用于制备抗病毒化合物的方法.pdf

1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201610048270.9 (22)申请日 2011.07.15 61/365293 2010.07.16 US 61/444475 2011.02.18 US 201180044545.7 2011.07.15 C07D 239/54(2006.01) A61K 31/513(2006.01) A61P 31/14(2006.01) (71)申请人 艾伯维巴哈马有限公司 地址 巴哈马拿骚 (72)发明人 S. 谢卡 T.S. 弗兰茨克 D.M. 巴恩斯 T.B. 邓 A.R. 海特 V.S. 陈 (74)专利代理机构 中国专利代理(香

2、港)有限公 司 72001 代理人 王媛媛 徐厚才 (54) 发明名称 用于制备抗病毒化合物的方法 (57) 摘要 用于制备抗病毒化合物的方法。本公开涉 及 ： (a) 用于制备特别是用于抑制丙型肝炎病毒 (HCV) 的化合物及其盐的方法 ； (b) 用于制备所 述化合物和盐的中间体 ； (c) 包含所述化合物或 盐的药物组合物 ； 以及 (d) 使用这类组合物的方 法。 (30)优先权数据 (62)分案原申请数据 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书2页 说明书37页 CN 105622525 A 2016.06.01 CN 1056

3、22525 A 1.用于制备式(4)化合物或其盐的方法， 其中所述方法包括： 使化合物(1)与化合物(3)偶联： 其中 化合物(1)的X2选自氯、 溴和碘； 并且 化合物(3)的Y1选自硼酸、 硼酸酯和硼酸盐。 2.如权利要求1所述的方法， 其中化合物(1)为1-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯基)嘧 啶-2,4(1H,3H)-二酮。 3.如权利要求1所述的方法， 其中化合物(3)为6-羟基萘-2-基硼酸。 4.如权利要求1所述的方法， 其中使用过渡金属催化剂前体和配体将化合物(1)和(3) 偶联。 5.如权利要求4所述的方法， 其中所述配体为膦配体。 6.如权利要求5所述的方法， 其中所述

4、膦配体选自三叔丁基膦、 三环己基膦、 三(2-呋喃 基)膦、 2,2 -双(二苯基膦基)-1,1 -联萘、 1,3,5,7-四甲基-8-苯基-2,4,6-三氧杂-8-磷杂 三环3.3.1.13,7癸烷、 联苯-2-基二环己基膦、 二环己基(2 ,6 -二甲氧基联苯-2-基)膦和 二环己基(2 ,4 ,6 -三异丙基联苯-2-基)膦。 7.如权利要求6所述的方法， 其中所述膦配体为1,3,5,7-四甲基-8-苯基-2,4,6-三氧 杂-8-磷杂三环3.3.1.13,7癸烷。 8.如权利要求4所述的方法， 其中所述过渡金属催化剂前体为钯催化剂前体。 9.如权利要求8所述的方法， 其中所述钯催化剂前

5、体选自四(三苯基膦)钯(0)、 二氯双 (三苯基膦)钯(II)、 三(二亚苄基丙酮)二钯、 二醋酸钯(II)、 二氯双(三苯基膦)钯和与二氯 甲烷络合的1,1 -双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)。 10.如权利要求1-9中任一项所述的方法， 其中在碱存在下将化合物(1)和(3)偶联。 11.如权利要求10所述的方法， 其中所述碱选自磷酸三钾、 碳酸铯、 碳酸钾、 碳酸钠、 叔 丁醇钾和氟化铯。 12.如权利要求1-11中任一项所述的方法， 其中在溶剂存在下将化合物(1)和(3)偶联。 13.如权利要求12所述的方法， 其中所述溶剂选自四氢呋喃、 N,N-二甲基甲酰胺、 1,2- 二甲氧基

6、乙烷、 1,4-二氧杂环己烷、 乙醇、 甲苯、 水及其混合物。 14.组合物， 其包含式(4)化合物或其盐或者式(5a)化合物或其盐： 权利要求书 1/2 页 2 CN 105622525 A 2 。 15.如权利要求14所述的组合物， 进一步包含N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二 氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺(化合物(A)或其盐。 16.如权利要求14所述的组合物， 进一步包含N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二 氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺钠盐(化合物(As)。 17.如权利要求1

7、4所述的组合物， 进一步包含一种、 两种、 三种、 四种、 五种或六种选自 HCV聚合酶抑制剂、 HCV蛋白酶抑制剂、 HCVNS5a抑制剂、 干扰素、 利巴韦林和抗HIV剂的试 剂。 18.如权利要求15所述的组合物， 进一步包含药物可接受的载体。 19.如权利要求15所述的组合物， 其中所述组合物为固体剂型。 权利要求书 2/2 页 3 CN 105622525 A 3 用于制备抗病毒化合物的方法 0001 相关申请的交叉引用 本申请是国际申请日为2011年7月15日的发明名称为 “用于制备抗病毒化合物的方法” 的PCT/US2011/044283号发明专利申请的分案申请， 原申请进入中国

