一种2苯甲酰基喹唑啉酮化合物的合成方法.pdf

1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201510168698.2 (22)申请日 2015.04.10 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 104710368 A (43)申请公布日 2015.06.17 (73)专利权人 温州大学 地址 325035 浙江省温州市瓯海区东方南 路38号温州市国家大学科技园孵化器 (72)发明人 陈久喜陈芳林乔瑞杨渭光 吴华悦 (74)专利代理机构 北京众合诚成知识产权代理 有限公司 11246 代理人 夏艳 (51)Int.Cl. C07D 239/88(2006.0

2、1) 审查员 辜艳 (54)发明名称 一种2-苯甲酰基喹唑啉酮化合物的合成方 法 (57)摘要 本发明涉及一种下式(I)所示2-苯甲酰基喹 唑啉酮化合物的合成方法：所述 方法包括： 在有机溶剂中， 于钯催化剂、 氧化剂和 碱的存在下， 将下式(II)化合物进行搅拌密封反 应， 从而得到式(I)化合物， 该方法通过催化剂、 碱和氧化剂的合适选择与组 合， 从而可以高产率得到目的产物， 具有很高的 理论研究价值和应用价值。 权利要求书1页 说明书11页 CN 104710368 B 2017.05.03 CN 104710368 B 1.一种下式(I)所示2-苯甲酰基喹唑啉酮的合成方法： 所述方法

3、包括： 在有机溶剂中， 于钯催化剂、 氧化剂和碱的存在下， 将下式(II)化合物 进行搅拌密封反应， 从而得到所述式(I)化合物， 所述钯催化剂为乙酸钯； 所述氧化剂为对苯二醌； 所述碱为乙酸钠。 2.如权利要求1述的合成方法， 其特征在于： 所述式(II)化合物与催化剂的摩尔比为1: 0.05-0.15。 3.如权利要求1的合成方法， 其特征在于： 所述式(II)化合物与氧化剂的摩尔比为1:2- 4。 4.如权利要求1所述的合成方法， 其特征在于： 所述式(II)化合物与碱的摩尔比为1: 0.5-1.5。 5.如权利要求1所述的合成方法， 其特征在于： 反应温度为80-120； 反应时间为8

4、-12 小时。 6.如权利要求1-5任一项所述的合成方法， 其特征在于： 作为起始原料的式(II)化合物 的合成方法如下： 在有机溶剂中， 于碱和还原剂存在下， 下式(III)化合物和式(IV)化合物 在惰性气体氛围下搅拌反应， 从而得到式(II)化合物， 7.如权利要求6所述的合成方法， 其特征在于： 所述碱为碳酸钠； 所述还原剂为亚硫酸 氢钠； 所述有机溶剂为N,N-二甲基乙酰胺。 权利要求书 1/1 页 2 CN 104710368 B 2 一种2-苯甲酰基喹唑啉酮化合物的合成方法 技术领域 0001 本发明提供了一种喹唑啉酮化合物额合成方法,更特别地涉及一种2-苯甲酰基喹 唑啉酮化合物

5、的合成方法,属于有机化学合成领域。 背景技术 0002 喹唑啉酮作为一类重要的含氮杂环化合物， 可作为活性药物的结构片段， 在多个 具体应用领域例如医药、 农药和化工领域有着广泛的应用前景。 0003 目前， 许多喹唑啉酮类药物已广泛应用于现实生活中， 首次在英国上市的具有胸 苷酸合成酶(TS)抑制作用的治疗晚期结肠、 直肠癌药物雷替曲塞(Ralitrexed)， 镇咳平喘 药、 抗过敏药硫克司特(Tiacrilast)， 作用于脊髓上位中枢较广泛的部位， 而使肌肉紧张性 亢进状态缓解的肌肉松弛药氟喹酮(Afloqualone)； 镇静催眠药甲氯喹酮(Mecloqualone) 等。 0004

6、 除上述应用外， 含喹唑啉酮骨架的乙胺眠酮(Etaqualone)具有较强的灭虫作用， 被用于杀螨剂推向市场。 而将喹唑啉酮类衍生物还可被改造修饰后可用于制作除草剂， 如 商品化除草剂灭草松即是由硫代替喹唑啉酮杂环骨架的2-位碳， 因此， 在农药行业也具有 广泛的应用。 0005 由此可见， 喹唑啉酮衍生物具有较广阔的应用前景。 正是由于它们的优异性能和 巨大潜力， 科学家们对其合成进行了大量的研究， 在近年来开发了多种合成方法和路线。 0006 K.Siva Kumar等人( “A new cascade reaction:concurrent construction of six and

