用于抑制激酶活性的二苯氨基嘧啶类化合物.pdf

1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201811161081.8 (22)申请日 2018.09.30 (66)本国优先权数据 201810039319.3 2018.01.16 CN (71)申请人 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 地址 518057 广东省深圳市南山区科苑路 15号科兴科学园A1栋301 (72)发明人 王义汉李焕银 (51)Int.Cl. C07D 239/48(2006.01) A61K 31/635(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 19/08(2006.0

2、1) A61P 3/10(2006.01) A61P 27/02(2006.01) A61P 29/00(2006.01) A61P 17/06(2006.01) A61P 31/12(2006.01) A61P 35/02(2006.01) A61P 9/00(2006.01) A61P 11/06(2006.01) A61P 37/06(2006.01) A61P 1/16(2006.01) A61P 21/04(2006.01) A61P 25/16(2006.01) A61P 9/10(2006.01) A61P 25/28(2006.01) A61P 7/02(2006.01) (5

3、4)发明名称 用于抑制激酶活性的二苯氨基嘧啶类化合 物 (57)摘要 用于抑制激酶活性的二苯氨基嘧啶类化合 物。 本发明提供了一种取代的二苯氨基嘧啶类化 合物的药物组合物及其用途， 所述的化合物如式 (I)所示化合物， 或其药学上可接受的盐、 前药、 水合物或溶剂化合物、 晶型、 N-氧化物和各种非 对映体。 本发明化合物可用于治疗可用JAK2激酶 抑制剂治疗的疾病。 权利要求书6页 说明书29页 CN 109232440 A 2019.01.18 CN 109232440 A 1.式(I)的化合物： 其中， R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R10、 R

4、11、 R12、 Y1、 Y2、 Y3、 Y4、 Y5、 Y6、 Y7、 Y8和Y9各自独立地选自 自氢或氘； X1、 X2、 X3和X4各自独立地选自CH3、 CD3、 CHD2和CH2D； 条件是如果X1、 X2、 X3和X4每个都是CH3， 那么R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R10、 R11、 R12、 Y1、 Y2、 Y3、 Y4、 Y5、 Y6、 Y7、 Y8和Y9中至少一个是氘； 或其药学上可接受的盐、 前药、 水合物或溶剂化合物、 晶型、 N-氧化物和各种非对映体。 2.根据权利要求1所述的化合物， 其为式(II)的化合物： 其中， R1

5、、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R10、 R11、 R12、 Y5、 X1、 X2、 X3和X4如权利要求1所定义； 或其药学上可接受的盐、 前药、 水合物或溶剂化合物、 晶型、 N-氧化物和各种非对映体。 3.根据权利要求2所述的化合物， 其中， R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R10、 R11、 R12为氢。 4.根据权利要求2或3所述的化合物， 其中， X2为CH3。 5.根据权利要求2-4中任一项所述的化合物， 其中， Y5为氢且X4为CH3。 6.根据权利要求2-5中任一项所述的化合物， 其中， X1和X3是CH3。 7.根据权利要求1-6

6、中任一项所述的化合物， 其中， R1、 R2、 R3和R4是氘。 8.根据权利要求1所述的化合物， 其中所述化合物选自下述化合物： 权利要求书 1/6 页 2 CN 109232440 A 2 权利要求书 2/6 页 3 CN 109232440 A 3 权利要求书 3/6 页 4 CN 109232440 A 4 权利要求书 4/6 页 5 CN 109232440 A 5 或其药学上可接受的盐、 前药、 水合物或溶剂化合物、 晶型、 N-氧化物和各种非对映体。 9.一种药物组合物， 其含有药学上可接受的赋形剂和权利要求1-8中任一项所述的化 合物， 或其药学上可接受的盐、 前药、 水合物或

7、溶剂化合物、 晶型、 N-氧化物和各种非对映 权利要求书 5/6 页 6 CN 109232440 A 6 体。 10.制备权利要求1-8中任一项所述的化合物， 或其药学上可接受的盐、 前药、 水合物或 溶剂化合物、 晶型、 N-氧化物和各种非对映体， 或权利要求9所述的药物组合物用于治疗至 少部分由JAK2介导的疾病的药物的方法。 11.制备权利要求1-8中任一项所述的化合物， 或其药学上可接受的盐、 前药、 水合物或 溶剂化合物、 晶型、 N-氧化物和各种非对映体， 或权利要求9所述的药物组合物用于治疗至 少部分由JAK2/V617F介导的疾病的药物的方法。 12.权利要求10或11所述的

