一种制备羟基膦酸酯的方法.pdf

1、(10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201410178514.6 (22)申请日 2014.04.29 C07F 9/40(2006.01) (73)专利权人 苏州大学张家港工业技术研究院 地址 215000 江苏省苏州市杨舍镇长泾路 10 号 (72)发明人 姚英明 刘承伟 (74)专利代理机构 北京康盛知识产权代理有限 公司 11331 代理人 伊美年 (54) 发明名称 一种制备羟基膦酸酯的方法 (57) 摘要 本发明公开了一种制备羟基膦酸酯的方法， 该方法是以碱金属化合物作为单组分催化剂催化 醛或酮的氢膦化反应制备羟基膦酸酯的方法， 所 述碱金属化合物选自正丁基锂、

2、 2,6-二异丙基苯 胺基锂、 2,6-二异丙基苯胺基钠、 2,6-二异丙基 苯胺基钾、 2,6-二甲基苯胺基锂、 2,6-二甲基苯 胺基钠、 2,6-二甲基苯胺基钾、 苯胺基锂、 苯胺基 钠、 苯胺基钾、 二(三甲基硅基)胺基锂、 二(三甲 基硅基 )胺基钠、 二 (三甲基硅基 )胺基钾、 二异 丙基胺基锂、 二异丙基胺基钠、 二异丙基胺基钾中 的一种。本发明的优点在于， 不仅催化活性高， 反 应时间短， 催化剂用量可降低至千分之一， 而且反 应条件温和， 产率高， 对醛、 酮类底物有很好的普 适性。 (51)Int.Cl. 审查员 马永涛 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明

3、专利 权利要求书1页 说明书8页 CN 104045666 B 2016.06.22 CN 104045666 B 1.一种制备羟基膦酸酯的方法， 其特征在于， 该方法是以碱金属化合物作为单组分催 化剂催化醛或酮的氢膦化反应制备羟基膦酸酯的方法， 其中所述碱金属化合物选自正丁基 锂、 2,6-二异丙基苯胺基锂、 2,6-二异丙基苯胺基钠、 2,6-二异丙基苯胺基钾、 2,6-二甲基 苯胺基锂、 2,6-二甲基苯胺基钠、 2,6-二甲基苯胺基钾、 苯胺基锂、 苯胺基钠、 苯胺基钾、 二 (三甲基硅基)胺基锂、 二(三甲基硅基)胺基钠、 二(三甲基硅基)胺基钾、 二异丙基胺基锂、 二异丙基胺基钠、

4、 二异丙基胺基钾中的一种。 2.根据权利要求1所述的制备羟基膦酸酯的方法， 其特征在于， 包括以下步骤： (1)在无水无氧、 惰性气体保护的条件下， 向反应容器中加入亚磷酸酯， 再加入作为单 组分催化剂的碱金属化合物， 在室温下搅拌515分钟， 加入醛， 在室温下反应3120分钟 后， 加入去离子水终止反应； 或加入酮， 在-2575下反应3120分钟后， 加入去离子水终 止反应； (2)用乙酸乙酯萃取， 无水硫酸钠干燥过夜， 过滤， 旋干； 当所述步骤(1)中加入为醛时： 经正己烷洗涤得到白色固体， 干燥至恒重得到 -羟基膦酸酯； 当所述步骤(1)中加入为酮 时： 经柱层析分离得到白色固体，

5、 干燥至恒重得到 -羟基膦酸酯。 3.根据权利要求2所述的制备羟基膦酸酯的方法， 其特征在于， 所述碱金属化合物与醛 或酮的摩尔比为1:1002000。 4.根据权利要求2所述的制备羟基膦酸酯的方法， 其特征在于， 所述步骤(1)中加入醛 或酮的反应时间为520分钟。 5.根据权利要求2所述的制备羟基膦酸酯的方法， 其特征在于， 所述步骤(1)中加入酮 的反应温度为1025。 6.根据权利要求2至5任一项所述的制备羟基膦酸酯的方法， 其特征在于， 在所述步骤 (1)中加入所述碱金属化合物的同时加入溶剂， 所述溶剂选自四氢呋喃、 甲苯、 正己烷中的 一种。 权利要求书 1/1 页 2 CN 10