8、国家阶段获得的国家 申请号为201180044545.7并且其要求2011年2月18日提交的第61/444,475号美国临时申请 和2010年7月16日提交的第61/365,293号美国临时申请的优先权， 其整体内容通过引用并 入本文。 技术领域 0002 本公开涉及： (a)用于制备特别用于抑制丙型肝炎病毒(HCV)的化合物及其盐的 方法； (b)用于制备所述化合物和盐的中间体； (c)包含所述化合物或盐的药物组合物； 以 及(d)使用这类组合物的方法。 0003 背景 丙型肝炎是由称为HCV的亲肝病毒引起的血液传播性、 传染性、 病毒性疾病。 迄今为止 知道至少六种不同的HCV基因型(在各

9、个基因型内具有几种亚型)。 在北美洲， HCV基因型1a 占主导地位， 随后是HCV基因型1b、 2a、 2b和3a。 在美国， HCV基因型1、 2和3最常见， 约80%的丙 型肝炎患者具有HCV基因型1。 在欧洲， HCV基因型1b占主导地位， 随后是HCV基因型2a、 2b、 2c 和3a。 发现HCV基因型4和5几乎完全在非洲。 如下文讨论的， 患者的HCV基因型在决定患者对 治疗的可能反应以及需要这种治疗的时间中是临床重要的。 0004 HCV感染能导致通常无症状的肝脏炎症(肝炎)， 但随后的慢性肝炎能导致肝硬化 (肝脏的纤维化疤痕)、 肝癌和/或肝功能衰竭。 世界卫生组织估计全世界

10、约1.7亿人患有慢 性HCV， 并且全球每年约三百万至约四百万新增感染者。 根据美国疾病控制与预防中心， 美 国约有四百万人感染HCV。 与人类免疫缺陷病毒(HIV)的协同感染是常见的， 并且在HIV阳 性群体中HCV感染的比例更高。 0005 存在很小的自发清除病毒的机会， 但大多数患有慢性丙型肝炎的患者在没有治疗 的情况下不会清除它。 治疗的适应症通常包括证实HCV感染和持续性异常肝功能测试。 有主 要用于治疗丙型肝炎的两种治疗方案： 单一治疗(使用干扰素药剂 “常规” 或长效聚乙二 醇化干扰素)和联合治疗(使用干扰素药剂和利巴韦林)。 注入血流的干扰素通过支持对HCV 的免疫反应起作用；

11、 并且认为口服使用的利巴韦林通过防止HCV复制起作用。 单独服用利巴 韦林不能有效抑制HCV水平， 但干扰素/利巴韦林组合比单独的干扰素更有效。 通常， 根据 HCV基因型， 使用聚乙二醇化干扰素 和利巴韦林的组合治疗丙型肝炎24周或48周。 0006 治疗的目标是持续病毒反应意思是在完成治疗后在血液中的HCV是不可测量 的。 下列使用聚乙二醇化干扰素 和利巴韦林的组合的治疗， 在24周的治疗期间在患有HCV 基因型2和3的人中出现约75%或更好的持续治愈率(持续病毒反应)， 在48周的治疗下在患 有HCV基因型1的那些中出现约50%的持续治愈率(持续病毒反应)， 并且在48周的治疗期间 在患

12、有HCV基因型4的那些中出现约65%的持续治愈率(持续病毒反应)。 0007 治疗可能是身体上需要的， 特别对于具有药物或酒精滥用先前历史的那些， 因为 说明书 1/37 页 4 CN 105622525 A 4 干扰素和利巴韦林具有许多副作用。 常见的干扰素相关的副作用包括流感样症状、 极度疲 劳、 恶心、 食欲不振、 甲状腺病症、 高血糖、 脱发和注射部位的皮肤反应。 可能的严重干扰素 相关的副作用包括精神病(例如， 自杀行为)、 心脏问题(例如， 心脏病发作、 低血压)、 其它 内部器官损伤、 血液问题(例如， 血球计数下降严重不足)和新的或恶化的自身免疫疾病 (例如， 类风湿性关节炎)

13、。 利巴韦林相关的副作用包括贫血、 疲劳、 易怒、 皮疹、 鼻塞、 鼻窦炎 和咳嗽。 利巴韦林还能导致出生缺陷， 因此女性患者和男性患者的女性伴侣在治疗期间和 此后六个月必须避免怀孕。 0008 一些患者因为上述严重副作用而不完成治疗； 其它患者(无反应者)尽管治疗但继 续具有可测量的HCV水平； 并且还有其它患者(复发者)显示在治疗期间清除病毒， 但在完成 治疗方案后的某一时间病毒恢复。 因此， 仍亟需替代组合物和治疗方法(以与干扰素药剂 和/或利巴韦林组合使用或代替干扰素药剂和/或利巴韦林使用)以预防源自丙型肝炎的肝 损伤的发展。 本公开提供了用于制备一种这类化合物N-(6-(3-叔丁基-