8、方法， 其中所述疾病为骨髓组织增殖病症， 真性红细胞增多 症， 特发性血小板增多， 骨髓纤维化， 任何其它与骨髓相关的病症， 增生型糖尿病视网膜病 变， 癌症， 眼病， 炎症， 银屑病， 与血管发生相关的任何疾病或病毒感染。 13.权利要求12所述的方法， 其中所述的疾病为真性红细胞增多症。 14.权利要求12所述的方法， 其中所述的疾病为特发性血小板增多。 15.权利要求12所述的方法， 其中所述的疾病为具有髓样化生的骨髓纤维化。 16.权利要求12所述的方法， 其中所述的疾病为任何与骨髓相关的病症。 17.权利要求12所述的方法， 其中所述疾病选自心血管疾病， 血液病， 慢性髓性白血病，

9、骨髓增殖性疾病。 权利要求书 6/6 页 7 CN 109232440 A 7 用于抑制激酶活性的二苯氨基嘧啶类化合物 技术领域 0001 本发明属于医药技术领域， 尤其涉及一种取代的二苯氨基嘧啶类化合物及包含该 化合物的组合物及其用途。 更具体而言， 本发明涉及某些氘取代的N-(叔丁基)-3-(5-甲 基-2-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯磺酰胺， 这些氘取代 的化合物显示JAK2蛋白酪氨酸激酶抑制， 且可用于治疗JAK2激酶介导疾病的用途， 且这些 氘取代的化合物具有更优良的药代动力学性质。 背景技术 0002 JAK家族细胞蛋白酪氨酸酶包括JAK

10、 1JAK 3和TYK 2四个激酶亚型， 这四个家族 成员具有高度同源性。 它们从羧基末端(C端)到氨基末端(N端)有着七个同源域(JAK homology domain,JH)， 通常又被划分成为四个功能结构域。 其中JH1是活性激酶催化结构 域， 而JH 2结构区是JAK家族特有的区域， 被称为假激酶结构域或伪激酶域， 虽然它无催化 功能， 但能通过协作发挥不可或缺的关键调节作用， JH 3和JH 4组成的SH 2结构域主要是 在激酶结构上起着稳定JAK的作用， 而JH 5JH 7部分(FERM结构域)则与细胞因子受体的 细胞内结构直接相互作用， 也与JH1结构域有着相互作用。 0003

11、其中， JAK 2在JAK家族中有着独特的细胞因子谱， 它除了可以被g链(gc)家族细胞 因子激活外， 也可以被许多其它细胞因子(如bc家族细胞因子， 促红细胞生成素和血小板生 成素等血液相关细胞因子)激活， 它的活性对于造血这一过程是必不可少的。 因此， JAK2可 以影响有促红细胞生成素(EPO)和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)等调节的一些 基本功能， 与真性红细胞增多症(PV)、 贫血、 原发性血小板增多(ET)等血液疾病息息相关。 若其严重损伤则对生物体有着致死性的威胁。 0004 已经证实JAK途径可在细胞存活和增殖中得到补充。 例如， 就为导致慢性髓性白血 病(CML

12、)的费城染色体阳性的细胞而言， 存在JAK 2途径在组成型活化中得到补充的证据。 因此， 使用JAK 2抑制剂可以应用于CML， 其中已经证实费城染色体产生杂种Bcr-Abl， 由此 保持细胞的组成型活性。 0005 更显著地在于就基于BCR-ABL特异性抑制剂产生的抗性突变而言， 如就T315I看门 基因突变或任何其它突变而言， 可能使用基于JAK 2途径的BCR-ABL突变体(如就BCR-ABL (T315I)突变而言)的JAK 2抑制剂。 因此， JAK 2抑制剂可以用于治疗具有对已知疗法产生 抗性的患者， 其中直接靶向BCR-ABL， 并且目前已经将抗药性证实为现存疗法失败的患者中 的

13、所有抗性中占主导的(50-90)。 0006 因此， 由于可利用治疗上述JAK 2信号传导途径失调或得到直接或简介补充的疾 病的疗法不足， 所以对研发用作激酶， 特别是JAK 2激酶的抑制剂的化合物存在需求。 0007 Fedratinib(SAR-302503,TG-101348)由TargeGene公司研发的， 在2010年被赛诺 菲(Sanofi)收购， 并将Fedratinib推进到了晚期临床阶段， 后来该药被一家创业公司 Impact生物医药公司接手继续开发， 目前该公司已被新基(Celgene)收购。 Fedratinib是一 款高度选择性的JAK 2蛋白激酶口服抑制剂， 化学名为