7、 five membered rings leading to novel fused quinazolinones” ,Organic & Biomolecular Chemistry,2012,10,3098-3103)中公开了靛红酸酐类化合物与R-NH-NH2反 应而制得喹唑啉酮苯并吲哚类化合物， 其中使用Pd(PPh3)为催化剂， BINAP为配体。 0007 Dong-Sheng Chen等人( “Copper(I)-catalyzed synthesis of 5-arylidazolo 3,2-bquinazolin-7(5H)-one via Ullman-type react

8、ion” ,The Journal Organic Chemistry,2013,78,5700-5704)公开了以2-氨基-N -芳基苯酰肼和o-卤代苯甲醛在CuBr 和碳酸铯存在下发生反应， 得到5-芳基吲唑并3,2-b喹唑啉-7-(5H)-酮。 0008 Weiguang,Yang等人( “Copper-catalyzed intramolecular C-N bond formation reaction of 3-amino-2-(2-bromophenyl)dihydroquinazolinones:synthesis of indazolo3,2-bquinazolinones”

9、 ,Tetrahedron,2013,69,9852-9856)公开了3-氨基-2- (2-溴苯基)二氢喹唑啉酮以铜化合物/L-脯氨酸为催化剂， 在碳酸铯存在下于氮气气氛中 发生反应， 而得到喹唑啉酮并吲唑化合物。 0009 本申请人的CN201310717678.7公开了不使用卤化物的喹唑啉酮并吲唑衍生物的 合成方法， 所述方法是以钯化合物作为催化剂， 在碱和分子筛存在下， 于氧气氛围中， 式 (II)化合物发生分子内脱氢偶联反应， 从而得到式(I)衍生物： 说明书 1/11 页 3 CN 104710368 B 3 0010 0011 本申请人的CN 201410164235.4公开了一种

10、喹唑啉酮并吲唑衍生物的合成方法， 所述方法以钯化合物作为催化剂， 在氧化剂存在下， 于酸性有机溶剂中， 式(II)化合物发生 分子内脱氢偶联反应， 从而得到式(I)衍生物： 0012 0013 如上所述， 现有技术中已经公开了喹唑啉酮衍生物的多种合成方法， 但对于2-苯 甲酰基喹唑啉酮的合成方法的研究仍然很少， 现有技术中对于其合成的研究例如可见Yan- ping Zhu等人( “Direct One-Pot Synthesis of Luotonin F and Analogues via Rational Logical Design” ， Org.Lett.,2013,15,378-38

11、1)的研究成果， 其公开了如下反 应方法： 0014 0015 该方法需要在单质碘和DMSO存在下进行。 0016 虽然现有技术中公开了该化合物的合成方法， 但对其新的合成方法的研究和拓展 仍存在必要， 这也正是本发明得以完成的基础和动力所在。 发明内容 0017 为了寻求2-苯甲酰基喹唑啉酮的新合成方法， 本发明人进行了深入的研究， 在付 出了大量的创造性劳动后， 从而完成了本发明。 0018 在此， 申请人意欲说明的是， 本发明的技术方案是在国家自然科学基金(项目批准 号： 21472140)的资助下得以完成， 在此表示感谢。 0019 具体而言， 本发明涉及一种下式(I)所示2-苯甲酰基

12、喹唑啉酮的合成方法： 说明书 2/11 页 4 CN 104710368 B 4 0020 0021 所述方法包括： 在有机溶剂中， 于钯催化剂、 氧化剂和碱的存在下， 将下式(II)化 合物进行搅拌密封反应， 从而得到所述式(I)化合物， 0022 0023 在本发明的所述合成方法中， 所述钯催化剂为乙酸钯(Pd(OAc)2)、 氯化钯(PdCl2)、 四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)、 乙酰丙酮钯(Pd(acac)2)、 三氟乙酸钯(Pd(TFA)2)、 四氨合氯 化钯(Pd(NH3)4Cl2)、 二(三苯基膦)氯化钯(PdCl2(PPh3)2)或二吡啶氯化钯(PdCl2(Py)2)