6、4045666 B 2 一种制备羟基膦酸酯的方法 技术领域 0001 本发明涉及一种催化剂领域， 具体涉及一种以碱金属化合物作为单组分催化剂催 化醛或酮的氢膦化反应制备羟基膦酸酯的方法。 背景技术 0002 近二十年来， 含磷有机化合物， 尤其是 -羟基膦酸酯和 -羟基膦酸的衍生物在药 物化学方面的应用引起了很多人的关注， 研究表明， -羟基膦酸类化合物具有多种生物活 性， 如可用作于杀虫剂、 抗生素、 抗癌试剂、 抗病毒试剂以及酶抑制剂等等， 因此， 研究 -羟 基膦酸酯的高效合成方法具有重要的理论和实际意义。 0003 合成 -羟基膦酸酯的方法有很多， 氢膦化反应无疑是最符合绿色化学要求的

7、、 原 子经济性的合成路线， 因此该反应路线数十年来受到颇多的关注。 目前， 已报道的可催化或 促进该反应的体系包括： 无催化剂加热体系、 金属氧化物催化体系、 路易斯碱或强碱参与的 体系、 路易斯酸催化体系等。 0004 关于无催化剂加热法催化体系： 0005 1960年,Kharasch,M.S.等发现将醛与亚磷酸二乙酯在80-110之间加热8-10个 小时,可以中等产率得到 -羟基膦酸酯(参见： Kharasch,M.S.； Mosher,R.A.； Bengelsdorf, I.S.J.Org.Chem.,1960,25,1000-1006)。 0006 关于金属氧化物催化体系： 00

8、07 2002年,Kaboudin,B.等发现在微波条件下碳酸钠或者氧化钙可以催化醛的氢膦 化反应,得到不错的产率(参见:Kaboudin,B.； Nazari,R.J.Chem.Research,2002,291- 292)。 0008 关于路易斯碱或强碱参与的体系： 0009 (1)2003年,Backvall,J.-E.等发现DBU可以促进苯甲醛的氢膦化反应,以中等产 率得到 -羟基膦酸酯(Pamies,O.； Ba ckvall,J.-E.J.Org.Chem.,2003,68,4815-4818.)。 0010 (2)2007年， Keglevich,G.发现NaOEt/EtOH体系

9、可促进甲基乙基酮与亚磷酸二乙 酯的加成反应中 ,在80下 ,反应3个小时可以15的产率得到-羟基膦酸酯(参见: Keglevich,G.； Sipos,M.； Takacs,D.； Greiner,I.HeteroatomChem.,2007,18,226-229)。 0011 关于Lewis酸催化体系： 0012 (1)2010年， 徐凡等发现络合氯化锂的三硅胺基稀土金属化合物可以高活性地催 化醛的氢膦化反应， 在千分之一催化剂用量下， 常温反应5分钟， 醛的氢膦化反应即可进行 完全(参见： Wu,Q.-M.； Zhou,J.； Yao,Z.-G.； Xu,F.； Shen,Q.J.Org.

10、Chem.,2010,75,7498 7501)。 0013 (2)2012年,王绍武等发现一系列稀土金属胺化物在常温下可高活性地催化醛、 酮 的氢膦化反应,5-20分钟内即可获得很高的产率(参见:Zhou,S.-L.； Wang,H.-Y.； Ping,J.； Wang,S.-W.； Zhang,L.-J.； Zhu,X.-C.； Wei,Y.； Wang,F.-H.； Feng,Z.-J.； Gu,X.-X.； Yang, S.； Miao,H.Organometallics,2012,31,1696-1702.(b)Zhou,S.-L.； Wu,Z.-S.； Rong,J.- 说明书 1

11、/8 页 3 CN 104045666 B 3 W.； Wang,S.-W.； Yang,G.-S.； Zhu,X.-C.； Zhang,L.-J.Chem.Eur.J.2012,18,2653-2659). 0014 至今为止， 未见碱金属化合物作为单组分催化剂催化醛和酮的氢膦化反应制备羟 基膦酸酯的报道。 发明内容 0015 本发明目的是： 克服现有技术存在的问题， 提供一种制备羟基膦酸酯的方法， 该方 法的催化剂简单易得， 反应条件温和， 催化活性高且对反应的底物普适性广。 0016 本发明的技术方案是： 一种制备羟基膦酸酯的方法， 该方法是以碱金属化合物作 为单组分催化剂催化醛或酮的氢