14、(N-(叔丁基)-3-(5-甲基-2-(4- 说明书 1/29 页 8 CN 109232440 A 8 (2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯磺酰胺。 Fedratinib的临床适应 症为骨髓纤维化(MF)和真性红细胞增多症(PV)， 临床早期表现出非常优异的临床收益， 但 是2013年， Fedratinib被发现出严重的神经系统副作用。 0008 因此， 本领域仍需开发对适用作治疗剂的JAK 2激酶介导疾病具有选择性抑制活 性或更好地药效学/药代动力学的化合物。 本发明提供一款新型的以Fedratinib为母体化 合物进行氘代修饰的JAK2抑制剂， 通过氘代策

15、略降低或消除不希望的代谢物； 增加母体化 合物的半衰期； 减少实现所希望的效果所需要的剂量数目； 减少实现所希望的效果所需要 的剂量数量； 增加活性代谢物的形成(如果形成的话)； 减少在特定组织中有害代谢物的产 生； 产生对于多重用药而言更有效的药物和/或更安全的药物(不论该多重用药是否有意向 的)。 0009 发明概述 0010 针对以上技术问题， 本发明公开了一种新的氘取代的二苯基嘧啶类化合物及其组 合物和用途， 其具有更好地JAK2激酶和JAK2/V617F激酶抑制活性、 更低的副作用、 更好地药 效学/药代动力学性能， 可用于治疗JAK2激酶介导的疾病。 0011 对此， 本发明采用以

16、下技术方案： 0012 本发明的第一方面， 提供了式(I)化合物： 0013 0014 其中， 0015 R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R10、 R11、 R12、 Y1、 Y2、 Y3、 Y4、 Y5、 Y6、 Y7、 Y8和Y9各自独立地 选自自氢或氘； 0016 X1、 X2、 X3和X4各自独立地选自CH3、 CD3、 CHD2和CH2D； 0017 条件是如果X1、 X2、 X3和X4每个都是CH3， 那么R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R10、 R11、 R12、 Y1、 Y2、 Y3、 Y4、 Y5

17、、 Y6、 Y7、 Y8和Y9中至少一个是氘。 0018 在另一方面， 本发明提供了含有本发明化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组 合物。 在具体实施方案中， 本发明化合物以有效量提供在所述药物组合物中。 在具体实施方 案中， 本发明化合物以治疗有效量提供。 在具体实施方案中， 本发明化合物以预防有效量提 供。 0019 在另一方面， 本发明提供了一种如上所述的药物组合物的制备方法， 包括以下步 骤： 将药学上可接受的赋形剂与本发明化合物进行混合， 从而形成药物组合物。 0020 在另一方面， 本发明还涉及治疗至少部分由JAK 2介导的疾病的方法， 包括向需要 的受试者给药治疗有效剂量的本发明

18、化合物。 在具体实施方案包括本发明化合物在制备用 于需要的受试者中治疗由JAK 2介导的疾病的药物中的用途。 在具体实施方案包括本发明 化合物在制备用于需要的受试者中治疗由JAK2/V617F介导的疾病的药物中的用途。 在具体 实施方案中， 口服、 皮下、 静脉内或肌肉内给药所述化合物。 在具体实施方案中， 长期给药所 说明书 2/29 页 9 CN 109232440 A 9 述化合物。 在具体的实施方案中， JAK 2介导的疾病选自骨髓组织增殖病症， 真性红细胞增 多症， 特发性血小板增多， 骨髓纤维化， 任何其它与骨髓相关的病症， 增生型糖尿病视网膜 病变， 癌症， 眼病， 炎症， 银屑

19、病， 与血管发生相关的任何疾病或病毒感染。 0021 由随后的具体实施方式、 实施例和权利要求， 本发明的其它目的和优点将对于本 领域技术人员显而易见。 0022 发明详述 0023 术语和定义 0024 本文中， 如无特别说明，“氘代” 指化合物或基团中的一个或多个氢被氘所取代； 氘 代可以是一取代、 二取代、 多取代或全取代。 术语 “一个或多个氘代的” 与 “一次或多次氘代” 可互换使用。 0025 本文中， 如无特别说明，“非氘代的化合物” 是指含氘原子比例不高于天然氘同位 素含量(0.015)的化合物。 0026 本发明还包括同位素标记的化合物， 等同于原始化合物在此公开。 可以列为