13、中的 任意一种， 最优选为乙酸钯(Pd(OAc)2)。 0024 在本发明的所述合成方法中， 所述氧化剂为过硫酸钾(K2S2O8)、 三氟甲磺酸铜(Cu (OTf)2)、 氯化铜(CuCl2)、 二乙酸碘苯(PhI(OAc)2)、 乙酸银(AgOAc)、 过硫酸钠(Na2S2O8)、 过 硫酸铵(NH4)2S2O8)、 二氰基苯醌(DDQ)或对苯二醌(BQ)中的任意一种， 优选为氯化铜 (CuCl2)、 二乙酸碘苯(PhI(OAc)2)、 二氰基苯醌(DDQ)或对苯二醌(BQ)， 最优选为对苯二醌 (BQ)。 0025 在本发明的所述合成方法中， 所述碱为甲醇钠(MeONa)、 碳酸铯(CsC

14、O3)、 乙酸钠 (NaOAc)、 碳酸钾(K2CO3)、 磷酸钾(K3PO4)、 碳酸钠(Na2CO3)、 叔丁醇钾(t-BuOH)、 氢氧化钠 (NaOH)或乙醇钠(EtONa)中的任意一种， 最优选为乙酸钠。 0026 在本发明的所述合成方法中， 所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、 甘油、 甲 苯、 二甲苯、 正丙醇、 二甲基亚砜(DMSO)、 N-甲基吡咯烷酮(NMP)、 异丙醇、 正丁醇中的任意一 种， 最优选为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。 0027 其中， 所述有机溶剂的用量并没有特别的限定， 例如可为便于反应进行和控制， 以 及便于后处理的量， 本领域技术人员可根

15、据常规技术手段进行合理的确定和选择。 0028 在本发明的所述合成方法中， 所述式(II)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.05- 0.15， 例如可为1:0.05、 1:0.1或1:0.15。 0029 在本发明的所述合成方法中， 所述式(II)化合物与氧化剂的摩尔比为1:2-4， 例如 可为1:2、 1:3或1:4。 0030 在本发明的所述合成方法中， 所述式(II)化合物与碱的摩尔比为1:0.5-1.5， 例如 可为1:0.5、 1:1或1:1.5。 0031 在本发明的所述合成方法中， 反应温度为80-120， 例如可为80、 100或120 。 说明书 3/11 页 5 CN 104

16、710368 B 5 0032 在本发明的所述合成方法中， 反应时间为8-12小时， 例如可为8小时、 9小时、 10小 时、 11小时或12小时。 0033 在本发明的所述方法中， 反应结束后的后处理可为结晶、 重结晶、 柱色谱提纯、 萃 取等中的任何一种处理手段或多种处理手段的组合。 作为一种例举性的后处理手段， 例如 可为： 反应完全后， 将反应体系自然冷却至室温， 加入等体积比的乙酸乙酯和饱和食盐水的 混合液， 振荡萃取2-4次， 收集有机层、 干燥， 旋转蒸发浓缩， 得粗产物， 将粗产物过300-400 目硅胶柱色谱层析， 以乙酸乙酯和石油醚混合液为洗脱剂， 其中乙酸乙酯与石油醚的体

17、积 比1:5-10， 从而得到目标产物式(I)化合物。 0034 在本发明的所述合成方法中， 作为起始原料的式(II)化合物的合成方法如下： 在 有机溶剂中， 于碱和还原剂存在下， 下式(III)化合物和式(IV)化合物在惰性气体氛围下搅 拌反应， 从而得到式(II)化合物， 0035 0036 在所述式(II)化合物的合成方法中， 所述碱为碳酸钠、 碳酸氢钠、 碳酸钾、 乙醇钠、 叔丁醇钾、 乙醇胺、 异丙醇胺等中的任意一种， 最优选为碳酸钠。 0037 在所述式(II)化合物的合成方法中， 所述还原剂为亚硫酸氢钠(NaHSO3)、 亚硫酸 钠(Na2SO3)、 硫酸亚铁(FeSO4)或氯化