12、膦化反应制备羟基膦酸酯的方法。 0017 所述碱金属化合物选自正丁基锂、 2,6-二异丙基苯胺基锂、 2,6-二异丙基苯胺基 钠、 2,6-二异丙基苯胺基钾、 2,6-二甲基苯胺基锂、 2,6-二甲基苯胺基钠、 2,6-二甲基苯胺 基钾、 苯胺基锂、 苯胺基钠、 苯胺基钾、 二(三甲基硅基)胺基锂、 二(三甲基硅基)胺基钠、 二 (三甲基硅基)胺基钾、 二异丙基胺基锂、 二异丙基胺基钠、 二异丙基胺基钾中的一种。 0018 该制备羟基膦酸酯的方法， 包括以下步骤： 0019 (1)在无水无氧、 惰性气体保护的条件下， 向反应容器中加入亚磷酸酯， 再加入作 为单组分催化剂的碱金属化合物， 在室温

13、下搅拌515分钟， 加入醛， 在室温下反应3120 分钟后， 加入去离子水终止反应； 或加入酮， 在-2575下反应3120分钟后， 加入去离子 水终止反应； 0020 (2)用乙酸乙酯萃取， 无水硫酸钠干燥过夜， 过滤， 旋干； 当所述步骤(1)中加入为 醛时： 经正己烷洗涤得到白色固体， 干燥至恒重得到 -羟基膦酸酯； 当所述步骤(1)中加入 为酮时： 经柱层析分离得到白色固体， 干燥至恒重得到 -羟基膦酸酯。 0021 其步骤(1)中的醛类底物的氢膦化反应方程式如下： 0022 0023 其步骤(1)中的酮类底物的氢膦化反应方程式如下： 0024 0025 所述R1、 R2分别选自芳基A

14、r或者烷基R中的一种。 0026 进一步地， 所述碱金属化合物与醛或酮的摩尔比为1:1002000。 0027 进一步地， 所述步骤(1)中加入醛或酮的反应时间为520分钟。 0028 进一步地， 所述步骤(1)中加入酮的反应温度为1025。 0029 更进一步地， 在所述步骤(1)中加入所述碱金属化合物的同时加入溶剂， 所述溶剂 选自四氢呋喃、 甲苯、 正己烷中的一种， 本发明通过加入溶剂， 可以使反应进行得更平稳。 0030 本发明的优点是： 0031 1.本发明制备羟基膦酸酯的方法采用碱金属化合物作为单组分催化剂催化醛、 酮 的氢膦化反应， 不仅催化活性高， 反应时间短， 催化剂用量可降

15、低至千分之一， 而且反应条 件温和,产率高， 对醛、 酮类底物有很好的普适性； 说明书 2/8 页 4 CN 104045666 B 4 0032 2.本发明所采用的碱金属化合物简单易得， 价格便宜， 且操作方便。 具体实施方式 0033 实施例一： 2,6-二异丙基苯胺基锂催化苯甲醛与亚磷酸二乙酯反应 0034 在无水无氧、 氩气保护下， 向30mLSchlenk反应瓶中依次加入亚磷酸二乙酯 (0.77mL， 6mmol)， 2,6-二异丙基苯胺基锂(0.005mmol)， 在室温下搅拌10分钟， 再加入苯甲 醛(0.51mL， 5mmol)， 在室温下反应5分钟后， 加入去离子水终止反应。

16、 用乙酸乙酯(10mL3) 萃取， 无水硫酸钠干燥过夜， 过滤， 旋干， 经正己烷洗涤得到白色固体,干燥至恒重得到 -羟 基膦酸酯1.21克， 计算得到产率为99。 0035 针对该 -羟基膦酸酯的核磁分析如下： 1HNMR(CDCl3,400MHz,ppm) 7.50-7.48 (2H,m,ArH),7.37-7.28(3H,m,ArH),5.03-5.00(1H,d,J10.8Hz,CH),4.08-3.94(4H,m, CH2),3.62(1H,s,OH),1.28-1.24(3H,t,J7.1Hz,CH3),1.23-1.19(3H,t,J7.1Hz,CH3)。 0036 实施例二：