20、本发 明的化合物同位素的例子包括氢， 碳， 氮， 氧， 磷， 硫， 氟和氯同位素， 分别如2H， 3H，13C，14C， 15N，17O，18O，31P，32P，35S，18F以及36Cl。 本发明中的化合物， 或对映体， 非对映体， 异构体， 或药 学上可接受的盐或溶剂化物， 其中含有上述化合物的同位素或其他其他同位素原子都在本 发明的范围之内。 本发明中某些同位素标记化合物， 例如3H和14C的放射性同位素也在其中， 在药物和底物的组织分布实验中是有用的。 氚， 即3H和碳14， 即14C， 它们的制备和检测比较 容易， 是同位素中的首选。 同位素标记的化合物可以用一般的方法， 通过用易得

21、的同位素标 记试剂替换为非同位素的试剂， 用示例中的方案可以制备。 0027 本发明化合物可包括一个或多个不对称中心， 且因此可以存在多种 “立体异构体” 形式， 例如， 对映异构体和/或非对映异构体形式。 例如， 本发明化合物可为单独的对映异构 体、 非对映异构体或几何异构体(例如顺式和反式异构体)， 或者可为立体异构体的混合物 的形式， 包括外消旋混合物和富含一种或多种立体异构体的混合物。 异构体可通过本领域 技术人员已知的方法从混合物中分离， 所述方法包括： 手性高压液相色谱法(HPLC)以及手 性盐的形成和结晶； 或者优选的异构体可通过不对称合成来制备。 0028 如本文所用， 术语

22、“本发明化合物” 指式(I)所示的化合物。 该术语还包括及式(I) 化合物的药学上可接受的盐、 前药、 水合物或溶剂化合物、 N-氧化物、 晶型、 立体异构体、 同 位素变体或各种非对映异构体。 0029 如本文所用， 术语 “药学上可接受的盐” 是指， 在可靠的医学判断范围内， 适合与人 和低等动物的组织接触而没有过度毒性、 刺激性、 变态反应等等， 并且与合理的益处/危险 比例相称的那些盐。 药学上可接受的盐在本领域是众所周知的。 例如， Berge等人在 J.Pharmaceutical Sciences(1977)66:1-19中详细描述的药学上可接受的盐。 0030 本发明化合物的药

23、学上可接受的盐包括衍生自合适的无机和有机酸和无机和有 机碱的盐。 药学上可接受的无毒的酸加成盐的实例是与无机酸形成的盐， 例如盐酸、 氢溴 酸、 磷酸、 硫酸和高氯酸， 或与有机酸形成的盐， 例如乙酸、 草酸、 马来酸、 酒石酸、 枸橼酸、 琥 珀酸或丙二酸。 也包括使用本领域常规方法形成的盐， 例如， 离子交换方法。 其它药学上可 接受的盐包括： 已二酸盐、 海藻酸盐、 抗坏血酸盐、 天冬氨酸盐、 苯磺酸盐、 苯甲酸盐、 重硫酸 盐、 硼酸盐、 丁酸盐、 樟脑酸盐、 樟脑磺酸盐、 柠檬酸盐、 环戊丙酸盐、 二葡糖酸盐、 十二烷基 说明书 3/29 页 10 CN 109232440 A 10

24、 硫酸盐、 乙磺酸盐、 甲酸盐、 富马酸盐、 葡萄糖酸盐、 甘油磷酸盐、 葡糖酸盐、 半硫酸盐、 庚酸 盐、 己酸盐、 氢碘酸盐、 2-羟基-乙磺酸盐、 乳糖酸盐、 乳酸盐、 月桂酸盐、 月桂基硫酸盐、 苹果 酸盐、 马来酸盐、 丙二酸盐、 甲磺酸盐、 2-萘磺酸盐、 烟酸盐、 硝酸盐、 油酸盐、 草酸盐、 棕榈酸 盐、 双羟萘酸盐、 果胶酯酸盐、 过硫酸盐、 3-苯丙酸盐、 磷酸盐、 苦味酸盐、 特戊酸盐、 丙酸盐、 硬脂酸盐、 琥珀酸盐、 硫酸盐、 酒石酸盐、 硫氰酸盐、 对甲苯磺酸盐、 十一烷酸盐、 戊酸盐， 等 等。 衍生自合适的碱的药学上可接受的盐包括碱金属、 碱土金属、 铵和N+(