14、5-(2,4-二氧代- 3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺(化合物(A)及其盐的方 法。 0009 概述 本公开涉及用于制备N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2- 甲氧基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺(化合物(A)或其盐的方法， 其中所述方法包括磺酸盐 (化合物(5)的磺酰胺化。 0010 本公开还涉及通过上述方法制备的化合物(A)及其盐。 0011 本公开还涉及通过上述方法制备的化合物(A)及其钾盐或钠盐。 0012 本公开还涉及用于制备化合物(5)的方法。 0013 本公开还涉及化合物(4)。 0014 本公

15、开还涉及用于制备化合物(4)的多种中间体以及用于制备那些中间体的方 法。 0015 本公开还涉及包含通过上述方法制备的化合物(A)或其盐的组合物(包括药物组 合物)。 任选地， 组合物能包含一种或多种另外的治疗剂。 0016 本公开还涉及使用上述化合物和组合物来例如抑制核糖核酸(RNA)病毒(包括 HCV)的复制或治疗通过抑制HCVRNA聚合酶(包括丙型肝炎)可治疗的疾病的方法。 0017 本公开的另外益处对于本领域技术人员而言是明显的。 0018 详述 该详细描述仅意图使本领域其它技术人员了解本公开、 其原理及其实际应用使得本领 域其它技术人员可以其多种形式改编和应用本公开， 因为它们可能最

16、适合于特殊用途的要 求。 该描述及其具体实施例仅意图用于说明的目的。 因此， 本公开不局限于该专利申请中描 述的实施方案并可进行多种修改。 0019 A.用于制备N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧 基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺(化合物I)和相应的盐的方法。 0020 如上所述， 本公开部分涉及用于制备N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢 嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺(化合物(A)或其盐的方法。 化合物 (A)的盐可为钾盐、 钠盐或任何其它合适的盐。 在实施方案中， 化合物(A)的盐为钾

17、盐。 在实 说明书 2/37 页 5 CN 105622525 A 5 施方案中， 化合物(A)的盐为钠盐。 所述方法包括化合物(5)的磺酰胺化， 其中R1a为芳基， 例 如对甲苯基或苯基、 甲基、 乙基、 三氟甲基、 全氟丁基或全氟丁基的异构体以及其它高级和 低级同系物， 例如但不限于全氟戊基、 全氟己基和全氟辛基： 。 0021 在一个实施方案中， 所述方法包括6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1 (2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酸酯(化合物 (5a)的磺酰胺化： 。 0022 可使用过渡金属催化剂前体和

18、配体将化合物(5)磺酰胺化。 0023 在实施方案中， 配体具有相应于式(I)的结构的结构， 其中X为含磷的杂环。 0024 Ar1和Ar2各自独立地为芳基或杂芳基。 Ar1-Ar2基团的实例在式(I-1)-(I-42)中给 出 说明书 3/37 页 6 CN 105622525 A 6 说明书 4/37 页 7 CN 105622525 A 7 说明书 5/37 页 8 CN 105622525 A 8 说明书 6/37 页 9 CN 105622525 A 9 其中X为膦； V1、 V2、 V3和V4独立地选自CR1或N； V5、 V6、 V7、 V8和V9独立地选自CR2或N； W1、

19、W2、 W3独立地选自CR1、 NR1、 N和O； W4为C或N； W5为C或N； W6、 W7、 W8和W9独立地选自CR2、 NR2、 N和O； 并且 环C， 在每次出现时独立地为稠合的芳基或稠合的杂芳基， 其为未取代的或分别被R1和 R2取代任意次数， 所述次数依赖于例如稳定性和化合价规则。 0025表示5-或6-元环是芳香族的。 0026 Ar1和Ar2各自独立地分别被诸如一个或多个R1和R2的基团任选取代。 Ar1和Ar2可分 别独立地被R1和R2取代任何次数， 所述次数依赖于例如稳定性和化合价规则。 在任何通式 (I-1)-(I-42)中缺少R基团以常规方式表示所述位置被氢原子占据

20、。 0027 在实施方案中， 当基团R1和R2用于与过渡金属化合物结合的催化剂组合物时， 它们 可为不干扰配体的催化作用的任选取代基。 在实施方案中， R1和R2在每次出现时独立地选自 氢； 氨基； 羟基； 氰基； 卤素； 烷基； 烯基； 炔基； 卤代烷基； 卤代烷氧基； 氧代烷基； 烷氧基； 烷 基氨基； 二烷基氨基； 被基团任选取代的环烷基， 所述基团例如烷基、 烯基、 炔基、 烷氧基、 氰 基、 卤素、 卤代烷基或卤代烷氧基； 被基团任选取代的环烷氧基， 所述基团例如烷基、 烯基、 炔基、 烷氧基、 氰基、 卤素、 卤代烷基或卤代烷氧基； 被基团任选取代的5-或6-元杂芳基， 所 述基团