17、2,6-二异丙基苯胺基锂催化苯甲醛与亚磷酸二乙酯反应 0037 在无水无氧、 氩气保护下， 向30mLSchlenk反应瓶中依次加入亚磷酸二乙酯 (0.77mL， 6mmol)， 2,6-二异丙基苯胺基锂(0.005mmol)， 正己烷(2mL)， 在室温下搅拌10分 钟， 再加入苯甲醛(0.51mL， 5mmol)， 在室温下反应5分钟后， 加入去离子水终止反应。 用乙酸 乙酯(10mL3)萃取， 无水硫酸钠干燥过夜， 过滤， 旋干， 经正己烷洗涤得到白色固体,干燥 至恒重得到 -羟基膦酸酯1.21克， 计算得到产率为99。 0038 实施例三： 2,6-二异丙基苯胺基锂催化苯甲醛与亚磷酸二

18、乙酯反应 0039 在无水无氧、 氩气保护下， 向30mLSchlenk反应瓶中依次加入亚磷酸二乙酯 (0.77mL， 6mmol)， 2,6-二异丙基苯胺基锂(0.05mmol)， 在室温下搅拌10分钟， 再加入苯甲醛 (0.51mL， 5mmol)， 在室温下反应5分钟后， 加入去离子水终止反应。 用乙酸乙酯(10mL3)萃 取， 无水硫酸钠干燥过夜， 过滤， 旋干， 经正己烷洗涤得到白色固体,干燥至恒重得到 -羟基 膦酸酯1.21克， 计算得到产率为99。 0040 实施例四： 2,6-二异丙基苯胺基锂催化苯甲醛与亚磷酸二乙酯反应 0041 在无水无氧、 氩气保护下 ,向30mLSchl

19、enk反应瓶中依次加入亚磷酸二乙酯 (0.77mL,6mmol)， 2,6-二异丙基苯胺基锂(0.0025mmol),在室温下搅拌10分钟， 再加入苯甲 醛(0.51ml,5mmol)， 在室温下反应3分钟后， 加入去离子水终止反应。 用乙酸乙酯(10mL3) 萃取， 无水硫酸钠干燥过夜， 过滤， 旋干， 经正己烷洗涤得到白色固体,干燥至恒重得到 -羟 基膦酸酯1.05克， 计算得到产率为86。 0042 实施例五： 2,6-二甲基苯胺基锂催化苯甲醛与亚磷酸二乙酯反应 0043 在无水无氧、 氩气保护下， 向30mLSchlenk反应瓶中依次加入亚磷酸二乙酯 (0.77mL， 6mmol)，

20、2,6-二甲基苯胺基锂(0.005mmol)， 甲苯(2mL)， 在室温下搅拌10分钟， 再 加入苯甲醛(0.51mL， 5mmol)， 在室温下反应120分钟后， 加入去离子水终止反应。 用乙酸乙 酯(10mL3)萃取， 无水硫酸钠干燥过夜， 过滤， 旋干， 经正己烷洗涤得到白色固体,干燥至 恒重得到 -羟基膦酸酯1.21克， 计算得到产率为99。 0044 实施例六： 苯胺基锂催化苯甲醛与亚磷酸二乙酯反应 0045 在无水无氧、 氩气保护下， 向30mLSchlenk反应瓶中依次加入亚磷酸二乙酯 (0.77mL， 6mmol)， 苯胺基锂(0.005mmol)， 在室温下搅拌10分钟， 再

21、加入苯甲醛(0.51ml, 说明书 3/8 页 5 CN 104045666 B 5 5mmol)， 在室温下反应20分钟后， 加入去离子水终止反应。 用乙酸乙酯(10mL3)萃取， 无水 硫酸钠干燥过夜， 过滤， 旋干， 经正己烷洗涤得到白色固体,干燥至恒重得到 -羟基膦酸酯 1.21克， 计算得到产率为99。 0046 实施例七： 二(三甲基硅基)胺基锂催化苯甲醛与亚磷酸二乙酯反应 0047 在无水无氧、 氩气保护下， 向30mLSchlenk反应瓶中依次加入亚磷酸二乙酯 (0.77mL,6mmol)， 二(三甲基硅基)胺基锂(0.005mmol)， 在室温下搅拌10分钟， 再加入苯甲 醛