25、C1-4烷基)4盐。 代表 性的碱金属或碱土金属盐包括钠、 锂、 钾、 钙、 镁盐， 等等。 如果合适的话， 其它的药学上可接 受的盐包括与反离子形成的无毒的铵盐、 季铵盐和胺阳离子， 反离子例如卤离子、 氢氧根、 羧酸根、 硫酸根、 磷酸根、 硝酸根、 低级烷基磺酸根和芳基磺酸根。 0031 术语 “溶剂合物” 指本发明化合物与溶剂分子配位形成特定比例的配合物。“水合 物” 指本发明化合物与水进行配位形成的配合物。 0032 术语 “前药” 包括其本身可以是具有生物活性的或非活性的， 当用适当的方法服用 后， 其在人体内进行代谢或化学反应而转变成式(I)的一类化合物， 或式(I)的一个化合物

26、 所组成的盐或溶液。 所述的前药包括(但不限于)以下化合物： 氨基酸残基或由一个或多个 (如2、 3或4个)氨基酸残基组成的多肽链通过酰胺或酯键共价连接在本发明化合物的游离 氨基、 羟基或羧基上。 氨基酸残基包括但不限于20个通常用3个字母符号表示的天然氨基 酸， 而且还包括4-羟基脯氨酸、 羟基赖氨酸、 Demosine、 isodemosine、 3-甲基组氨酸、 正缬氨 酸、 鸟氨酸和氮氨酸砜。 也包括其他类型的前药。 例如， 游离羧基可衍生为酰胺或烷基酯。 如 Advanced Drug Delivery Reviews 1996,19,115中所述， 游离羟基通过使用以下基团来进 行

27、衍生化， 所述基团包括但不限于半琥珀酸酯、 磷酸酯、 二甲基氨基乙酸酯和磷酰基氧基甲 氧基碳基。 羟基和氨基的氨基甲酸酯前药， 以及羟基的碳酸酯前药、 磺酸酯和硫酸酯， 也包 括在内。 还包括羟基的衍生化如(酰基氧基)甲基和(酰基氧基)乙基醚， 其中所述酰基可以 是烷基酯， 任选被包括但不限于醚、 胺和羧酸官能团的基团取代， 或者其中所述酰基是如上 述的氨基酸酯。 该类型的前药描述在以下文献中： J.Med.Chem.1996,39,10.游离按也可以 被衍生化为酰胺、 磺酰胺或磷酰胺。 所有这些其他部分可掺入包括但不限于醚、 胺和羧酸官 能团的基团。 0033 术语 “晶型” 是指化学药物分

28、子的不同排列方式， 一般表现为药物原料在固体状态 下的存在形式。 一种药物可以多种晶型物质状态存在， 同一种药物的不同晶型， 在体内的溶 解和吸收可能不同， 从而会对制剂的溶出和释放产生影响。 0034 如本文所用， 术语 “受试者” 包括但不限于： 人(即， 任何年龄组的男性或女性， 例 如， 儿科受试者(例如， 婴儿、 儿童、 青少年)或成人受试者(例如， 年轻的成人、 中年的成人或 年长的成人)和/或非人的动物， 例如， 哺乳动物， 例如， 灵长类(例如， 食蟹猴、 恒河猴)、 牛、 猪、 马、 绵羊、 山羊、 啮齿动物、 猫和/或狗。 在一些实施方案中， 受试者是人。 在另一些实施方

29、案中， 受试者是非人动物。 0035 “疾病” 、“障碍” 和 “病症” 在本文中可以互换地使用。 0036 除非另作说明， 否则， 本文使用的术语 “治疗” 包括受试者患有具体疾病、 障碍或病 症时所发生的作用， 它降低疾病、 障碍或病症的严重程度， 或延迟或减缓疾病、 障碍或病症 的发展( “治疗性治疗” )， 还包括受试者开始患有具体疾病、 障碍或疾病之前发生的作用 ( “预防性治疗” )。 说明书 4/29 页 11 CN 109232440 A 11 0037 通常， 化合物的 “有效量” 是指足以引起目标生物反应的数量。 正如本领域普通技 术人员所理解的那样， 本发明化合物的有效量