21、例如烷基、 烯基、 炔基、 烷氧基、 氰基、 卤素、 卤代烷基或卤代烷氧基； 被基团任选取代 的苯基， 所述基团例如烷基、 烯基、 炔基、 烷氧基、 氰基、 卤素、 卤代烷基或卤代烷氧基； 羟基 烷基； 羟基烷氧基； 烷氧基烷基； 氨基烷基； N-烷基氨基烷基； N,N-二烷基氨基烷基； N,N,N- 三烷基铵烷基； L1C(O)OR1、 L1P(O)-(OR1)2或L1S(O)2OR1， 其中L1为键或亚烷基， 并且 R1选自氢、 烷基和羟基烷基； L2OC(O)R2， 其中L2为键或亚烷基， 并且R2为烷基或羟基烷 基； L3C(O)NR3R4， 其中L3为键或亚烷基， 并且R3和R4各自

22、独立地选自氢、 烷基和羟基烷 基； L4NR5C(O)R6， 其中L4为键或亚烷基， R5为氢或烷基， 并且R6为烷基或羟基烷基； 氨 说明书 7/37 页 10 CN 105622525 A 10 磺酰基； N-(烷基)氨磺酰基； N,N-(二烷基)氨磺酰基； 磺酰胺基； 硫酸基； 烷基硫基和硫代烷 基； 或者R1和R2连接在一起以形成亚烷基或O(CH2)mO， 其中m为1、 2、 3或4。 0028 在实施方案中， 如在各式(I-1)-(I-42)中所示的各个取代的R1和R2独立地为烷基、 烷氧基、 二烷基氨基、 卤代烷基、 氟烷基或苯基。 在实施方案中， 烷基为C1-C3烷基， 烷氧基为

23、 C1-C3烷氧基并且卤代烷基和氟烷基的烷基为C1-C3烷基。 烷基的实例包括甲基、 乙基和异丙 基。 烷氧基的实例包括甲氧基和异丙氧基。 卤代烷基的实例包括三氟甲基。 二烷基氨基的实 例包括二甲基氨基。 0029 在实施方案中， X为含磷的式(Ia)的杂环。 0030 在这些配体中 ， 上述标记为环A(“磷杂环( phosphacycle )”)的磷杂环 (phosphorusheterocycle)通过磷原子与取代的芳香族环连接， 所述芳香族环反过来在与 磷杂环邻近的或邻位碳原子处被另一芳香族环取代。 磷杂环包含三个或多个环原子包括磷 原子和两个直接与磷原子连接的环碳。 环A可为磷单环杂环

24、、 二环杂环或三环杂环。 环A包含 除了式(Ia)的磷和2个碳环原子之外的0至9个环原子。 各个环原子可独立地选自碳、 氧、 氮 和硫。 与磷原子连接的两个环碳可通过碳原子与取代基R10、 R11、 R12和R13连接， 即取代基R10、 R11、 R12和R13可通过各个取代基的碳原子与磷杂环连接。 磷杂环可任选包含一个或多个环取 代基， 所述环取代基选自烯基； 烷氧基； 烷氧基烷基； 烷基； 烷基氨基； 烷基硫基； 炔基； 氨基 烷基； N-烷基氨基烷基； N,N-二烷基氨基烷基； N,N,N-三烷基铵烷基； 被基团任选取代的芳 基烷基， 所述基团例如烷基、 烯基、 炔基、 烷氧基、 氰基

25、、 卤素、 卤代烷基或卤代烷氧基； 被基 团任选取代的环烷基， 所述基团例如烷基、 烯基、 炔基、 烷氧基、 氰基、 卤素、 卤代烷基或卤代 烷氧基； 二烷基氨基； 卤素； 卤代烷基； 氟烷基； 被基团任选取代的C5-6杂芳基， 所述基团例如 烷基、 烯基、 炔基、 烷氧基、 氰基、 卤素、 卤代烷基或卤代烷氧基； 被基团任选取代的杂环烷 基， 所述基团例如烷基、 烯基、 炔基、 烷氧基、 氰基、 卤素、 卤代烷基或卤代烷氧基； 羟基； 羟基 烷基； 氧代； 被基团任选取代的环外双键， 所述基团例如烷基、 烯基、 炔基、 芳基、 环烷基、 杂 环基或杂芳基； 包含零、 一个或两个杂原子的3-至

26、7-元螺环； 被基团任选取代的苯基， 所述 基团例如烷基、 烯基、 炔基、 烷氧基、 氰基、 卤素、 卤代烷基或卤代烷氧基； L1-C(O)OR1、 L1-P (O)-(OR1)2或L1S(O)2OR1， 其中L1为键或亚烷基， 并且R1选自氢、 烷基和羟基烷基； L2OC (O)R2， 其中L2为键或亚烷基， 并且R2为烷基或羟基烷基； L3C(O)NR3R4， 其中L3为键或亚 烷基， 并且R3和R4各自独立地选自氢、 烷基和羟基烷基； L4NR5C(O)R6， 其中L4为键或亚 烷基， R5为氢或烷基， 并且R6为烷基或羟基烷基； 和L7NR8S(O)2R9， 其中L7为键或亚烷 基，

