合物或其药用盐和药用载体。 8. 权利要求 1 的化合物或其药用盐用于制备治疗或预防疼痛的药物的用途。 9. 权利要求 8 的用途， 其中所述疼痛是炎性痛， 神经性痛， 内脏痛， 手术疼痛， 术后疼 痛，
42、 癌症相关的疼痛或其组合。 10. 权利要求 8 的用途， 其中所述药物被配制用于静脉内给药。 11. 选自 2- 氨基 -N-(4-(3 -(3- 乙基脲基 ) 甲基 )-2- 羟基联苯基 -4- 基 )-4- 甲 基 戊 基 )-2- 甲 基 丙 酰 胺 和 N-(4-(3 -(3- 乙 基 脲 基 )- 甲 基 )-2- 甲 氧 基 联 苯 基 -4- 基 )-4- 甲基戊基 )- 新戊酰胺或其药用盐的化合物。 12. 权利要求 11 的化合物， 其是 2- 氨基 -N-(4-(3 -(3- 乙基脲基 ) 甲基 )-2- 羟基 联苯基 -4- 基 )-4- 甲基戊基 )-2- 甲基丙酰胺
43、或其药用盐。 13. 权利要求 11 的化合物， 其是 N-(4-(3 -(3- 乙基脲基 )- 甲基 )-2- 甲氧基联苯 基 -4- 基 )-4- 甲基戊基 )- 新戊酰胺或其药用盐。 14. 药物组合物， 包括权利要求 11 的化合物或其药用盐和药用载体。 15. 权利要求 11 的化合物或其药用盐用于制备治疗或预防疼痛的药物的用途。 16. 权利要求 15 的用途， 其中所述疼痛是炎性痛， 神经性痛， 内脏痛， 手术疼痛， 术后疼 痛， 癌症相关的疼痛或其组合。 17. 权利要求 15 的用途， 其中所述药物被配制用于静脉内给药。 权 利 要 求 书 CN 101035758 B1/6
44、8 页 10 苯基衍生物及其应用方法 0001 相关申请的交叉引用 0002 本申请要求2004年10月5日提交的美国临时专利申请No.60/616,024以及2005 年 10 月 3 日提交的美国实用新型专利申请 No. 的优先权， 其公开内容以全文引入本文作为 参考。 发明领域 0003 本发明主要涉及新型苯基化合物及其用法。尤其是， 本发明涉及新型苯基化合物 及其用法， 尤其是作为大麻样物质受体的激动剂。 0004 发明背景 0005 大麻制剂长久以来作为治疗剂， 治疗多种疾病 (Mechoulam， R.，“Cannabinoids as Therapeutic Agents” CR
45、C Press， Boca Raton， Fla.1-19， 1986)。天然活性成分， 9- 四 氢大麻酚 (9-THC) 现在是抗吐和增强食欲的处方药， 通用名为屈大麻酚， 主要用于艾滋病 (AIDS) 患者。然而， 区分对外周神经系统， 心血管系统， 及免疫和内分泌系统的临床非预期 精神效应和预期疗效是困难的。两种大麻样物质受体， CB1 和 CB2 的发现帮助阐明了不同 的大麻样物质效应。 0006 CB1 受体已从大鼠， 小鼠和人的组织中克隆出来并表现出种间 97-99的氨基酸 序列同一性。 CB2受体表现出与CB1受体48的同源性(A.C.Howlett等.Pharmacologi
46、cal Reviews2002， 54， 161-202)。两种受体的结构均与七个跨膜 G 蛋白偶联受体一致。另外， 两 种受体均通过百日咳毒素敏感的 GTP 结合蛋白负调节腺嘌呤基环化酶活性发挥其效应。它 们也被证明在某些细胞类型中活化有丝分裂原活化的蛋白激酶 (MAPK)(Parolaro， D.， Life Sci.1999， 65， 637-44)。 0007 CB1 受体主要表达于中枢神经系统 (CNS)， 并较少量地表达于其它组织， 包括， 例如， 胃肠道组织， 免疫细胞， 生殖器官， 心， 肺， 膀胱和肾脏。CB2 受体大多数表达于与免 疫功能相关的外周组织， 包括， 例如， 巨
47、噬细胞， B， T 细胞和肥大细胞， 以及外周神经末梢 (Pertwee， R.G.， Prog.Nwurobiol.2001， 63， 569-611)。 CB1受体的中枢分布图解释了多种大 麻样物质的非期望药理学特性， 如认知和记忆减退， 运动功能变样控制， 以及精神和其它神 经行为效应。 在脑， 脊髓和初级感觉神经元末梢的疼痛通路中也发现了CB1受体(A.S.Rice， Curr.Opin.Investig.Drugs20012(3)， 399-414)。在中枢神经系统中尚未发现 CB2 受体。 0008 已证实 CB1 敲除小鼠在行为测试中对大麻样物质无响应， 这为精神效应， 包括镇
48、静， 幻觉和抗伤害感受作用是通过活化主要存在于中枢神经系统的 CB1 受体来实现的提供 了分子证据。对 CB2 敲除小鼠的分析确证了 CB2 受体在调节免疫系统方面的功能的证据。 对来自 CB2 敲除小鼠的脾， 淋巴结和胸腺的细胞的 FACS 分析确定了 CB2 受体不影响免疫细 胞生长和分化。对这些小鼠的进一步研究表明 9-THC 的免疫抑制效应是通过 CB2 受体介 导的。 0009 大麻样物质受体激动剂， 如 CP55， 940 和 WIN55， 212-2， 对急性疼痛， 持续性炎性疼 痛和神经源性疼痛动物模型显示出与吗啡相同效力的强有力的抗伤害感受作用。 它们也引 说 明 书 CN
49、101035758 B2/68 页 11 起许多非期望的中枢神经系统副作用。此外， 已知大麻样物质受体激动剂一般为高亲脂性 且不溶于水的。因此大麻样物质受体激动剂需要改良特性以作为治疗剂使用。 0010 已知 CB1 大麻样物质受体激动剂对小鼠显示出特征性体内效应， 包括抑制自发活 动， 抗伤害感受作用， 降低体温和僵住症。测量这四种特性， 一般被称作四元测试 (tetrad test)， 在建立大麻样物质和对 CB1 受体的拟大麻样物质作用 (cannabimimetic acting) 之间的构效关系方面起重要作用。小鼠僵住症表明 CB1 活化和预示大麻样物质精神活 动。Pertwee 指出了小鼠环试验 (ring test) 僵住症和先前验证过的狗静态共济失调 (static ataxia) 模型之间的关系 (Pharmacology 1972， 46， 753-763)。因此， 小鼠僵住症 被认为是人中枢神经系统效应的出色预测器(D.R.Compton， Marijuana ： An International Research Report7， 213-218， 1987 ； E.W.Gill 和 G.Jonse， Biochem.Pharmacol.21， 2237-2248， 1972
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