30、可以根据下列因素而改变： 例如， 生物学目 标、 化合物的药物动力学、 所治疗的疾病、 给药模式以及受试者的年龄健康情况和症状。 有 效量包括治疗和预防性治疗有效量。 0038 除非另作说明， 否则， 本文使用的化合物的 “治疗有效量” 是在治疗疾病、 障碍或病 症的过程中足以提供治疗有益处的数量， 或使与疾病、 障碍或病症有关的一或多种症状延 迟或最小化。 化合物的治疗有效量是指单独使用或与其他疗法联用的治疗剂的数量， 它在 治疗疾病、 障碍或病症的过程中提供治疗益处。 术语 “治疗有效量” 可以包括改善总体治疗、 降低或避免疾病或病症的症状或病因、 或增强其他治疗剂的治疗效能的数量。 00

31、39 除非另作说明， 否则， 本文使用的化合物的 “预防有效量” 是足以预防疾病、 障碍或 病症的数量， 或足以预防与疾病、 障碍或病症有关的一或多种症状的数量， 或防止疾病、 障 碍或病症复发的数量。 化合物的预防有效量是指单独使用或与其它药剂联用的治疗剂的数 量， 它在预防疾病、 障碍或病症的过程中提供预防益处。 术语 “预防有效量” 可以包括改善总 体预防的数量， 或增强其它预防药剂的预防效能的数量。 0040 “组合” 以及相关术语是指同时或依次给药本发明的治疗剂。 例如， 本发明化合物 可以与另一治疗剂以分开的单位剂型同时或依次给药， 或与另一治疗剂一起呈单一单位剂 型同时给药。 0

32、041 本发明的具体实施方案 0042 化合物 0043 本发明提供式(I)的化合物， 或其药学上可接受的盐、 前药、 水合物或溶剂化合物、 晶型、 N-氧化物和各种非对映体： 0044 0045 其中， 0046 R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R10、 R11、 R12、 Y1、 Y2、 Y3、 Y4、 Y5、 Y6、 Y7、 Y8和Y9各自独立地 选自自氢或氘； 0047 X1、 X2、 X3和X4各自独立地选自CH3、 CD3、 CHD2和CH2D； 0048 条件是如果X1、 X2、 X3和X4每个都是CH3， 那么R1、 R2、 R3、 R4

33、、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R10、 R11、 R12、 Y1、 Y2、 Y3、 Y4、 Y5、 Y6、 Y7、 Y8和Y9中至少一个是氘； 0049 作为本发明的优选实施方案， 式(I)中化合物至少含有一个氘原子， 更佳地一个氘 原子， 更佳地二个氘原子， 更佳地三个氘原子， 更佳地四个氘原子， 更佳地五个氘原子， 更佳 地六个氘原子， 更佳地七个氘原子， 更佳地八个氘原子， 更佳地九个氘原子， 更佳地十个氘 原子， 更佳地十一个氘原子， 更佳地十二个氘原子， 更佳地十三个氘原子， 更佳地十四个氘 原子。 0050 作为本发明的优选实施方案， 氘在氘代位置的氘同位素含量至少是

34、大于天然氘同 说明书 5/29 页 12 CN 109232440 A 12 位素含量0.015， 较佳地大于30， 更佳地大于50， 更佳地大于75， 更佳地大于95， 更佳地大于99。 0051 具体地说， 在本发明中R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R10、 R11、 R12、 Y1、 Y2、 Y3、 Y4、 Y5、 Y6、 Y7、 Y8、 Y9、 X1、 X2、 X3和X4， 各氘代位置中氘同位素含量至少是5， 较佳地大于10， 更佳地大 于15， 更佳地大于20， 更佳地大于25， 更佳地大于30， 更佳地大于35， 更佳地大于 40， 更佳地大

35、于45， 更佳地大于50， 更佳地大于55， 更佳地大于60， 更佳地大于 65， 更佳地大于70， 更佳地大于75， 更佳地大于80， 更佳地大于85， 更佳地大于 90， 更佳地大于95， 更佳地大于99。 0052 在另一具体实施方案中， 式(I)中化合物的R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R10、 R11、 R12、 Y1、 Y2、 Y3、 Y4、 Y5、 Y6、 Y7、 Y8、 Y9、 X1、 X2、 X3和X4至少其中一个含氘， 更佳地两个含氘， 更佳地 三个含氘， 更佳地四个含氘， 更佳地五个含氘， 更佳地六个含氘， 更佳地七个含氘， 更佳地