18、亚锡(SnCl2)中的任意一种， 最优选为亚硫酸氢钠 (NaHSO3)。 0038 在所述式(II)化合物的合成方法中， 所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、 N, N-二甲基乙酰胺(DMA)、 氯苯、 苯、 二甲苯、 二甲基亚砜(DMSO)、 N-甲基吡咯烷酮(NMP)中的任 意一种， 最优选为N,N-二甲基乙酰胺(DMA)。 0039 其中， 所述有机溶剂的用量并没有特别的限定， 例如可为便于反应进行和控制， 以 及便于后处理的量， 本领域技术人员可根据常规技术手段进行合理的确定和选择。 0040 在所述式(II)化合物的合成方法中， 所述惰性气体氛围例如可为氮气氛围或氩气 氛围

19、。 0041 在所述式(II)化合物的合成方法中， 所述式(III)化合物与式(IV)化合物的比为 1:2-4， 例如可为1:2、 1:3或1:4。 0042 在所述式(II)化合物的合成方法中， 所述式(III)化合物与碱的摩尔比为1:1- 1.5， 例如可为1:1、 1:1.2、 1:1.4或1:1.5。 0043 在所述式(II)化合物的合成方法中， 所述式(III)化合物与还原剂的摩尔比为1: 1.5-2.5， 例如可为1:1.5、 1:2或1:2.5。 0044 在所述式(II)化合物的合成方法中， 反应温度为80-110， 例如可为80、 90、 100或110。 0045 在所述

20、式(II)化合物的合成方法中， 反应时间为8-12小时， 例如可为8小时、 10小 时或12小时。 0046 在所述式(II)化合物的合成方法中， 反应完成后的后处理具体为： 反应结束后， 将 说明书 4/11 页 6 CN 104710368 B 6 反应体系倒入水中， 析出固体， 静置、 沉淀、 过滤、 水洗、 干燥， 将干燥固体用乙醇重结晶， 从 而得到所述式(II)化合物。 0047 如上所述， 本发明提供了式(I)化合物的合成方法， 所述合成方法通过合适催化 剂、 氧化剂和碱的选择与协同作用， 从而可得到式(I)化合物， 反应条件简单， 同时取得了良 好的产率， 为该类化合物的制备提

21、供了新的合成路线， 在工业和科研上具有良好的应用价 值和潜力。 具体实施方式 0048 下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明， 但这些例举性实施方式的用途和 目的仅用来例举本发明， 并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定， 更非将 本发明的保护范围局限于此。 0049 制备例1 0050 0051 向适量DMA中， 加入邻氨基苯甲酰胺、 苯乙醛、 碳酸钠和亚硫酸氢钠， 然后氮气氛围 下升温至80， 并在该温度下搅拌反应12小时； 其中， 邻氨基苯甲酰胺与苯乙醛的摩尔比为 1:2、 邻氨基苯甲酰胺与碳酸钠的摩尔比为1:1、 邻氨基苯甲酰胺与亚硫酸氢钠的摩尔比为 1:1.5。 005

22、2 反应结束后， 将反应体系倒入水中， 析出固体， 静置、 沉淀、 过滤、 水洗、 干燥， 将干 燥固体用乙醇重结晶， 从而得到为浅黄色固体的所述式(II)化合物， 熔点为254-255， 产 率为86.9。 0053 制备例2 0054 反应式同制备例1， 具体操作为： 0055 向适量DMA中， 加入邻氨基苯甲酰胺、 苯乙醛、 碳酸钠和亚硫酸氢钠， 然后氮气氛围 下升温至90， 并在该温度下搅拌反应10小时； 其中， 邻氨基苯甲酰胺与苯乙醛的摩尔比为 1:3、 邻氨基苯甲酰胺与碳酸钠的摩尔比为1:1.2、 邻氨基苯甲酰胺与亚硫酸氢钠的摩尔比 为1:2。 0056 反应结束后， 将反应体系倒

23、入水中， 析出固体， 静置、 沉淀、 过滤、 水洗、 干燥， 将干 燥固体用乙醇重结晶， 从而得到为浅黄色固体的所述式(II)化合物， 熔点同制备例1， 产率 为85.6。 0057 制备例3 0058 反应式同制备例1， 具体操作为： 0059 向适量DMA中， 加入邻氨基苯甲酰胺、 苯乙醛、 碳酸钠和亚硫酸氢钠， 然后氮气氛围 下升温至100， 并在该温度下搅拌反应8小时； 其中， 邻氨基苯甲酰胺与苯乙醛的摩尔比为 1:4、 邻氨基苯甲酰胺与碳酸钠的摩尔比为1:1.5、 邻氨基苯甲酰胺与亚硫酸氢钠的摩尔比 为1:2.5。 说明书 5/11 页 7 CN 104710368 B 7 0060