27、R8为氢或烷基， 并且R9为烷基或羟基烷基。 0031 在各个实施方案中， 除了式(Ia)所示的P-原子之外环A为不含杂环原子的4-、 5-、 6-、 7-或8-元环。 环A可为不含桥原子的单环， 或者环A可为包含桥原子的多环， 例如二环或 三环。 说明书 8/37 页 11 CN 105622525 A 11 0032 在实施方案中， R10、 R11、 R12和R13可各自独立地选自氢； 烷基； 烯基； 卤代烷基； 炔基； 氧代烷基； 被烷基、 烯基、 炔基、 烷氧基、 氰基、 卤素、 卤代烷基或卤代烷氧基任选取代的环烷 基； 被基团任选取代的杂环基， 所述基团例如烷基、 烯基、 炔基、

28、烷氧基、 氰基、 卤素、 卤代烷 基或卤代烷氧基； 被基团任选取代的C5-6杂芳基， 所述基团例如烷基、 烯基、 炔基、 烷氧基、 氰 基、 卤素、 卤代烷基或卤代烷氧基； 被基团任选取代的苯基， 所述基团例如烷基、 烯基、 炔基、 烷氧基、 氰基、 卤素、 卤代烷基或卤代烷氧基； 羟基烷基； 烷氧基烷基； 氨基烷基； N-烷基氨基 烷基； N,N-二烷基氨基烷基； N,N,N-三烷基铵烷基； 硫代烷基； L13C(O)OR14、 L13P(O) (OR14)2或L13-S(O)2OR14， 其中L13为键或亚烷基， 并且R14选自氢、 烷基和羟基烷基； L15OC (O)R16， 其中L15

29、为亚烷基并且R16为烷基或羟基烷基； L17C(O)NR18R19， 其中L17为键或亚 烷基， 并且R18和R19各自独立地选自氢， 烷基和羟基烷基； 并且L20NR21C(O)R22， 其中L20 为亚烷基， R21为氢或烷基， 并且R22为烷基或羟基烷基。 0033 除了上面对R10、 R11、 R12和R13定义的取代基之外， 或者替代地， R10、 R11、 R12和R13的每 一个可独立地与形成环有关。 例如， R10或R11连同R12或R13可形成环。 R10和R11连同与它们连接 的碳原子可形成螺环和/或R12和R13连同与它们连接的碳原子可形成螺环。 R10、 R11、 R1

30、2和R13 的一个或多个连同环A的环取代基可形成环。 0034 在实施方案中， X为含磷的式(Ib)的杂环。 0035 式Ib的磷杂环通过磷原子与任选取代的芳香族环连接， 所述芳香族环反过来在与 磷原子邻近的或邻位碳原子处被另一芳香族环取代。 除了磷原子和两个直接与磷原子连接 的环碳之外磷杂环包含二茂铁基部分。 与磷原子连接的两个环碳反过来通过碳原子与取代 基R10、 R11、 R12和R13连接， 即， 取代基R10、 R11、 R12和R13通过各个取代基的碳原子与磷杂环连 接。 R10、 R11、 R12和R13如上述描述的。 0036 在实施方案中， X与Ar1稠合以产生式(Ic)化合

31、物： 。 0037 环B为具有除了通式( Ic )的磷和碳环原子之外的0至5个环原子的磷杂环 (phosphorusheterocyclicring或phosphacycle)。 各个环原子可独立地选自碳、 氧、 氮和 硫。 磷杂环还可任选包含一个或多个环取代基， 所述环取代基选自烯基； 烷氧基； 烷氧基烷 说明书 9/37 页 12 CN 105622525 A 12 基； 烷基； 烷基氨基； 烷基硫基； 炔基； 氨基烷基； N-烷基氨基烷基； N,N-二烷基氨基烷基； N, N,N-三烷基铵烷基； 被基团任选取代的芳基烷基， 所述基团例如烷基、 烯基、 炔基、 烷氧基、 氰基、 卤素、 卤

32、代烷基或卤代烷氧基； 被基团任选取代的环烷基， 所述基团例如烷基、 烯基、 炔基、 烷氧基、 氰基、 卤素、 卤代烷基或卤代烷氧基； 二烷基氨基； 卤素； 卤代烷基； 氟烷基； 被 基团任选取代的C5-6杂芳基， 所述基团例如烷基、 烯基、 炔基、 烷氧基、 氰基、 卤素、 卤代烷基 或卤代烷氧基； 被基团任选取代的杂环烷基， 所述基团例如烷基、 烯基、 炔基、 烷氧基、 氰基、 卤素、 卤代烷基或卤代烷氧基； 羟基； 羟基烷基； 氧代； 被基团任选取代的环外双键， 所述基 团例如烷基、 烯基、 炔基、 芳基、 环烷基、 杂环基或杂芳基； 包含零、 一个或两个杂原子的3-至 7-元螺环； 被基