36、八 个含氘， 更佳地九个含氘， 更佳地十个含氘， 更佳地十一个含氘， 更佳地十二个含氘， 更佳地 十三个含氘， 更佳地十四个含氘， 更佳地十五个含氘， 更佳地十六个含氘， 更佳地十七个含 氘， 更佳地十八个含氘， 更佳地十九个含氘， 更佳地二十个含氘， 更佳地二十一个含氘， 更佳 地二十二个含氘， 更佳地二十三个含氘， 更佳地二十四个含氘， 更佳地二十五个含氘， 更佳 地二十六个含氘， 更佳地二十七个含氘， 更佳地二十八个含氘， 更佳地二十九个含氘， 更佳 地三十个含氘， 更佳地三十一个含氘， 更佳地三十二个含氘， 更佳地三十三个含氘。 具体而 言， 式(I)中化合物至少含有一个、 两个、 三

37、个、 四个、 五个、 六个、 七个、 八个、 九个、 十个、 十 一个、 十二个、 十三个、 十四个、 十五个、 十六个、 十七个、 十八个、 十九个、 二十个、 二十一个、 二十二个、 二十三个、 二十四个、 二十五个、 二十六个、 二十七个、 二十八个、 二十九个、 三十 个、 三十一个、 三十二个、 三十三个氘原子。 0053 在通式(I)的一个实施方案中， R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R10、 R11和R12各自独立 地选自氢或氘。 0054 在另一优选实施方案中， R1和R2是氘。 0055 在另一优选实施方案中， R3和R4是氘。 005

38、6 在另一优选实施方案中， R1、 R2、 R3和R4是氘。 0057 在另一优选实施方案中， R5、 R6、 R7和R8是氘。 0058 在另一优选实施方案中， R9、 R10、 R11和R12是氘。 0059 在另一优选实施方案中， R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R10、 R11和R12是氘。 0060 在通式(I)的一个实施方案中， X1、 X2、 X3和X4各自独立地选自CH3、 CD3、 CHD2和CH2D。 0061 在另一优选实施方案中， X1是CD3。 0062 在另一优选实施方案中， X2是CD3。 0063 在另一优选实施方案中， X3是CD3。 0064 在另一

39、优选实施方案中， X4是CD3。 0065 在另一优选实施方案中， X1和X2均是CD3。 0066 在另一优选实施方案中， X1、 X2和X3均是CD3 0067 在通式(I)的一个实施方案中， Y1、 Y2、 Y3、 Y4、 Y5、 Y6、 Y7、 Y8和Y9各自独立地选自自氢 或氘。 0068 在另一优选实施方案中， Y5是氘。 说明书 6/29 页 13 CN 109232440 A 13 0069 本发明的一个实施方案提供了通式(II)所示的化合物： 0070 0071 其中， 0072 R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R10、 R11、 R1

40、2、 Y5、 X1、 X2、 X3和X4的定义如上文所述； 0073 或其药学上可接受的盐、 前药、 水合物或溶剂化合物、 晶型、 N-氧化物和各种非对 映体。 0074 在通式(II)的一个实施方案中， R1、 R2选自氘， R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R10、 R11、 R12、 Y5 各自独立地选自氢或氘， X1、 X2、 X3和X4各自独立地选自CH3、 CD3、 CHD2和CH2D。 0075 在另一优选实施方案中， R1、 R2选自氘， R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R10、 R11、 R12和Y5各自 独立地选自氢或氘， X1

41、、 X2、 X3和X4各自独立地选自CH3或CD3。 0076 在另一优选实施方案中， R1、 R2、 R3、 R4选自氘， R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R10、 R11、 R12和Y5各自 独立地选自氢或氘， X1、 X2、 X3和X4各自独立地选自CH3或CD3。 0077 在通式(II)的一个实施方案中， Y5选自氘， R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R10、 R11、 R12 各自独立地选自氢或氘， X1、 X2、 X3和X4各自独立地选自CH3、 CD3、 CHD2和CH2D。 0078 在另一优选实施方案中， Y5选自氘， R1、

42、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R10、 R11和R12各自 独立地选自氢或氘， X1、 X2、 X3和X4各自独立地选自CH3或CD3。 0079 在通式(II)的一个实施方案中， Y5选自氘， X4选自CD3， R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R10、 R11和R12各自独立地选自氢或氘， X1、 X2和X3各自独立地选自CH3、 CD3、 CHD2和CH2D。 0080 在另一优选实施方案中， Y5选自氘， X4选自CD3， R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R10、 R11