22、(0.51ml,5mmol)， 在室温下反应5分钟后， 加入去离子水终止反应。 用乙酸乙酯(10mL3) 萃取， 无水硫酸钠干燥过夜， 过滤， 旋干， 经正己烷洗涤得到白色固体,干燥至恒重得到 -羟 基膦酸酯1.21克， 计算得到产率为99。 0048 实施例八： 二异丙基胺基锂催化苯甲醛与亚磷酸二乙酯反应 0049 在无水无氧、 氩气保护下， 向30mLSchlenk反应瓶中依次加入亚磷酸二乙酯 (0.77mL,6mmol)， 二异丙基胺基锂(0.005mmol)， 在室温下搅拌10分钟， 再加入苯甲醛 (0.51ml,5mmol)， 在室温下反应5分钟后， 加入去离子水终止反应。 用乙酸乙

23、酯(10mL3)萃 取， 无水硫酸钠干燥过夜， 过滤， 旋干， 经正己烷洗涤得到白色固体,干燥至恒重得到 -羟基 膦酸酯1.06克， 计算得到产率为87。 0050 实施例九： 正丁基锂催化苯甲醛与亚磷酸二乙酯反应 0051 在无水无氧、 氩气保护下， 向30mLSchlenk反应瓶中依次加入亚磷酸二乙酯 (0.77mL， 6mmol)， 正丁基锂(0.005mmol)， 在室温下搅拌10分钟， 再加入苯甲醛(0.51ml, 5mmol)， 在室温下反应10分钟后， 加入去离子水终止反应。 用乙酸乙酯(10mL3)萃取， 无水 硫酸钠干燥过夜， 过滤， 旋干， 经正己烷洗涤得到白色固体， 干燥

24、至恒重得到 -羟基膦酸酯 1.21克， 计算得到产率为99。 0052 实施例十： 正丁基锂催化邻甲氧基苯甲醛与亚磷酸二乙酯反应 0053 在无水无氧、 氩气保护下， 向30mLSchlenk反应瓶中依次加入亚磷酸二乙酯 (0.77mL,6mmol)， 正丁基锂(0.005mmol)， 在室温下搅拌10分钟， 再加入邻甲氧基苯甲醛 (0.58ml,5mmol)， 在室温下反应5分钟后， 加入去离子水终止反应。 用乙酸乙酯(10mL3)萃 取， 无水硫酸钠干燥过夜， 过滤， 旋干， 经正己烷洗涤得到白色固体， 干燥至恒重得到 -羟基 膦酸酯1.23克， 计算得到产率为90。 0054 该 -羟基

25、膦酸酯的核磁分析如下： 1HNMR(CDCl3,400MHz,ppm) 7.54-7.52(4H,m, ArH),5.43-5.40(1H,d,J12.0Hz,CH),4.15-3.87(4H,m,CH2),3.84(3H,s,CH3),3.68(1H, s,OH),1.30-1.27(3H,t,J7.1Hz,CH3),1.18-1.15(3H,t,J7.1Hz,CH3)。 0055 实施例十一： 正丁基锂催化对甲氧基苯甲醛与亚磷酸二乙酯反应 0056 在无水无氧、 氩气保护下， 向30mLSchlenk反应瓶中依次加入亚磷酸二乙酯 (0.77mL,6mmol)， 正丁基锂(0.005mmol

26、)， 在室温下搅拌10分钟， 再加入对甲氧基苯甲醛 (0.61ml,5mmol)， 在室温下反应5分钟后， 加入去离子水终止反应。 用乙酸乙酯(10mL3)萃 取， 无水硫酸钠干燥过夜， 过滤， 旋干， 经正己烷洗涤得到白色固体， 干燥至恒重得到 -羟基 膦酸酯1.37克， 计算得到产率为99。 0057 该 -羟基膦酸酯的核磁分析如下： 1HNMR(CDCl3,400MHz,ppm) 7.42-7.40(2H,d,J 8.8Hz,ArH),6.90-6.88(2H,d,J8.6Hz,ArH),4.95-4.93(1H,d,J9.9Hz,CH),4.09- 3.90(4H,m,CH2),3.8