33、团任选取代的苯基， 所述基团例如烷基、 烯基、 炔基、 烷氧基、 氰基、 卤素、 卤 代烷基或卤代烷氧基； L1-C(O)OR1、 L1-P(O)-(OR1)2或L1S(O)2OR1， 其中L1为键或亚烷基 并且R1选自氢、 烷基或羟基烷基； L2OC(O)R2， 其中L2为键或亚烷基并且R2为烷基或羟基 烷基； L3C(O)NR3R4， 其中L3为键或亚烷基并且R3和R4各自独立地选自氢、 烷基和羟基烷 基； L4NR5C(O)R6， 其中L4为键或亚烷基， R5为氢或烷基并且R6为烷基或羟基烷基； 并且 L7NR8S(O)2R9， 其中L7为键或亚烷基， R8为氢或烷基并且R9为烷基或羟基

34、烷基。 0038 R14和R15连同它们连接的碳原子可形成螺环。 R14和R15的一个或多个连同环B的环取 代基可形成环。 R14和R15的每一个可独立地选自氢； 烷基； 烯基； 卤代烷基； 炔基； 氧代烷基； 被基团任选取代的环烷基， 所述基团例如烷基、 烯基、 炔基、 芳基、 环烷基、 杂环基或杂芳基； 被基团任选取代的杂环基， 所述基团例如烷基、 烯基、 炔基、 烷氧基、 氰基、 卤素、 卤代烷基或 卤代烷氧基； 被基团任选取代的C5-6杂芳基， 所述基团例如烷基、 烯基、 炔基、 烷氧基、 氰基、 卤素、 卤代烷基或卤代烷氧基； 被基团任选取代的苯基， 所述基团例如烷基、 烯基、 炔基

35、、 烷 氧基、 氰基、 卤素、 卤代烷基或卤代烷氧基； 羟基烷基； 烷氧基烷基； 氨基烷基； N-烷基氨基烷 基； N,N-二烷基氨基烷基； N,N,N-三烷基铵烷基； 硫代烷基； L13C(O)OR14、 L13P(O) (OR14)2或L13S(O)2OR14， 其中L13为键或亚烷基并且R14选自氢、 烷基和羟基烷基； L15OC (O)R16， 其中L15为亚烷基并且R16为烷基或羟基烷基； L17C(O)NR18R19， 其中L17为键或亚 烷基并且R18和R19各自独立地选自氢、 烷基和羟基烷基； 并且L20NR21C(O)R22， 其中L20 为亚烷基， R21为氢或烷基并且R2

36、2为烷基或羟基烷基。 0039 RP可选自烷基、 烯基、 炔基、 环烷基、 芳基、 杂环基和杂芳基。 RP可选自亚烷基、 亚烯 基、 亚炔基或(CR41R42O)q， 其中一端与磷杂环的磷原子连接并且另一端与B环原子连接， 其中R41和R42各自独立地为氢或烷基， 并且其中q为1或2。 换言之， 当RP为亚烷基、 亚烯基、 亚 炔基或(CR41R42O)q时， RP可为磷杂环的磷原子和环B的另一环原子之间的桥基团。 0040 在实施方案中， 磷杂环X具有相应于式(Id)结构的结构： 说明书 10/37 页 13 CN 105622525 A 13 其中基团R10、 R11、 R12、 R13如

37、上述描述的。 式(Id)的磷杂环为六-元环， 其中键a和b为单 键或双键， 条件是a和b不同时为双键。 表示为单键或双键的键。 0041 在式(Id)的磷杂环中， 一个或多个取代基R16、 R17、 R18和R19与取代基R10、 R11、 R12或 R13可任选形成环。 此外或替代地， R16和R19可独立地选自氢、 卤素、 烷基、 卤代烷基、 氟烷基、 烯基和烷氧基。 在实施方案中， R16和R19各自为氢。 0042 R17和R18一起可形成羰基； 被基团任选取代的环外双键， 例如烷基、 烯基、 炔基、 芳 基、 环烷基、 杂环基或杂芳基； 或包含零、 一个或两个杂原子的3-至7-元螺环

38、。 在实施方案 中， 被烷基、 烯基、 炔基、 芳基、 环烷基、 杂环基或杂芳基取代的环外双键以及任选由R17和R18 形成的环外螺环被例如当与过渡金属化合物组合使用时， 并非不可接受地干扰各个配体的 催化作用的取代基的基团任选取代。 在实施方案中， 这些任选的取代基选自对R1和R2描述的 那些基团。 0043 此外或替代地， 各个R17和R18可独立地选自当与过渡金属化合物组合使用时， 并非 不可接受地干扰各个配体的催化作用的部分。 各个R17和R18可独立地选自氢、 卤素、 氟、 烷 基、 烯基、 炔基、 卤代烷基、 氟烷基、 烷氧基、 烷基硫基、 N-烷基氨基、 N,N-二烷基氨基、 取