24、 反应结束后， 将反应体系倒入水中， 析出固体， 静置、 沉淀、 过滤、 水洗、 干燥， 将干 燥固体用乙醇重结晶， 从而得到为浅黄色固体的所述式(II)化合物， 熔点同制备例1， 产率 为87.1。 0061 制备例4 0062 反应式同制备例1， 具体操作为： 0063 向适量DMA中， 加入邻氨基苯甲酰胺、 苯乙醛、 碳酸钠和亚硫酸氢钠， 然后氮气氛围 下升温至110， 并在该温度下搅拌反应9小时； 其中， 邻氨基苯甲酰胺与苯乙醛的摩尔比为 1:2.5、 邻氨基苯甲酰胺与碳酸钠的摩尔比为1:1.1、 邻氨基苯甲酰胺与亚硫酸氢钠的摩尔 比为1:2.5。 0064 反应结束后， 将反应体系倒

25、入水中， 析出固体， 静置、 沉淀、 过滤、 水洗、 干燥， 将干 燥固体用乙醇重结晶， 从而得到为浅黄色固体的所述式(II)化合物， 熔点同制备例1， 产率 为85.9。 0065 对比制备例1-24： 碱的考察 0066 对比制备例1-4： 除分别将制备例1-4中的碱由碳酸钠替换为碳酸氢钠外， 其它操 作均不变， 而实施了对比制备例1-4。 0067 对比制备例5-8： 除分别将制备例1-4中的碱由碳酸钠替换为碳酸钾外， 其它操作 均不变， 而实施了对比制备例5-8。 0068 对比制备例9-12： 除分别将制备例1-4中的碱由碳酸钠替换为乙醇钠外， 其它操作 均不变， 而实施了对比制备例

26、9-12。 0069 对比制备例13-16： 除分别将制备例1-4中的碱由碳酸钠替换为叔丁醇钾外， 其它 操作均不变， 而实施了对比制备例13-16。 0070 对比制备例17-20： 除分别将制备例1-4中的碱由碳酸钠替换为乙醇胺外， 其它操 作均不变， 而实施了对比制备例17-20。 0071 对比制备例21-24： 除分别将制备例1-4中的碱由碳酸钠替换为异丙醇胺外， 其它 操作均不变， 而实施了对比制备例21-24。 0072 所得结果见下表。 0073 0074 由此可见， 其中碱的种类对产物产率有着显著影响， 其中碳酸钠具有最好的效果， 即便是与碳酸钠非常类似的碳酸氢钠或碳酸钾，

27、其产率也有着显著的降低。 0075 对比制备例25-36： 还原剂的考察 0076 对比制备例25-28： 除分别将制备例1-4中的还原剂由亚硫酸氢钠替换为亚硫酸钠 外， 其它操作均不变， 而实施了对比制备例25-28。 说明书 6/11 页 8 CN 104710368 B 8 0077 对比制备例29-32： 除分别将制备例1-4中的还原剂由亚硫酸氢钠替换为硫酸亚铁 外， 其它操作均不变， 而实施了对比制备例29-32。 0078 对比制备例33-36： 除分别将制备例1-4中的还原剂由亚硫酸氢钠替换为氯化亚锡 外， 其它操作均不变， 而实施了对比制备例33-36。 0079 所得结果见下

28、表。 0080 0081 由此可见， 还原剂种类对产物产率有着显著影响， 其中亚硫酸氢钠具有最好的效 果， 即便是与亚硫酸氢钠非常类似的亚硫酸钠， 其产率也有着显著的降低。 0082 对比制备例37-42： 溶剂的考察 0083 除将其中的溶剂由DMA替换为如下的溶剂外， 以与制备例1-4相同的方式而分别实 施了对比制备例37-42， 所使用溶剂、 制备例对应关系和相应产物的收率如下表所示。 0084 0085 由此可见， 溶剂同样对最终结果有着一定的影响， 其中DMA具有最好的效果， 即便 是与其非常类似的DMF， 其产率也有一定程度的降低。 0086 实施例1 0087 0088 向适量D