27、0(3H,s,CH3),3.35(1H,s,OH),1.29-1.25(3H,t,J7.0Hz,CH3),1.23- 说明书 4/8 页 6 CN 104045666 B 6 1.20(3H,t,J7.0Hz,CH3)。 0058 实施例十二： 正丁基锂催化对硝基苯甲醛与亚磷酸二乙酯反应 0059 在无水无氧、 氩气保护下， 向30mLSchlenk反应瓶中依次加入亚磷酸二乙酯 (0.77mL,6mmol)， 正丁基锂(0.005mmol)， 在室温下搅拌10分钟， 再加入对硝基苯甲醛 (0.756g,5mmol)， 在室温下反应5分钟后， 加入去离子水终止反应。 用乙酸乙酯(10mL3)萃

28、取， 无水硫酸钠干燥过夜， 过滤， 旋干， 经正己烷洗涤得到淡黄色固体， 干燥至恒重得到 -羟 基膦酸酯1.44克， 计算得到产率为99。 0060 该 -羟基膦酸酯的核磁分析如下： 1HNMR(CDCl3,400MHz,ppm) 8.22-8.20(2H,d,J 8.7Hz,ArH),7.67-7.65(2H,d,J8.8Hz,ArH),5.18-5.15(1H,d,J12.3Hz,CH),4.48 (1H,s,OH),4.15-4.03(4H,m,CH2),1.30-1.27(3H,t,J7.1Hz,CH3),1.26-1.23(3H,t,J 7.0Hz,CH3)。 0061 实施例十三：

29、 2,6-二异丙基苯胺基锂催化苯乙酮与亚磷酸二乙酯反应 0062 在无水无氧、 氩气保护下， 向30mLSchlenk反应瓶中依次加入亚磷酸二乙酯 (0.77mL,6mmol)， 2,6-二异丙基苯胺基锂(0.005mmol)， 在室温下搅拌10分钟， 再加入苯乙 酮(0.58ml,5mmol)， 在25下反应20分钟后， 加入去离子水终止反应。 用乙酸乙酯(10mL 3)萃取， 无水硫酸钠干燥过夜， 过滤， 旋干， 经柱层析分离得到白色固体,干燥至恒重得到 - 羟基膦酸酯0.96克， 计算得到产率为74。 0063 该 -羟基膦酸酯的核磁分析如下： 1HNMR(CDCl3,400MHz,pp

30、m) 7.62-7.59(2H,m, ArH),7.37-7.33(2H,m,ArH),7.30-7.27(1H,m,ArH),4.13-3.84(4H,m,CH2),3.46(1H,s, OH),1.84-1.80(3H,d,J15.4Hz,CH3),1.27-1.24(3H,t,J7.1Hz,CH3),1.21-1.17(3H,t, J7.1Hz,CH3)。 0064 实施例十四： 2,6-二异丙基苯胺基钠催化苯乙酮与亚磷酸二乙酯反应 0065 在无水无氧、 氩气保护下， 向30mLSchlenk反应瓶中依次加入亚磷酸二乙酯 (0.77mL,6mmol)， 2,6-二异丙基苯胺基钠(0.0

31、05mmol)， 在室温下搅拌10分钟， 再加入苯乙 酮(0.58ml,5mmol)， 在60下反应40分钟后， 加入去离子水终止反应。 用乙酸乙酯(10mL 3)萃取， 无水硫酸钠干燥过夜， 过滤， 旋干， 经柱层析分离得到白色固体,干燥至恒重得到 - 羟基膦酸酯0.98克， 计算得到产率为76。 0066 实施例十五： 2,6-二异丙基苯胺基钾催化苯乙酮与亚磷酸二乙酯反应 0067 在无水无氧、 氩气保护下， 向30mLSchlenk反应瓶中依次加入亚磷酸二乙酯 (0.77mL,6mmol)， 2,6-二异丙基苯胺基钾(0.005mmol)， 在室温下搅拌10分钟， 再加入苯乙 酮(0.5