43、和R12各自独立地选自氢或氘， X1、 X2和X3各自独立地选自CH3和CD3。 0081 在通式(II)的一个实施方案中， X4选自CD3， R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R10、 R11、 R12 和Y5各自独立地选自氢或氘， X1、 X2和X3各自独立地选自CH3、 CD3、 CHD2和CH2D。 0082 在另一优选实施方案中， X4选自CD3， R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R10、 R11、 R12和Y5各 自独立地选自氢或氘， X1、 X2和X3各自独立地选自CH3和CD3。 0083 在通式(I

44、I)的一个实施方案中， X1选自CD3， R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R10、 R11、 R12 和Y5各自独立地选自氢或氘， X2、 X3和X4各自独立地选自CH3、 CD3、 CHD2和CH2D。 0084 在另一优选实施方案中， X1选自CD3， R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R10、 R11、 R12和Y5各 自独立地选自氢或氘， X2、 X3和X4各自独立地选自CH3和CD3。 0085 在通式(II)的一个实施方案中， X1和X3选自CD3， R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、

45、 R8、 R9、 R10、 R11、 R12和Y5各自独立地选自氢或氘， X2和X4各自独立地选自CH3、 CD3、 CHD2和CH2D。 0086 在另一优选实施方案中， X1和X3选自CD3， R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R10、 R11、 R12和 Y5各自独立地选自氢或氘， X3和X4各自独立地选自CH3和CD3。 0087 在通式(II)的一个实施方案中， X1、 X2和X3选自CD3， R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R10、 R11、 R12和Y5各自独立地选自氢或氘， X4各自独立地选自CH3、

46、 CD3、 CHD2和CH2D。 说明书 7/29 页 14 CN 109232440 A 14 0088 在另一优选实施方案中， X1、 X2和X3选自CD3， R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R10、 R11、 R12和Y5各自独立地选自氢或氘， X4各自独立地选自CH3和CD3。 0089 在通式(II)的一个实施方案中， R5、 R6、 R7或R8选自氘， R1、 R2、 R3、 R4、 R9、 R10、 R11、 R12、 Y5各自独立地选自氢或氘， X1、 X2、 X3和X4各自独立地选自CH3、 CD3、 CHD2和CH2D。 0090 在

47、另一优选实施方案中， R5、 R6、 R7或R8选自氘， R1、 R2、 R3、 R4、 R9、 R10、 R11、 R12、 Y5各自 独立地选自氢或氘， X1、 X2、 X3和X4各自独立地选自CH3和CD3。 0091 在通式(II)的一个实施方案中， R9、 R10、 R11和R12选自氘， R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8或 Y5各自独立地选自氢或氘， X1、 X2、 X3和X4各自独立地选自CH3、 CD3、 CHD2和CH2D。 0092 在另一优选实施方案中， R9、 R10、 R11和R12选自氘， R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、

48、R7、 R8或Y5各自 独立地选自氢或氘， X1、 X2、 X3和X4各自独立地选自CH3和CD3。 0093 在通式(II)的一个实施方案中， R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R10、 R11和R12选自氘， R1、 R2、 R3、 R4、 或Y5各自独立地选自氢或氘， X1、 X2、 X3和X4各自独立地选自CH3、 CD3、 CHD2和CH2D。 0094 在另一优选实施方案中， R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R10、 R11和R12选自氘， R1、 R2、 R3、 R4和Y5各自 独立地选自氢或氘， X1、 X2、 X3和X4各自独立地选自CH3和CD3。 0095

49、作为本发明的优选实施方案中， 所述化合物选自下组化合物或其药学上可接受的 盐： 0096 说明书 8/29 页 15 CN 109232440 A 15 0097 说明书 9/29 页 16 CN 109232440 A 16 0098 说明书 10/29 页 17 CN 109232440 A 17 0099 说明书 11/29 页 18 CN 109232440 A 18 0100 0101 在另一优选实施方案中， 所述化合物不包括非氘代化合物。 0102 药物组合物和施用方法 0103 在另一方面， 本发明提供了药物组合物， 其包含本发明化合物(还称为 “活性组 分” )和药学上可接受的赋形剂。 在一些实施方案中， 所述药物组合物包含有效量的活性组 分。 在一些实施方案中， 所述药物组合物包含治疗有效量的活性组分。 在一些实施方案中， 所述药物组合物包含预防有效量的活性组分。 0104 本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受 的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。 其中 “安全有效量” 指的是： 化合物的量足以明显 改善病情， 而不至于产生严重的副作用。 通常， 药物组合物含有0.5-2000mg本发明化合物/ 剂， 更佳地， 含有1-50