39、代的 或未取代的环烷基、 取代的或未取代的杂环烷基、 取代的或未取代的C5-6杂芳基、 取代的或 未取代的苯基； 取代的或未取代的芳基烷基； 羟基烷基； 烷氧基烷基； 氨基烷基； N-烷基氨基 烷基； N,N-二烷基氨基烷基； N,N,N-三烷基铵烷基； L1-C(O)OR1、 L1-P(O)-(OR1)2或L1-S (O)2-OR1， 其中R1为氢、 烷基或羟基烷基并且L1为键或亚烷基； L2OC(O)R2， 其中R2为烷 基或羟基烷基并且L2为键或亚烷基； L3C(O)NR3R4， 其中R3和R4为氢、 烷基或羟基烷基并 且其中L3为键或亚烷基； L4NR5C(O)R6， 其中R5为氢或烷

40、基、 R6为烷基或羟基烷基并且L4 为键或亚烷基。 0044 磷杂环可包括具有桥原子的多环。 0045 具有相应于式(Id)的结构的磷杂环的实例如下： 说明书 11/37 页 14 CN 105622525 A 14 说明书 12/37 页 15 CN 105622525 A 15 说明书 13/37 页 16 CN 105622525 A 16 。 0046 磷杂环可具有手性中心， 例如， 磷杂环1-15、 1-16、 1-17、 1-18、 1-19、 1-20、 1-21、 1- 22、 1-32、 1-33、 1-34、 1-35、 1-42、 1-43和1-44。 0047 在实施方

41、案中， 磷杂环X为基于除了6-元环之外的环。 这类磷杂环具有相应于式 (Ie)结构的结构： 。 0048 式(Ie)的磷杂环X可为4-元、 5-元、 7-元或8-元环， 任选包含桥以形成多环。 0049 Q1可为键、 -O-、 -S-、 -N(R21)-、 =C(R22)-或-C(R23)(R24)-； Q2可为键、 -O-、 -S-、 -N (R25)-、 =C(R26)-或-C(R27)(R28)-； Q3可为键、 -O-、 -S-、 -N(R29)-、 =C(R30)-或-C(R32)(R30)-； Q4 可为键、 -O-、 -S-、 -N(R33)-、 =C(R34)-或-C(R35)

42、(R36)-； 并且Q5可为键、 -O-、 -S-、 -N(R37)-、 =C (R38)-或-C(R39)(R40)-； 其中R10、 R11、 R12、 R13和R21至R40为环取代基。 在实施方案中， Q1、 Q2、 Q3、 Q4和Q5的至少一个不是键， 使得磷杂环具有至少四个环成员。 0050 一个或多个的环取代基R21至R40与另一环取代基可形成环。 此外或者替代地， 各个 环取代基R21至R40独立地选自氢、 卤素、 氟、 烷基、 卤代烷基、 氟烷基、 烯基、 炔基、 烷氧基、 N- 烷基氨基、 N,N-二烷基氨基、 N,N,N-三烷基铵烷基； 取代的或未取代的环烷基、 取代的或

43、未 取代的杂环烷基、 取代的或未取代的C5-6杂芳基、 取代的或未取代的苯基； 羟基烷基； 烷氧基 烷基； 氨基烷基； N-烷基氨基烷基； N,N-二烷基氨基烷基； N,N,N-三烷基铵烷基； L1-C(O) OR1、 L1-P(O)-(OR1)2或L1-S(O)2-OR1， 其中R1为氢、 烷基或羟基烷基并且L1为键或亚烷基； 说明书 14/37 页 17 CN 105622525 A 17 L2OC(O)R2， 其中R2为烷基或羟基烷基并且L2为键或亚烷基； L3C(O)NR3R4， 其中R3和 R4各自独立地为氢、 烷基或羟基烷基并且L3为键或亚烷基； L4NR5C(O)R6， 其中R5

44、为氢 或烷基， R6为烷基或羟基烷基并且L4为键或亚烷基； 和烷基硫基。 0051 此外或者替代地， 相同环原子Q1、 Q2、 Q3、 Q4或Q5上的两个环取代基一起可形成羰 基； 被基团任选取代的环外双键， 所述基团例如烷基、 烯基、 芳基、 环烷基、 杂环基或杂芳基； 或包含零、 一个或两个杂环原子的3-至7-元螺环。 在实施方案中， 环外双键或螺环上的任选 取代基选自上面对基团R1和R2描述的取代基。 0052 在其中以式(I)的Ar1-Ar2基团上的基团X的形式取代式(Ie)的磷杂环的实施方案 中， R1和R2各自独立地选自氢、 烷基、 氨基烷基和烷氧基； 并且R10、 R11、 R1