29、MF中， 加入上式(II)化合物、 乙酸钯、 BQ和乙酸钠， 然后升温至80， 并在 该温度下搅拌密封反应12小时； 其中， 式(II)化合物与乙酸钯的摩尔比为1:0.05、 式(II)化 合物与BQ的摩尔比为1:2以及式(II)化合物与乙酸钠的摩尔比为1:0.5。 0089 反应完全后， 将反应体系自然冷却至室温， 加入等体积比的乙酸乙酯和饱和食盐 水的混合液， 振荡萃取2-4次， 收集有机层、 干燥， 旋转蒸发浓缩， 得粗产物， 将粗产物过300- 400目硅胶柱色谱层析， 以乙酸乙酯和石油醚混合液为洗脱剂， 其中乙酸乙酯与石油醚的体 积比1:5， 从而得到目标产物式(I)化合物， 产物为

30、92.7。 说明书 7/11 页 9 CN 104710368 B 9 0090 熔点： 181-182。 0091 核磁共振： 1HNMR(500MHz,CDCl3) 10.37(s,1H),8.51(d,J8.0Hz,2H),8.40(d,J 8.5Hz,1H),7.92(d,J8.0Hz,1H),7.86-7.83(m,1H),7.70-7.62(m,2H),7.56-7.53(m, 2H)。 0092 13CNMR(125MHz,CDCl3) 185.7,161.0,147.7,146.1,135.0,134.4,134.1,131.9 (2C),129.6,129.5,128.5(2

31、C),127.0,123.4。 0093 实施例2 0094 反应式同实施例1， 具体操作为： 0095 向适量DMF中， 加入式(II)化合物、 乙酸钯、 BQ和乙酸钠， 然后升温至100， 并在该 温度下搅拌密封反应10小时； 其中， 式(II)化合物与乙酸钯的摩尔比为1:0.1、 式(II)化合 物与BQ的摩尔比为1:3以及式(II)化合物与乙酸钠的摩尔比为1:1。 0096 反应完全后， 将反应体系自然冷却至室温， 加入等体积比的乙酸乙酯和饱和食盐 水的混合液， 振荡萃取2-4次， 收集有机层、 干燥， 旋转蒸发浓缩， 得粗产物， 将粗产物过300- 400目硅胶柱色谱层析， 以乙酸乙

32、酯和石油醚混合液为洗脱剂， 其中乙酸乙酯与石油醚的体 积比1:10， 从而得到目标产物式(I)化合物， 产物为92.4。 0097 熔点及核磁共振数据同实施例1。 0098 实施例3 0099 反应式同实施例1， 具体操作为： 0100 向适量DMF中， 加入式(II)化合物、 乙酸钯、 BQ和乙酸钠， 然后升温至120， 并在该 温度下搅拌密封反应8小时； 其中， 式(II)化合物与乙酸钯的摩尔比为1:0.15、 式(II)化合 物与BQ的摩尔比为1:4以及式(II)化合物与乙酸钠的摩尔比为1:1.5。 0101 反应完全后， 将反应体系自然冷却至室温， 加入等体积比的乙酸乙酯和饱和食盐 水

33、的混合液， 振荡萃取2-4次， 收集有机层、 干燥， 旋转蒸发浓缩， 得粗产物， 将粗产物过300- 400目硅胶柱色谱层析， 以乙酸乙酯和石油醚混合液为洗脱剂， 其中乙酸乙酯与石油醚的体 积比1:8， 从而得到目标产物式(I)化合物， 产物为91.8。 0102 熔点及核磁共振数据同实施例1。 0103 实施例4 0104 反应式同实施例1， 具体操作为： 0105 向适量DMF中， 加入式(II)化合物、 乙酸钯、 BQ和乙酸钠， 然后升温至90， 并在该 温度下搅拌密封反应9小时； 其中， 式(II)化合物与乙酸钯的摩尔比为1:0.08、 式(II)化合 物与BQ的摩尔比为1:3.5以及