32、8ml,5mmol)， 在25下反应30分钟后， 加入去离子水终止反应。 用乙酸乙酯(10mL 3)萃取， 无水硫酸钠干燥过夜， 过滤， 旋干， 经柱层析分离得到白色固体,干燥至恒重得到 - 羟基膦酸酯0.92克， 计算得到产率为71。 0068 实施例十六： 二(三甲基硅基)胺基锂催化苯乙酮与亚磷酸二乙酯反应 0069 在无水无氧、 氩气保护下， 向30mLSchlenk反应瓶中依次加入亚磷酸二乙酯 (0.77mL,6mmol)， 二(三甲基硅基)胺基锂(0.005mmol)， 在室温下搅拌10分钟， 再加入苯乙 酮(0.58ml,5mmol)， 在-25下反应120分钟后， 加入去离子水终

33、止反应。 用乙酸乙酯(10mL 3)萃取， 无水硫酸钠干燥过夜， 过滤， 旋干， 经柱层析分离得到白色固体,干燥至恒重得到 -羟基膦酸酯0.73克， 计算得到产率为56。 说明书 5/8 页 7 CN 104045666 B 7 0070 实施例十七： 二异丙基胺基锂催化苯乙酮与亚磷酸二乙酯反应 0071 在无水无氧、 氩气保护下， 向30mLSchlenk反应瓶中依次加入亚磷酸二乙酯 (0.77mL,6mmol)， 二异丙基胺基锂(0.005mmol)， 在室温下搅拌10分钟， 再加入苯乙酮 (0.58ml,5mmol)， 在75下反应20分钟后， 加入去离子水终止反应。 用乙酸乙酯(10m

34、L3) 萃取， 无水硫酸钠干燥过夜， 过滤， 旋干， 经柱层析分离得到白色固体,干燥至恒重得到 -羟 基膦酸酯0.85克， 计算得到产率为66。 0072 实施例十八： 正丁基锂催化苯乙酮与亚磷酸二乙酯反应 0073 在无水无氧、 氩气保护下， 向30mLSchlenk反应瓶中依次加入亚磷酸二乙酯 (0.77mL,6mmol)， 正丁基锂(0.005mmol)， 在室温下搅拌10分钟， 再加入苯乙酮(0.58ml, 5mmol)， 在25下反应20分钟后， 加入去离子水终止反应。 用乙酸乙酯(10mL3)萃取， 无水 硫酸钠干燥过夜， 过滤， 旋干， 经柱层析分离得到白色固体,干燥至恒重得到

35、-羟基膦酸酯 0.97克， 计算得到产率为75。 0074 实施例十九： 正丁基锂催化苯乙酮与亚磷酸二乙酯反应 0075 在无水无氧、 氩气保护下， 向30mLSchlenk反应瓶中依次加入亚磷酸二乙酯 (0.77mL,6mmol)， 正丁基锂(0.05mmol)， 正己烷(2mL)， 在室温下搅拌10分钟， 再加入苯乙酮 (0.58ml,5mmol)， 在25下反应20分钟后， 加入去离子水终止反应。 用乙酸乙酯(10mL3) 萃取， 无水硫酸钠干燥过夜， 过滤， 旋干， 经柱层析分离得到白色固体,干燥至恒重得到 -羟 基膦酸酯0.49克， 计算得到产率为38。 0076 实施例二十： 正丁

36、基锂催化苯乙酮与亚磷酸二乙酯反应 0077 在无水无氧、 氩气保护下， 向30mLSchlenk反应瓶中依次加入亚磷酸二乙酯 (0.77mL,6mmol)， 正丁基锂(0.0025mmol)， 甲苯(2mL)， 在室温下搅拌10分钟， 再加入苯乙酮 (0.58ml,5mmol)， 在25下反应120分钟后， 加入去离子水终止反应。 用乙酸乙酯(10mL3) 萃取， 无水硫酸钠干燥过夜， 过滤， 旋干， 经柱层析分离得到白色固体,干燥至恒重得到 -羟 基膦酸酯0.36克， 计算得到产率为28。 0078 实施例二十一： 正丁基锂催化苯乙酮与亚磷酸二乙酯反应 0079 在无水无氧、 氩气保护下，