45、2和R13各自独立地选 自烷基、 芳基和杂芳基， 和/或R10或R11连同R12或R13形成环。 0053 式(Ie)的磷杂环的非限制性实例如下： 和。 0054 在实施方案中， 以式(I)的Ar1-Ar2基团上的基团X的形式取代式(Ia)、 (Id)和(Ie) 的磷杂环， 其中所述基团R1和R2为氢或非氢取代基。 0055 膦配体可包括例如， 7,7,9,9-四甲基-8-(2 ,4 ,6 -三异丙基联苯-2-基)-1,4-二 氧杂-8-磷杂螺4.5癸烷； 2,2,6,6-四甲基-1-(2 ,4 ,6 -三异丙基联苯-2-基)磷杂环己 烷(phosphinane)； 8,8,10,10-四甲基

46、-9-(2 ,4 ,6 -三异丙基联苯-2-基)-1,5-二氧杂-9- 磷杂螺5.5十一烷； 2,2,6,6-四甲基-1-(2 ,4 ,6 -三异丙基联苯-2-基)磷杂环己烷-4- 醇； 8-(2 ,6 -二异丙氧基联苯-2-基)-7,7,9,9-四甲基-1,4-二氧杂-8-磷杂螺4.5癸烷； 1 ,3 ,5 ,7-四甲基-8-(2 ,4 ,6 -三异丙基联苯-2-基)-2 ,4 ,6-三氧杂-8-磷杂三环 3.3.1.13,7癸烷； 二-叔丁基(2 ,4 ,6 -三异丙基-3,4,5,6-四甲基联苯-2-基)膦； 二-叔 丁基(2 ,4 ,6 -三异丙基联苯-2-基)膦； 二-叔丁基(2 -

47、异丙氧基-1,1 -联萘-2-基)膦； 2, 2,5,5-四甲基-1-(2 ,4 ,6 -三异丙基-3,4,5,6-四甲基联苯-2-基)磷杂环戊烷； 2,2,6,6- 四甲基-1-(2 ,4 ,6 -三异丙基-3,4,5,6-四甲基联苯-2-基)磷杂环己烷； 2,2,7,7-四甲 说明书 15/37 页 18 CN 105622525 A 18 基-1-(2 ,4 ,6 -三异丙基-3,4,5,6-四甲基联苯-2-基)磷杂环庚烷； 2,2,8,8-四甲基-1- (2 ,4 ,6 -三异丙基-3,4,5,6-四甲基联苯-2-基)磷杂环辛烷； 1,3,5,7-四甲基-8-苯基- 2,4,6-三氧杂

48、-8-磷杂三环3.3.1.13,7癸烷； 8-(2 ,6 -二甲氧基联苯-2-基)-7,7,9,9-四 甲基-1,4-二氧杂-8-磷杂螺4.5癸烷； 6-甲氧基-N,N-二甲基-2 -(7,7,9,9-四甲基-1,4- 二氧杂-8-磷杂螺4.5癸烷-8-基)联苯-2-胺； 8-(2 -甲氧基-1,1 -联萘-2-基)-7,7,9,9- 四甲基-1,4-二氧杂-8-磷杂螺4.5癸烷； 8-(1,1 -联萘-2-基)-7,7,9,9-四甲基-1,4-二 氧杂-8-磷杂螺4.5癸烷； 7,7,9,9-四甲基-8-(2-(萘-1-基)苯基)-1,4-二氧杂-8-磷杂螺 4.5癸烷； 7,7,9,9-四

49、甲基-8-(2-(萘-2-基)苯基)-1,4-二氧杂-8-磷杂螺4.5癸烷； 2, 2,6,6-四甲基-1-(2 ,4 ,6 -三异丙基联苯-2-基)磷杂环己烷-4-酮； 3,3,8,8,10,10-六甲 基-9-(2 ,4 ,6 -三异丙基联苯-2-基)-1,5-二氧杂-9-磷杂螺5.5十一烷； 1-(2 -(二甲 基氨基)-6 -甲氧基联苯-2-基)-2,2,6,6-四甲基磷杂环己烷-4-酮； 1-(2 ,6 -双(二甲基 氨基)联苯-2-基)-2,2,6,6-四甲基磷杂环己烷-4-酮； 1-(2 ,6 -二甲氧基联苯-2-基)-2, 2,6,6-四甲基磷杂环己烷-4-酮； 1-(2 ,6 -二异丙氧基联苯-2-基)-2,2,6,6-四甲基磷杂 环己烷-4-酮； 1-(2 -(二甲基氨基)联苯-2-基)-2,2,6,6-四甲基磷杂环己烷-4-酮； 1-(联 苯-2-基)-2,2,6,6-四甲基磷杂环己烷-4-酮； 1-(1,1 -联萘-2-基)-2,2,6,6-四甲基磷杂 环己烷-4-酮； 1-(2 -甲氧基-1,1 -联萘-2-基)-2,2,6,6-四甲基磷杂环己烷-4-酮； 1-(3, 6-二甲氧基联苯-2-基)-2,2,6,6-四甲基磷杂环己烷-4-酮； 1-(3,6-二甲氧基-2 ,4