34、式(II)化合物与乙酸钠的摩尔比为1:0.9。 0106 反应完全后， 将反应体系自然冷却至室温， 加入等体积比的乙酸乙酯和饱和食盐 水的混合液， 振荡萃取2-4次， 收集有机层、 干燥， 旋转蒸发浓缩， 得粗产物， 将粗产物过300- 400目硅胶柱色谱层析， 以乙酸乙酯和石油醚混合液为洗脱剂， 其中乙酸乙酯与石油醚的体 积比1:6， 从而得到目标产物式(I)化合物， 产物为92.1。 0107 熔点及核磁共振数据同实施例1。 0108 对比实施例1-28： 催化剂的考察 0109 对比实施例1-4： 除分别将实施例1-4中的催化剂由乙酸钯替换为氯化钯外， 其它 操作均不变， 而实施了对比实

35、施例1-4。 说明书 8/11 页 10 CN 104710368 B 10 0110 对比实施例5-8： 除分别将实施例1-4中的催化剂由乙酸钯替换为四(三苯基膦)钯 外， 其它操作均不变， 而实施了对比实施例5-8。 0111 对比实施例9-12： 除分别将实施例1-4中的催化剂由乙酸钯替换为乙酰丙酮钯外， 其它操作均不变， 而实施了对比实施例9-12。 0112 对比实施例13-16： 除分别将实施例1-4中的催化剂由乙酸钯替换为三氟乙酸钯 外， 其它操作均不变， 而实施了对比实施例13-16。 0113 对比实施例17-20： 除分别将实施例1-4中的催化剂由乙酸钯替换为四氨合氯化钯

36、外， 其它操作均不变， 而实施了对比实施例17-20。 0114 对比实施例21-24： 除分别将实施例1-4中的催化剂由乙酸钯替换为二(三苯基膦) 氯化钯外， 其它操作均不变， 而实施了对比实施例21-24。 0115 对比实施例25-28： 除分别将实施例1-4中的催化剂由乙酸钯替换为二吡啶氯化钯 外， 其它操作均不变， 而实施了对比实施例25-28。 0116 所得结果见下表。 0117 0118 由此可见， 催化剂的种类对产物产率有着显著影响， 其中乙酸钯具有最好的催化 效果， 即便是与乙酸钯非常类似的三氟乙酸钯， 其无法进行反应， 已经失去了实际应用的价 值。 0119 对比实施例2

37、9-36： 氧化剂的考察 0120 除将其中的氧化剂由BQ替换为如下的氧化剂外， 以与实施例1-4相同的方式而分 别实施了对比实施例29-36， 所使用氧化剂、 实施例对应关系和相应产物的收率如下表所 示。 0121 说明书 9/11 页 11 CN 104710368 B 11 0122 由此可见， 在所有的氧化剂中， BQ、 氯化铜、 二乙酸碘苯和二氰基苯醌具有良好的 氧化性能， BQ具有最好的氧化性能， 而其它氧化剂无法反应或者基本不反应， 甚至无法得到 产物。 0123 对比实施例37-44： 碱的考察 0124 除将其中的碱由过乙酸钠替换为如下的碱外， 以与实施例1-4相同的方式而分

38、别 实施了对比实施例37-44， 所使用碱、 实施例对应关系和相应产物的收率如下表所示。 0125 0126 由此可见， 当采用其它碱时， 产物产率均有一定程度的降低， 其中乙酸钠具有最好 的效果， 而即便是与乙酸钠非常类似的甲酸钠， 其产率也大幅度降低为23.8。 0127 对比实施例45-52： 有机溶剂的考察 0128 除将其中的有机溶剂由DMF替换为如下的溶剂外， 以与实施例1-4相同的方式而分 别实施了对比实施例45-52， 所使用有机溶剂、 实施例对应关系和相应产物的收率如下表所 示。 0129 0130 由此可见， 当采用其它有机溶剂时， 产物产率均有一定程度的降低， 其中DMF

39、具有 最好的效果。 0131 综上所述， 由上述所有实施例可明确看出， 当采用本发明的方法时， 能够使式(II) 顺利发生氧化反应， 从而得到目的产物， 且产率良好、 后处理简单， 这些效果的取得， 依赖于 多个因素如催化剂、 碱和氧化剂的综合协同作用， 当改变其中任何一个因素时都将导致产 率由显著降低。 0132 应当理解， 这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范 说明书 10/11 页 12 CN 104710368 B 12 围。 此外， 也应理解， 在阅读了本发明的技术内容之后， 本领域技术人员可以对本发明作各 种改动、 修改和/或变型， 所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保 护范围之内。 说明书 11/11 页 13 CN 104710368 B 13