37、向30mLSchlenk反应瓶中依次加入亚磷酸二乙酯 (0.77mL,6mmol)， 正丁基锂(0.005mmol)， 在室温下搅拌10分钟再加入苯乙酮(0.58ml, 5mmol)， 在10下反应5分钟后， 加入去离子水终止反应。 用乙酸乙酯(10mL3)萃取， 无水 硫酸钠干燥过夜， 过滤， 旋干， 经柱层析分离得到白色固体,干燥至恒重得到 -羟基膦酸酯 1.23克， 计算得到产率为95。 0080 实施例二十二： 正丁基锂催化对甲基苯乙酮与亚磷酸二乙酯反应 0081 在无水无氧、 氩气保护下， 向30mLSchlenk反应瓶中依次加入亚磷酸二乙酯 (0.77mL,6mmol)， 正丁基锂

38、(0.005mmol)， 在室温下搅拌10分钟， 再加入对甲基苯乙酮 (0.67ml,5mmol)， 在0下反应5分钟后， 加入去离子水终止反应。 用乙酸乙酯(10mL3)萃 取， 无水硫酸钠干燥过夜， 过滤， 旋干， 经柱层析分离得到白色固体,干燥至恒重得到 -羟基 膦酸酯1.14克， 计算得到产率为84。 0082 该 -羟基膦酸酯的核磁分析如下： 1HNMR(CDCl3,400MHz,ppm) 7.49-7.47(2H,d,J 7.4Hz,ArH),7.17-7.15(2H,d,J7.7Hz,ArH),4.08-3.89(4H,m,CH2),2.72(1H,s,OH), 2.34(3H,

39、s,CH3),1.82-1.78(3H,d,J15.2Hz,CH3),1.28-1.25(3H,t,J6.7Hz,CH3), 说明书 6/8 页 8 CN 104045666 B 8 1.22-1.19(3H,t,J6.5Hz,CH3)。 0083 实施例二十三： 正丁基锂催化对氟苯乙酮与亚磷酸二乙酯反应 0084 在无水无氧、 氩气保护下， 向30mLSchlenk反应瓶中依次加入亚磷酸二乙酯 (0 .77mL ,6mmol)， 正丁基锂(0 .005mmol)， 在室温下搅拌10分钟， 再加入对氟苯乙酮 (0.61ml,5mmol)， 在10下反应5分钟后， 加入去离子水终止反应。 用乙酸

40、乙酯(10mL3)萃 取， 无水硫酸钠干燥过夜， 过滤， 旋干， 经柱层析分离得到白色固体,干燥至恒重得到 -羟基 膦酸酯1.38克， 计算得到产率为99。 0085 该 -羟基膦酸酯的核磁分析如下： 1HNMR(CDCl3,400MHz,ppm) 7.59-7.56(2H,m, ArH),7.05-7.01(2H,t,J8.5Hz,ArH),4.13-3.90(4H,m,CH2),3.61(1H,s,OH),1.82-1.78 (3H,d,J15.3Hz,CH3),1.28-1.24(3H,t,J7.0Hz,CH3),1.23-1.19(3H,t,J7.0Hz, CH3)。 0086 综合实

41、施例一至二十三， 得到表1如下： 0087 0088 说明书 7/8 页 9 CN 104045666 B 9 0089 本催化体系催化效率高， 催化剂与醛或酮的摩尔比在1:1002000， 催化剂用量可 降低至千分之一， 产率达到2899之间。 本催化体系的反应时间短， 在优选的反应条件 下， 20分钟之内， 醛和酮的底物都可以达到很高的收率。 同时反应温度对催化效果有一定的 影响， 温度过高或者过低对反应都不利， 在1025范围内效果最好， 这也有利于减少能 耗。 同时在无溶剂或者有优选的溶剂的情况下都可以取得好的催化效果， 可以根据实际需 要， 灵活选择有溶剂和无溶剂条件下的反应。 本发明的催化剂对醛、 酮类底物有很好的普适 性， 对芳香族的醛和酮都能达到很好的催化效果。 在优选的技术条件下， 芳香醛可以接近定 量转化， 芳香酮可以达到80以上的收率。 0090 当然上述实施例只是为说明本发明的技术构思及特点所作的例举而非穷举， 其目 的在于让熟悉此项技术的人能够了解本发明的内容并据以实施， 并不能以此限制本发明的 保护范围。 凡根据本发明主要技术方案的精神实质所做的修饰， 都应涵盖在本发明的保护 范围之内。 说明书 8/8 页 10 CN 104045666 B 10